CN1898244B

CN1898244B - 作为血管升压素拮抗剂的三唑衍生物

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Publication number: CN1898244B
Application number: CN2004800384928A
Authority: CN
Inventors: J·S·布赖恩斯; P·S·约翰森; L·R·罗伯茨; T·李克曼斯
Original assignee: Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp SRL
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-09
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2024-12-09
Also published as: GB0329693D0; ZA200604096B; TNSN06196A1; GT200400275A; CN1898244A; UA85692C2

Abstract

式(I)的化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中：V表示直接键或-O-；环A表示任选被取代的5-至7-元饱和杂环，或亚苯基基团。

Description

作为血管升压素拮抗剂的三唑衍生物

技术领域

本发明涉及三唑衍生物并涉及制备该衍生物的方法、用于制备该衍生物的中间体、包含该衍生物的组合物和该衍生物的用途。

本发明的三唑衍生物为血管升压素拮抗剂。特别是他们为V1a受体的拮抗剂并且具有许多的治疗应用，特别是用于治疗痛经(原发性和继发性的)。

背景技术

在月经失调领域中存在很大的未满足的需求并且据估计至多90％所有行经的女人在某种程度上受到影响。至多42％女人由于经痛错失工作或其它活动并且据估计作为结果在美国一年损失大约6亿工作小时{Coco，A.S.(1999).Primary dysmenorrhoea.[Review][30refs].American Family Physician，60，489-96.}。

下腹部痛经由子宫肌过度活动和减少的子宫血流引起。这些病理生理的改变造成辐射至背和腿的腹痛。这可能造成女人感觉恶心、头疼和遭受失眠症。这种病况被称作痛经且可分类为原发性或继发性痛经。

当没有鉴定到引起该病况的异常时，诊断为原发性痛经。这影响至多50％女性人口{Coco，A.S.(1999).Primary dysmenorrhoea.[Review][30refs].American Family Physician，60，489-96.；Schroeder，B.& Sanfilippo，J.S.(1999).Dysmenorrhoea and pelvic pain inadolescents.[Review][78refs].Pediatric Clinics of North America，46，555-71}。在存在基本妇科疾病，例如子宫内膜异位症、骨盆炎性疾病(PID)、纤维瘤或癌的情况下，将诊断为继发性痛经。仅约25％患痛经的女人被诊断为继发性痛经。痛经可与月经过多连同发生，其占了妇科门诊病人部的治疗安排的约12％。

现在，用非甾类抗炎药或口服避孕药丸治疗患原发性痛经的女人(NSAID)。在继发性痛经的情形下，可以进行手术以矫正基本妇科疾病。

患痛经的女人具有大于在月经周期的相同时间在健康女人中所观察到的循环血管升压素水平。在子宫血管升压素受体上对血管升压素药理作用的抑制，可预防痛经。

因此本发明的化合物可能适用于治疗广泛范围的疾病，特别是攻击行为、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、焦虑、焦虑障碍、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、心血管疾病(包括心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、水肿、血钠过多)、白内障、中枢神经系统疾病、脑血管缺血、肝硬变、认知障碍、库欣病、抑郁症、糖尿病、痛经(原发性和继发性的)、呕吐(包括运动病)、子宫内膜异位症、胃肠疾病、青光眼、妇科疾病、心脏疾病、子宫内生长迟缓、炎症(包括类风湿性关节炎)、缺血、缺血性心脏病、肺肿瘤、排尿障碍、经间痛、赘生物、肾毒性、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、强迫观念与行为障碍、眼高压症、子痫前症(preclampsia)、早泄、早产(足孕前分娩)、肺疾病、雷诺病、肾脏疾病、肾脏衰竭、男性或女性性功能障碍、败血性休克、睡眠障碍、脊髓伤害、血栓形成、泌尿生殖道感染或尿石病。

特别感兴趣的是下列疾病或障碍：

焦虑、心血管疾病(包括心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、水肿、血钠过多)、痛经(原发性和继发性的)、子宫内膜异位症、呕吐(包括运动病)、子宫内生长迟缓、炎症(包括类风湿性关节炎)、经间痛、子痫前症、早泄、早产(足孕前分娩)和雷诺病。

本发明的化合物，和他们的药学上可接受的盐和溶剂合物，具有如下优点：他们是V1a受体的选择性抑制剂(所以可能具有减少的副作用)、与现有技术的化合物相比，他们可能具有更迅速的作用开始、他们可能更有效、他们可能作用更长，他们可能具更大的生物利用度或他们可能具有其它更令人想要的性质。

发明内容

根据本发明，提供式(I)的化合物，

或其药学上可接受的衍生物，其中：

X表示-[CH₂]_a-R或-[CH₂]_a-O-[CH₂]_b-R；

a表示选自0至6的数目；

b表示选自0至6的数目；

R表示H、CF₃或Het；

Het表示5-或6-元饱和、部分饱和或芳香族杂环，其包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被一个或多个独立地选自W的基团取代；

Y表示一个或多个独立地选自-[O]_c-[CH₂]_d-R¹的取代基，其每次出现可以相同或不同；

c每次出现独立地表示选自0或1的数目；

d每次出现独立地表示选自0到6的数目；

R¹每次出现独立地表示H、卤代、CF₃、CN或Het¹；

Het¹每次出现独立地表示5-或6-元不饱和杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；

V表示直接键或-O-；

环A表示5-到7-元饱和杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，或环A表示亚苯基；环A任选被一个或多个选自C_1-6烷基、苯基或羟基的基团取代；

Q表示直接键或-N(R²)-；

R²表示氢或C_1-6烷基；

Z表示-[O]_e-[CH₂]_f-R³，苯基环(任选稠合至苯环或Het²，并且基团整体上任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)，或Het³(任选稠合至苯环或Het⁴，并且基团整体上任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)；

R³表示C_1-6烷基(任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、苯基(任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)、Het⁵或NR⁴R⁵；

e表示选自0或1的数目；

f表示选自0到6的数目；

Het²和Het⁵独立地表示5-或6-元饱和、部分饱和或芳香族杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被一个或多个选自W的基团取代；

Het³表示4到6-元饱和、部分饱和或芳香族杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被一个或多个选自W的基团取代；

Het⁴表示6-元芳香族杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被一个或多个选自W的基团取代；

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基(任选稠合至C_3-8环烷基)或Het⁶；

R⁴和R⁵任选独立地被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基(任选稠合至C_3-8环烷基)或苯基的基团取代；

Het⁶表示5-或6-元饱和、部分饱和或芳香族杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被一个或多个选自W的基团取代；

W每次出现独立地表示卤代、[O]_gR⁶、SO₂R⁶、SR⁶、SO₂NR⁶R⁷、[O]_h[CH₂]_iCF₃、[O]_jCHF₂、苯基(任选被卤代、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代)、CN、苯氧基(任选被卤素取代)、OH、苯甲基、NR⁶R⁷、NCOR⁶、苯甲氧基、氧代、CONHR⁶、NSO₂R⁶R⁷、COR⁶、C_1-6亚烷基-NCOR⁷、Het⁷；

R⁶表示氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基或C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；

R⁷表示氢或C_1-6烷基；

i表示选自0至6的数目

h表示选自0或1的数目；

g表示选自0或1的数目；

j表示选自0或1的数目；

Het⁷表示5-或6-元饱和、部分饱和或芳香族杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，任选被R⁶和/或R⁷和/或桥氧基取代。

在替代性实施方式中提供式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的衍生物，其中：

X表示-[CH₂]_a-R或-[CH₂]_a-O-[CH₂]_b-R；

a表示选自0至6的数目；

b表示选自0至6的数目；

R表示H、CF₃或Het；

Het表示5-或6-元杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；

Y表示-[O]_c-[CH₂]_d-R¹；

Y’表示-[O]_c′-[CH₂]_d′-R¹′；

c和c’独立地表示选自0或1的数目；

d和d’独立地表示选自0到6的数目；

R¹和R¹’独立地表示H、卤代、CF₃或Het¹；

Het¹表示5-或6-元不饱和杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；

环A表示包含至少一个氮原子的5-或6-元饱和杂环；

Z表示-[O]_e-[CH₂]_f-R²，苯基环(任选稠合至苯基环或5-或6-元饱和、部分不饱和环或芳香族杂环，和/或任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)，或6-元芳香族杂环(任选稠合至苯基环或6-元芳香族杂环，和/或任选被一个或多个独立地选自W的基团取代)；

R²表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

e表示选自0或1的数目；

f表示选自0至6的数目；

W表示卤代、[O]_gR³、SO₂R³、SR³、SO₂NR³R⁴、[O]^h[CH₂]_iCF₃、OCHF₂、苯基、CN、苯氧基(任选被卤素取代)、OH、苯甲基、NCOR³、苯甲氧基、氧基、CONHR³、NSO₂R³R⁴、COR³、C_1-6亚烷基-NCOR³、Het²；

R³表示氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基：

R⁴表示氢或C_1-6烷基；

i表示选自0到6的数目；

h表示选自0或1的数目；

g表示选自0或1的数目；

Het²表示5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香族杂环基，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，杂环基任选被R³和/或R⁴和/或桥氧基取代。

在上述定义中，卤代表示氟代、氯代、溴代或碘代。包含所要数目碳原子的烷基、亚烷基和烷氧基可为直链或支链。烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔-丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。亚烷基的例子包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。Het表示杂环基，其例子包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基、1，4-氮杂噻烷基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

优选的化合物为其中X表示CH₂OCH₃的化合物。更优选的为其中X表示-[CH₂]_aR的化合物。

优选的化合物为其中a表示选自0到5的数目的化合物。更优选的为其中a表示选自0到4的数目的化合物。仍更优选的为其中a表示选自0到3的数目的化合物。仍更优选的为其中a表示选自0到2的数目的化合物。最优选的为其中a表示选自1的数目的化合物。

优选的化合物为其中R表示H的化合物。更优选的化合物为R表示Het的化合物。仍更优选的为其中R表示三唑基的化合物。

优选的化合物为其中Y表示一或二个取代基的化合物。更优选的化合物为其中Y表示单一取代基的化合物。

优选的化合物为其中Y表示卤代的化合物。更优选的化合物为其中Y表示氯和/或氟的化合物。

优选的化合物为其中V表示直接键的化合物。优选的化合物为其中Q为直接键的化合物。更优选的化合物为其中V和Q都表示直接键的化合物。

优选的化合物为其中环A包含2个氮原子的化合物。更优选的化合物为其中环A包含1个氮原子的化合物。

优选的化合物为其中环A表示5-元的化合物环的化合物。更优选的化合物为其中环A表示6-元环的化合物。仍更优选的化合物为其中环A表示亚哌啶基的化合物。

优选的化合物为其中环A经由氮原子连接到V的化合物。更优选的化合物为其中环A经由氮原子连接到Q的化合物。优选的化合物为其中环A经由氮原子连接到Q和V的化合物。

优选的化合物为其中Z表示Het³的化合物。Het³可表示任选被取代的选自吲唑基、吲哚基、茚基、吡唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并噁嗪基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噌啉基、吗啉基、色烯基、或其衍生物的基团。更优选的化合物为其中Z表示苯基的化合物。

优选的化合物为其中Z经单或二取代的化合物。更优选的化合物其中Z经单取代的化合物。

优选的化合物为其中Z经三-氟甲基取代的化合物。更优选的化合物其中Z被卤素取代的化合物。更优选的化合物其中Z经氯和/或氟取代的化合物。

根据本发明的特别优选的化合物为下述实施例部分中所列的化合物，及其药学上可接受的盐。特别是：

(3-氯-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

(4-氯-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

(5-氯-2-氟-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2，3-二氟-苯基)-甲酮；

(3-氯-2-氟-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

(3-氯-4-氟-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；

(3-氯-5-氟-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-二氟甲基-苯基)-甲酮；

{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(1H-吲唑-3-基)-甲酮；

及其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的盐、溶剂合物、络合物、多晶型物、前药、立体异构体、几何异构体、互变异构形式和同位素变体。优选地，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和酰胺。更优选地，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物为盐和溶剂合物。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。

适当的酸加成盐从酸形成，其形成非毒性的盐。例子包括乙酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、溴化氢/溴化物、碘化氢/碘化物、羟乙基磺酸盐、D-和L-乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸酯、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、palmoate、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D-和L-酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。

适当的碱盐从碱形成，其形成非毒性的盐。例子包括铝盐、精氨酸盐、二苄基乙二胺盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。

对于适当盐的综述，参见Stahl和Wermuth，药物盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use，维斯-VCH，Weinheim，德国，2002)。如适当的话，式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过混合(I)的化合物与所要的酸或碱制备。盐可从溶液沉淀出来和通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。盐中的离子化程度可从完全地离子化变化到几乎非离子化。

本发明的化合物可以非溶剂合的形式和溶剂合的形式存在。在本文中使用术语“溶剂合物”描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。当该溶剂为水时，使用术语“水合物”。

包含在本发明范围中的是络合物例如包合物，药物-主体包合配合物，其中，对照于上述的溶剂合物，药物和主体以化学计量或非化学计量数量存在。也被包括的是包含二种或更多种以化学计量或非化学计量数量存在的有机和/或无机成分的药物的配合物。所得络合物可是离子化的、部分离子化的或非离子化的。该络合物的综述，参见Haleblian，J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。

以下所有提到对式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物包括提到其盐、溶剂合物和络合物及其盐的溶剂合物和络合物。

本发明的式(I)化合物包括如上述定义的化合物，其如下述定义的多晶型物，前药和异构体(包括旋光、几何和互变异构的异构体)和式(I)的同位素素标记的化合物。

如所述，本发明包括如上述定义的式(I)化合物的所有多晶型物。

所谓的式(I)化合物的“前药”也在本发明的范围内。因此某些本身具有很小的或甚至没有药理活性的式(I)化合物的衍生物当给予至身体内或身体上时，可转化成具有所要活性的式(I)的化合物，例如，通过水解裂解。该衍生物称为“前药”。关于前药使用的进一步信息可发现于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14册，ACSSymposium Series(T.Higuchi和W Stella)和“Bioreversible Carriersin Drug Design”，Pergamon Press，1987(E B Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association)中。

根据本发明的前药可以(例如)通过本领域的技术人员已知的如例如H Bundgaard描述在“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)的“pro-moieties”的某些部分取代存在于式(I)化合物中的适当官能度来生产。

根据本发明的一些前药的例子包括：

(i)在式(I)的化合物包含羧酸官能度(-COOH)的情形下，其酯，例如，以C₁-C₈烷基置换氢；

(ii)在式(I)的化合物包含醇官能度(-OH)的情形下，其醚，例如，以C₁-C₆烷酰氧基甲基置换氢；和

(iii)在式(I)的化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH₂或-NHR，其中R≠H)的情形下，其酰胺，例如，以C₁-C₁₀烷酰基置换一个或两个氢。

根据前述例子和其它前药类型的例子的置换基的进一步例子可发现于上述参考文献中。

最后，某些式(I)的化合物本身可用作其它式(I)化合物的前药。

也包含在本发明范围中的是式(I)化合物的代谢产物，当在活体内所形成时。

包含一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可存在二个或多个立体异构体。在式(I)化合物包含烯基或亚烯基的情形下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的，在化合物包含例如酮或肟基或芳族部分的情况下，可发生互变异构现象(‘互变异构现象’)。依此单一化合物可显现超过一个类型的异构现象。

包含在本发明范围中的是式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示超过一个类型的异构现象的化合物和其一个或多个的混合物。也被包括的是酸加成或碱盐，其中相反离子为光学活性的，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

顺式/反式异构体可通过本领域的技术人员己知的常规技术，例如，分级结晶和色谱法分离。

个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当的光学纯前体的手性合成或使用(例如)手性HPLC拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。

或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物(例如，醇)或，在式(I)化合物包含酸性或碱部分的情形中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离和非对映体的一个或两个通过本领域的技术人员已知的方法转化成对应的纯对映异构体。

本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法，典型地HPLC，在不对称树脂上用由烃(典型地庚烷或己烷)组成的流动相，包含从0到50％的异丙醇，典型地从2％到20％，和从0到5％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺，以富集对映体形式获得。浓缩洗出液提供富集的混合物。

立体异构聚集物可通过本领域的技术人员己知的常规技术分离-参见，例如，E L Eliel的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds)”(维斯，纽约，1994)。

本发明也包括所有药学上可接受的式(I)化合物的同位素变体，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数与自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。

适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如²H和³H、碳，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C，氮，例如¹³N和¹⁵N，氧，例如¹⁵O，¹⁷O和¹⁶O，磷，例如³²P，硫，例如³⁵S，氟，例如¹⁸F，碘，例如¹²³I和¹²⁵I，及氯，例如³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物，例如并入放射性同位素的那些，可使用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，也就是，³H，和碳-14，也就是，¹⁴C，鉴于他们的并入的容易和检测的快速方法而特别可使用于此目的。

被更重的同位素例如氘，也就是，²H取代，可提供由更大代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如在活体内半衰期增加或减少剂量需求和因此，在某些情况中可为优选的。

用发射正电子的同位素，例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的取代，可使用于检查底物受体占有度的正电子发射断层扫描术(PET)研究。

同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域的技术人员己知的常规技术或类似于该在所附实施例及制备中所述的方法类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂取代前述所采用的非同位素标记的试剂而制得。

根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代，例如D₂O，d₆-丙酮，d₆-DMSO的那些。

本发明的化合物可使用于治疗。因此，本发明的进一步方面为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为药物的用途。

本发明的化合物显示作为V1a拮抗剂的活性。特别是他们可使用于治疗许多病况，包括攻击行为、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、焦虑、焦虑障碍、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、心血管疾病(包括心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、水肿、血钠过多)、白内障、中枢神经系统疾病、脑血管缺血、肝硬变、认知障碍、库欣病、抑郁症、糖尿病、痛经(原发性和继发性的)、呕吐(包括运动病)、子宫内膜异位症、胃肠疾病、青光眼、妇科疾病、心脏疾病、子宫内生长迟缓、炎症(包括类风湿性关节炎)、缺血、缺血性心脏病、肺肿瘤、排尿障碍、经间痛、赘生物、肾毒性、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、强迫观念与行为障碍、高眼压症、子痫前症、早泄、早产(足孕前分娩)、肺疾病、雷诺病、肾脏疾病、肾脏衰竭、男性或女性性功能障碍、败血性休克、睡眠障碍、脊髓伤害、血栓形成、泌尿生殖道感染或尿石病。睡眠障碍、脊髓伤害、血栓形成、泌尿生殖道感染或尿石病。特别感兴趣的是痛经(原发性和继发性的)，更特别是，原发性痛经。

因此，本发明的进一步方面为治疗哺乳动物(包括人类)以治疗为V1a拮抗剂的适应症的障碍的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予到哺乳动物。特别地，式(I)的化合物可使用于治疗焦虑、心血管疾病(包括心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、水肿、血钠过多)、痛经(原发性和继发性的)、子宫内膜异位症、呕吐(包括运动病)、子宫内生长迟缓、炎症(包括类风湿性关节炎)、经间痛、子痫前症、早泄、早产(足孕前分娩)或雷诺病。甚至更特别地，他们可使用于治疗痛经(原发性或继发性的)。

本发明的进一步方面为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在制造用于治疗为V1a受体拮抗剂的适应症的障碍的药物中的用途。

所有的式(I)化合物都可通过下列所提出的一般方法中所述的步骤或通过在实施例部分和制备部分所述的特定方法，或通过其常规修正方法制备。本发明也包含任何或一个或多个制备式(I)化合物的这些方法，除任何在其中所使用的新颖中间体以外。

除非另外提供在本文中，否则：

WSCDI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，DCC表示N，N’-二环己基碳二亚胺，HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑，和HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物；

PyBOP

表示苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鳞六氟磷酸盐，PyBrOP表示溴代-三-吡咯烷基-鳞六氟磷酸盐，和HBTU表示O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐；

mCPBA表示间-氯过苯甲酸，AcOH表示乙酸，HCl表示盐酸，TFA表示三氟乙酸及p-TSA表示对-甲苯磺酸；

Et₃N表示三乙胺及NMM表示N-甲基吗啉；

K₂CO₃表示碳酸钾及KO-^tBu表示叔-丁醇钾；

NaOH、KOH和LiOH分别地表示氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；

BOc表示叔-丁氧羰基及CBz表示苄氧羰基：

PTFE表示聚四氟乙烷；

MeI表示碘代甲烷；

MeTosylate表示对-甲苯磺酸甲酯；

MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇及n-BuOH表示正-丁醇；

EtOAc表示乙酸乙酯，MeCN表示乙腈，THF表示四氢呋喃，DMSO表示二甲亚砜，DCM表示二氯甲烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮及DMA表示二甲基乙酰胺；

Me表示甲基，Et表示乙基，Cl表示氯，和OH表示羟基；Cat表示催化剂或催化。

在下列一般方法中，除非另有指示，否则R、R¹、R²、R³、环A、V、X、Q、Z、Y、Y’、Het、Het¹和Het²如前面关于式(I)化合物所定义。当Q表示NR²，或Q表示连接到环A内的氮原子的直接键时，则式(I)的化合物可根据方案1制备。

PG表示适当N保护基，典型地苯甲基、BOC或CBz基，和优选BOC。

方案1

式(II)的化合物可如WO 9703986 A1 19970206所述，或通过对应低级烷基酯(例如甲基或乙基)与肼在标准条件下的反应获得，如下述制备中所举例。

步骤(a)：式(III)的化合物可通过肼(II)与适当的缩醛(例如N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛)在适当溶剂例如THF或DMF中于室温和约60℃之间经至多18小时的反应而制备。然后所得中间产物可在高沸点溶剂(例如甲苯或二甲苯)中在酸催化(例如p-TSA，或TFA)下处理约18小时，以提供式(III)的化合物。优选的条件：1.5-2.0当量缩醛(例如N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，原丙酸三乙酯)，在THF或DMF中于室温到60℃下约18小时，接着p-TSA或TFA(cat)，在甲苯中回流18小时。

步骤(b)：三唑(IV)的形成可通过式(III)化合物与适当苯胺在适当酸催化剂存在下，例如TFA或p-TSA，在适当高沸点溶剂(例如甲苯或二甲苯)中，于升高的温度下的反应而实现。优选的条件：0.5-1.0当量TFA，1.0-2.0当量苯胺在甲苯中于大约回流的温度下经至多18小时。

步骤(c)：化合物(IV)的去保护使用如由T.W.Greene和P.Wutz描述于″Protecting Groups in Organic Synthesis″的标准方法进行。当PG表示BOC时，优选的条件为：在二噁烷中的4M HCl，于MeOH、二噁烷或DCM中在室温和约50℃之间，经至多18小时；或在MeOH中的2.2M HCl中于室温下经至多18小时；

或在DCM中的TFA于在室温下约1小时。

或者，当PG表示BOC时，化合物(V)可通过以过量TFA处理，典型地1.1-1.5当量)和在甲苯中适当苯胺，在反应的回流温度下，经至多4天而从化合物(III)直接地制备。

步骤(d)：式(I)的化合物可通过胺(V)与适当的酸或酰基氯(

其中T表示OH或Cl)的反应制备。偶合可通过使用下列任一进行：

(i)酰基氯，+胺(V)，与过量的酸碱在适当溶剂中；或

(ii)酸ZCO₂H与常规偶合剂+胺(V)任选地在催化剂存在下，与过量的碱在适当溶剂中。

典型地条件如下：

(i)酰基氯，胺(V)(任选地与过量的3°胺例如Et₃N，Hünig氏碱或NMM)在DCM或THF中，没有加热，1到24小时；或

(ii)酸ZCO₂H，WSCDI/DCC和HOBT/HOAT，胺，过量NMM、Et₃N或Hünig氏碱，在THF，DCM，DMA或EtOAc中，于室温下经4到48小时：或

酸ZCO₂H，PYBOP

/PyBrOP

/O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐，过量胺，过量的NMM、Et₃N或Hünig氏碱，在THF、DCM、DMA或EtOAc中，在室温下经4到24小时。

优选的条件为：

1当量胺(V)，1.0-1.5当量

，1.5-5当量NMM、Et₃N或Hünig氏碱在DCM中，在室温下经至多18小时；

或，1当量胺(V)，1.2当量ZCO₂H，1.2-1.5当量HOBT，1.2-1.5当量WSCDI，2-4当量Et₃N，在DCM中于在室温下经24小时；

或，1当量胺(V)，1.2-1.5当量ZCO₂H，1.2-2.0当量HBTU，5当量Et₃N或NMM在DMA或DCM中，在室温和60℃之间经至多24小时。

式(IV)的化合物，其中Q表示NR²，或Q表示连接到环A(其依次经由氮原子连接到三唑环)内的氮原子的直接键，或者可如下述方案2所述制备，和表示为(IVA)。

方案2.

步骤(e)：式(VIIIA)的化合物可通过大约等摩尔数量的异硫氰酸酯(VI)和胺(VII)于室温下在适当溶剂(例如EtOH或DCM)中经在2和72小时之间的反应制备。优选的条件：1-1.1当量(VI)，1当量(VII)，在EtOH或DCM中，于室温下经0.5-2小时。

式(VI)和(VII)的化合物为市售商品，或可使用标准化学转变从已知化合物制备。

步骤(f)：式(IXA)的化合物可通过硫脲(VIIIA)的甲基化制备，其使用甲基化剂(例如MeI或Me甲苯磺酸酯)，在适当碱(例KOt-Bu)存在下于适当溶剂(例如THF或醚)中在0℃和反应的回流温度之间，经约18小时。优选的条件：1当量(VIIIA)，1-1.2当量KOt-Bu，1-1.2当量MeI或Me甲苯磺酸酯，在THF中，于10℃和室温之间经至多18小时。

步骤(g)：式(IVA)的化合物可通过化合物(IXA)与适当酰肼(XCONHNH₂)的反应制备，其任选地在酸催化(例如TFA或p-TSA)下于适当溶剂(例如THF或正-BuOH)中，在室温和反应的回流温度之间。优选的条件：0.5当量TFA，过量酰肼(XCONHNH₂)，在THF中于回流下经至多18小时。

式(VIIIA)的化合物，其中Q表示NR²，或Q表示连接到环A(其依次经由氮原子连接到三唑环)内的氮原子的直接键，或者可如方案3所示制备。

方案3.

式(X)的化合物为市售商品，或可使用标准化学转变从已知化合物制备。

式(XI)的化合物可通过与前面关于上述步骤(e)所述方法类似的方法从异硫氰酸酯(VI)和胺(X)制备。

步骤(h)：式(VIIIA)的化合物可使用如由T.W.Greene和P.Wutz描述于″Protecting Groups in Organic Synthesis″的标准方法，通过反应性氮原子的保护作用获得。当PG为BOC时，优选的条件为：1当量胺(XI)，1当量碳酸氢二-叔-丁酯，在DCM和二噁烷中，在室温下，经约3小时。

式(VIII)的化合物，其中Q表示NR²，或Q表示连接到环A(其依次经由氮原子连接到三唑环)内的氮原子的直接键，可如方案4中所述制备且表示为(VIIIB)。

方案4.

步骤(i)：式(XIV)的化合物可通过类似于先前描述于步骤(d)的方法，通过苯胺(XIII)与酸(XII)的偶合制备。优选的条件：1当量酸(XII)，1.1当量胺(XIII)，1.2当量WSCDI，3当量Et₃N在MeCN中于室温下经约3天。

步骤(j)：式(VIIIB)的化合物通过在高沸点溶剂(例如甲苯)中于室温和反应的回流温度之间下以适当硫化剂(例如Lawesson’s试剂)处理，由化合物(XIV)的硫化作用制备。优选的条件：1当量(XIV)，在甲苯中的0.5当量Lawesson’s试剂，在室温和回流之间，经至多18小时。

式(III)的化合物，其中Q表示NR²，或Q表示连接到环A内的氮原子的直接键，或者可如方案5所示制备。

方案5.

步骤(k)：二-酰基酰肼(XV)可通过类似于先前描述在步骤(d)中的方法，通过偶合酰肼(II)与酸，或酰基氯(，其中T表示Cl或OH)制备。优选的条件：1当量酰肼(II)，1.1当量XCO₂H，1.1当量WSCDI，1.1当量HOBT，1.2当量Et₃N，于在DMF中在室温下经18小时。

步骤(l)：噁二唑(III)可通过化合物(XV)的环化作用制备，典型地在酸催化(例如多磷酸、POCl₃、三氟甲磺酸酐/吡啶，或1-甲基咪唑)下，任选地在适当溶剂(例如DCM)中，于0℃和反应的回流温度之间。优选的条件：1当量(XV)，过量吡啶或1-甲基咪唑，1.5-2当量三氟甲磺酸酐，在DCM中，于0℃和室温之间经至多3小时。

式(XV)的化合物或者可通过类似于先前描述在步骤(d)中的方法偶合酸(XII)与适当的酰肼(XCONHNH₂)制备。优选的条件：1当量酸(XII)，1当量酰肼，1.02当量WSDCI，在DCM中于在0℃和室温之间。

式(III)的化合物，其中X表示CH₂N-连接的-Het，或者可如方案6所示制备。

方案6

步骤(m)：式(XVI)的化合物可通过酰肼(II)与氯乙酰氯的反应，在适当溶剂(例如EtOAc或DCM)中于适当3°胺碱(例如Et₃N或NMM)存在下在0℃和室温之间，经约18小时制备。优选的条件：1当量(II)，1当量乙酰氯，1.1当量NMM，在DCM中，于10℃到室温，经至多18小时。

式(XVII)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(1)中的方法环化化合物(XVI)而制备。

步骤(n)：式(III)的化合物可通过化合物(XVII)与适当的Het(包含反应性N原子)的反应，在适当碱(例如Et₃N或K₂CO₃)存在下，于适当溶剂(例如DMF或MeCN)中，在室温和反应的回流温度之间，经约18小时制备。优选的条件：1当量(XVII)，1.4当量K₂CO₃，2当量Het，于DMF中在室温下，经18小时。

式(I)的化合物，其中Q表示NR²，或Q表示连接到环A内的氮原子的直接键，或者可如方案7所示制备。

Ra表示C_1-4烷基或苯甲基，和优选为Me或Et。

方案7

步骤(o)：式(XIX)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(d)中的方法，通过胺(XVIII)与适当酸，或酰基氯(，T表示OH或Cl)的反应制备。优选的条件：1当量(XVIII)，0.9当量ZCOCl，1.1当量Et₃N，在DCM中，于10℃和室温之间，经约3小时。

步骤(p)：式(XX)的酰肼可在适当溶剂(例如EtOH或MeOH)中，在反应的回流温度下以过量肼处理酯(XIX)经至多18小时而制备。优选的条件：1当量(XIX)，2-4当量肼，在MeOH中于回流下，经10和48小时之间。

式(XXI)的化合物可使用类似于先前描述在步骤(k)中的方法，通过酰肼(XX)与

的反应制备。

式(XXII)的化合物可使用类似于先前描述在步骤(l)中的方法，通过化合物(XXI)的环化作用制备。

式(I)的化合物可如前述步骤(b)中所述从噁二唑(XXII)与适当的苯胺制备。

或者，式(XXII)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(a)中的方法，通过与适当缩醛(例如原丙酸三乙酯，N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛)的反应，直接地从化合物(XX)制备。

式(XXII)的化合物，其中X表示CH₂-N-连接的-Het，或者可如方案8所示制备。

方案8

式(XXIII)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(m)中的方法，通过酰肼(XX)与氯乙酰氯的反应制备。

噁二唑(XXIV)可通过类似于先前描述在步骤(l)中的方法，通过化合物(XXIII)的环化作用制备。

化合物(XXII)可如前述步骤(n)中所述，通过化合物(XXIV)与适当Het(包含反应性N原子)的反应制备。

式(I)的化合物，其中环A经由氮原子连接到三唑环，或者可如方案9所示制备。

方案9

式(XXV)的化合物为市售商品或可使用标准化学转变从商品化合物制备。

式(XXVI)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(e)中的方法，通过化合物(XXV)与适当异硫氰酸酯(VI)的反应制备。

式(XXVII)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(f)中的方法，通过化合物(XXVI)的烷基化制备。

式(I)的化合物可如前述步骤(g)中所述通过化合物(XXVII)与适当酰肼的反应制备。

式(I)的化合物，其中Q表示连接到环A中的碳原子的直接键，其依次经由环A中的氮原子连接到三唑环，和Z表示NR⁴R⁵，可如方案10所示制备。

Ra表示C_1-4烷基或苯甲基，和优选的为Me或Et。

方案10

式(XXVIII)的化合物为市售商品或可使用标准化学转变从商品化合物制备。

式(XXIX)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(e)中的方法，通过化合物(XXVIII)与适当异硫氰酸酯(VI)的反应制备。

式(XXX)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(f)中的方法，藉相化合物(XXIX)的烷基化作用制备。

式(XXXI)的化合物可通过如前述步骤(g)中所述通过化合物(XXX)与适当酰肼的的反应制备。

步骤(q)：酯(XXXI)的水解使用适当酸或碱催化剂，优选适当碱金属碱(例如NaOH、KOH或LiOH)在适当的水性溶剂(例如在二噁烷或MeOH)中于室温和反应的回流温度之间，经2和48小时之间。优选的条件：1当量(XXXI)，5-10当量NaOH溶液，在二噁烷中于室温和回流之间，经2和16小时之间。

式(I)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(d)中的方法，通过Z-H(包含反应性N原子)与酸(XXXII)的反应制备。优选的条件：1当量酸(XXXII)，1.5当量胺(ZH)，4当量Et₃N，1.5当量WSCDI，1.5当量HOBT，在室温下于DCM中，24小时。

式(XXXII)的化合物或者可在标准条件(例如5当量KOH，1当量腈(XXXIII)，在回流下在乙醇/乙二醇二甲醚中)下通过对应腈化合物(XXXIII)的水解用制备。

式(XXXIII)的化合物可如方案11所示制备。

方案11

式(XXXIII)的化合物，其中Q为直接键且环A经由氮原子连接到三唑环，可通过类似于方案9所述的方法，从适当的异硫氰酸酯(VI)和包含腈的A环，制备。

式(I)的化合物，其中V表示氧原子，可如方案12所示制备。

方案12

步骤(r)：式(XXXV)的化合物可通过类似于先前描述在步骤(e)中的方法，通过酰肼(XCONHNH₂)与异硫氰酸酯(VI)的反应制备。优选的条件：1当量异硫氰酸酯，1当量酰肼，于EtOH中在室温下经72小时。

步骤(s)：式(XXXVI)的化合物可通过化合物(XXXV)在酸或碱条件下的环化作用，优选的碱催化(例如碱金属氢氧化物)在水性溶剂(例如水/EtOH)中，于升高的温度下，经约24小时制备。优选的条件：1当量(XXXV)，10当量NaOH(aq)在EtOH中于80℃下经18小时。

步骤(t)：提供化合物(XXXVII)的化合物(XXXVI)的烷基化作用可通过类似于先前描述在步骤(f)中的方法，通过以适当的烷化剂(例如MeI或Me-甲苯磺酸酯)处理而实现。优选的条件：1当量(XXXVI)，1当量KO叔-Bu，1当量Me-甲苯磺酸酯，在THF中于室温和回流之间经3小时。

步骤(u)：式(XXXVIII)的化合物可通过于室温下在适当溶剂(例如DCM)中以适当氧化剂(例如mCPBA或过氧化氢)处理的化合物(XXXVII)约18小时的氧化作用获得。优选的条件：1当量(XXXVII)，4当量mCPBA，于DCM中在室温下经18小时。

步骤(v)：式(I)的化合物可通过亚砜与过量醇(XXXIX)的反应，在适当碱(例如NaH或KO叔-Bu)存在下，于适当溶剂(例如THF或醚)中，在0和室温之间至多18小时而制备。优选的条件：1当量(XXXVIII)，2当量NaH，2当量醇(XXXIX)，在THF中于室温下18小时。

式(XXXIX)的化合物为市售商品或可使用标准化学转变从商品化合物制备。

某些式(I)、(III)、(IV)、(V)、(XXII)和(XXXI)的化合物可进行官能基互变(例如烷基化，或水解)以分别地提供式(I)、(III)、(IV)、(V)、(XXII)或(XXXI)的替代性化合物。

打算用于药物用途的本发明化合物可以结晶或无定形产品给予。他们可通过该方法例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥以例如，如固体塞、粉末或薄膜获得。微波或辐射频率干燥可用于此目的。

他们可单独地或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或其任何组合)组合给予。通常，他们将以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂的形式给予。术语“赋形剂”使用在本文中用以描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上将取决于多种因素例如特殊的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。

本发明的进一步方面为一种药物制剂，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在进一步实施方式中提供一种用于预防性地或当痛苦开始时给予的药物制剂。

适合于本发明化合物的递送的药物组合物和他们的制备方法对本领域的技术人员是显而可知的。该组合物和他们的制备方法可发现于(例如)Remington′s Pharmaceutical Sciences.，第19版本(Mack出版公司，1995)。

本发明的化合物可口服地给予。口服地给予可包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可采用经颊或舌下给予，通过该途径化合物可直接地从嘴进入血流内。

适合于口服地给予的制剂包括固体制剂例如片剂，包含粒子、液体、或粉末的胶囊、糖锭(包括液体-充填)、咀嚼锭，多-和纳-粒子、凝胶剂、固体溶液、脂质体、薄膜、阴道栓、喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。该制剂可以在软或硬胶囊中的填充剂使用和典型地包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纤维素或适当的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重构(例如，从小包)制备。

本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解剂型例如由Liang和Chen描述于Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的那些被使用。

对于片剂剂型，视剂量而定，药物可占剂型的从1重量％至80重量％，更典型地占剂型的从5重量％至60重量％。除药物以外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的从1重量％至25重量％，优选占从5重量％至20重量％。

粘合剂通常用来赋予片剂制剂的粘着品质。适当粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水等等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂也可任选地包含表面活性剂，例如硫酸月桂基酯钠和聚山梨酯80，和助流剂例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的从0.2重量％至5重量％，和助流剂可占片剂的从0.2重量％至1重量％。

片剂通常也包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、反丁烯二酸硬脂酯钠，及硬脂酸镁与硫酸月桂基酯钠的混合物。润滑剂通常占片剂的从0.25重量％到10重量％，优选从0.5重量％到3重量％。

其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道-掩蔽剂。

典型片剂包含至多约80％药物，从约10重量％到约90重量％粘合剂，从约0重量％到约85重量％稀释剂，从约2重量％到约10重量％崩解剂，和从约0.25重量％到约10重量％润滑剂。

片剂掺合物可直接地压缩或通过滚筒压缩形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分或者可在制片之前被湿式-、干式-、或熔化-制粒、熔化凝结、或挤出。最后制剂可包含一或多层且可经包衣或未经包衣；其甚至可装入胶囊。

片剂的配制由H.Lieberman和L.Lachman讨论于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets.第1册(Marcel Dekker，纽约，1980)。

人或兽医用的可消耗口服薄膜典型地为柔韧水溶性或水膨胀薄膜剂型，其可快速地溶解或粘膜附着和典型地包含式(I)化合物、薄膜-形成聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度-修正剂和溶剂。制剂的一些成分可执行一个以上的功能。

式(I)的化合物可为水溶性或水不溶性。水溶性的化合物典型地占溶质的从1重量％至80重量％，更较典型地从20重量％至50重量％。较不溶解的化合物可占组合物的较大比例，典型地占溶质的至多88重量％。或者，式(I)的化合物可以呈多粒子珠的形式。

薄膜-形成聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体且典型地在0.01至99重量％的范围，更典型地在30至80重量％的范围存在。

其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和调味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润滑剂、填充剂、抗泡剂、表面活性剂和味道-掩蔽剂。

根据本发明的薄膜典型地可通过涂布在可剥离背衬支持物或纸上的薄水性膜的蒸发干燥制备。此可在烤箱或隧道中进行，典型地并用涂覆干燥机，或藉冷冻干燥或真空。

口服给予的固体制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。

为了本发明目的的适当修正释放制剂描述在美国专利第6,106,864号中。其它适当的释放技术例如高能量分散体和渗透及涂布粒子的细节发现于Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖以实现控制释放描述在WO00/35298中。

本发明的化合物也可直接地给予至血流内、至肌肉内，或至内部器官中。用于胃肠外给予的适当方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。胃肠外给予的适当装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。

胃肠外制剂典型地为水溶液，其可包含赋形剂例如盐，碳水化合物和缓冲剂(优选到3到9的pH)，但是，对于一些应用，他们可更合适地配制成灭菌非水溶液或与适当媒介物例如灭菌无热原水合并使用的干燥形式。

胃肠外制剂在灭菌条件下的制备，例如，通过冷冻干燥，可使用本领域的技术人员已知的标准药物技术轻易地完成。

使用于胃肠外溶液的制剂中的式(I)化合物的溶解度可通过使用适当配制技术，例如并入溶解度-提高剂来增加。

用于胃肠外给予的制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。因此本发明的化合物可配制成供以提供活性化合物的修正释放的植入储库给药的固体、半固体、或触变液体。该制剂的例子包括药物涂布的斯腾特固定物和聚(dl-乳-共乙醇)酸(PGLA)_微球。

本发明的化合物也可局部地给予到皮肤或粘膜，也就是，皮肤地或透皮地。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、乳液、溶液、霜剂、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可合并渗透增强剂-参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。

其它局部给予的装置包括通过电穿孔法、离子电渗疗法、超声导入法(phonophoresis)、超声导入(sonophoresis)和微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射递送。

局部给予的制剂可配制成即时和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。

本发明的化合物也可鼻内给予或通过吸入给予，典型地以干粉的形式(或单独，以混合物，例如，与乳糖干掺合物，或以混合的成分粒子，例如，与磷脂，例如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电液气动式(electrohydrodynamics)产生细雾的雾化器)，或喷雾器，有或没有使用适当的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为了鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如，去乙酰壳多醣或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器、或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或适合于活性成分的分散、溶解化、或延长释放的适当替代剂，作为溶剂的推进剂和任选表面活性剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸，或寡聚乳酸。

在使用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产物微粉化成适合于通过吸入递送的大小(典型地少于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法，例如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳粒子的超临界流体处理、高压均质化、或喷雾干燥而实现。

用于吸入器或吹入器中的胶囊(利用(例如)明胶或羟丙基甲基纤维素做成)、泡眼和药筒可配制成包含本发明的化合物、适当粉基质例如乳糖或淀粉和效能修正剂例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物的形式，优选为后者。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

适合使用于使用电液气动式产生细雾的雾化器中的溶液制剂可包含每次驱动1微克到20毫克的本发明化合物且驱动体积可从1微升变化到100微升。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇和氯化钠。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

适当的矫味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可加至该打算用于吸入/鼻内给予的本发明的制剂中。

用于吸入/鼻内给药的制剂可使用例如PGLA配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。

在干粉吸入器和气溶胶的情况中，剂量单位用递送计量数量的阀决定。每日总剂量典型地可在0.01微克到15毫克范围，其可以单一剂量给予或，更常，以整天分开的剂量给予。

本发明的化合物可直肠地或阴道内地给予，例如，以栓剂、阴道栓、或灌肠的形式。可可脂为传统的栓剂基质，但是如适当可使用各种替代品。

用于直肠/阴道给药的制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。

本发明的化合物也可直接地给予到眼睛或耳朵，典型地于以等张、pH-调节、灭菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴液形式。适合眼和耳给予的其它制剂包括软膏、生物可分解(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)和非生物可分解(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和粒子或小胞系统，例如非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素，或杂多醣聚合物，例如，gelan胶，可合并防腐剂，例如苯扎氯铵。该制剂也可通过离子电渗疗法递送。

用于眼/耳给药的制剂可配制成即时和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。

本发明的化合物可与可溶性大分子实体，例如环糊精和其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便在以任何上述给药模式中使用时改良他们的溶解度、溶解速率、蔽掩味道、生物利用度和/或稳定性。

药物-环糊精络合物，例如，被发现通常可使用于大部分的剂型和给药路径。包合络合物和非包合络合物两者都可使用。作为与药物的直接络合的替代，可使用环糊精作为辅助添加剂，也就是作为载体、稀释剂、或增溶剂。最常使用于这些目的是α-，β-和Y-环糊精，其例子可发现于国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。

只要可能想要给予活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病况的目的，在本发明的范围内的是，二种或更多种药物组合物，至少其之一包含根据本发明的化合物，可方便地组合成适合于组合物共给予的药剂盒(kit)的形式。

因此本发明的药剂盒包含二种或更多种分开的药物组合物，至少其之一包含根据本发明的式(I)化合物，和用于分开地保留该组合物的装置，例如容器、分开的瓶，或分开箔袋。该类药剂盒的例子为用于包装片剂、胶囊等等的熟悉的泡眼包装。

本发明的药剂盒特别地适合于给予不同剂型，例如口服和胃肠外，用于在不同的剂量间隔给予该分开的组合物，或用于逐步增加(titrating)彼此分开的组合物。为了帮助顺应性，药剂盒典型地包含给药的指示和可提供所谓的记忆辅助装置。

对于施用到人类病人，本发明化合物的每日总剂量典型地在0.01毫克至50毫克的范围，当然，视给药模式而定。每日总剂量可以单一或分开剂量给予且在医师的慎重考虑下可落在本文所给予的典型范围外。

这些剂量以具有平均约65千克到70千克重量的人类个体为基准。医师将能够容易地决定重量落在此范围外的受治疗者(例如婴儿和老年人)的剂量。

为了避免疑虑，本文所指“治疗”包括治愈、舒减和预防治疗。本发明的化合物可在下述筛选中测试：

1.0V_1A滤膜结合试验

1.1膜制备

受体结合试验是在从稳定地表现人类V_1A受体的CHO细胞，(CHO-hV_1A)制备的细胞膜上进行的。CHO-hV_1A细胞系是在许可协议下由俄亥俄州克利夫兰市Case Western Reserve University School ofMedicine，Dept.of Medicine的Marc Thibonnier友好地提供。CHO-V_1A细胞常规地保持在37℃、在潮湿环境与5％CO₂下、在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、15mM HEPES和400微克/毫升G418的DMEM/Hams F12营养混合物中。为了细胞丸的大量制造，使粘附CHO-hV_1A细胞在包含补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES的DMEM/Hams F12营养混合物的培养基的850平方厘米滚筒瓶中生长到90-100％的汇合。汇合的CHO-hV_1A细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤，收集到冰冷的PBS中和于1,000rpm离心。将细胞丸储存于-80℃直到使用。细胞丸在冰上解冻并在由50mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl₂组成和补充有蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的膜制备缓冲液中均质化。细胞匀浆于4℃，1000rpm离心10分钟，移去上清液且储存在冰上。余下的丸如前均质化和离心。收集上清液和在4℃下于25,000xg离心30分钟。丸再悬浮于由50mMTris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl₂和20％甘油组成中的冰冻缓冲液中且以小等分试样储存于-80℃直到使用。使用Bradford试剂和BSA作为标准品测定蛋白质浓度。

1.2V_1A滤膜结合

依照饱和结合研究的蛋白质线性在每新批次的膜上进行。选择在曲线的线性部分产生特异结合的膜浓度。然后使用多种浓度的[³H]-精氨酸血管升压素，[³H]-AVP(0.05nM-100nM)进行饱和结合研究和决定K_d和B_max。

测试化合物他们对[³H]-AVP结合至CHO-hV_1A膜的效果(³H-AVP；比活性65.5Ci/毫摩尔；NENLife Sciences)。将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中且以包含50mM Tris-HCL pH 7.4、5mMMgCl₂和0.05％BSA的试验缓冲液稀释到10％DMSO的工作浓度。25微升化合物和25微升[³H]-AVP，(最后浓度在或低于膜批次决定的K_d，典型地0.5nM-0.6nM)加至96-孔圆底聚丙烯板中。结合反应以加入200微升的膜开始且将该板在室温下轻轻地振动60分钟。通过使用Filtermate细胞收获器(Packard Instruments)经过96-孔GF/BUniFilter板(其已预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中以避免肽粘附)迅速过滤来终止反应。该过滤器用1毫升包含50mM Tris-HCL pH 7.4和5mM MgCl₂的冰冷洗涤缓冲液洗涤三次。干燥该板且将50微升Microscint-0(Packard Instruments)加至每个孔中。封闭该板且在TopCount微板闪烁计数器(Packard Instruments)上计数。非特异性结合(NSB)通过使用1μM未标记d(CH₂)₅Tyr(Me)AVP，([β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酰基，0-Me-Tyr²，Arg⁸]-血管升压素)(βMCPVP)，(Sigma)测定。使用四参数对数方程式，最小值强迫到0％，分析该放射配体结合数据。有效曲线的斜率没有拟合且落在-0.75和-1.25之间。通过从平均总cpm减去平均NSB cpm计算特异性结合。对于测试化合物，结合到受体的配体的数量表示为％结合＝(样品cpm-平均NSB cpm)/特异性结合cpm x100。将％结合对测试化合物的浓度绘图并拟合S形曲线。使用Cheng-Prusoff方程式计算抑制解离常数(K_i)：K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_d)，其中[L]为存在于孔中的配体的浓度和K_d为得自Scatchard绘图分析的放射配体的解离常数。

2.0 V_1A功能试验；通过FLIPR(荧光成像板读出器(MolecularDevices)的AVP/V_1A-R介导的Ca²⁺转移的抑制作用

使用FLIPR在CHO-hV_1A细胞中测量细胞内钙释放，FLIPR允许在受体活化后迅速检测钙。CHO-hV_1A细胞系是在许可协议下由俄亥俄州克利夫兰市Case Western Reserve University School ofMedicine，Dept.of Medicine的Marc Thibonnier友好地提供。CHO-V_1A细胞常规地保持在37℃、在潮湿环境与5％CO₂下、在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、15mM HEPES和400微克/毫升G418的DMEM/Hams F12营养混合物中。在试验细胞之前的下午将细胞以每孔20,000个细胞的密度置入具有透明底部的黑色灭菌96-孔板中以允许从每个孔的底部进行细胞检验和荧光测量。在试验当天新鲜地制备包含Dulbecco氏磷酸盐缓冲的盐水(DPBS)和2.5mM丙磺舒的洗涤缓冲液和由包含4μM Fluo-3-AM(溶解在DMSO和pluronic酸中)细胞培养基(Molecular Probes)和2.5mM丙磺舒组成的装载染料。将化合物溶解在DMSO中且稀释于由包含1％DMSO、0.1％BSA和2.5mM丙磺舒的DPBS组成的试验缓冲液中。该细胞以每孔100微升装载染料于37℃下在潮湿环境与5％CO₂中培养1小时。在染料装载之后，使用Denley板洗涤器以100微升洗涤缓冲液洗涤该细胞三次。在每个孔中留下100微升洗涤缓冲液。使用FLIPR测量细胞内荧光。30秒之后用加入50微升的测试化合物以2秒间隔获得荧光读数。然后以2秒间隔进行额外155个测量以检测任何的化合物激动活性。然后加入50微升的精氨酸血管升压素(AVP)，以使最后试验体积为200微升。然后以1秒间隔收集进一步荧光读数持续120秒。以峰荧光强度(FI)的形式测量反应。对于药理学表征，从每个荧光反应减去基本FI。对于AVP剂量反应曲线，将每个反应表示为在该排中对AVP最高浓度的反应的％。对于IC₅₀测定，将每个反应表示为对AVP的反应的％。使用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化至修正的K_b值，其考虑了激动剂浓度，[A]，激动剂EC₅₀和斜率：K_b＝IC₅₀/(2+[A]/A₅₀]ⁿ)^1/n-1，其中[A]为AVP的浓度，A₅₀为来自剂量反应曲线的AVP的EC₅₀和n＝AVP剂量反应曲线的斜率。

本发明的化合物可单独地或与一种或多种其它本发明的化合物组合或与一种或多种其它的药物(或其任何的组合)组合给予。本发明的化合物可与口服避孕药组合给予。因此在本发明的进一步方面中，提供一种包含V1a拮抗剂和口服避孕药作为同时、分开或顺序用于治疗痛经的组合制剂的药物产品。本发明的化合物可与PDE5抑制剂组合给予的药物产品。因此在本发明的进一步方面中，提供一种包含V1a拮抗剂和PDE5抑制剂作为同时、分开或顺序用于治疗痛经的组合制剂的药物产品。

可使用于与V1a拮抗剂组合的PDEV抑制剂包括(但不限制于)：

(i)在国际专利申请公开号WO 03/000691；WO 02/64590；WO02/28865；WO 02/28859；WO 02/38563；WO 02/36593；WO 02/28858；WO 02/00657；WO 02/00656，WO 02/10166；WO 02/00658；WO01/94347；WO 01/94345；WO 00/15639和WO 00/15228中所提及的PDE5抑制剂；

(ii)美国专利第6,143,746；6,143,747和6,043,252号中所提及的PDE5抑制剂；

(iii)公开于EP-A-0463756中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0526004中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 93/06104中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 93/07149中的异构吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 93/12095中的喹唑啉-4-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 94/05661中的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 94/00453中的嘌呤-6-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 98/49166中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 99/54333中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0995751中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 00/24745中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0995750中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 95/19978中的六氢吡嗪并[2′，1′∶6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮类；公开于WO 00/27848中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；公开于EP-A-1092719和公开的国际专利申请WO 99/24433中的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-酮类和公开于公开的国际专利申请WO 93/07124中的二环化合物；公开于公开的国际专利申请WO 01/27112中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于公开的国际专利申请WO 01/27113中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-1092718中的化合物和公开于EP-A-1092719中的化合物；公开于EP-A-1241170中的三环化合物；公开于公开的国际专利申请WO 02/074774中的烷基砜化合物；公开于公开的国际专利申请WO 02/072586中的化合物；公开于公开的国际专利申请WO 02/079203的化合物和公开于WO 02/074312中的化合物。

(iv)优选地5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非，例如以伟哥(Viagra)

销售)，也被称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉基乙酰基苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也被称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也被称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO01/27112，实施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′∶6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(塔达拉非(tadalafil)，IC-351，犀利士(Cialis)

)，即公开的国际专利申请WO95/19978的实施例78和95的化合物，以及实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(瓦地那非(vardenafil)，LEVITRA)也被称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即公开的国际专利申请WO 99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；公开的国际专利申请WO 93/07124的实施例11的化合物(EISAI)；得自Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14；4-(4-氯苯甲基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉：N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-1-甲基2-吡咯烷丙酰胺[″DA-8159″(WO 00/27848的实施例68)]；和7，8-二氢-8-氧代-6-[2-丙氧苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧苯基]甲酰胺。

(v)4-溴基-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑林基]-4-哌啶-羧酸，单钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；夫拉西林(furazlocillin)；顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴基-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉基乙酰基-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，单钠盐；Pharmaprojects号4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects号5051(Bayer)；Pharmaprojects号5064(KyowaHakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects号5069(ScheringPlough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)；FR229934和FR226807(Fujisawa)；和Sch-51866。

公开的专利申请和期刊论文的内容且特别是权利要求的治疗活性化合物的通式和其中证举的化合物其全文以引用的方式合并在本文中。

优选PDEV抑制剂选自西地那非、塔达拉非、瓦地那非、DA-8159和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑基[4，3-d]嘧啶-7-酮。

最优选PDE5抑制剂为西地那非及其药学上可接受的盐。西地那非柠檬酸盐为优选的盐。

本发明的化合物可与NO供体组合给予。因此在本发明的进一步方面中，提供一种包含V1a拮抗剂和NO供体作为同时、分开或顺序用于治疗痛经的组合制剂的药物产品。

本发明的化合物可与L-精氨酸，或精氨酸盐组合给予。因此在本发明的进一步方面中，提供一种包含V1a拮抗剂和L-精氨酸作为同时、分开或顺序用于治疗痛经的组合制剂的药物产品。

本发明的化合物可与COX抑制剂组合给予。因此在本发明的进一步方面中，提供一种包含V1a拮抗剂和COX抑制剂作为同时、分开或顺序用于治疗痛经的组合制剂的药物产品。

可与本发明的化合物组合使用的COX抑制剂包括(但不限制于)：

(i)布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普伯洛芬(prapoprofen)、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、乙酰水杨酸、吲哚美辛、吡罗昔康、替诺昔康、呋塞米、酮洛酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、二氟尼柳、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、屈噁昔康、夫洛非宁、羟布宗、苯丁唑酮、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、欧匹酸(oxipinac)、甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、派普罗芬(piprofen)、水杨酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、贝诺酯、芬替酸、克匹酸(clopinac)、非普拉宗、伊索昔康和2-氟-a-甲基[1，1’-联苯]-4-乙酸，4-(硝氧基)丁酯(参见Wenk，等人，Europ.J.Pharmacol.453：319-324(2002))；

(ii)美洛昔康，(CA注册号71125-38-7：描述于美国专利第4,233,299号中)，或其药学上可接受的盐或前药；

(iii)描述于美国专利第6,271,253号中的经取代的苯并吡喃衍生物。还有描述于美国专利第6,034,256和6,077,850号与国际公开号WO 98/47890和WO 00/23433中的苯并吡喃衍生物；

(iv)描述在美国专利第6,077,850号及美国专利第6,034,256号中的色烯COX2选择性抑制剂；

(v)描述于国际专利申请号WO 95/30656、WO 95/30652、WO96/38418和WO 96/38442中的化合物，和描述于欧洲专利申请号公开799823中的化合物，及其药学上可接受的衍生物；

(vi)塞来考昔(美国专利第5,466,823号)、伐地考昔(美国专利第5,633,272号)、地拉考昔(deracoxib)(美国专利第5,521,207号)、罗非考昔(美国专利第5,474,995号)、艾托考昔(国际专利申请公开号WO98/03484)，JTE-522(日本专利申请公开号9052882)，或其药学上可接受的盐或前药；

(vii)帕瑞考昔(描述于美国专利第5,932,598号中)，其为三环Cox-2选择性抑制剂伐地考昔(描述于美国专利第5,633,272号中)的治疗有效的前药，特别是帕瑞考昔钠；

(viii)ABT-963(描述于国际专利申请公开号WO 00/24719中)

(ix)尼美舒利(描述于美国专利第3,840,597号中)、氟舒胺(讨论于J.Carter，Exp.Opin.Ther.Patents.8(1).21-29(1997)中)、NS-398(公开于美国专利第4,885,367号中)、SD 8381(描述于美国专利第6,034,256号中)、BMS-347070(描述于美国专利第6,180,651号中)、S-2474(描述于欧洲专利申请公开号595546中)和MK-966(描述于美国专利第5,968,974号中)；

(x)公开于美国专利第6,395,724号、美国专利第6,077,868号、美国专利第5,994,381号、美国专利第6,362,209号、美国专利第6,080,876号、美国专利第6,133,292号、美国专利第6,369,275号、美国专利第6,127,545号、美国专利第6,130,334号、美国专利第6,204,387号、美国专利第6,071,936号、美国专利第6,001,843、号美国专利第6,040,450号、国际专利申请公开WO 96/03392号、国际专利申请公开号WO96/24585、美国专利第6,340,694号、美国专利第6,376,519号、美国专利第6,153,787号、美国专利第6,046,217号、美国专利第6,329,421号、美国专利第6,239,137号、美国专利第6,136,831号、美国专利第6,297,282号、美国专利第6,239,173号、美国专利第6,303,628号、美国专利第6,310,079号、美国专利第6,300,363号、美国专利第6,077,869号、美国专利第6,140,515号、美国专利第5,994,379号、美国专利第6,028,202号、美国专利第6,040,320号、美国专利第6,083,969号、美国专利第6,306,890号、美国专利第6,307,047号、美国专利第6,004,948号、美国专利第6,169,188号、美国专利第6,020,343号、美国专利第5,981,576号、美国专利第6,222,048号、美国专利第6,057,319号、美国专利第6,046,236号、美国专利第6,002,014号、美国专利第5,945,539号、美国专利第6,359,182号、国际专利申请公开号WO 97/13755、国际专利申请公开号WO 96/25928、国际专利申请公开号WO96/374679、国际专利申请公开号WO 95/15316、国际专利申请公开号WO 95/15315、国际专利申请公开号WO 96/03385、国际专利申请号WO 95/00501、国际专利申请号WO 94/15932、国际专利申请公开号WO 95/00501、国际专利申请公开号WO 94/27980、国际专利申请公开号WO 96/25405、国际专利申请公开号WO 96/03388、国际专利申请公开号WO 96/03387、美国专利第5,344,991号、国际专利申请公开号WO 95/00501、国际专利申请公开号WO 96/16934、国际专利申请公开号WO 96/03392、国际专利申请公开号WO96/09304、国际专利申请公开号WO 98/47890，和国际专利申请公开号WO 00/24719中的化合物和药学上可接受的衍生物。

任何专利申请的内容和特别是权利要求的治疗活性化合物的通式和其中举例的化合物其其全部以引用的方式合并在本文中。

具体实施方式

下列制备和实施例说明式(I)化合物的制备。

¹H核磁共振(NMR)光谱在所有例子中与所建议的结构一致。特性化学位移(δ)以从四甲基硅烷低磁场每百万之份数给出，使用主要峰名称的常规缩写：例如s，单重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。质量光谱(m/z)使用电雾化电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录。下列缩写一直用于一般溶剂：CDCl₃，氘氯仿；D₆-DMSO，氘二甲亚砜；CD₃OD，氘甲醇；THF，四氢呋喃。“氨”是指具有比重0.88的氨在水中的浓溶液。在使用薄层色谱法(TLC)的情形中，其是指使用硅胶60 F254板的硅胶TLC，R_f为在TLC板上化合物旅行距离除以溶剂前端旅行距离。当使用微波辐射时，所使用的二个微波为Emrys产生器(Creator)和Ernrys释放器(Liberator)，两者由个人化学公司(Personal Chemistry)供应。功率范围为在2.45GHz的15-300W。所供应的实际功率在反应期间改变以便维持固定的温度。

制备1：4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯：

将8.1毫升的二甲基甲酰胺二甲基缩醛(55.4毫摩尔，1.5当量)加到9.0克的4-肼羰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(参见参考文献WO 9703986A1 19970206)(37毫摩尔，1当量)在40毫升的THF的溶液中。反应混合物然后在氮气下于50℃搅拌4小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解在40毫升的甲苯中及加入400毫克的对甲苯磺酸。混合物然后在氮气下于100℃加热18小时，在减压下除去挥发性物质及残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠的水溶液之间分配。有机相通过硫酸镁干燥和过滤。在减压下除去挥发性物质及通过在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v到95∶5 v/v)作为洗脱剂的柱色谱法纯化残余物以提供8.07克的标题化合物的白色固体(81％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.42(s，9H)，1.70(m，2H)，2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.00(m，2H)，3.15(m，1H)，4.05(m，2H)；LCMS：m/z APCl⁺，268[MH]；发现值；C，58.26％；H，7.96％；N，15.78％；C1₃H₂₁N₃O₃要求值C，58.41％，H，7.92％，N，15.72％。

制备2a：4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶：

将4.0克的制备1的化合物(15毫摩尔，1当量)溶解在100毫升的甲苯中。加入2.1克的对氯苯胺(16.5毫摩尔，1.1当量)，接着加入2毫升TFA。溶液于110℃加热16小时，加入2毫升的TFA及溶液于110℃加热另48小时。然后冷却反应混合物，加入碳酸氢钠的水溶液和倾析有机相。水相以碳酸钾碱化且以二氯甲烷(50毫升)萃取四次。二氯甲烷溶液通过硫酸镁干燥及在真空中除去溶剂，提供2.90克的标题化合物的白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.60-2.00(m)，2.20(s，3H)，2.40-2.80(m，5H，)，3.10(m，2H)，7.10(d，2H)，7.55(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺，277[MH]⁺

制备2b：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶盐酸盐

将在二噁烷中的盐酸(4M，10毫升)加至制备1的化合物(1.32克，4.76毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的冷却(5℃)溶液中，及使溶液加温到室温且搅拌另90分钟。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外在二噁烷的盐酸(4M，10毫升)及反应搅拌另4小时。在减压下浓缩混合物及残余物与甲苯(3x)共沸以提供标题化合物，1.4克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.86(m，4H)，2.25(m，3H)，2.80-2.97(m，3H)，3.22(m，2H)，7.64(m，2H)，7.77(d，2H)。

制备3：1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯

将4-哌啶羧酸乙酯(ethyl isonipecotate)(27.6克，175毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液经过10分钟逐滴加到3-氯苯甲酰氯(20毫升160毫摩尔)和三乙胺(28毫升，200毫摩尔)在二氯甲烷(500毫升)中的冷却到10和15℃之间的溶液中。然后反应在室温下搅拌3小时和在减压下浓缩。残余物以乙醚稀释，溶液以1N盐酸，碳酸钠溶液(x3)和盐水洗涤。其然后经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发，产生标题化合物的固体，44.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.62-2.10(m，4H)，2.58(m，1H)，2.98-3.16(m，2H)，3.70(m，1H)，4.15(q，2H)，4.49(m，1H)，7.24(m，1H)，7.31-7.40(m，3H)。LRMS m/z(APCl)⁺296[MH]⁺。

制备4：1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸酰肼

制备3的酯(44.4克，0.15摩尔)和肼水合物(30毫升，0.58摩尔)在甲醇(120毫升)中的混合物在回流下加热10小时，然后使冷却到室温。在减压下浓缩混合物和从乙酸乙酯/乙醚结晶产物以提供标题化合物的固体，32.5克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.62-1.98(m，4H)，2.36(m，1H)，2.78-3.09(m，2H)，3.64-4.00(m，2H)，4.65(m，1H)，7.04(m，1H)，7.26(m，1H)，7.36(m，3H)。LRMS：m/z(APCl)282[MH]⁺。

制备5：1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸N’-(2-氯-乙酰基)-酰肼

将乙酰氯(4.3毫升，53毫摩尔)经30分钟逐滴加到制备4的酰肼(10克，35.5毫摩尔)和N-甲基吗啉(5.4克，53毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的冰-冷却溶液中，以便维持内温在10℃以下。然后使反应混合物加温到室温且搅拌另18小时。反应以乙酸乙酯稀释，以饱和碳酸氢钠溶液，然后盐水洗涤。溶液经过MgSO₄干燥，在减压下浓缩和残余物与乙醚一起研磨以提供标题化合物的白色固体，10.2克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.66-1.84(m，3H)，1.98(m，1H)，2.61(m，1H)，2.99(m，1H)，3.19(m，1H)，3.74(m，1H)，4.14(s，2H)，4.60(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.46(m，3H)。LRMS：m/z(ES)⁺358[MH]⁺。

制备6：[4-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-(3-氯-苯基)-甲酮

将三氟乙酸酐(9.45毫升，57毫摩尔)经过30分钟逐滴加到制备5的化合物(10.2克，28.5毫摩尔)和吡啶(11.5毫升，142.5毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的冷却溶液(0到5℃)中。一旦加入完全，所得粉红色悬浮液于10℃搅拌另90分钟。反应混合物小心地倒进饱和碳酸氢钠溶液(600毫升)内且分离层。有机相以进一步饱和碳酸氢钠溶液(x2)洗涤，经过MgSO₄干燥，和以脱色木炭处理。然后过滤混合物及在减压下蒸发滤液以提供标题化合物，13克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.80-1.97(m，2H)，2.08(m，1H)，2.22(m，1H)，3.15-3.40(m，3H)，3.76(m，1H)，4.56(m，1H)，4.84(s，2H)，7.37(m，1H)，7.48(m，3H)。LRMS m/z(APCl⁺)340[MH]⁺

制备7：4-[N′-(2-氯-乙酰基)-肼羰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

将4-肼羰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(参见参考文献WO 2000039125，制备27)(25克，103毫摩尔)溶解在二氯甲烷(300毫升)中及然后加入4-甲基吗啉(12.5毫升，113毫摩尔)。使用冰浴冷却混合物及逐滴加入氯乙酰氯(8.2毫升，103毫摩尔)。然后使反应加温到室温且搅拌4小时。反应混合物以碳酸氢钠水溶液分配，经过硫酸镁干燥，过滤和蒸发滤液以产生标题化合物的淡白色固体(29.6克)。

LRMS m/z APCl^--318[M-H]^-

将制备8：4-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑基-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备7的酰肼(5.0克，15.6毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(200毫升)中及然后在将混合物冷却到10℃之前加入吡啶(6.4毫升，78毫摩尔)。经15分钟逐滴加入三氟乙酸酐(6.6毫升，39毫摩尔)，然后混合物于在室温下搅拌3小时。反应然后以水(50毫升)分配，有机层经过硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上使用在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂(2∶98)的色谱法纯化残余物以提供标题化合物的白色固体(2.95克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.74(m，2H)，2.19(m，2H)，3.04(m，2H)，3.24(m，1H)，4.09(m，2H)，4.85(s，2H)。

制备9a：4-(5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯和4-(5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备8的化合物(8克，26.5毫摩尔)、三唑(3.7克，53毫摩尔)和碳酸钾(5.2克，38毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的混合物于室温下搅拌18小时。然后过滤混合物，及在减压下浓缩滤液。将残余物分配在乙酸乙酯和盐水之间，分离层且有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下浓缩以提供标题化合物的异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.43(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，2.02(m，2H)，3.00(m，2H)，3.19(m，1H)，4.03(m，2H)，5.95，5.99(2xs，2H)，[7.77(s)，7.80(d)，8.18(s)总2H]。

制备9b：4-(5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

将二氯甲烷(500毫升)加至制备170的酰肼(132.3克，375毫摩尔)在1-甲基咪唑(120毫升)中的悬浮液中，及在冰/丙酮浴中冷却所得溶液。经2.5小时逐滴加入三氟甲磺酸酐(92毫升，561毫摩尔)，以便将反应温度维持在0℃以下。一旦加入完全，反应搅拌另20分钟。然后加入2M盐酸(350毫升)猝灭反应。分开相及以二氯甲烷(200毫升)萃取水层。合并的有机溶液以盐水洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化残余物以提供粘的标题化合物的油。

制备10：(3-氯-苯基)-[4-(5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮

制备6的化合物(2克，5.9毫摩尔)、三唑(810毫克，11.75毫摩尔)和碳酸钾(1.2克，8.85毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的混合物于室温下搅拌30分钟，接着于50℃搅拌另一小时。将过滤反应混合物，以乙酸乙酯洗涤和在减压下浓缩滤液。残余棕色油分配在乙酸乙酯和水之间，分开层及有机相以额外的水，然后盐水洗涤。溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0到95∶5)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物，(202毫克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.76-1.90(m，2H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.12-3.38(m，3H)，3.72(m，1H)，4.50(m，1H)，5.97(s，2H)，7.37(dd，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.78(s，2H)。LRMS：m/z(ES⁺)373，375[MH]⁺。

制备11a：4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

将三氟乙酸(1毫升，13.2毫摩尔)加至制备9a的化合物(8.8克，26.5毫摩尔)和4-氯苯胺(5克，39.75毫摩尔)在甲苯(200毫升)中的溶液中和反应混合物在回流下搅拌5小时。冷却的混合物以二氯甲烷稀释，然后以1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化及然后使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)再-柱分析残余棕色油以提供标题化合物，(2.3克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.42(s，9H)，1.68-1.82(m，4H)，2.62-2.78(m，3H)，4.08(m，2H)，5.70(s，2H)，7.24(d，2H)，7.56(d，2H)，7.59(s，2H)；LRMS：m/z(APCl⁺)444[MH]⁺。

制备11b：4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔-丁酯

将N-甲基咪唑(4.66克，56.75毫摩尔)和二氯甲烷(20毫升)加至得自制备170的双-酰基酰肼(5.00克，14.19毫摩尔)中，且将所得溶液冷却到-20℃。加入三氟甲烷磺酸酐(6.00克，21.28毫摩尔)，温度保持在0℃以下。一旦加入完成，使反应加温到室温和搅拌15小时。反应以H2O(10毫升)猝灭，分离相且水层以二氯甲烷(10毫升)再萃取。合并的有机相经过硫酸镁干燥，过滤，和在真空下蒸馏二氯甲烷且以甲苯置换以产生中间体噁二唑的甲苯溶液(～20毫升体积)。将4-氯苯胺(1.90克，14.90毫摩尔)接着三氟乙酸(0.81克，7.09毫摩尔)加至甲苯溶液中及反应于85℃搅拌5.5小时。混合物冷却到室温和与1.8N氨水(14毫升)一起搅拌5分钟。分离相，有机相以叔-丁基甲基醚(20毫升)稀释然后搅拌15小时。通过过滤收集所得固体沉淀物，以叔-丁基甲基醚(2×5毫升)洗涤，产生标题化合物的浅褐色固体(2.72克)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(s，9H)，1.72(d，2H)，1.85(bm，2H)，2.56(m，1H)，2.66(bm，2H)，4.09(bd，2H)，5.64(s，2H)，7.01(d，2H)，7.43(d，2H)，7.50(s，2H)。

制备12a：4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶

将在二噁烷(10毫升)中的4M盐酸加至制备11a的化合物(2.3克，5.2毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中及反应在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩溶液，以二氯甲烷稀释残余物和以1N氢氧化钠溶液碱化到pH 10，及分开离该层。水相以二氯甲烷再-萃取且合并的有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下浓缩以提供标题化合物的泡沫，(1.65克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.79(m，4H)，2.48(m，2H)，2.65(m，1H)，3.02(m，2H)，5.70(s，2H)，7.22(d，2H)，7.55(d，2H)，7.59(s，2H)；LRMS：m/z(APCl⁺)344[MH]⁺

制备12b：4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶双对-甲苯磺酸盐

将乙酸乙酯(30毫升)加至得自制备11b的化合物(6.5克，14.6毫摩尔)及对-甲苯磺酸单水合物(8.4克，44.2毫摩尔)的混合物中和反应在室温下搅拌17小时。通过过滤收集所得固体沉淀物，以乙酸乙酯(20毫升)洗涤以产生标题化合物的白色固体，(9.32克)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.85(m，4H)，2.26(s，6H)，2.83(m，3H)，3.24(m，2H)，5.68(s，2H)，7.10(d，4H)，7.32(d，2H)，7.47(d，4H)，7.54(d，2H)，7.65(s，2H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)。

LRMS：m/z(APCl⁺)344[MH]⁺

制备13：1H-四唑-1基乙酸甲酯

四唑-1-基乙酸(5克，39毫摩尔)和在二噁烷中的4M盐酸(100微升)在甲醇(50毫升)中的混合物于在回流下加热18小时。在减压下蒸发冷却的混合物以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.74(s，3H)，5.58(s，2H)，9.39(s，1H)；LCMS：m/z APCl⁺ 143[MH]⁺

制备14：(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰氯

将N，N-二甲基甲酰胺(数滴)，接着乙二酰氯(9.5毫升，106毫摩尔)逐滴加到(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸(5克，35.4毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的冷却(10℃)溶液中，和使溶液加温到室温。反应搅拌另3小时，然后在减压下浓缩。残余物与甲苯共沸以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.30(s，3H)，4.32(s，2H)，6.18(s，1H)。

制备15：(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯

将碳酸钾(8.42克，61毫摩尔)加至2-甲基咪唑(5克，61毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中及悬浮液搅拌30分钟。加入溴乙酸乙酯(6.75毫升，61毫摩尔)和反应在室温下搅拌另30分钟。过滤混合物，以二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗涤。在减压下蒸发滤液及通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶0.5)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的油，5.28克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.26(t，3H)，2.35(s，3H)，4.22(q，2H)，4.58(s，2H)，6.81(s，1H)，6.94(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺169[MH]⁺。

制备16：2-(1H-四唑-1-基)乙酰肼(acetohydrazide)

将肼水合物(3.2克，63毫摩尔)加至制备13的酯(3克，21.1毫摩尔)在甲醇(18毫升)中的溶液中及混合物在回流下加热18小时。在减压下浓缩冷却的反应和残余物与甲苯共沸以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ5.18(s，2H)，9.38(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺143[MH]⁺

制备17：[1，2，3]三唑-1-基-乙酸乙酯和[1，2，3]三唑-2-基-乙酸乙酯

将1，2，3-三唑(19.00千克，275摩尔)经过30分钟进料到碳酸钾(42.15千克，305摩尔)在乙醇(80升)中的悬浮液中，和以乙醇(2升)冲洗。慢慢地加入溴乙酸乙酯(45.8千克，274摩尔)在乙醇(30升)中的溶液且以乙醇(2升)冲洗。在这段时间期间反应温度维持在＜20℃。然后使反应混合物加温到室温和搅拌过夜。过滤悬浮液；以乙醇(25升和1 7升)洗涤残余物然后在减压下浓缩滤液。浓缩物溶解在乙酸乙酯(120升)中且溶液以1N盐酸(1×40升，7×20升，4×15升)洗涤。合并水洗涤液及以乙酸乙酯(3×21升)萃取。合并该有机相，经过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干以产生标题化合物的混合物(25千克)。¹H NMR分光镜分析显示此为N-2/N-1异构体的6∶5混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(m，3H)，4.13(q，2H，N-1异构体)，4.25(q，2H，N-2异构体)，5.20(s，2H，N-1异构体)，5.22(s，2H，N-2异构体)，7.70(s，2H，N-2异构体)，7.77(s，2H，N-1异构体)。

制备18：[1，2，3]三唑-2-基-乙酸酰肼

将肼水合物(8.65千克，270摩尔)加至的制备17的酯的混合物(19千克)在乙醇(69升)中的冷却(＜10℃)溶液中，整个加入期间温度保持在20℃以下。反应混合物在14和19℃之间搅拌3小时，然后加入更多的乙醇(25升)及通过过滤收集产物，以乙醇(10升)洗涤。从乙醇(120升)再结晶，接着从甲醇(150升、120升和90升)再结晶三次纯化粗固体以在真空中干燥之后产生标题化合物(4.53千克)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.33(s，2H)，5.02(s，2H)，7.77(s，2H)，9.40(s，1H)。

制备19：2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰肼

标题化合物依照与制备16所述相似的步骤，除了使用5当量的肼，及使用异丙醇作为反应溶剂以外，从制备15的化合物获得，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 2.35(s，3H)，4.60(s，2H)，6.81(s，1H)，6.99(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺155[MH]⁺

制备20：2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)乙酰肼

标题化合物依照与制备16所述相似的步骤，除了使用8当量的肼，及使用异丙醇作为反应溶剂以外，从3-甲基1，2，4-噁二唑-5-基-乙酸甲酯(NL 7807076)获得。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.42(s，3H)，3.86(s，2H)，6.89(brs，1H)，8.18(brs，1H)。

制备21：2-(嘧啶-2-基氧基)乙酰肼

2-嘧啶氧基乙酸乙酯(GB2373186，，步骤i实施例368)(4.4克，24.15毫摩尔)和肼水合物(5毫升，160毫摩尔)在异丙醇(30毫升)中的混合物于回流下加热1小时。然后冷却混合物和在减压下浓缩和通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到100∶10∶1)的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物，600毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.98(s，3H)，7.04(m，1H)，8.58(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺169[MH]⁺

制备22：2-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]肼羧酸叔-丁酯

三乙胺(24毫升，17毫摩尔)慢慢地加到制备14的酰基氯(5.64克，35.4毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的冷却(10℃)溶液中，接着加入肼基甲酸叔-丁酯(5.6克，42.5毫摩尔)和反应在室温下搅拌18小时。反应以乙酸乙酯稀释及过滤沉淀物。在减压下浓缩滤液且通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50到100∶0)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.47(s，9H)，2.30(s，3H)，3.77(s，2H)，6.15(s，1H)，6.45(brs，1H)，7.59(br s，1H)。

制备23：2-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)丙酰基]肼羧酸叔-丁酯

乙二酰氯(5.16毫升，59.2毫摩尔)加至β-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)丙酸(J.Org.Chem.59(10)；1994；2882)(2.5克，14.8毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的溶液中，及溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物及残余物与二氯甲烷(5x)共沸以提供棕色液体。将此液体溶解在二氯甲烷(25毫升)中及逐部分加入肼基甲酸叔-丁酯(2.93克，22.2毫摩尔)。混合物进一步以二氯甲烷(23毫升)稀释及反应在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤所得沉淀物及在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物的油，3.08克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，2.21(s，3H)，2.36(m，4H)，2.45(m，1H)，2.60-2.73(m，2H)，6.48(br s，1H)，7.42(br s，1H)。LCMS：m/z ES⁺306[MNa]⁺

制备24：2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰肼盐酸盐

制备22的化合物(1.6克，6.3毫摩尔)在二噁烷(20毫升)和甲醇(60毫升)中的4M盐酸中的混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩溶液到低体积，过滤所得沉淀物，以二氯甲烷洗涤和干燥以提供标题化合物，810毫克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.20(s，3H)，3.86(s，2H)，6.24(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺156[MH]⁺

制备25：3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)丙酰肼(prppanohydrazide)盐酸盐

制备23的化合物(3.08克，10.87毫摩尔)在2.2M甲醇盐酸(50毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩溶液及残余物与甲苯共沸。粗产物与戊烷/乙醚然后乙醚一起研磨，并过滤所得固体以提供标题化合物的白色固体，1.39克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 2.22(s，3H)，2.27(t，2H)，3.35(s，3H)，2.66(t，2H)，6.75(brs，1H)。LCMS：m/z APCl⁺184[MH]⁺

制备26：2-(肼羰基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯

2，4-吗啉羧酸4-(叔-丁基)2-甲基酯(WO 03/018579，实施例1部分i)(2.03克，8.3毫摩尔)、肼水合物(1.2毫升，24毫摩尔)和甲醇(50毫升)的混合物在回流下加热4天。在减压下蒸发冷却的混合物，残余物分配在水和乙酸乙酯之间，和分离层。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物，1.92克。

LCMS：m/z ES⁺268[MNa]⁺

制备27：3-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯

肼水合物(75毫升，1.5摩尔)加至哌啶-1-3-二羧酸1叔-丁基3-乙基酯(US 2002 0099035，实施例12)(72克，280毫摩尔)在乙醇(250毫升)中的溶液中及反应在回流下加热18小时。在减压下浓缩冷却的混合物及残余物分配在二氯甲烷和水之间，和然后分离层。水相以二氯甲烷萃取，及合并的有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。产物与乙醚共沸以提供标题化合物的无色胶，59.8克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.40-1.50(m，11H)，1.63(m，11H)，1.83(m，2H)，2.25(m，1H)，2.97(m，1H)，3.16(m，1H)，3.78-3.98(m，3H)，7.40-7.60(br s，1H)。

制备28：1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯

标题化合物依照与制备3所述相似的步骤从4-哌啶羧酸乙酯及4-氯苯甲酰氯获得，黄色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.62-2.06(m，4H)，2.59(m，1H)，3.03(m，2H)，3.72(m，1H)，4.17(q，2H)，4.54(m，1H)，7.36(d，2H)，7.39(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺296[MH]⁺。

制备29：1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-卡巴肼

制备28的化合物(148克，0.5摩尔)在甲醇(400毫升)中的溶液于70℃加热30分钟。然后加入肼水合物(50克，1.0摩尔)，及反应于60℃搅拌另外3小时。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外肼水合物(50毫升，1.0摩尔)和反应于75℃搅拌另48小时。在减压下浓缩冷却的混合物，将残余物悬浮在二氯甲烷(1升)中和以水(2x)洗涤。有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的白色固体，119克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.65-1.94(m，4H)，2.35(m，1H)，2.80-3.06(m，2H 3.79(m，1H)，4.65(m，1H)，7.10(s，1H)，7.38(m，4H)。LCMS：m/z APCl⁺282[MH]⁺

制备30：1-(4-氯苯甲酰基)-N′-(三氟乙酰基)哌啶-4-卡巴肼

三氟乙酸酐(1.56毫升，11.18毫摩尔)逐滴加到制备29的化合物(3.0克，10.65毫摩尔)和N-甲基吗啉(1.29毫升，11.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的冰-冷却溶液，及反应在室温下搅拌18小时。过滤所得沉淀物，以二氯甲烷洗涤和干燥以提供标题化合物，1.78克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.56(m，2H)，1.64-1.84(m，2H)，2.56(m，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，1H)，3.58(m，1H)，4.40(m，1H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，10.20(s，1H)，11.15(brs，1H)。

制备31：1-(4-氯苯甲酰基)-N′-(-乙氧基乙酰基)哌啶-4-卡巴肼

N-甲基吗啉(2.60克，26.6毫摩尔)，然后乙氧基乙酰氯(WO01/46150，实施例33A)(1.09克，8.87毫摩尔)加至制备29的化合物(2.5克，8.87毫摩尔)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液中，及反应在室温下搅拌18小时。混合物以水，然后氯化铵溶液和最后碳酸钠溶液洗涤。其经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.22(t，3H)，1.72-1.99(m，4H)，2.56(m，1H)，2.86-3.06(m，2H)，3.60(q，2H)，3.80(m，1H)，4.04(s2H)，4.62(m，1H)，7.38(m，4H)，8.90(d，1H)，8.99(d，1H)。LCMSm/z ES⁺368，370[MH]⁺

制备32：1-(3-氯苯甲酰基)-N′-(-乙氧基乙酰基)哌啶-4-卡巴肼

标题化合物依照与制备31所述相似的步骤，从制备4的化合物和乙氧基乙酰氯(WO 01/46150实施例33A)获得，91％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.22(t，3H)，1.72-2.00(m，4H)，2.56(m，1H)，2.84-3.10(m，2H)，3.60(q，2H)，3.79(m，1H)，4.04(s，2H)，4.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，3H)，8.61(d，1H)，8.75(d，1H)。 LCMS：m/z APCl⁺368，370[MH]⁺

制备33：4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

1-BOC-哌啶-4-羧酸(100克，437毫摩尔)、4-氯苯胺(61.2克，480毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100克，524毫摩尔)和三乙胺(182.6毫升，1.31摩尔)溶解在冷(10℃)乙腈(1.75升)中。反应混合物在室温下搅拌54小时和然后在减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中和然与2N盐酸分配。过滤所得沉淀物，再-溶解于二氯甲烷中，溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。残余物与乙醚一起研磨以提供所要化合物的白色固体。分开滤液，且有机层以2N盐酸(2x)洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。固体与乙醚一起研磨以提供进一步化合物的白色固体，组合产率99.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.46(s，9H)，1.68-1.80(m，2H)，1.90(m，2H)，2.39(m，1H)，2.79(m，2H)，4.19(m，2H)，7.10(s，1H)，7.26(d，2H)，7.46(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺339[MH]⁺

制备34：4-{[(4-氯苯基)氨基]硫代羰基(carbonothioyl)}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备33的化合物(99.4克，294毫摩尔)和Lawesson’s试剂(30克，74.3毫摩尔)在甲苯(1升)中的溶液于回流下加热1小时，然后在室温下搅拌另18小时。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外Lawesson’s试剂(11.1毫摩尔)及反应在回流下加热另一小时。在减压下浓缩冷却的混合物及残余物与乙酸乙酯共沸。粗产物与热乙酸乙酯一起研磨，过滤所得固体和干燥以提供标题化合物的白色固体，53克。

LCMS：m/z APCl^--353[M-H]^-

制备35：1-{[(4-氯苯基)氨基]硫代羰基}哌啶-4-羧酸乙酯

异硫氰酸4-氯苯酯(3.5克，20.7毫摩尔)和4-哌啶羧酸乙酯(3.19毫升，20.7毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，残余物与乙醚一起研磨，及过滤所得固体和干燥以提供标题化合物的白色固体，6.27克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.82(m，2H)，1.99(m，2H)，2.60(m，1H)，3.34(m，2H)，4.19(q，2H)，4.38(m，2H)，7.09(d，2H)，7.17(brs，1H)，7.30(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺327[MH]⁺

制备36：N-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-硫代甲酰胺(carbothioamide)

异硫氰酸4-氯苯酯(8.0克，47.17毫摩尔)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液经过30分钟逐滴加到2-甲基哌嗪(9.45克，94.33毫摩尔)在二氯甲烷(250毫升)中的冰冷却溶液中。一旦加入完全，反应在室温下搅拌一小时。然后以水(3x)洗涤反应，经过MgSO₄干燥和在减压下浓缩，以产生标题化合物的白色固体，11.8克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.08(d，3H)，2.70(m，1H)，2.88(m，2H)，3.02(m，2H)，4.43(m，2H)，7.10(m，2H)，7.29(m，2H)。LCMS：m/z ES⁺270.1[MH]⁺。

制备37：N-(4-氯苯基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1硫代甲酰胺

碳酸氢二-叔-丁酯(9.30克，42.6毫摩尔)加至制备36的化合物(11.5克，42.6毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)及二噁烷(100毫升)中的溶液中，和反应在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩混合物和从甲醇再结晶产物。过滤掉所得固体，及在减压下蒸发滤液。再次从甲醇再结晶残余物以提供标题化合物，9.64克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.05(d，3H)，1.39(s，9H)，3.17-3.36(m，2H)，3.58(m，1H)，3.77(m，1H)，4.14(m，1H)，4.40(m，2H)，7.32(m，4H)，9.36(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺370[MH]⁺

制备38：N-(4-氯苯基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲基哌嗪-1-硫代甲酰胺

4-氯苯基硫氰酸酯(5.1克，30毫摩尔)和4-N-BOC-2-甲基哌嗪(6.0克，30毫摩尔)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液于室温下搅拌2小时。在减压下蒸发反应混合物以提供标题化合物的白色泡沫。

LCMS：m/z APCl⁺370[MH]⁺

制备39：1-{[(4-氯苯基)氨基]硫代羰基}-4-甲基哌嗪-4-羧酸乙酯

异硫氰酸4-氯苯酯(2.36克，13.98毫摩尔)，和4-甲基哌嗪-4-羧酸乙酯(US 2002/0086887，实施例532C)(2.17克，12.71毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物于室温下搅拌30分钟。混合物分配在二氯甲烷和盐水之间，和分开层。有机相通过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过硅胶上使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0到90∶10)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的白色固体，3.46克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.22(m，6H)，1.58(m，2H)，2.18(m，4H)，3.30(m，2H)，4.19(q，2H)，4.24(m，1H)，7.09(d，2H)，7.28(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺341[MH]⁺

制备40：N-(4-氯苯基)-4-氰基-4-苯基哌啶-1-硫代甲酰胺

三乙胺(1.4毫升，10毫摩尔)加至异硫氰酸4-氯苯酯(1.69克，10毫摩尔)和4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(2.22克，10毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的悬浮液中，和反应然后在室温下搅拌20分钟。混合物以2N盐酸，然后盐水洗涤，其通过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的白色固体，3.62克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.18(m，4H)，3.50(m，2H)，4.78(m，2H)，7.08(d，2H)，7.27-7.48(m，7H)。

制备41到44：

异硫氰酸4-氯苯酯(1当量)和适当的胺(1当量)在乙醇(0.8-1.28毫升毫摩尔^-1)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在减压下蒸发反应混合物以提供标题化合物的白色固体。

制备45：4-{[(4-氯苯基)氨基]硫代羰基}-1，4-二氮姅(diazepane)-1-羧酸叔-丁酯

异硫氰酸4-氯苯酯(5.0克，29.95毫摩尔)，和BOC-高哌嗪(homopiperazine)(6.0克，29.95毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发混合物，残余物分配在乙酸乙酯和水之间及分开层。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以产生标题化合物的白色泡沫。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.98(m，2H)，3.43(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94-4.10(m，4H)，7.28(s，4H)。LCMS：m/z APCl⁺370[MH]⁺。

制备46：4-[(Z)-[(4-氯苯基)亚氨基](甲硫基)甲基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

叔-丁醇钾(20.1克，0.18摩尔)逐部分加到制备34的化合物(53克，0.15摩尔)在四氢呋喃(1升)中的冷却(10℃)溶液中，以便将温度维持于10℃。逐滴加入碘代甲烷(11.2毫升，0.18摩尔)，以便将温度维持于10℃，和然后使反应慢慢地加温到室温。反应搅拌另90分钟，然后加水猝灭反应。反应以乙酸乙酯稀释和以水洗涤。分开相，水层以另外的乙酸乙酯萃取，且合并的有机溶液通过MgSO₄干燥及在减压下蒸发。残余油吸附在硅胶上和通过在硅胶上使用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25)作为洗脱剂的柱色谱法纯化以提供标题化合物的油，其在静置时结晶。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，1.57-1.82(m，5H)，2.35(s，3H)，2.42-2.62(m，1H)，2.78(m，1H)，4.16(m，2H)，6.65(d，2H)，7.26(d，2H)。LCMS：m/z ES⁺391[MNa]⁺。

制备47：1-[(Z)-[(4-氯苯基)亚氨基](甲硫基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯

叔-丁醇钾(2.58克，23.1毫摩尔)逐部分加到制备35的化合物(6.27克，19.2毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中且反应搅拌10分钟。加入碘代甲烷(1.44毫升，23.1毫摩尔)及反应在室温下搅拌另30分钟。反应以乙醚稀释和以盐水洗涤。在减压下蒸发有机溶液，及通过在硅胶使用二氯甲烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化所得橘色固体以提供标题化合物的油，3.6克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(t，3H)，1.78(m，2H)，1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.56(m，1H)，3.01(m，2H)，4.12-4.23(m，4H)，6.80(d，2H)，7.20(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺341[MH]⁺。

制备48：1-[(Z)-[(4-氯苯基)亚氨基](甲硫基)甲基]-4-甲基哌嗪-4-羧酸乙酯

标题化合物依照与制备47所述相似的步骤，除了产物不以硅胶上的柱色谱法纯化以外，从制备39的化合物及碘代甲烷获得，75％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(m，6H)，1.50(m，2H)，2.04(s，3H)，2.18(m，2H)，3.19(m，2H)，3.98(m，2H)，4.19(q，2H)，6.80(m，2H)，7.20(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺355[MH]⁺。

制备49到55：

叔-丁醇钾(1.1当量)，接着对-甲苯磺酸甲酯(1.1当量)加至选自制备37、38、40-42和45的化合物(1当量)在四氢呋喃中的溶液中及反应在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物和残余物分配在乙酸乙酯和水之间，分开层及有机溶液以水(3x)洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以产生标题化合物。

A＝反应在室温下搅拌18小时，及产物额外地通过在硅胶上使用二氯甲烷：甲醇作为洗脱剂的柱色谱法纯化。

制备56：4-[(叔-丁氧羰基)氨基-N-(4-氯苯基)哌啶-1-硫代异氰酸(carbimidothioate)甲酯

叔-丁醇钾(12.8克，114毫摩尔)加至制备44的化合物(42.3克，114毫摩尔)在四氢呋喃(400毫升)中的悬浮液中及悬浮液在室温下搅拌10分钟。加入对-甲苯磺酸甲酯(21.29克，114毫摩尔)及反应搅拌10分钟。加入额外叔-丁醇钾(641毫克，5.7毫摩尔)和对-甲苯磺酸甲酯(1.08克，5.7毫摩尔)及反应搅拌另10分钟。以乙醚稀释混合物，以水(200毫升)和盐水洗涤，然后经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.34-1.52(m，11H)，2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，3.04(m，2H)，3.68(br s，1H)，4.19(m，2H)，4.50(br s，1H)，6.80(d，2H)，7.20(d，2H)。LCMS：m/z ES⁺384[MH]⁺。

制备57：4-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

叔-丁醇钾(3.40克，30.3毫摩尔)加至制备8的化合物(7.62克，25.25毫摩尔)在甲醇(120毫升)中的溶液中及反应在室温下搅拌18小时。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外叔-丁醇钾(1克，8.9毫摩尔)且反应于50℃搅拌2小时。在减压下浓缩混合物及残余物分配在乙酸乙酯和氯化铵溶液之间。分开层，有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的黄色油，7.30克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，1.82(m，2H)，2.08(m，2H)，2.96(m，2H)，3.08(m，1H)，3.44(s，3H)，4.10(m，2H)，4.61(s，2H)。LCMS：m/z APCl⁺298 [MH]⁺。

制备58：4-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

叔-丁醇钾(1.8克，41.8毫摩尔)加至2，2，2-三氟乙醇(4.64克，46.4毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中及溶液在室温下搅拌10分钟。加入制备8的化合物(7.0克，23.2毫摩尔)及混合物然后于50℃加热2小时。反应以加入氯化铵溶液猝灭，然后倾析有机层且在减压下蒸发。残余物再-溶解于乙酸乙酯中，溶液以盐水洗涤，经过MgSO₄干燥然后在减压下蒸发以提供标题化合物的黄色油，8.15克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，1.80(m，2H)，2.06(m，2H)，2.97(m，2H)，3.10(m，1H)，3.96(q，2H)，4.12(m，2H)，4.82(s，2H)。

制备59：4-[5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

乙酸钾(5.2克，53.0毫摩尔)加至制备8的化合物(8克，26.5毫摩尔)在乙腈(150毫升)中的溶液中，且反应于80℃加热18小时。在减压下浓缩冷却的混合物及残余物分配在水和乙酸乙酯之间，和分开层。有机相以盐水洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。残余油溶解在甲醇(120毫升)中，及加入碳酸钠(5.6克，53.0毫摩尔)和水(1毫升)。混合物在室温下搅拌2小时和然后其在减压下蒸发。残余物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层以盐水洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的白色固体，7.16克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，1.81(m，2H)，2.04(m，2H)，2.17(m，1H)，2.97(m，2H)，3.08(m，1H)，4.11(m，2H)，4.82(s，2H)。 LCMS：m/z ES⁺306[MNa]⁺。

制备60：4-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备8的化合物(10克，33.1毫摩尔)、吗啉(4.3毫升，49.7毫摩尔)和碳酸钾(9.2克，66.2毫摩尔)在乙腈(300毫升)中的混合物于80℃搅拌4小时。在减压下浓缩冷却的混合物，及残余物分配在水和乙酸乙酯之间。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的橘色油，12.06克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.65-1.78(m，2H)，2.04(m，2H)，2.58(m，4H)，3.00(m，2H)，3.10(m，1H)，3.68(t，2H)，3.81(s，2H)，4.06(m，2H)。LCMS：m/z ES⁺353[MH]⁺。

制备61：4-{[2-(-乙氧基乙酰基)肼基]羰基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

4-肼羰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(WO 2000039125，制备27)(3克，12.33毫摩尔)、乙氧基乙酸(1.28毫升，13.56毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.6克，13.56毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(1.83克，13.56毫摩尔)和三乙胺(2.1毫升，14.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的混合物于室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物及残余物分配在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间。分开层，有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的油，其静置时结晶。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.45(s，9H)，1.58-1.78(m，2H)，1.81(m，2H)，2.38(m，1H)，2.74-2.82(m，2H)，3.60(q，2H)，4.04-4.21(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.82(br s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺330 [MH]⁺。

制备62：4-{[2-(3，3，3-三氟丙酰基)肼基]羰基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

标题化合物依照与制备61所述相似的步骤，从4-肼羰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(WO 2000039125，制备27)及3，3，3-三氟丙酸获得。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.44(s，9H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.43(m，1H)，2.81(m，2H)，3.22(q，2H)，4.10(m，2H)。LCMS：m/z APCl^-352[M-H]^-。

制备63：4-[5-(-乙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

吡啶(4毫升，49.3毫摩尔)逐滴加到制备61的化合物(4.06克，12.33毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的冰-冷却溶液中。然后经过20分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.2毫升，24.6毫摩尔)且溶液于0℃搅拌一小时。其然后在室温下搅拌另一小时。使用碳酸氢钠水溶液碱化混合物至pH4，及以二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经过MgSO₄干燥，和在减压下浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的黄色油，1.25克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.23(t，3H)，1.44(s，9H)，1.81(m，2H)，2.04(m，2H)，2.96(m，2H)，3.10(m，1H)，3.60(q，2H)，4.14(m，2H)，4.66(s，2H)。LCMS：m/z APCl⁺312[MH]⁺。

制备64：4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

标题化合物依照与制备63所述相似的步骤，从制备62的化合物获得，淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.81(m，2H)，2.04(m，2H)，2.98(m，2H)，3.08(m，1H)，3.76(q，2H)，4.10(m，2H)。LCMS：m/z APCl⁺358[MNa]⁺。

制备65：1-(4-氯苯甲酰基)-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶

N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.71克，47.9毫摩尔)加至制备29的化合物(9.0克，31.94毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液中及反应于50℃搅拌3小时。在减压下浓缩混合物及残余物悬浮在甲苯(150毫升)中。加入对-甲苯磺酸(1克，5.26毫摩尔)且反应于110℃加热18小时。反应以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以盐水，水然后再一次盐水洗涤。溶液经过MgSO₄干燥然后在减压下蒸发。使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到90∶10)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的白色固体，4.25克。

LCMS：m/z APCl⁺292[MH]⁺

制备66：1-(3-氯苯甲酰基)-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶

N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.71克，47.9毫摩尔)加至制备4的化合物(9.0克，31.94毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的溶液中及反应于50℃搅拌3小时。Tlc分析显示剩原料，因此加入额外N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15毫摩尔)和继续搅拌另2小时。在减压下浓缩混合物及残余物悬浮在甲苯(32毫升)中。加入对-甲苯磺酸(1克，5.26毫摩尔)及反应于110℃加热18小时。反应以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠溶液(2x)和盐水洗涤，然后经过Na₂SO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.95(m，2H)，2.04-2.28(m，2H)，3.12-3.30(m，3H)，3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，7.28(m，2H)，7.39(m，2H)，8.40(s，1H)。LCMS：m/z APCl⁺292[MH]⁺。

制备67：1-(4-氯苯甲酰基)-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶

N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.38克，47.9毫摩尔)加至制备29的化合物(9.0克，31.94毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液中，及反应在室温下搅拌1小时。其然后于40℃搅拌另2小时。以甲苯(150毫升)稀释混合物，加热到110℃，然后加入对-甲苯磺酸(400毫克，2.22毫摩尔)。反应于110℃加热18小时，然后冷却和在减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，以氯化铵溶液和盐水洗涤，然后其经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的油，9.75克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.81-1.97(m，2H)，2.00-2.22(m，2H)，2.56(s，3H)，3.18(m，3H)，3.90(m，1H)，4.58(m，1H)，7.38(m，4H)。LCMS：m/z APCl⁺306[MH]⁺。

制备68：1-(4-氯苯甲酰基)-4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶

原丙酸三乙酯(1.63克，9.23毫摩尔)加至制备29的化合物(2.0克，7.1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中，及于60℃搅拌3小时。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外原丙酸三乙酯(0.5克，2.83毫摩尔)及反应于60℃搅拌另18小时。在减压下浓缩混合物，残余物悬浮在甲苯(15毫升)中及加入三氟乙酸(5滴)。反应在回流下加热18小时，然后冷却和在减压下浓缩。通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到95∶5)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的油，1.6克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.38(t，3H)，1.90(m，2H)，2.00-2.21(m，2H)，2.85(q，2H)，3.19(m，3H)，，3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，7.38(m，4H)。LCMS：m/z ES⁺320，322[MH]⁺。

制备69：1-(3-氯苯甲酰基)-4-[5-(-乙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶

吡啶(1.8克，22.84毫摩尔)然后三氟甲磺酸酐(3.22克，11.42毫摩尔)加至制备32的化合物(2.80克，7.61毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的冰-冷却溶液中。然后在室温下搅拌反应2小时。混合物以氯化铵溶液(3x)，然后饱和碳酸钠水溶液洗涤，经过MgSO₄干燥及以活性碳处理。然后过滤此混合物且在减压下蒸发滤液。通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到95∶5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的黄色油，566毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.23(t，3H)，1.83-2.24(m，3H)，3.14-3.26(m，4H)，3.62(q，2H)，3.80(m，1H)，4.59(m，1H)，4.67(s，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，3H)。LCMS：m/z APCl⁺350[MH]⁺。

制备70：1-(4-氯苯甲酰基)-4-[5-(-乙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶

标题化合物依照与制备69所述相似的步骤，从制备31的化合物获得，结晶固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.23(t，3H)，1.83-1.99(m，2H)，2.04-2.22(m，2H)，3.14-3.26(m，3H)，3.62(q，2H)，3.79-3.90(m，1H)，4.59(m，1H)，4.67(s，2H)，7.40(m，4H)。LCMS：m/z APCl⁺350[MH]⁺。

制备71：1-(4-氯苯甲酰基)-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶

三氟甲磺酸酐(1.98毫升，11.7毫摩尔)加至制备30的化合物(1.77克，4.69毫摩尔)和吡啶(1.53毫升，18.74毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的冰-冷却溶液中。然后使混合物加温到室温且搅拌18小时。反应以二氯甲烷稀释，以2N盐酸，然后以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。其经过MgSO₄干燥及在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1到96∶4)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的棕色油，620毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.60(m，1H)，1.97(m，3H)，2.20(m，2H)，3.20(m，2H)，3.34(m，1H)，7.39(m，4H)。LCMS：m/z APCl⁺360[MH]⁺。

制备72到74：

下示如下一般结构的化合物：

依照与制备67所述相似的步骤从N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛及适当的酰肼制备。

A＝使用3-肼羰基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(得自CB Research andDevelopment公司)。

制备75：1-(3-氯苯甲酰基)-4-[5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶

制备6的化合物(1克，2.94毫摩尔)、吡唑(400毫克，5.9毫摩尔)和碳酸钾(610毫克，4.4毫摩尔)在乙腈(10毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物于100℃下搅拌18小时。过滤冷却的混合物，及在减压下浓缩滤液。以乙酸乙酯稀释残余物，以水(2x)，和盐水洗涤。其然后经过MgSO₄干燥。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到95∶5∶0.5)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物，550毫克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.76-1.92(m，3H)，1.99-2.22(m，3H)，3.18(m，1H)，3.70(m，1H)，4.50(m，1H)，5.63(s，2H)，6.35(d，1H)，6.38(d，1H)，7.37(d，1H)，7.44(m，2H)，7.52(s，1H)，7.80(s，1H)；LCMS：m/z ES⁺372[MH]⁺

制备76：4-[4-(4-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

三氟乙酸(0.35毫升，4.3毫摩尔)加至在四氢呋喃(18毫升)中的4-吗啉丙酸酰肼(Comptes Rendus des Seances de I′acadamie desSciences，Serie C；Sciences Chimiques 1976；282(17)；857-60)(1.5克，8.7毫摩尔)和制备46的化合物(2.7克，7.25毫摩尔)，和反应在回流下加热8小时。以二氯甲烷稀释冷却的混合物，以1N氢氧化钠溶液洗涤，和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到10∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物，2.2克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，1.59-1.95(m，4H)，2.40(m，4H)，2.58(m，1H)，2.61-2.80(m，6H)，3.64(m，4H)，4.10(m，2H)，7.19(d，2H)，7.57(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺476，478[MH]⁺。

制备77到87：

下示一般结构的化合物：

依照与制备76所述相似的步骤从制备46的化合物及适当的酰肼制备。

制备编号	数据
		77	X＝2-氧代-1-吡咯烷基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.71(m，2H)，1.77-2.00(m，4H)，2.20(t，2H)，2.56-2.74(m，3H)，3.45(t，2H)，4.06(m，2H)，4.42(s，2H)，7.19(d，2H)，7.54(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺460[MH]⁺
78^A	X＝咪唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.41(s，9H)，1.70(m，2H)，1.83(m，2H)，2.55(m，1H)，2.65(m，2H)，4.10(m，2H)，5.17(s，2H)，6.78(s，1H)，6.90(d，2H)，7.01(s，1H)，7.19(s，1H)，7.52(d，2H).LCMS：m/zAPCl⁺443[MH]⁺
		79^B	X＝2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，1.70(m，2H)，1.84(m，2H)，2.01(s，3H)，2.52(m，1H)，2.66(m，2H)，4.10(m，2H)，5.02(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(m，3H)，7.53(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺457[MH]⁺
80	X＝-1，2，4-三唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.76(m，2H)，1.86(m，2H)，2.55-2.75(m，3H)，4.12(m，2H)，5.39(s，2H)，7.12(d，2H)，7.57(d，2H)，7.82(s，1H)，8.05(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺444[MH]⁺
		81	X＝四唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，1.63-1.95(m，4H)，2.58-2.75(m，3H)，4.11(m，2H)，5.60(s，2H)，7.15(d，2H)，7.59(d，2H)，8.81(s，1H).LCMS：m/z ES⁺445[MH]⁺
82^C	X＝3-甲基异噁唑-5-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.37(s，9H)，1.60-1.82(m，4H)，2.14(s，3H)，2.45-2.65(m，3H)，3.96-4.05(m，4H)，5.82(s，1H)，7.06(d，2H)，7.44(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺458[MH]⁺
		83	X＝3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，1.62-1.95(m，4H)，2.32(s，3H)，2.70(m，3H)，4.10(m，2H)，4.24(s，2H)，7.18(d，2H)，7.54(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺459[MH]⁺

84	X＝嘧啶-2-基氧基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.41(s，9H)，1.59-76(m，2H)，1.86(m，2H)，2.58-2.76(m，3H)，4.10(m，2H)，5.39(s，2H)，6.95(m，1H)，7.26(d，2H)，7.43(d，2H)，8.42(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺471，473[MH]⁺
		85	X＝2-哌啶-1-基乙基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.39-1.78(m，19H)，1.78-1.86(m，2H)，2.28-3.04(m，3H)，2.56-2.82(m，6H)，4.08(m，2H)，7.19(d，2H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺474[MH]⁺
86^C	X＝2-吡啶-2-基乙基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.66(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，2.56(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，2.98(t，2H)，3.26(t，2H)，4.06(m，2H)，7.03(d，2H)，7.12(m，1H)，7.18(d，1H)，7.50(d，2H)，7.58(m，1H)，8.42(d，1H).LCMS：m/z APCl⁺468[MH]⁺
		87	X＝2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.70(m，2H)，1.79-1.93(m，5H)，2.04(s，3H)，2.54(m，1H)，2.60-2.80(m，4H)，4.10(m，2H)，5.32(s，2H)，6.90(d，2H)，7.56(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺486[MH]⁺

A＝使用1-咪唑-1-基乙酸酰肼；如BOll.Chim Farm.114(2)；70-72；1975中所述制备。

B＝反应在回流下搅拌18小时。

C＝使用1当量酰肼。

制备88：{1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁酯

乙酰肼(16.9克，228毫摩尔)接着三氟乙酸(4.4毫升，57.1毫摩尔)加至制备56的化合物(43.6克，114毫摩尔)在四氢呋喃(250毫升)中的溶液中且混合物在回流下加热7小时。然后以稀氨溶液洗涤冷却的混合物，分开该层且以乙酸乙酯进一步萃取水相。合并的有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。残余物与乙醚(100毫升)一起研磨及通过过滤移除所得结晶且在真空中干燥以提供标题化合物，32.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.32(m，2H)，1.40(s，9H)，1.85(m，2H)，2.22(s，3H)，2.84(m，2H)，3.24(m，2H)，3.52(m，1H)，4.44(m，1H)，7.24(d，2H)，7.51(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺392[MH]⁺。

制备89：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1，4-二氮姅-1-羧酸叔-丁酯

标题化合物依照与制备88所述相似的步骤，除使用2当量乙酰肼以外，从制备55的化合物和乙酰肼获得，75％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.41(s，9H)，1.58(m，11H)，1.72(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3.24-3.44(m，5H)，3.52(m，2H)，4.24(s，2H)，7.38(m，2H)，7.50(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺422[MH]⁺

制备90：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯

三氟乙酸(0.84毫升，10.85毫摩尔)接着乙酰肼(2.41克，32.6毫摩尔)加至制备47的化合物(7.38克，21.7毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中且混合物在回流下加热3小时。冷却的混合物分配在乙酸乙酯和氨水之间及分开层。以盐水洗涤有机相，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。粗产物与乙醚一起研磨以提供标题化合物的白色固体，5.04克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.22(t，3H)，1.60(m，2H)，1.83(m，2H)，2.22(s，3H)，2.38(m，1H)，2.82(m，2H)，3.28(m，2H)，4.14(q，2H)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺349[MH]⁺。

制备91：1-[4-(4-氯苯基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯

三氟乙酸(0.41毫升，5.3毫摩尔)加至制备18的酰肼(3.6克，10.6毫摩尔)和制备47的化合物(2.24克，15.9毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中，及反应在回流下加热15小时。冷却的混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间及分开层。过滤有机相，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供胶状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.21(t，3H)，1.58(m，2H)，1.82(m，2H)，2.38(m，1H)，2.86(m，2H)，3.38(m，2H)，4.12(q，2H)，5.59(s，2H)，7.15(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，2H)。

制备92：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯

标题化合物依照与制备91所述相似的步骤从制备48的化合物和乙酰肼获得，86％产率的透明油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.18(s，3H)，1.23(t，3H)，1.40(m，2H)，2.00(m，2H)，2.23(s，3H)，2.90(m，2H)，3.18(m，2H)，4.14(q，2H)，7.26(d，2H)，7.57(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺363[MH]⁺。

制备93：4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

甲氧基乙酰肼(1.95克，18.75毫摩尔)加至制备49的化合物(4.80克，12.50毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液中及溶液搅拌10分钟。加入三氟乙酸(710毫克，6.25毫摩尔)，及反应在室温下搅拌下18小时。在减压下浓缩混合物和通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到90∶10)作为洗脱剂，和使用乙酸乙酯作为洗脱剂重复的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的泡沫，1.84克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.98(d，3H)，1.42(s，9H)，2.82-3.05(m，4H)，3.24(m，1H)，3.34(s，3H)，3.80(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(s，2H)，7.40(d，2H)，7.64(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺363[MH]⁺。

制备94：4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

标题化合物依照与制备93所述相似的步骤，除反应在回流下加热以外，从制备50的化合物获得，67％产率。

LCMS：m/z APCl⁺363[MH]⁺

制备95：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

乙酰肼(6.51克，88毫摩尔)加至制备52的化合物(32.46克，88毫摩尔)在正-丁醇(250毫升)中的溶液中及反应在回流下加热18小时。反应在回流下加热另5天且周期地加入额外乙酰肼(总共36.5克)。在减压下浓缩冷却的混合物及通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物的白色泡沫。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，2.24(s，3H)，3.01(m，4H)，3.38(m，4H)，7.25(d，2H)，7.54(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺378[MH]⁺。

制备96：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4-苯基哌啶-4-腈

乙酰肼(1.65克，22.3毫摩尔)加至制备51的化合物(3.3克，8.93毫摩尔)在正-丁醇(5毫升)中的溶液中及反应在回流下加热2天。在减压下浓缩冷却的混合物及残余物预附着在硅胶上。然后通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)的柱色谱法纯化，和产物与乙酸乙酯一起研磨以提供固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.97-2.16(m，4H)，2.24(s，3H)，3.35(m，2H)，3.42(m，2H)，7.22-7.45(m，7H)，7.56(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺400[MNa]⁺。

制备97：4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

三氟乙酸(2.14克，18.83毫摩尔)加至制备57的化合物(7.0克，23.54毫摩尔)和4-氯苯胺(3.60克，28.24毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液中及反应混合物在回流下加热18小时。在减压下浓缩冷却的溶液及通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到90∶10)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物的油，4.25克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.67-1.83(m，4H)，2.68-2.83(m，3H)，3.32(s，3H)，4.08(m，2H)，4.39(s，2H)，7.46(d，2H)，7.63(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺407[MH]⁺。

制备98：4-[4-(4-氯苯基)-5-(羟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备59的化合物(6.8克，24毫摩尔)、4-氯苯胺(4.3克，33.7毫摩尔)和三氟乙酸(0.9毫升，12毫摩尔)在甲苯(40毫升)中的混合物于100℃下搅拌18小时。在减压下蒸发冷却的混合物及将残余物溶解在二氯甲烷中和以2M氢氧化钠溶液洗涤。有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下浓缩。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5到90∶10∶1)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的白色固体，7.1克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.75(m，2H)，1.82(m，2H)，2.59-2.76(m，3H)，3.00(br s，1H)，4.10(m，2H)，4.58(s，2H)，7.30(d，2H)，7.58(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺393[MH]⁺。

制备99到101：

如下显示一般结构的化合物：

依照与制备98所述相似的步骤从选自制备60、63和64的适当化合物和4-氯苯胺制备。

制备编号	数据
		99^A	X＝乙氧基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.09(t，3H)，1.43(s，9H)，1.68(m，2H)，2.59-2.78(m，3H)，3.42(q，2H)，4.14(m，2H)，4.42(s，2H)，7.24(d，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺421[MH]⁺
100^A	X＝2，2，2-三氟乙基¹H NMR(400MHz，CDCl³)：δ1.42(s，9H)，1.72(m，2H)，1.87(m，2H)，2.58(m，1H)，2.66(m，2H)，3.45(q，2H)，4.10(m，2H)，7.19(d，2H)，7.60(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺445[MH]⁺
		101^B	X＝吗啉-4-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.41(s，9H)，1.65-1.96(m，4H)，2.38(m，4H)，2.58-2.77(m，3H)，3.57(m，4H)，4.08(m，2H)，7.23(d，2H)，7.56(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺462[MH]⁺

A＝使用0.8当量的三氟乙酸。

B＝使用1当量的三氟乙酸。

制备102：2-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吗啉-4-羧酸叔-丁酯

标题化合物依照与制备98所述相似的步骤，除了使用1当量的三氟乙酸和2当量4-氯苯胺以外，从制备72的化合物和4-氯苯胺获得，75％产率的油。

LCMS：m/z APCl⁺393[MH]⁺

制备103：3-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

4-氯-2-甲基苯胺(3.78克，26.3毫摩尔)和对-甲苯磺酸(50毫克)加至制备73的噁二唑(2.33克，8.9毫摩尔)在二甲苯(10毫升)中的溶液中及反应在回流下加热24小时。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(100∶0∶0到0∶5∶95)的柱色谱法直接地纯化冷却的反应。产物与二氯甲烷共沸以提供标题化合物的紫色结晶固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.39(m，10H)，1.69(m，11H)，1.80-1.97(m，2H)，1.98，2.01(s，2xs，3H)，2.17(s，3H)，2.32(m，1H)，2.59-3.17(m，2H)，4.10(m，2H)，7.05，7.12(m，1H)，7.38(t，1H)，7.44(d，1H)；LCMS：m/z APCl⁺391[MH]⁺。

制备104：3-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯

制备74的化合物(1.50克，5.92毫摩尔)、三氟乙酸(528微升，7.1毫摩尔)和4-氯苯胺(1.68克，11.8毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的混合物于110℃下加热18小时。在减压下浓缩冷却的混合物及通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(98∶1.5∶0.5到90∶10∶1到80∶20∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物，810毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，2.01(s，3H)，2.22(m，5H)，2.94-3.70(m，5H)，7.08(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)；LCMS：m/z APCl⁺377[MH]⁺。

制备105：4-[4-(4-氯代-2-甲氧苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

制备1的化合物(2克，7.5毫摩尔)、4-氯-2-甲氧基苯胺(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，1999；9(19)；2805-2810)(1.77克，11.2毫摩尔)和三氟乙酸(0.29毫升，3.7毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的混合物于85℃搅拌5小时。冷却的混合物以乙酸乙酯稀释和以2M氢氧化钠溶液洗涤。水溶液以二氯甲烷(2x)萃取且合并的有机溶液经过Na₂SO₄干燥然后在减压下浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物，2克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.46(s，9H)，1.63-1.84(m，4H)，2.18(s，3H)，2.59-2.81(m，3H)，3.86(s，3H)，4.05(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.39(m，2H)；LCMS：m/z APCl⁺ 407[MH]⁺。

制备106：4-[4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

标题化合物照与制备105所述相似的步骤，除使用2当量苯胺以外，从制备1的噁二唑和2，4-二氯苯胺制备。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.65-1.94(m，4H)，2.20(s，3H)，2.42(m，1H)，2.61-2.78(m，2H)，4.10(m，2H)，7.22(d，1H)，7.46(d，1H)，7.66(s，1H)。

制备107到116：

适当的苯胺(Y′Y-PhNH₂)(1-1.1当量)接着三氟乙酸(0.5当量)加至制备9的化合物(1当量)在甲苯(1.6毫升毫摩尔^-1)的溶液中和在回流下加热反应混合物。反应以tlc监测且一旦完成(45分钟到9小时)使混合物冷却。反应以稀氨溶液和盐水洗涤，然后经过MgSO₄干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

制备编号	数据
		107	Y＝H；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.74(m，2H)，1.87(m，2H)，2.51-2.73(m，3H)，4.08，(m，2H)，5.63(s，2H)，7.05(d，2H)，7.40-7.55(5H，m).LCMS：m/z ES⁺432[MNa]⁺
108	Y＝4-OCH₃；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.74(m，2H)，1.86(m，2H)，2.53-2.71(m，3H)，3.84(s，3H)，4.08(m，2H)，5.61(s，2H)，6.91(d，2H)，6.96(d，2H)，7.50(s，2H)LCMS：m/z ES⁺462[MNa]⁺
		109	Y＝4-F；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.72(m，2H)，1.89(m，2H)，2.56(m，1H)，2.65(m，2H)，4.09(m，2H)，5.62(s，2H)，7.06(d，1H)，7.13(m，2H)，7.48(s，2H).LCMS：m/z ES⁺428[MNa]⁺
110^A	Y＝4-Br；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.46(s，9H)，1.74(m，2H)，1.92(m，2H)，2.59(m，1H)，2.68(m，2H)，4.12(m，2H)，5.66(s，2H)，6.98(d，2H)，7.52(s，2H)，7.61(d，2H).LCMS：m/z ES⁺510[MNa]⁺
		111	Y＝4-CF₃；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.74(m，2H)，1.90(m，2H)，2.54(m，1H)，2.65(m，2H)，4.10(m，2H)，5.67(s，2H)，7.21(d，2H)，7.47(s，2H)，7.73(d，2H).LCMS：m/z ES⁺500[MNa]⁺

112	Y＝4-CH₃；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.74(m，2H)，1.87(m，2H)，2.41(s，3H)，2.54-2.73(m，3H)，4.07(m，2H)，6.94(d，2H)，7.26(d，2H)，7.52(s，2H).LCMS：m/z ES⁺446[MNa]⁺
		113	Y＝4-CN；Y’＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(m，1H)，2.66(m，2H)，4.09(m，2H)，5.68(s，2H)，7.28(d，2H)，7.52(s，2H)，7.79(d，2H).LCMS：m/z ES⁺435[MH]⁺

114^A	Y＝4-Cl；Y’＝2-CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，1.62-1.78(m，3H)，1.86(s，3H)，2.00(m，1H)，2.41(m，1H)，2.67(m，2H)，4.01-4.18(m，2H)，5.52(d，1H)，5.67(d，1H)，6.87(d，1H)，7.25(d，1H)，7.34(s，1H)，7.48(s，2H)LCMS：m/z ES⁺458[MH]⁺
		115	Y＝4-Cl；Y’＝3-F；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，1.73(m，2H)，1.89(m，2H)，2.57(m，1H)，2.68(m，2H)，4.11(m，2H)，5.67(s，2H)，6.84-6.92(m，2H)，7.46-7.54(m，3H).LCMS：m/z ES⁺462[MH]⁺
116	Y＝4-Cl；Y’＝3-Cl；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.73(m，2H)，1.88(m，2H)，2.55(m，1H)，2.70(m，2H)，4.08(m，2H)，5.67(s，2H)，6.97(d，1H)，7.07(d，1H)，7.52(s，2H)，7.55(d，1H).LCMS：m/z ES⁺478[MH]⁺

A＝反应中使用1.5当量的苯胺。

制备117：4-[4-(4-氯苯基)-5-({[(甲硫基)硫代羰基]氧基}甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯

氢化钠(在矿物油中的60％分散体，112毫克，2.8毫摩尔)加至制备98的化合物(1克，2.55毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的冰-冷却溶液中及溶液在室温下搅拌一小时。加入二硫化碳(230微升，3.83毫摩尔)然后加入碘代甲烷(238微升，3.83毫摩尔)，且反应在室温下搅拌另2小时。加水(1毫升)，在减压下浓缩混合物及残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3到95∶5∶0.5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的淡白黄色固体，460毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.77(m，2H)，1.90(m，2H)，2.54(s，3H)，2.58-2.77(m，3H)，4.13(m，2H)，5.56(s，2H)，7.20(d，2H)，7.57(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺483[MH]⁺。

制备118到137：

在二噁烷中的4M盐酸(8到30当量)加至选自制备76、77、80到85和105到116的适当经保护的哌啶(1当量)在甲醇(9到22.5毫升毫摩尔-1)中的溶液中和反应在室温下搅拌1.5和3小时之间。在减压下浓缩混合物，残余物分配在二氯甲烷和1M氢氧化钠溶液之间和分开层。有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物。

制备编号	数据
		118^A	Y＝4-Cl；Y’＝2-Cl；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.05-2.22(m，4H)，2.58(s，3H)，3.10(m，3H)，3.45(m，2H)，7.78(d，1H)，7.84(m，1H)，8.00(s，1H).LCMS：m/zAPCl⁺311[MH]⁺
119^A	Y＝4-Cl；Y’＝2-OCH₃；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.00-2.22(m，4H)，2.62(s，3H)，3.08(m，3H)，3.44(m，2H)，3.95(s，3H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.61(d，1H).LCMS：m/zAPCl⁺307[MH]⁺
		120	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-氧代-1-吡咯烷基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.70-1.90(m，4H)，1.98(m，2H)，2.21(m，2H)，2.58(m，3H)，3.14(m，2H)，3.45(t，2H)，4.42(s，2H)，7.18(d，2H)，7.58(d，2H).LCMS：m/zAPCl⁺360[MH]⁺

121	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝1，2，4-三唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80-1.98(m，4H)，2.17-2.30(m，1H)，2.62(m，2H)，3.22(m，2H)，5.38(s，2H)，7.04(d，2H)，7.52(d，2H)，7.82(s，1H)，8.03(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺344[MH]⁺
		122	Y＝H；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.83-1.96(m，4H)，2.65-2.85(m，3H)，3.25(d，2H)，5.66(s，2H)，7.23(d，2H)，7.43-7.60(5H，m)LCMS：m/z ES⁺310[MH]⁺
123	Y＝4-F；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.75(m，2H)，1.85(m，2H)，2.53(m，3H)，3.16(d，2H)，5.62(s，2H)，7.02(d，2H)，7.12(t，2H)，7.49(s，2H).LCMS：m/z ES⁺328[MH]⁺

124	Y ＝4-Br；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.79(m，2H)，1.87(m，2H)，2.54-2.65(m，3H)，5.64(s，2H)，6.93(d，2H)，7.52(s，2H)，7.59(d，2H).LCMS：m/z ES⁺388[MH]⁺
		125	Y＝4-Cl；Y’＝3-F；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.93(m，2H)，2.54-2.66(m，3H)，3.22(d，2H)，5.66(s，2H)，6.80-6.88(m，2H)，7.47-7.53(m，3H).LCMS：m/zES⁺362[MH]⁺
126	Y＝4-Cl；Y’＝3-Cl；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.91(m，2H)，2.52-2.66(m，3H)，3.20(d，2H)，5.66(s，2H)，6.94(d，1H)，7.07(d，1H)，7.52(s，2H)，7.54(d，1H).LCMS：m/z ES⁺378[MH]⁺
		127	Y＝4-CF₃；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.76(m，2H)，1.87(m，2H)，2.56(m，3H)，3.14(d，2H)，5.66(s，2H)，7.20(d，2H)，7.46(s，2H)，7.64(d，2H).LCMS：m/z ES⁺378[MH]⁺
128	Y＝4-Cl；Y’＝2-CH₃；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.68-1.87(m，5H)，1.91-2.15(m，2H)，2.45(m，1H)，1.55-1.72(m，2H)，3.17(d，1H)，3.28(d，1H)，5.47(d，1H)，5.64(d，1H)，6.84(d，1H)，7.20(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46(s，2H).LCMS：m/z ES⁺358[MH]⁺

129	Y＝4-CH₃；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.74-1.98(m，4H)，2.43(s，3H)，2.55-2.68(m，3H)，3.20(d，2H)，5.60(s，2H)，6.92(d，2H)，7.24(d，2H)，7.51(s，2H).LCMS：m/z ES⁺324[MH]⁺
		130	Y＝4-OCH₃；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CD³OD)：δ1.72-1.79(m，4H)，2.45(m，2H)，2.65(m，1H)，3.00(d，2H)，3.82(s，3H)，5.62(s，2H)，7.00(d，2H)，7.11(d，2H)，7.57(s，2H).LCMS：m/z ES⁺340[MH]⁺
131	Y＝4-CN；Y’＝H；X＝1，2，3-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.61-1.95(m，4H)，2.44-2.60(m，3H)，3.16(m，2H)，5.66(s，2H)，7.21(d，2H)，7.48(s，2H)，7.76(d，2H).LCMS：m/z ES⁺335[MH]⁺

132^A	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝四唑-1-基甲基¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.80-1.98(m，4H)，2.80(m，3H)，3.20(m，2H)，3.56(s，4H)，5.77(s，2H)，7.43(d，2H)，7.60(d，2H)，8.75(br s，1H)，8.94(br s，1H)，9.18(s，1H).LCMS：m/z ES⁺345，347[MH]⁺
		133^A	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝3-甲基异噁唑-5-基甲基¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，3.00(m，2H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.54(s，3H)，4.25(s，2H)，7.48(m，2H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺358[MH]⁺
134A	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.12(m，4H)，2.34(s，3H)，3.02(m，2H)，3.15(m，1H)，3.43(m，2H)，3.64(s，2H)，7.57(m，2H)，7.68(d，2H).LCMS：m/zAPCl⁺359[MH]⁺
		135	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝嘧啶-2-基氧基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.05(m，4H)，2.80-2.95(m，3H)，3.46(m，2H)，5.40(m，2H)，6.98(m，1H)，7.20-7.34(m，1H)，7.41-7.58(m，3H)，8.44(m，2H).LCMS：m/z APCl⁺371[MH]⁺
136	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-哌啶-1-基乙基¹H NMR(400MHz，CDCl³)：δ1.41(m，2H)，1.56(m，4H)，1.78-1.97(m，4H)，2.20-2.40(m，6H)，2.60-2.78(m，5H)，3.22(m，2H)，7.18(d，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺374[MH]⁺

137	Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝吗啉-4-基乙基¹H NMR(400MHz，CDCl³)：δ1.70-1.90(m，4H)，2.38(m，4H)，2.58(m，3H)，2.70(s，4H)，3.14(m，2H)，3.61(m，4H)，7.18(d，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺376[MH]⁺

A＝在减压下蒸发反应混合物，然后进行处理以分离标题化合物的盐酸盐。

制备138到141：

选自制备78到79和86到87的适当经保护哌啶(1当量)从在2.2M甲醇盐酸(13毫升毫摩尔^-1)中的溶液在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物及残余物与甲苯共沸。粗产物分配在二氯甲烷和1M氢氧化钠溶液之间和分开层。有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物。

A＝在减压下蒸发反应混合物，及与甲苯共沸。产物与乙酸乙酯一起研磨，过滤和干燥以产生标题化合物的盐酸盐。

制备142：4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基4-[]哌啶

在二噁烷(60毫升)中的4M盐酸加至制备97的化合物(3.75克，9.22毫摩尔)在二噁烷(50毫升)中的溶液中及反应在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发混合物及残余物再-溶解于二氯甲烷中和以氨水，然后盐水洗涤。有机溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物，1.99克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80-1.98(m，4H)，2.57-2.70(m，3H)，3.20(m，2H)，3.25(s，3H)，4.38(s，2H)，7.22(d，2H)，7.57(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺307[MH]⁺。

制备143：4-[4-(4-氯苯基)-5-(-乙氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶盐酸盐

在二噁烷(20毫升)中的4M盐酸加至制备99的化合物(990毫克，2.35毫摩尔)在二噁烷(20毫升)中的溶液中及反应在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发混合物及残余物与二氯甲烷共沸以提供标题化合物，910毫克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.02(t，3H)，1.80(m，4H)，2.55(m，2H)，2.76(m，1H)，3.05(m，2H)，3.38(q，2H)，4.42(s，2H)，7.45(d，2H)，7.63(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺ 321[MH]⁺。

制备144：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌嗪二盐酸盐

在二噁烷中的4M盐酸(13.75毫升)加至制备95的化合物(4.12克，110毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中且反应在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发混合物且在真空中干燥以提供标题化合物的白色固体，3.8克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.23(s，3H)，2.80(m，4H)，3.05(m，4H)，7.25(d，2H)，7.50(d，2H)。

制备145：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-胺二盐酸盐

制备88的化合物(32.3克，82.5毫摩尔)在甲醇(250毫升)和在二噁烷中的4N盐酸(40毫升)中的悬浮液加温到50℃经3小时。在减压下浓缩混合物及残余物在四氢呋喃(50毫升)中成浆。过滤所得固体且在真空中干燥以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.65(m，2H)，1.96(m，2H)，2.36(s，3H)，3.07(m，2H)，3.36(m，1H)，3.47(m，2H)，7.66(d，2H)，7.75(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺292[MH]⁺。

制备146：3-[4-(4-氯-2-甲苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶

4M盐酸(5毫升)加至制备103的化合物(846毫克，2.16毫摩尔)在二噁烷(10毫升)中的溶液中且反应在室温下搅拌18小时。Tlc分析显示剩下原料，所以额外加入在二噁烷中的4M盐酸(5毫升)和反应在室温下搅拌另一小时。然后在减压下浓缩反应混合物和通过柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)纯化粗产物。产物与二氯甲烷和乙醚共沸以提供标题化合物的灰白色泡沫。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.49(m，1H)，1.68-1.93(m，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(m，1H)，2.80(m，1H)，3.03(m，1H)，3.16(m，1H)，7.06(2xd，1H)，7.35(2xm，1H)，7.42(2xd，1H)；LCMS：m/z APCl⁺ 291[MH]⁺。

制备147：4-(4-氯-2-甲苯基)-3-甲基-5-吡咯烷-3-基-4H-1，2，4-三唑

制备104的化合物在二噁烷(20毫升)中的4M盐酸中的溶液于室温下搅拌4小时。混合物分配在乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶液之间，和分开层。有机溶液通过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.00(m，5H)，2.20(m，5H)，2.80-3.02(m，2H)，3.10-3.27(m，1H)，7.05(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41(s，1H)；LCMS：m/z APCl⁺ 277[MH]⁺。

制备148：1-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1，4-二氮姅

在二噁烷(25毫升)中的4M盐酸(30毫升)加至制备89的化合物(5.45克，12.93毫摩尔)在二噁烷(30毫升)中的溶液中且反应在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物及残余物分配在水和乙醚之间。然后分开层，使用氢氧化钠碱化水相及以二氯甲烷(3x)萃取溶液。合并的有机萃取物通过MgSO₄干燥以提供泡沫的标题化合物，3.84克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.78(m，2H)，2.84(m，4H)，3.21(s，3H)，3.30(m，4H)，4.24(s，2H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺322[MH]⁺。

制备149：1-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基哌嗪

标题化合物依照制备148所述的步骤，从制备94的化合物获得，95％产率，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.14(d，3H)，2.10(br s，1H)，2.60(m，1H)，2.82(m，2H)，2.97(m，1H)，3.07(m，2H)，3.35(s，3H)，4.28(d，1H)，4.40(d，1H)，7.38(d，2H)，7.50(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺322[MH]⁺。

制备150：1-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-甲基哌嗪

三氟乙酸(25毫升)加至制备93的化合物(2.80克，6.63毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的冰-冷却的溶液中且溶液在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩混合物和残余物再溶解于乙酸乙酯中，然后以1N氢氧化钠溶液洗涤。有机溶液通过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过使用硅胶筒和二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的油，780毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.19(d，3H)，2.98(m，2H)，3.02-3.23(m，5H)，3.36(s，3H)，4.34(s，2H)，7.40(d，2H)，7.52(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺322[MH]⁺。

制备151：4-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶

制备1的化合物(3克，11.2毫摩尔)、4-氯-2-甲基苯胺(2.4克，16.8毫摩尔)和三氟乙酸(0.8毫升，11.2毫摩尔)在甲苯(30毫升)中的混合物于室温、110℃下搅拌18小时。在减压下浓缩冷却的混合物，加入2M氢氧化钠溶液(10毫升)及混合物与甲苯共沸。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5到80∶20∶3)的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的淡白色泡沫，1.45克。

¹H NMR(400MHz，CD³OD)：δ1.81(m，2H)，1.92(m，2H)，2.00(s，3H)，2.19(s，3H)，2.60-2.78(m，3H)，3.20(m，2H)，7.38(d，1H)，7.46(d，1H)，7.59(s，1H)；LCMS：m/z APCl⁺291[MH]⁺。

制备152：4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二三氟乙酸盐

制备1的化合物(900毫克，3.4毫摩尔)、4-氯-2-氟苯胺(109.1毫克，0.75毫摩尔)和三氟乙酸(288微升，3.74毫摩尔)在甲苯(8毫升)中的混合物于110℃下搅拌72小时。在减压下浓缩冷却的混合物，加入0.88氨及在减压下浓缩混合物。残余物与甲苯共沸且通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1到80∶20∶3)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物的以提供标题化合物的白色泡沫，985毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.02-2.30(m，7H)，2.80(m，1H)，3.10(m，2H)，3.59(m，2H)，3.86(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40(m，2H)，9.34(brs，1H)，10.10(brs，1H)；LCMS：m/z APCl⁺295[MH]⁺。

制备153：4-{4-(4-氯苯基)-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}哌啶

三氟乙酸(2.49克，21.8毫摩尔)加至4-氯苯胺(3.63克，28.4毫摩尔)和制备58的化合物(8.0克，21.9毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液中，及反应在回流下加热48小时。Tlc分析为示剩下原料，所以加入额外三氟乙酸(8毫升)和反应在回流下加热另4小时。以水萃取冷却的混合物，使用氢氧化钾碱化水溶液然后以二氯甲烷(4×100毫升)萃取。合并的有机萃取物经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到85∶15∶1.5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物，4.34克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.86-2.04(m，4H)，2.78(m，3H)，3.37(m，2H)，3.82(q，2H)，4.22-4.41(brs，1H)，4.58(s，2H)，7.22(d，2H)，7.58(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺375.1[MH]⁺。

制备154：4-{4-(4-氯苯基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}哌啶

将氟化氢-吡啶(0.35毫升，13.2毫摩尔)，接着将制备117的化合物(160毫克，0.33毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液于-78℃下加至1，3-二溴代-2，4-二甲基乙内酰脲(283毫克，1.0毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液是。经30分钟使反应加温到室温然后搅拌另一小时。混合物以1N氢氧化钠溶液洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的黄色油，45毫克。

LCMS：m/z APCl⁺361[MH]⁺

制备155：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲腈

三氟乙酸(600微升，8.1毫摩尔)加至4-氯苯胺(2.1克，16.2毫摩尔)和4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲腈(Journal für PraktischeChemie，1994；336(8)：678-85)(3.0克，16.2毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的悬浮液中和反应在回流下加热22小时。冷却的混合物分配在乙酸乙酯(300毫升)和20％0.88氨水(120毫升)之间，然后分开层。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。残余物与乙醚和最小体积的乙酸乙酯一起研磨以提供标题化合物的白色结晶固体，2.82克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，7.19(d，2H)，7.55(m，4H)，7.60(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺295[MH]⁺。

制备156：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酸

氢氧化钾(2.6克，46.0毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液加至制备155的化合物(2.7克，9.2毫摩尔)在乙二醇二甲醚(40毫升)中的溶液中及反应在回流下加热18小时。加入乙醇(50毫升)及反应在回流下加热另72小时。将冷却的混合物酸化到pH6和在减压下浓缩。使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(84∶14∶2)萃取残余物，然后过滤悬浮液，且在减压下蒸发滤液。产物与乙醚一起研磨，过滤和干燥以提供标题化合物的白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.38(s，3H)，7.19(m，4H)，7.58(d，2H)，7.90(d，2H)；LCMS：m/z ES^-312[M-H]^-。

制备157：4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酰氯

将乙二酰氯(3毫升，32毫摩尔)接着将N，N-二甲基甲酰胺(5滴)加至制备156的酸(2克，6.4毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中，且混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物，在减压下蒸发滤液，及残余物与二氯甲烷(3×200毫升)共沸以提供标题化合物的橘色油，2.01克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.78(s，3H)，7.58(d，2H)，7.63(d，2H)，7.74(m，2H)，8.06(d，2H)。

制备158：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸

制备90的酯(4克，10.4毫摩尔)和4N氢氧化钠(13毫升，52毫摩尔)在二噁烷(20毫升)中的溶液于室温下搅拌2小时。混合物分配在水和乙酸乙酯之间及分开相。使用2N盐酸酸化水层至pH 4，过滤所得沉淀物和以水洗涤。固体与乙醚一起研磨，过滤和在真空中干燥以提供标题化合物的白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.52-1.61(m，2H)，1.81(m，2H)，2.21(s，3H)，2.40(m，1H)，2.81(m，2H)，3.21-3.36(m，2H)，7.47(d，2H)，7.62(d，2H)。

制备159：1-[4-(4-氯苯基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸

标题化合物依照与制备158所述相似的步骤，除了在反应中使用10当量氢氧化钠以外，从制备91的酯获得，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.48-1.60(m，2H)，1.81(m，2H)，2.40(m，1H)，2.82(m，2H)，3.32(m，2H)，5.64(s，2H)，7.30(d，2H)，7.50(d，2H)，7.58(s，2H)；LCMS：m/z APCl⁺388[MH]⁺。

制备160：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸

制备92的酯(1.45克，4.0毫摩尔)和4N氢氧化钠溶液(5毫升，20毫摩尔)在二噁烷(50毫升)中的混合物于回流下搅拌16小时。Tlc分析显示剩下原料，所以加入额外氢氧化钠(4N，5毫升，20毫摩尔)，及反应在回流下加热另18小时。冷却的混合物分配在乙酸乙酯和水之间，和分开层。使用2N盐酸酸化水相至pH 3.5且以乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机萃取物经过MgSO₄干燥且在减压下蒸发。产物与乙酸乙酯一起研磨。过滤所得固体和干燥以提供标题化合物的白色固体，800毫克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.18(s，3H)，1.38(m，2H)，1.99(m，2H)，2.21(s，3H)，2.92(m，2H)，3.16(m，2H)，7.49(d，2H)，7.63(d，2H)。LCMS：m/z APCl⁺335[MH]⁺。

制备161：N-(4-氯苯基)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基乙酰基)肼硫代甲酰胺

4-氯苯基异硫氰酸酯(8.58克，50.6毫摩尔)逐部分加到制备18的酰肼(7.0克，50.6毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的悬浮液且混合物在室温下搅拌72小时。过滤所得沉淀物，以乙醚洗涤和干燥以提供标题化合物的白色固体，14.5克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ5.30(s，2H)，7.36(d，2H)，7.44(d，2H)，7.78(s，2H)。

制备162：4-(4-氯苯基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮

制备161的化合物(14.5克，46.5毫摩尔)和2M氢氧化钠溶液(232毫升，465毫摩尔)在乙醇(36毫升)中的溶液于80℃下搅拌18小时。使用浓盐酸酸化冷却的混合物至pH 9，然后其以二氯甲烷(6×250毫升)萃取。在减压下蒸发合并的有机溶液以提供标题化合物的白色固体，7.5克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.54(s，2H)，7.05(d，2H)，7.42(d，2H)，7.58(s，2H)。

制备163：2-{[4-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}-2H-1，2，3-三唑

叔-丁醇钾(2.9克，25.6毫摩尔)加至制备162的化合物(7.5克，25.6毫摩尔)在四氢呋喃(250毫升)中的溶液中且悬浮液在室温下搅拌30分钟。加入对甲苯磺酸甲酯(4.8克，25.7毫摩尔)及混合物在回流下加热45分钟，然后在室温下加热另2小时。混合物以二氯甲烷(1000毫升)稀释，以饱和氯化铵溶液(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，其然后经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(85∶15)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗物质以提供标题化合物，4.9克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.70(s，3H)，5.64(s，2H)，7.02(d，2H)，7.41(d，2H)，7.54(s，2H)。LCMS：m/z ES⁺329[MNa]⁺。

制备164：2-{[4-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}-2H-1，2，3-三唑

间-氯过苯甲酸(3.4克，19.56毫摩尔)加至制备163的化合物(1.5克，4.90毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中且反应在室温下搅拌18小时。混合物以二氯甲烷稀释，然后与饱和碳酸氢钠溶液(300毫升)和盐水(200毫升)洗涤。有机溶液经过Na₂SO₄干燥和在减压下浓缩。残余固体以乙醇洗涤，然后在真空中干燥以提供标题化合物的白色固体，1.40克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.46(s，3H)，5.69(s，2H)，7.18(d，2H)，7.41(d，2H)，7.57(s，2H)；LCMS：m/z ES⁺361[MNa]⁺。

制备165：4-氯-2-乙氧基硝基苯

乙醇钠(在乙醇中的21％，8.6毫升，26毫摩尔)逐滴加到4-氯-2-氟硝基苯(3克，17.1毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液中，及一旦加入完成反应搅拌另一小时。在减压下浓缩混合物，以乙酸乙酯稀释残余物，及溶液以水(x2)，然后盐水洗涤。溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发以提供标题化合物的固体，3.45克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.49(t，3H)，4.19(q，2H)，7.00(d，1H)，7.05(s，1H)，7.81(d，11H)。

制备166：4-氯-2-乙氧基苯胺

制备165的硝基化合物(3.30克，16.4毫摩尔)、铁粉(2.7克，49毫摩尔)和氯化钙(810毫克，7.4毫摩尔)在水(5毫升)和乙醇(30毫升)中的混合物于回流下加热3.5小时。经过Celite过滤冷却的混合物，且在减压下浓缩滤液。残余物分配在水和乙酸乙酯之间，分开层，且有机相进一步以盐水洗涤。溶液经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。粗产物通过在硅胶上使用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0到0∶100)的洗脱梯度的柱色谱法纯化以提供标题化合物的油，2.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(t，3H)，402(q，2H)，6.61(d，1H)，6.76(m，2H)。

制备167：1-(5-氯-2-硝基苯甲基)吡咯烷

吡咯烷(4毫升，48.5毫摩尔)加至5-氯-2-硝基苯甲醛(6克，32.2毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液中且溶液在室温下搅拌30分钟。然后在冰中冷却溶液，及逐部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.3克，48.5毫摩尔)。一旦加入完成，反应在室温下搅拌4小时。反应以碳酸钠溶液洗涤，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶戊烷(86∶14)的柱色谱法纯化残余油以提供标题化合物的淡黄色固体，6.3克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.82(m，4H)，2.58(m，2H)，3.98(s，2H)，7.37(d，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，1H)。LCMS：m/z APCl⁺241[MH]⁺。

制备168：4-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺

制备167的化合物(6.2克，25.8毫摩尔)和雷内

镍(400毫克)在乙醇(200毫升)中的混合物在40psi和室温下氢化2小时。混合物经过Arbocel过滤及在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物以提供标题化合物的固体，3.95克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78(m，4H)，2.48(m，2H)，3.59(s，2H)，4.65-4.90(br s，2H)，6.56(d，1H)，6.98(s，1H)，7.00(d，1H)。LCMS：m/z APCl⁺211[MH]⁺。

制备169：4-{[4-(4-氯苯基)-5-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}吗啉

制备101的化合物(8.6克，18.6毫摩尔)在二噁烷(50毫升)中和在二噁烷(30毫升)中的4M盐酸的溶液于室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶液且残余物分配在2N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。过滤所得固体和干燥以提供标题化合物的白色固体，1.2克。分开滤液，以二氯甲烷萃取水层，且合并的有机溶液经过MgS0₄干燥且在减压下蒸发以提供额外产物，1.11克。

LCMS：m/z APCl⁺362[MH]⁺。

制备170：4-{[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基乙酰基)肼基]羰基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

N-BOc-4-哌啶羧酸(isonipecotic acid)(30.0克，130.8毫摩尔)和制备18的酰肼(18.5克，130.8毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的悬浮液于N₂下在冰浴中冷却。经由加入漏斗加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25.6克，133.5毫摩尔)且漏斗以额外二氯甲烷(10毫升)洗涤。所得溶液加温到室温。一旦反应完全，加入异丙醇(150毫升)且均匀溶液在真空中浓缩到约165毫升，加热到约70℃，和使冷却到室温并搅拌。在真空中过滤所得稠白色浆液，以异丙醇(15毫升和30毫升)洗涤和在真空中50℃下干燥以产生标题化合物的白色固体，25.3克(55％)。减压下浓缩来自过滤的液体到低体积，所得糖浆以水(50毫升)处理和激烈地搅拌以在二个分钟内产生稠浆液。在过夜成粒之后，过滤(迅速过滤)浆液，以水(2×10毫升)洗涤残余物和在真空中于50℃下干燥以产生额外产物，8.5克(18％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，1.50-1.85(m，4H)，2.41(m，1H)，2.73(t，2H)，4.12(d，2H)，5.21(s，2H)，7.70(s，2H)，9.15(d，1H)，9.75(d，1H)。

实施例1到162：

合成下列说明的实施例1到162作为库。使用下列溶液：

羧酸，ZCO₂H，溶解在二甲基乙酰胺(无水)中加上3.75％三乙胺，0.2M浓度。

制备2a的胺溶解在DMA(无水)中加上3.75％三乙胺，0.2M浓度。

HBTU溶解在DMA(无水的)中，0.2M浓度。

(N.B.温和声波处理，在温水浴(温度＜40℃)中，用于溶解单体，其中需要的话)。

实验步骤：

反应规模在每孔20和30微摩尔之间(20微摩尔反应显示的实验细节，规模因此可在此范围内调节)。反应在聚丙烯96孔板中进行。

a)胺溶液(0.1毫升，20微摩尔，1当量)加至该孔中

b)羧酸溶液(0.15毫升，30微摩尔，1.5当量)加入该孔中

c)HBTU溶液(0.15毫升，30微摩尔，1.5当量)加入各孔中

d)聚丙烯96孔板以PTFE和橡胶封垫密封和夹在一对金属板之间。

e)板在烤箱中于60℃加热6小时，然后留在烤箱中冷却过夜。

f)当冷却时，板并未夹住且放置在Genevac中以除去溶剂。

g)该样品再-溶解于DMSO/水(9∶1)(500微升)中，且过滤除去任何的粒子物质。

h)通过RP-HPLC进行纯化。

HPLC纯化条件：

柱：Phenomenex Luna C18，10微米，150×10毫米id

温度：室温

洗脱剂A：在水中的0.05％二乙胺

洗脱剂B：乙腈

样品溶解在：水中的90％二甲亚砜。

使用具有550微升注射体积的Gilson自动取样器装载的样品

Gilson LC泵最初条件：

溶剂

A％ 80.0

B％ 20.0

流速(毫升/分钟)8.000

Gilson LC泵梯度时间表：

时间 A％ B％流速(毫升/分钟)

0.00 80.0 20.0 8.000

0.20 80.0 20.0 8.000

7.00 5.0 95.0 8.000

9.00 5.0 95.0 8.000

9.10 80.0 20.0 8.000

10.50 80.0 20.0 8.000

在254纳米监测的Gilson 119 uv检测器：

收集器设定在225纳米

双重敏感性200

峰敏感性80

峰宽0.3分钟。

HPLC分析条件和质谱术细节：

柱：Phenomenex Luna C18，5微米，30×4.6毫米id。

洗脱剂A：在水中的0.05％二乙胺

洗脱剂B：乙腈

样品溶解在：水中90％二甲亚砜

使用具有5微升的注射体积的Gilson Quad Z装载的样品

Waters 1525二元LC泵最初条件：

溶剂

A％ 95.0

B％ 5.0

流速(毫升/分钟) 2.5(每一通道)

温度(℃) 室温

LC泵梯度时间表：

梯度时间表包含4个记录，其为：

时间 A％ B％流速

0.00 95.0 5.0 2.500

3.00 5.0 95.0 2.500

3.50 95.0 5.0 2.500

总运行时间4.50分钟

检测：

Waters 2488 双重波长检测器

UV1(纳米) 225

UV2(纳米) 255

和

ELSD：PolymerLabs，温度：75℃，气体流速：1.2巴

质谱仪：

Waters ZQ 2000 4方式MUX，

ES+锥形电压：26v 毛细管：3.85千伏

ES-锥形电压：-30v 毛细管：-3.00千伏

去溶剂气体：800升/分钟

来源温度：300℃。

扫描范围160-1000Da

实施编号	Z	产物的质量离子的发现值	HPLC保留时间(分钟)
				1	2-甲氧基-吡啶-3-基	412.15	1.55
2	3-三氟甲基-苯基	449.13	2
				3	2-甲氧基-苯基	411.15	1.35
4	2-甲烷磺酰基-苯基	459.12	1.6
				5	3-甲烷磺酰基-苯基	459.12	1.55
6	苯基	381.14	1.72
				7	3-甲氧基-苯基	411.15	1.67
8	4-氟-苯基	399.13	1.74
				9	2-氯-苯基	415.1	1.8
10	4-氯-苯基	415.1	1.92
				11	4-甲烷磺酰基-苯基	459.12	1.49
12	2，4-二氯-苯基	449.06	1.99
				13	3，4-二氯-苯基	449.06	2.04
14	2，5-二氯-苯基	449.06	1.99
				15	4-乙氧基-苯基	425.17	1.77
16	4-甲硫基-苯基	427.13	1.85
				17	4-氯-2-甲氧基-苯基	445.11	1.89
18	2-乙氧基-苯基	425.17	1.84
				19	异喹啉-1-基	432.15	1.6
20	2，6-二甲基-苯基	409.17	1.82

21	喹啉-2-基	432.15	1.74
				22	喹啉-4-基	432.15	1.6
23	喹啉-3-基	432.15	1.57
				24	2-氯-6-氟-苯基	433.09	1.54
25	2，3-二氯-苯基	449.06	1.95

26	2，5-二氟-苯基	417.12	1.82
				27	2，5-二甲氧基-苯基	441.16	1.55
28	2，3-二氟-苯基	417.12	1.8
				29	2，4-二氟-苯基	417.12	1.8
30	3，4-二氟-苯基	417.12	1.85
				31	4-异丙基-苯基	423.19	2
32	6-甲基-吡啶-3-基	396.15	1.45
				33	4-氟-萘-1-基	449.15	2
34	3，5-二氟-苯基	417.12	1.87
				35	3-氨基磺酰基-4-氯-苯基	494.07	1.5
36	1H-苯并咪唑-5-基	421.15	1.37
				37	2-氯-4-氟-苯基	433.09	1.85
38	4-三氟甲氧基-苯基	465.12	2.07
				39	1H-苯并三唑-5-基	422.14	1.34
40	4-甲氧基-喹啉-2-基	462.16	1.82
				41	2-氟-4-三氟甲基-苯基	467.12	2.04
42	2，3，6-三氟-苯基	435.11	1.87
				43	2-甲基-吡啶-3-基	396.15	1.32

44	2，4，5-三氟-苯基	435.11	1.85
				45	4-丙基-苯基	423.19	2.15
46	2-氟-3-三氟甲基-苯基	467.12	1.92
				47	3-氟-2-甲基-苯基	413.15	1.82
48	2，4-二氯-5-氟-苯基	467.05	2.05
				49	3-氟-4-甲氧基-苯基	429.14	1.8
50	4-异丙氧基-苯基	439.18	1.89
				51	4-丙氧基-苯基	439.18	2.02
52	3-氯-4-氟-苯基	433.09	1.95
				53	2，6-二甲氧基-吡啶-3-基	442.16	1.7

54	2-氟-5-甲基-苯基	413.15	1.85
				55	3-氟-5-三氟甲基-苯基	467.12	2.09
56	4-二氟甲氧基-苯基	447.13	1.79
				57	联苯基-2-基	457.17	2.02
58	4-氨基磺酰基-苯基	460.11	1.45
				59	3-氯-苯基	415.1	1.9
60	4-氰基-苯基	406.14	1.6
				61	2，3-二甲氧基-苯基	441.16	1.68
62	2，6-二甲氧基-苯基	441.16	1.68
				63	3，5-二甲氧基-苯基	441.16	1.82
64	3-氟-4-甲基-苯基	413.15	1.8
				65	3-氟-苯基	399.13	1.75
66	3-甲氧基-4-甲基-苯基	425.17	1.9

67	萘-1-基	431.16	1.95
				68	吡啶-3-基	382.14	1.3
69	吡啶-2-基	382.14	1.42
				70	6-甲基-吡啶-2-基	396.15	1.52
71	间-甲苯基	395.16	1.85
				72	对-甲苯基	395.16	1.74
73	4-氟-3-甲氧基-苯基	429.14	1.79
				74	3-氯-4-甲基-苯基	429.12	2
75	5-氯-2-甲基-苯基	429.12	1.97
				76	3-氯-2，6-二甲氧基-苯基	475.12	1.82
77	3-氯-2-氟-苯基	433.09	1.89
				78	2-苯氧基-吡啶-3-基	474.16	1.82
79	2-三氟甲氧基-苯基	465.12	1.99
				80	3-乙氧基-苯基	425.17	1.79
81	3-氯-4-甲氧基-苯基	445.11	1.85

82	3，5-二甲氧基-4-甲基-苯基	455.18	1.99
				83	4-氯-3-甲基-苯基	429.12	2.05
84	2-氯-3，4-二甲氧基-苯基	475.12	1.72
				85	3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基	495.21	2
86	4-甲氧基-3-丙氧基-苯基	469.19	1.89
				87	3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基	469.19	1.85
88	3-丁氧基-4-甲氧基-苯基	483.21	1.95
				89	4-三氟甲基-吡啶-3-基	450.12	1.65

90	6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基	480.13	1.95
				91	2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基	492.15	1.9
92	2-氯-3-三氟甲基-苯基	483.09	1.97
				93	2-二氟甲氧基-苯基	447.13	1.82
94	3-二氟甲氧基-苯基	447.13	1.89
				95	6-三氟甲基-吡啶-3-基	450.12	1.84
96	2-甲基-[1，8]萘啶-3-基	447.16	1.32
				97	2-甲基-[1，6]萘啶-3-基	447.16	1.42
98	2，3-二氢-苯并呋喃-7-基	423.15	1.57
				99	2-氯-3-甲基-苯基	429.12	1.92
100	4-甲氧基-3-甲基-苯基	425.17	1.92
				101	2-乙氧基-吡啶-3-基	426.16	1.6
102	2-乙氧基-萘-1-基	475.18	2.02
				103	3-(二甲氨基)磺酰基-苯基	488.14	1.72
104	2-丙氧基-吡啶-3-基	440.18	1.84
				105	2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基	508.12	1.93
106	2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基	435.16	1.4
				107	6-羟基-吡啶-2-基	398.13	1.32
108	2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-	464.15	1.45

	基)-吡啶-4-基
				109	4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基	463.16	1.67

110	4-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基	477.17	1.92
				111	3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基	463.16	1.68
112	3-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基	477.17	1.9
				113	2-羟基-吡啶-4-基	398.13	1.25
114	2-苯甲基-苯基	471.19	2.17
				115	3，5-二氯-苯基	449.06	2
116	3-氯-2-甲基-苯基	429.12	1.93
				117	2，3-二氢-苯并呋喃-5-基	423.15	1.74
118	2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶-4-基	464.15	1.49
				119	3-羟基-2-甲基-苯基	411.15	1.54
120	2-氟-5-三氟甲基-苯基	467.12	2.02
				121	4-甲氧基-2-甲基-苯基	425.17	1.82
122	3-甲氧基-2-甲基-苯基	425.17	1.82
				123	2-羟基-5-甲基-苯基	411.15	1.68
124	3，5-二氯-4-羟基-苯基	465.06	1.57
				125	2-羟基-3-异丙基-苯基	439.18	2.93
126	1H-吲哚-6-基	420.15	1.75
				127	3-羟基-苯基	397.14	1.6
128	3-甲氧基-萘-2-基	461.17	1.9
				129	3-羟基-4-甲氧基-苯基	427.15	1.54
130	4-氯-2-羟基-苯基	431.1	1.77

131	3，4-二甲氧基-2-甲基-苯基	455.18	1.79
				132	6-(乙酰氨基)-吡啶-3-基	439.16	1.35
133	2，6-二甲氧基-4-甲基-苯基	455.18	1.8
				134	2-苯甲氧基-苯基	487.18	2.07
135	6-甲氧基-喹啉-2-基	462.16	1.82
				136	喹喔啉-6-基	433.15	1.42
137	1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基	449.18	1.49
				138	1H-吲哚-5-基	420.15	1.7
139	2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-苯基	505.2	1.6
				140	8-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基	462.16	1.45
141	3-氨基磺酰基-苯基	460.11	1.5
				142	4-(3-甲基-6-氧代-3-哌啶基)-苯基	492.21	1.54
143	2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基	455.18	1.62
				144	2-羟基-4-甲基-苯基	411.15	1.68
145	3-氯-4-羟基-苯基	431.1	1.64
				146	3-羟基-4-甲基-苯基	411.15	1.75
147	3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)氨基-苯基	504.14	1.57
				148	2-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]羰基}-苯基	494.22	1.85
149	5-乙酰基-2-乙氧基吡啶-3-基	468.17	1.7
				150	2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基	456.17	1.62

151

异喹啉-4-基

432.15

1.52

152	2-乙氧基-3-甲氧基-苯基	455.18	1.8
				153	4-[(1R)-1-(乙酰氨基)乙基]-苯基	466.19	1.47
154	4-嘧啶-4-基-苯基	459.16	1.6
				155	3-甲基-2-丙氧基-苯基	453.2	2
156	4-乙氧基-吡啶-3-基	426.16	1.5
				157	2-氯-4-甲基磺酰氨基-苯基	508.09	1.64
158	2-乙氧基-5-甲烷磺酰基-苯基	503.14	1.68
				159	4-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基	495.13	1.65
160	4-羟基-2-甲氧基-苯基	427.15	1.52
				161	4-氰基-吡啶-2-基	407.13	1.55
162	2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-基	498.17	1.5

实施例163：(3-氯-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

得自制备10的化合物(202毫克，0.54毫摩尔)、4-氯苯胺(140毫克，1.1毫摩尔)和三氟乙酸(42微升，0.54毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的混合物于微波辐射下在170℃加热20分钟。冷却的混合物以乙酸乙酯稀释，以1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，然后经过Na₂SO₄干燥和在减压下浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的柱色谱法纯化产物以提供标题化合物，(234毫克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.80-1.97(m，4H)，2.86(m，2H)，3.08(m，1H)，3.70(m，1H)，4.58(m，1H)，5.72(s，2H)，7.26(m，2H)，7.32(m，1H)，7.41-7.54(m，5H)，7.59(s，2H)。

LRMS：m/z(APCl)⁺482[MH]⁺。

实施例164：(4-氯-苯基)-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

4-氯苯甲酰氯(49微升，0.38毫摩尔)加至得自制备12a的化合物(120毫克，0.35毫摩尔)和N-甲基吗啉(77微升，0.70毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物中，然后混合物在室温下搅拌2小时。反应以二氯甲烷稀释，以1N氢氧化钠溶液洗涤和水洗涤液以二氯甲烷再-萃取。在减压下蒸发合并的有机溶液以产生油。该油通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)的柱色谱法纯化以提供标题化合物的白色固体，(160毫克)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.60-1.82(m，4H)，2.70-3.04(m，3H)，3.54(m，1H)，4.33(m，1H)，5.66(s，2H)，7.34(d，2H)，7.39(d，2H)，7.48(d，2H)，7.57(d，2H)，7.64(s，2H)；LRMS：m/z(APCl⁺)482[MH]⁺。

实施例165a：{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮

标题化合物依照实施例164所述步骤从得自制备12a的化合物和2，4-二氟苯甲酰氯获得，92％产率。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.80-1.98(m，4H)，2.84(m，2H)，3.09(m，1H)，3.65(m，1H)，4.58(m，1H)，5.72(s，2H)，7.05(m，3H)，7.24(m，2H)，7.57(d，2H)，7.59(s，2H)；

LRMS：m/z(APCl⁺)484[MH]⁺。

实施例165b：{4-[4-(4-氯-苯基)-5-[1，2，3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮

三乙胺(3.2毫升，23.0毫摩尔)加至得自制备12b的双盐(4.89克，7.12毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的浆液中，产生淡黄色溶液。在冰浴冷却溶液，然后加入3，5-二氟苯甲酰氯(0.95毫升，8.09毫摩尔)。搅拌反应30分钟，然后加水(20毫升)。在搅拌另20分钟之后，分开相，且有机相连续地以柠檬酸水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和半-饱和盐水洗涤。然后经过硫酸镁干燥透明二氯甲烷溶液和浓缩以产生白色泡沫。从乙酸乙酯的再结晶产生标题化合物的白色固体，(2.69克)，与如实施例165a所述制备的物质相同。

实施例166到167：

适当的酰基氯(1.2当量)加至制备2的胺(1当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)在二氯甲烷(5.5毫升毫摩尔^-1)中的溶液中和反应在室温下搅拌4小时。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.85毫摩尔/克)和反应搅拌另一小时。加入饱和氯化铵溶液，然后搅拌混合物20分钟及使用疏水性膜分开层。有机相以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分开层及在减压下蒸发有机溶液以提供标题化合物。

实施例编号	Z	产率(％)	数据
				166	新戊基	39	¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.00(s，9H)，1.71(m，2H)，1.82(m，1H)，1.98(m，1H)，2.20(s，2H)，2.24(s，3H)，2.57(m，1H)，2.65(m，1H)，3.00(m，1H)，3.98(m，1H)，4.57(m，1H)，7.20(d，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/zAPCl⁺375[MH]⁺
167	环丙基	39	¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.70(m，3H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.22(s，3H)，2.58-2.75(m，2H)，3.08(m，1H)，4.23(m，1H)，4.44(m，1H)，7.20(d，2H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺347[MH]⁺

实施例168到173：

适当的胺，或胺盐，选自制备12a、100、118、119、143、和152(1当量)，适当的酰基氯(W-PhCOCl)(1.2到1.4当量)和N-乙基二异丙胺(4当量)在二氯甲烷(16毫升毫摩尔^-1)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯且混合物搅拌另一小时。然后以1N氢氧化钠溶液洗涤混合物，以二氯甲烷(2x)萃取水溶液且在减压下浓缩合并的有机溶液。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物，以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		168	W＝3-F，4-CH₃；Y＝4-Cl；Y’＝2-Cl；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.77-1.99(m，4H)，2.19(s，3H)，2.26(s，3H)，2.59(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.83(m，1H)，4.55(m，1H)，7.02(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺447[MNa]⁺
169^A	W＝3-F，4-CH₃；Y＝4-Cl；Y’＝2-F；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.75-2.00(m，4H)，2.24(m，6H)，2.63(m，1H)，2.92(m，2H)，3.81(m，1H)，4.56(m，1H)，7.02(m，2H)，7.19(m，1H)，7.40(m，3H).LCMS：m/z APCl⁺431[MH]⁺
		170	W＝3，5-di-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝2-OCH₃；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.70-2.00(m，4H)，2.17(s，3H)，2.72-2.92(m，2H)，3.1(m，1H)，3.62(m，1H)，3.84(m，3H)，4.56(m，1H)，7.20(m，1H)，7.39(m，4H)，7.58(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺480[MH]⁺
171^A	W＝2-F，3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂OCH₂CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.08(t，3H)，1.64-1.81(m，2H)，1.84-2.01(m，2H)，2.79(m，1H)，2.85-3.17(m，2H)，3.41(q，2H)，3.62(m，1H)，4.41(s，2H)，4.62(m，1H)，7.17(m，1H)，7.23(m，3H)，7.43(m，1H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺477[M]⁺
		172^A	W＝4-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂CF₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.80-3.02(m，2H)，3.44(q，2H)，3.81(m，1H)，4.59(m，1H)，7.19(d，2H)，7.38(m，4H)，7.60(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺483[M]⁺

173^B

W＝2-OCF₃；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.76(m，1H)，1.79-2.02(m，3H)，2.68(m，1H)，2.82-3.02(m，2H)，3.58(m，1H)，4.59(m，1H)，5.62(s，2H)，6.99(m，2H)，7.22-7.42(m，6H)，7.50(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺532[MH]⁺

A＝使用4当量三乙胺，粗产物不以聚合物支持的胺处理。

B＝使用10当量聚合物支持的N-乙基二异丙胺代替N-乙基二异丙胺。

实施例174到187：

适当的酰基氯(W-PhCOCl)(1.0到1.5当量)加至适当的胺盐酸盐，或胺、选自制备120到121、132、134到135、137、139到142、151、153到154和169(1当量)和三乙胺(1.2到5当量)在二氯甲烷(10到25毫升毫摩尔^-1)中的溶液中。反应在室温下搅拌18小时。混合物然后以二氯甲烷稀释，其以饱和碳酸钠溶液，接着以氯化铵溶液洗涤，然后其在减压下浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0到90∶10)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		174^A	W＝3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝2-CH₃；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.65-2.02(m，7H)，2.18(s，3H)，2.55(m，1H)，2.78-3.01(m，2H)，3.79(m，1H)，4.58(m，1H)，7.03(m，1H)，7.20-7.39(m，5H)，7.41(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺451[MNa]⁺
175^B	W＝3，5-di-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂OCH₃ ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.81-1.98(m，4H)，2.86(m，2H)，3.12(m，1H)，3.20(s，3H)，3.64(m，1H)，4.38(s，2H)，4.58(m，1H)，7.40(s，2H)，7.46(d，2H)，7.58(s，1H)，7.62(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺479，481[MH]⁺
		176^A	W＝4-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂OCF₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.78(m，1H)，2.96(m，2H)，3.75-3.90(m，1H)，4.40-4.60(m，1H)，4.97(s，2H)，7.21(m，2H)，7.37(m，4H)，7.59(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺499[M]⁺
177^B	W＝3，5-di-F；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂OCH₂CF₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80-2.02(m，4H)，2.79(m，1H)，2.83-3.05(m，2H)，3.80(m，3H)，4.58(m，3H)，6.85(m，3H)，7.22(d，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺515[MH]⁺

178	W＝3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78-2.00(m，6H)，2.22(t，2H)，2.75(m，1H)，2.97(m，2H)，3.48(t，2H)，3.80(m，1H)，4.42(s，2H)，4.58(m，1H)，7.00(d，2H)，7.23(d，1H)，7.38(m，3H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺499，501[MH]⁺
		179^A	W＝3，5-di-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝吗啉-4-基甲基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78-2.02(m，4H)，2.40(m，4H)，2.78(m，1H)，2.78-3.04(m，2H)，3.41(s，2H)，3.58(m，4H)，3.78(m，1H)，4.58(m，1H)，7.23(m，5H)，7.56(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺534[M]⁺
180	W＝3-F；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝1H-四唑-1-基甲基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.60-1.83(m，4H)，2.60-2.78(m，2H)，3.00(m，1H)，3.90(m，1H)，4.50(m，1H)，5.58(s，2H)，6.98(m，2H)，7.50(m，2H)，7.29(m，1H)，7.60(d，2H)，8.79(s，1H).LCMS：m/z ES⁺481，483[MH]⁺
		181	W＝3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-甲基-咪唑-3-基甲基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.77-1.83(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，2.14(s，3H)，2.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.82(m，1H)，4.58(m，1H)，5.08(s，2H)，6.60(s，1H)，6.96(m，3H)，7.24(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺495，497[MH]⁺
182	W＝3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.30(s，3H)，2.76(m，1H)，2.95(m，2H)，3.80(m，1H)，4.22(s，2H)，4.58(m，1H)，7.19(d，2H)，7.24(d，1H)，7.37(m，3H)，7.52(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺497，499[MH]⁺
		183	W＝3，5-di-F；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝[1，2，4]-三唑-1-甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.82(m，2H)，2.00(m，2H)，2.75(m，1H)，2.80-3.08(m，2H)，3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，5.40(s，2H)，6.89(m，3H)，7.15(m，2H)，7.58(d，2H)，7.82(s，1H)，8.04(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺484，486[MH]⁺
184^B	W＝2-F，3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝嘧啶-2-基氧基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.75(m，2H)，1.97(m，2H)，2.81(m，1H)，2.88-3.15(m，2H)，3.62(m，1H)，4.62(m，1H)，5.43(s，2H)，6.98(m，1H)，7.16(m，1H)，7.25(m，1H)，7.36(d，2H)，7.44(m，3H)，8.44(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺527[M]⁺

185	W＝2-F，3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-比啶-2-基-乙基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.58-1.98(m，4H)，2.75(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.04-3.18(m，2H)，3.42(m，2H)，3.61(m，1H)，4.60(m，1H)，7.10-7.27(m，6H)，7.42(m，1H)，7.56(d，2H)，7.82(m，1H)，8.48(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺524[MH]⁺
		186	W＝3-Cl；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-吗啉-4-基乙基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.97(m，2H)，2.40(m，4H)，2.64-3.02(m，7H)，3.59-3.90(m，5H)，4.58(m，1H)，7.19(d，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H)，7.58(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺514[M]⁺
187	W＝5-Cl，2-F；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.75-1.98(m，7H)，2.04(s，3H)，2.63-2.80(m，5H)，2.86-3.08(m，2H)，3.62(m，1H)，4.59(m，1H)，6.75(m，2H)，7.01(m，1H)，7.37(m，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺542，544[MH]⁺

A＝使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨作为柱洗脱剂。

B＝使用2当量N-甲基吗啉代替三乙胺。

C＝使用3当量N-甲基吗啉代替三乙胺。

实施例188：4-[4-(4-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶

标题化合物依照实施例174到187所述步骤从制备138的化合物和异戊酰氯获得。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.01(s，9H)，1.70-1.85(m，2H)，1.98(m，3H)，2.22(m，2H)，2.55-2.66(m，2H)，3.00(m，1H)，4.00(m，1H)，4.59(m，1H)，5.18(s，2H)，6.60(s，1H)，6.90(m，2H)，7.00(s，1H)，7.52(m，2H)；LCMS：m/z APCl⁺ 441[MH]⁺。

实施例189到198：

适当的酰基氯，ZCOCl，(1.0当量)加至选自制备122到131的适当胺(1当量)和三乙胺(1.1当量)在二氯甲烷(4毫升毫摩尔^-1)中的溶液中。反应在室温下搅拌1小时。其然后以水稀释，搅拌5分钟，然后经过相分离药筒过滤。在减压下浓缩有机溶液及通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0到0∶95∶5)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物。该产物与乙醚共沸以提供标题化合物的白色起泡沫。

实施例199到201：

适当的酸，ZCO₂H(1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(1.2当量)、三乙胺(2到4当量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)和选自制备2和143的适当胺，或胺盐酸盐(1当量)在二氯甲烷(26毫升毫摩尔-1)中的混合物于室温下搅拌24小时。然后以2N氢氧化钠溶液洗涤反应及在减压下蒸发有机溶液。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到95∶5∶0.5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		199	Z＝环丙基甲基；X＝CH₂OCH₂CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.18(m，2H)，0.58(m，2H)，1.06(t，3H)，1.70-1.90(m，3H)，2.00(m，2H)，2.22(m，2H)，2.59-2.77(m，2H)，3.02(m，1H)，3.40(q，2H)，3.92(m，1H)，4.40(s，2H)，4.55(m，1H)，7.22(d，2H)，7.54(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺403[MH]⁺
200^A	Z＝5-三氟甲基吡啶-2-基；X＝CH₂OCH₂CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.08(t，3H)，1.79-2.04(m，4H)，2.60(m，1H)，2.95-3.17(m，2H)，3.20(q，2H)，3.78(m，1H)，4.41(s，2H)，4.59(m，1H)，7.22(d，2H)，7.57(d，2H)，7.77(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺494[MH]⁺
		201^B	Z＝1H-吲唑-3-基；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₃ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.65-1.88(m，4H)，2.15(s，3H)，2.80-2.97(m，2H)，3.08(m，1H)，4.42-4.62(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.57(m，3H)，7.65(d，2H)，7.90(d，1H)，13.42(s，1H).LCMS：m/zAPCl⁺421[MH]⁺

A＝使用5-(三氟甲基)-2-吡啶羧酸并且它可如J.Org.Chem.(欧洲)2003；(8)；1559-1568中所述制备。

B＝反应在1-羟基苯并三唑水合物和三乙胺不存在下进行。

实施例202到204：

适当的酸，ZCO₂H，(1.5当量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(2当量)、N-甲基吗啉(5当量)和选自制备2和133的适当胺盐酸盐(1当量)在二氯甲烷(8毫升毫摩尔^-1)中的溶液于室温下搅拌24小时。然后以氢氧化钠溶液洗涤反应及在减压下蒸发有机溶液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		202	Z＝4-氯-3-氟苯基；X＝CH₃；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.79-1.99(m，4H)，2.23(s，3H)，2.85(m，2H)，3.11(m，1H)，3.70(m，1H)，4.58(m，1H)，7.22(d，1H)，7.37(d，1H)，7.45(d，2H)，7.58(m，1H)，7.64(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺433[M]⁺
203	Z＝2，3，4-三氟苯基；X＝CH₃；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.82(m，3H)，1.98(m，1H)，2.22(s，3H)，2.89(m，2H)，3.15(m，1H)，3.60(m，1H)，4.60(m，1H)，7.12(m，2H)，7.44(m，2H)，7.66(m，2H).LCMS：m/z APCl⁺435[M]⁺
		204	Z＝1H-吲唑-3-基；X＝3-甲基-异噁唑-5-基甲基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ.1.80-2.15(m，5H)，2.18(s，3H)，2.75(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，3.17(m，1H)，4.04(s，2H)，4.62-4.81(m，2H)，4.86(s，1H)，7.15(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.50(m，3H)，8.00(d，1H)，11.90(br s，1H).LCMS：m/z ES⁺500，502[M]⁺

实施例205到207：

适当的酸，ZCO₂H，(1.2当量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(1.2当量)、N-甲基吗啉(1.4当量)和选自制备2和136的适当胺(1当量)在二氯甲烷(7至10毫升毫摩尔^-1)中的溶液于室温下搅拌24小时。然后将反应分配在氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间，和分开层。以氯化铵溶液洗涤有机溶液，经过MgSO₄干燥然后其在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		205^A	Z＝3-二氟甲基-苯基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78-2.02(m，4H)，2.70(m，1H)，2.95(m，2H)，3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，5.63(s，2H)，6.50-6.80(t，1H)，7.01(d，2H)，7.42-7.58(m，8H).LCMS：m/z APCl⁺498，500[MH]⁺

206^B，C	Z＝4-二氟甲基-苯基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78(m，2H)，1.97(m，2H)，2.66(m，1H)，2.90(m，2H)，3.78(m，1H)，4.58(m，1H)，5.61(s，2H)，6.46-6.78(t，1H)，6.98(d，2H)，7.22(s，2H)，7.39-7.57(m，8H).LCMS：m/z APCl⁺498，500[MH]⁺
		207	Z＝1H-吲唑-3-基；X＝2-哌啶-1-基-乙基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，1.74-2.18(m，4H)，2.30(m，4H)，2.72(m，6H)，2.88(m，1H)，3.19(m，1H)，4.61-4.88(m，2H)，7.18(m，3H)，7.30(m，1H)，7.54(m，3H)，8.02(d，1H).LCMS：m/z-APCl⁺518[M]⁺

A＝使用3-二氟甲基苯甲酸。其可根据Tetrahedron 31；1977；391-410制备。

B＝使用4-二氟甲基苯甲酸。其可根据Tetrahedron 31；1977；391-410制备。

C＝从异丙醇额外地结晶产物，及使用2.8当量的N-甲基吗啉。

实施例208到210：

选自制备66和67的适当噁二唑(1当量)，得自制备166和168的适当苯胺或商品4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.5到2.0当量)和三氟乙酸(0.5到1.0当量)在甲苯(2.5到9.5毫升毫摩尔-1)中的混合物于110℃加热18小时。冷却的混合物分配在二氯甲烷和碳酸钠溶液之间，和然后分开层。有机相经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		208	Z＝3-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝2-OCH₂CH₃；X＝H；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)；δ1.23(t，3H)，1.78-1.98(m，4H)，2.92(m，2H)，3.16(m，1H)，3.70(m，1H)，4.14(q，2H)，4.58(m，1H)，7.18(d，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，3H)，8.43(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺445[M]⁺
209	Z＝3-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝2-OCF₃；X＝H；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.80-1.98(m，4H)，2.84-2.99(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.72(m，1H)，4.60(m，1H)，7.37(d，1H)，7.44(m，3H)，7.70(m，2H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺485[M]⁺

210	Z＝4-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝2-吡咯烷-1-基甲基；X＝CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.64-1.84(m，7H)，2.18(s，3H)，2.37(m，4H)，2.58(m，1H)，2.78-2.99(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.64-3.95(m，1H)，4.45-4.70(m，1H)，7.09(m，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.62(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺498[M]⁺

实施例211到216：

选自制备66到69、71和75的适当噁二唑(1当量)、苯胺(1.5到2.0当量)和三氟乙酸(0.5到1.0当量)在甲苯(1.0到2.5毫升毫摩尔-1)中的混合物在微波辐射下于170到185℃加热20分钟。通过在硅胶药筒上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗溶液以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		211	Z＝3-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝2-OCH₂CF₃；X＝H；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78-2.02(m，4H)，2.80(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.81(m，1H)，4.40(q，2H)，4.58(m，1H)，7.17(s，1H)，7.25(m，3H)，7.38(m，3H)，8.18(s，1H).LCMS：m/z APCl⁺499[M]⁺
212^A	Z＝4-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CF₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.82(m，2H)，2.00(m，2H)，2.76(m，1H)，2.83-3.02(m，2H)，3.83(m，1H)，4.60(m，1H)，7.22(d，2H)，7.37(d，2H)，7.40(d，2H)，7.60(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺469[M]⁺
		213	Z＝3-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝CH₂OCH₂CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.08(t，3H)，1.78-1.90(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.78(m，1H)，2.80-3.02(m，2H)，3.41(q，2H)，3.80(m，1H)，4.41(s，2H)，4.60(m，1H)，7.24(m，3H)，7.36(m，2H)，7.57(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺459[M]⁺
214	Z＝4-氯苯基；Y＝4-CH₃；Y’＝2-CH₃；X＝CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.68-2.00(m，7H)，2.14(s，3H)，2.40(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78-2.98(m，2H)，3.78(m，1H)，4.54(m，1H)，6.97(m，1H)，7.15(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，2H)，7.36(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺409[MH]⁺

215	Z＝4-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝2-CH₃；X＝CH₂CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.20(t，3H)，1.68-2.02(m，6H)，2.14(m，1H)，2.38-2.58(m，3H)，2.79-2.98(m，2H)，3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，7.04(m，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.41(s，1H).LCMS：m/z ES⁺443，446[MH]⁺
		216	Z＝3-氯苯基；Y＝4-Cl；Y’＝H；X＝吡唑-1-基甲基；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.80-1.97(m，4H)，2.82(m，2H)，3.06(m，1H)，3.69(m，1H)，4.58(m，1H)，5.41(s，2H)，6.18(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(m，2H)，7.38-7.57(m，5H).LCMS：m/z APCl⁺481[M]⁺

A＝粗反应混合物分配在乙酸乙酯和2N盐酸之间，然后以饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机溶液和在减压下蒸发。

实施例217到222：

选自制备158和159的适当酸(1当量)、1-羟基苯并三唑水合物(1.5当量)、三乙胺(4当量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5当量)在二氯甲烷(3.5毫升毫摩尔^-1)的溶液加至适当的胺(HNR⁴R⁵)(1.5当量)在二氯甲烷(2.5毫升毫摩尔^-1)中的溶液中和在室温下搅拌反应24小时。然后以氯化铵溶液洗涤反应及在减压下蒸发有机溶液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到95∶5∶0.5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		217^A	R⁴＝H；R⁵＝双环[1.1.1]戊-1-基；X＝CH₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.58-1.78(m，4H)，1.86(m，3H)，2.02(m，5H)，2.22(s，3H)，2.79(m，2H)，3.32(m，2H)，5.90(s，1H)，7.24(d，2H)，7.54(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺386[MH]⁺
218	R⁴＝H；R⁵＝t-丁基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.29(s，9H)，1.55-1.74(m，4H)，1.99-2.09(m，1H)，2.80(m，2H)，3.38(m，2H)，5.23(m，1H)，5.59(s，2H)，7.10(d，2H)，7.40(d，2H)，7.52(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺443[MH]⁺

219	NR⁴R⁵＝吖丁啶-1-基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.56-1.68(m，4H)，2.18-2.30(m，3H)，2.80(m，2H)，3.37(m，2H)，3.98(t，2H)，4.16(t，2H)，5.59(s，2H)，7.10(d，2H)，7.40(d，2H)，7.55(s，2H).LCMS：m/z ES⁺427[MH]⁺
		220	NR⁴R⁵＝吡咯烷-1-基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.59-1.76(m，4H)，1.82(m，2H)，1.95(m，2H)，2.41(m，1H)，2.g2(m，2H)，3.36-3.46(m，6H)，5.59(s，2H)，7.15(d，2H)，7.40(d，2H)，7.55(s，2H).LCMS：m/z ES⁺441[MH]⁺

221	NR⁴R⁵＝吗啉-4-基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.58-1.78(m，4H)，2.56(m，1H)，2.82(m，2H)，3.38(m，2H)，3.44(m，2H)，3.60(m，2H)，3.62(m，4H)，5.60(s，2H)，7.12(d，2H)，7.40(d，2H)，7.52(s，2H).LCMS：m/z ES⁺457[MH]⁺
		222	R⁴＝H；R⁵＝2-苯基乙基；X＝[1，2，3]-三唑-2-基甲基¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.52-1.68(m，4H)，2.04(m，1H)，2.79(m，4H)，3.36(m，2H)，3.47(m，2H)，5.40(m，1H)，5.59(s，2H)，7.10(d，2H)，7.17(d，2H)，7.20-7.36(m，3H)，7.40(d，2H)，7.54(s，2H).LCMS：m/z ES⁺491[MH]⁺

A＝1-双环[1.1.1]戊胺盐酸盐(参见参考文献J.O.C.2001；66(19)；6282-6285)。

实施例223：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-异丙基-4-甲基哌啶-4-甲酰胺

乙二酰氯(0.04毫升，0.55毫摩尔)加至制备160的酸(50毫克，0.15毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，且溶液在室温下搅拌20分钟。加入额外乙二酰氯(0.02毫升，0.27毫摩尔)，且溶液搅拌另10分钟。然后在减压下蒸发溶液及残余物与二氯甲烷(3x)共沸。油残余物溶解在二氯甲烷(10毫升)中。将异丙胺(0.19毫升，2.25毫摩尔)加至溶液中及然后在室温下搅拌混合物18小时。然后以氯化铵溶液洗涤反应，经过MgSO₄干燥然后在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化残余物。产物与乙醚一起研磨以提供标题化合物的固体，30毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.15(m，9H)，1.42(m，2H)，1.95(m，2H)，2.22(s，3H)，3.02(m，2H)，3.18(m，2H)，4.03(m，1H)，5.38(m，1H)，7.26(d，2H)，7.57(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺376[MH]⁺。

实施例224：N-{1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

将三乙胺(105微升，0.75毫摩尔)然后将苯甲酰氯(79.6微升，0.69毫摩尔)加至制备145的胺(200毫克，0.69毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，且反应在室温下搅拌5分钟。加水(5毫升)及激烈地搅拌混合物5分钟。然后使用相分离药筒过滤混合物且在减压下浓缩有机层。残余物然后与乙醚共沸以提供标题化合物的白色固体，278毫克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.55(m，2H)，1.86(m，2H)，2.22(s，3H)，2.93(m，2H)，3.52(m，2H)，3.97(m，1H)，7.42(t，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.63(d，2H)，7.75(d，2H)；LCMS：m/z APCl⁺418[MNa]⁺。

实施例225：1-苯甲酰基-4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌嗪

1-羟基苯并三唑水合物(150毫克，1.1毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(225毫克，1.17毫摩尔)、三乙胺(0.4毫升，2.7毫摩尔)和制备144的胺(250毫克，0.9毫摩尔)连续地加到苯甲酸(110毫克，0.9毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。然后反应在室温下搅拌18小时。混合物分配在2M氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间，然后分开相。以二氯甲烷进一步萃取水层，和在减压下蒸发合并的有机溶液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到95∶5∶0.5)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的白色泡沫，182毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.22(s，3H)，3.08(m，4H)，3.38-3.78(m，4H)，7.25(d，2H)，7.39(m，4H)，7.54(d，3H)。LCMS：m/z APCl⁺382[MH]⁺；微分析发现值：C，61.66；H，5.32；N，17.42.C₂₀H_2OC1N₅O；0.14CH₂Cl₂要求值C，61.43；H，5.19；N，17.79％。

实施例226：4-苯甲酰基-1-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基哌嗪

三乙胺(100微升，0.71毫摩尔)，然后苯甲酰氯(82微升，0.71毫摩尔)加至制备149的化合物(150毫克，0.47毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中，且然后反应在室温下搅拌18小时。混合物以碳酸氢钠溶液洗涤，分开层和在减压下蒸发有机溶液。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物的白色固体，120毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.01-1.16(m，3H)，3.18-3.23(m，3H)，3.30(s，3H)，3.39-3.48(m，3H)，3.83(m，1H)，4.04(m，1H)，4.28(d，1H)，4.38(d，1H)，7.39(m，7H)，7.52(d，2H)；LCMS：m/zAPCl⁺426[MH]⁺。

实施例227：1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基哌嗪

标题化合物依照实施例226所述的步骤从制备150的化合物和4-氯苯甲酰氯制备，37％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.08(d，3H)，2.94-3.39(m，8H)，4.34(s，2H)，7.25(d，2H)，7.39(m，4H)，7.54(d，2H)；LCMS：m/zAPCl⁺ 460[M]⁺。

实施例228：1-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4-(3-氟苯甲酰基)-1，4-二氮姅

标题化合物依照实施例224所述的步骤从制备148的化合物和3-氟苯甲酰氯制备，84％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.68-1.80(m，2H)3.17(m，1H)，3.25(s，3H)，3.39(m，4H)，3.58(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(m，1H)，4.22(d，2H)，7.02(d，1H)，7.10(m，2H)，7.22-7.42(m，3H)，7.49(m，2H)；LCMS：m/z APCl⁺444[M]⁺。

实施例229：4-(2-氯苯甲酰基)-2-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吗啉

三氟乙酸(5毫升)加至制备102的化合物(1.3克，3.43毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的冷却(5℃)溶液中，及然后在室温下搅拌溶液2小时。在减压下浓缩混合物，然后加入三乙胺(450毫克，4.47毫摩尔)和二氯甲烷(30毫升)。一部分的此溶液(10毫升)以2-苯甲酰氯(1.26毫摩尔)处理及然后在室温下搅拌2小时。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(500毫克)及搅拌混合物另24小时。然后以氯化铵水溶液稀释混合物，使用疏水性膜分开层和直接地使用硅胶药筒和二氯甲烷∶甲醇(100∶0到95∶5)作为洗脱剂纯化有机溶液以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(旋转异构体)：δ2.23，2.34(2xs，3H)，3.00-3.62(m，3H)，3.64-4.00(m，2H)，4.11-4.40(m，1H)，4.58，4.90(2xm，1H)，7.17-7.40(m，6H)，7.56(m，2H)；LCMS：m/z ES⁺439[MNa]⁺。

实施例230：1-(2-氯苯甲酰基)-3-[4-(4-氯-2-甲苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶

将三乙胺(79微升，0.57毫摩尔)然后将2-苯甲酰氯(66微升，0.52毫摩尔)加至制备146的化合物(150毫克，0.52毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。然后混合物在室温下搅拌18小时。此后以水(5毫升)稀释反应，及快速地搅拌混合物30分钟。然后分开层，在减压下蒸发有机溶液，且从乙醚共沸产物以提供标题化合物的白色泡沫，193毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.38-1.82(m，3H)，1.82-2.22(m，8H)，2.54-2.87(m，1H)，3.03-3.50(m，2H)，4.80(m，1H)，6.94-7.50(m，7H)；LCMS：m/z ES⁺451[MNa]⁺。

实施例231：3-[1-(2-氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-4-(4-氯-2-甲苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑

制备147的化合物(97毫克，0.35毫摩尔)、2-氯苯甲酰氯(40.4微升，0.32毫摩尔)和N-甲基吗啉(58微升，0.53毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物于室温下搅拌18小时。然后反应以二氯甲烷(20毫升)稀释，以2N盐酸(20毫升)及饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)洗涤。有机溶液然后经过由MgSO₄干燥和在减压下浓缩。残余油与乙醚一起研磨，过滤所得固体，然后干燥以提供标题化合物，55毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(旋转异构体)：δ1.84-2.62(m，8H)，3.00-3.20(m，1H)，3.22-3.42(m，1H)，3.44-3.79(m，2H)，3.81-3.98(m，1H)，7.20-7.50(m，7H)；LCMS：m/z APCl⁺415[MH]⁺。

实施例232：N-{1-[4-(4-氯苯基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺

标题化合物依照制备93所述的步骤从制备54和18的化合物获得，50％产率。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(旋转异构体)：δ1.78-1.90(m，2H)，2.04(s，3H)，2.74(s，1H)，2.80(s，3H)，2.98(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.22-3.38(m，2H)，4.40，5.21(2xm，1H)，5.55(m，2H)，7.03(d，2H)，7.38(d，2H)，7.52(s，2H)；LCMS：m/z ES⁺423[MNa]⁺。

实施例233：1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4-苯基哌啶-4-甲酰胺

硫酸(930毫克，95％，9.5毫摩尔)加至制备96的化合物(700毫克，1.9毫摩尔)在乙酸(1.5毫升)中的溶液中，且然后反应于100℃下加热3天。冷却的混合物通过小心地加入0.88氨猝灭然后以二氯甲烷(4x)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，然后经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。从乙酸乙酯结晶产物以提供标题化合物，282毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.06(m，2H)，2.20(s，3H)，2.32(m，2H)，3.05-3.20(m，4H)，5.20(m，2H)，7.24(m，3H)，7.38(m，4H)，7.52(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺396[MH]⁺。

实施例234：4-{[4-(4-氯苯基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯

四氢呋喃(2毫升)加至氢化钠(24毫克，矿物油中的60％)中，其已以戊烷(2毫升)预洗，并在室温下搅拌悬浮液。然后加入4-羟基-1-哌啶羧酸叔-丁酯(119毫克，0.6毫摩尔)且混合物在室温下搅拌另30分钟。加入制备164的化合物(100毫克，0.3毫摩尔)及反应在室温下搅拌另18小时。然后将反应分配在二氯甲烷(20毫升)和盐水(20毫升)之间，分开层和在减压下蒸发有机相。残余物溶解在二氯甲烷(6毫升)中，加入PS-DIEA(Argonaut Technologies)(638毫克)和三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩尔)。然后搅拌混合物18小时。过滤混合物，以饱和碳酸钾水溶液洗涤和在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物。产物进一步通过HPLC使用Phenomenex Luna C18柱和0.1％甲酸水溶液∶乙腈/0.1％甲酸(80∶20到5∶95)纯化以提供标题化合物，34毫克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.40(m，9H)，1.62(m，2H)，1.98(m，2H)，3.30-3.59(m，4H)，4.90-5.02(m，1H)，5.61(s，2H)，7.18(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(m，2H)。

实施例235：N-(叔-丁基)-4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酰胺

将叔-丁胺盐酸盐(223毫克，2.0毫摩尔)，接着将制备157的酰基氯(1 50毫克，0.4毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液，加至三乙胺(300微升，2.0毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中和反应在室温下搅拌一小时。混合物然后分配在二氯甲烷和柠檬酸水溶液之间及分开相。水层进一步以二氯甲烷(2×25毫升)萃取和合并的有机溶液经过MgSO₄干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物，122毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(s，9H)，2.40(s，3H)，5.98(brs，1H)，7.19(d，2H)，7.41(d，2H)，7.50(d，2H)，7.61(d，2H)；LCMS：m/z ES⁺391[MNa]⁺。

实施例236到395：

适当的酸，ZCO₂H，(0.25毫升，在N，N-二甲基甲酰胺中的0.2M溶液，50微摩尔)，如果需要，以三乙胺(7微升，每盐当量50微摩尔)中和然后以O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐溶液(0.1毫升，0.525M，52.5微摩尔)处理。溶液然后在96深孔聚丙烯微量滴定板中以三乙胺(28微升，0.20毫摩尔)和制备12的胺(0.25毫升，N，N-二甲基甲酰胺中的0.2M溶液，50微摩尔)处理。封闭该板和于40℃下搅动16小时。然后在减压下蒸发反应混合物及通过使用Watera XTerra MS C18柱，和乙腈：10mM碳酸氢铵(用氢氧化铵调节至pH 10)(5∶95到98∶2)的HPLC纯化残余物，以提供所要的化合物。

实施例编号	Z	MS[MH]⁺	保留时间(分钟)
				236	5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基	529	2.26
237	5-甲基-1H-吲哚-2-基	502	2.56
				238	3-(1H-吲哚-3-基)丙基	530	2.17
239	1-苯甲基-1H-吡唑-4-基	529	2
				240	3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基	533	2.08
241	3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基	529	2.17
				242	2-(苯基甲基)噻唑-4-基	546	2.26
243	5-甲基-1H-吲唑-3-基	503	2.04

244	(2，5，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)甲基	544	2.3
				245	4，5，6，7-四氢-2-甲基-2H-吲唑-3-基	507	1.95
246	1H-吲唑-1-基甲基	503	1.95
				247	3-(2，5-二甲基苯基)丙基	519	2.47

248	(1S)-1-(二甲氨基)-2-苯基乙基	520	2.04
				249	(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基	498	1.87
250	(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]	559	2.04
				251	1-(1-环戊烯-1-基)丁基	495	2.47
252	环己-3-烯-1-基	453	2.04
				253	(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)	523	1.91
254	(2S)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-基	556	2.3
				255	苯并[b]噻吩-3-基	505	2.21
256	4-(5-噁唑基)苯基	516	1.87
				257	3-(2-甲基-4-噻唑基)苯基	546	2.13
258	2-苯氧基吡啶-5-基	542	2.21
				259	2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基	541	1.95
260	5-甲氧基-吲哚-2-基	518	2.13
				261	4-氯苯甲基	497	2.43
262	1-苯基环戊基	517	2.69
				263	3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基	523	2.03
264	1，2，3，4-四氢萘-2-基	503	2.23

265	环戊基(苯基)甲基	531	2.52
				266	联苯-4-基甲基	539	2.37
267	1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基	541	2.5
				268	1-(3-氯苯氧基)乙基	527	2.23
269	2-甲基-1-苯基丁基	519	2.49
				270	(1-萘氧基)甲基	529	2.13
271	(2，3-二甲基苯氧基)甲基	507	2.2
				272	3-(4-甲基苯基)丙基	505	2.18
273	1H-吲哚-1-基乙基	516	2.12

274	(苯硫基)甲基	495	2.08
				275	1-(4-氯苯基)乙基	511	2.27
276	2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基	503	2.23
				277	2-[(4-氯苯基)硫基]丙基	558	2.47
278	2-氯-4-氟苯甲基	515	2.13
				279	(1R)-1-苯基-丙基	491	2.22
280	3-甲氧基环己基	485	1.81
				281	1-苯甲基-2，2-二甲基丙基	533	2.52
282	1-甲基-2-苯基乙基	491	2.15
				283	(苯甲氧基)甲基	493	1.96
284	3-(4-氯苯基)-3-氧代丙基	539	2.17
				285	[(4-氯苯基)硫基]甲基	529	2.27
286	(苯甲硫基)甲基	509	2.12
				287	3-氯苯甲基	497	2.1

288	1，1-二苯基乙基	553	2.5
				289	2，2-二苯基乙基	553	2.39
290	(2，3-二氯苯氧基)甲基
				291	4-氟苯甲基	548	2.29
292	2-甲氧基苯甲基	481	1.98
				293	2-(2-甲氧基苯基)乙基	493	1.91
294	2，8-二甲基喹啉-4-基	507	2.16
				295	(2-萘氧基)甲基	528	2.21
296	2-萘基甲基	529	2.29
				297	2-苯氧基乙基	513	2.26
298	1-(2-氟苯基)环戊基	493	2.11
				299	5-甲氧基-1-氧代二氢化茚-2-基甲基	535	2.36
300	(3-甲基苯甲酰基)氨基甲基	520	1.89

301	反-4-甲基环己基	469	2.26
				302	3-苯基3-氧代-1甲基丙基	519	2.09
303	2-(2-甲基苯基)乙基	491	2.21
				304	1-甲基-吲哚-3-基甲基	516	2.14
305	二苯基甲基	539	2.38
				306	1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基	525	2.41
307	1-甲基-1-苯基乙基	491	2.26
				308	1-乙烯氧基-1-苯基甲基	521	2.01
309	环己-1-烯-1-基甲基	467	2.12

310	(2R)-2-苯基丙基	491	2.19
				311	[(4-氟苯基)硫基]甲基	513	2.14
312	(2R)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-基	556	2.26
				313	3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)丙基	549	2.14
314	6-氯-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基	568	2.11
				315	2-(4-氟苯氧基)乙基	511	2.16
316	2-羟基喹喔啉-3-基	517	1.57
				317	5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基	530	2.07
318	异喹啉-1-基	500	1.87
				319	2-苯氧基苯基	541	2.29
320	喹啉-2-基	500	1.97
				321	喹啉-4-基	500	1.8
322	喹啉-3-基	500	1.87
				323	2-萘基	499	2.21
324	5-丁基吡啶-2-基	506	2.22
				325	3-苯甲酰苯基	553	2.21
326	1H-苯并咪唑-6-基	489	1.55

327	9-氧代-9H-芴-1-基	551	2.16
				328	4-甲氧基喹啉-2-基	530	2.07
329	1-苯并呋喃-2-基	489	2.16
				330	2-(4-甲基苯甲酰基)苯基	567	2.31
331	7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基	519	2.17

332	2，6-二甲氧基吡啶-3-基	510	2.3
				333	2，5-二甲基-3-呋喃基	467	2.26
334	联苯基-2-基	525	2.52
				335	5-甲基-2-噻吩基	469	2.3
336	2-苯氧基吡啶-3-基	542	2.17
				337	1，3-苯并噻唑-6-基	506	2.08
338	3-苯基噌啉-4-基	577	1.76
				339	3-叔-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基	509	2.26
340	2，1，3-苯并噁二唑-5-基	491	2.26
				341	5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基	570	2.43
342	1-(4-氯苯基)环丙基	523	2.27
				343	5-异丁基异噁唑-3-基	496	2.23
344	3-(1H-吡唑-1-基)苯基	515	1.91
				345	3，5-二甲基吲哚-2-基	516	2.32
346	4-(叔-丁氧羰基)吗啉-3-基甲基	572	1.98
				347	3-异丁基-1H-吡唑-5-基	495	1.96
348	5-丙基异噁唑-3-基	482	2.1
				349	2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基	498	1.61
350	2-甲基喹啉-4-基	514	1.81
				351	6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基	523	1.71
352	3-苯基-1H-吡唑-5-基	515	1.96
				353	3-异丙基-1H-吡唑-5-基	481	1.66
354	4，5，6，7-四氢-2-吲唑-3-基	493	1.81

355	2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基	516	2.05
				356	3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基	466	1.96
357	3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基	543	2
				358	3-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基	557	1.98
359	3′-氟联苯基-4-基	543	2.37
				360	4-苯基-1，3-噻唑-2-基	546	2.17
361	4-(1H-吡唑-1-基)苯基	515	1.9
				362	5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基	518	1.76
363	3-苯基异噁唑-5-基	516	2.2
				364	2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基	491	2
365	1H-苯并咪唑-1-基甲基	503	1.73
				366	5-(4-甲氧基苯基)-2-呋喃基	545	2.25
367	1，3-苯并噻唑-2-基乙基	534	2.03
				368	2-甲基-5-丙基吡唑-3-基	495	1.96
369	1-苯甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基	556	1.85
				370	1-苯甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基	556	1.75
371	2-苯基-1，3-噻唑-4-基	532	2.22
				372	4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基	546	2.18
373	8-甲氧基-2H-色烯-3-基	533	2.02
				374	2H-色烯-3-基	503	2.12
375	6-甲氧基-2H-色烯-3-基	533	2.1

376	4-(叔-丁氧羰基)吗啉-3-基	558	1.95
				377	4-甲氧基-3-噻吩基	485	1.85

378	4-(1H-咪唑-1-基)苯基	515	1.68
				379	2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基	503	1.51
380	2，3-二氢-1H-茚-2-基	489	2.15
				381	反式-2-苯基环丙-1-基	489	2.15
382	1-甲基-1H-吲哚-2-基	502	2.18
				383	1-甲基-1H-吲哚-3-基	502	2.02
384	5-氟-1H-吲哚-2-基	506	2.13
				385	6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基	531	2.02
386^A	3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基	495	1.95
				387^B	5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基	559	2.03
388^C	5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基	529	1.95
				389^D	3-(1-氧代-1，3-二氢)-2H-异吲哚-2-基)丙基	532	1.82
390^E	1-乙基哌啶-2-基	484	1.91
				391^F	3-[(嘧啶-2-基硫基)甲基]苯基	573	2.08
392^G	4-[(吡啶-2-基硫基)甲基]苯基	572	2.17
				393^H	6-环己基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基	551	2.04
394^I	5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-基	498	1.74
				395^J	5-丙基异噁唑-4-基	482	2

A＝使用3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；参见DE 3029281。

B＝使用5-溴-2-甲氧基烟碱酸，参见EP 306251，制备1。

C＝使用5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸，参见J.Chem Soc.1948；1969。

D＝3-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸，参见J.Med.Chem.83；26(2)；243。

E＝使用1-乙基哌啶-2-羧酸，参见Journal of Inorganic andNuclear medicine；1978；40(6)；1103-6。

F＝使用3-[(嘧啶-2-基硫基)甲基]苯甲酸，参见J.IndianChem.Soc.(97)；74(7)；575。

G＝使用4-[(吡啶-2-基硫基)甲基]苯甲酸，参见US 4325959，实施例2。

H＝使用6-环己基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸，参见J.O.C.2000；65(20)；6777。

I＝使用5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-羧酸，参见WO 200202614。

J＝使用5-丙基异噁唑-4-羧酸，参见J.Het.Chem.1991；28(2)453。

实施例396到403：

得自制备12a的适当胺(1当量)、适当的酰基氯(1.2到1.4当量)和聚合物支持的N-乙基二异丙胺(10当量)在二氯甲烷(16毫升毫摩尔^-1)中的混合物于室温下搅拌2小时。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯及搅拌混合物一小时。其然后以1N氢氧化钠溶液洗涤。水溶液以二氯甲烷(2x)萃取及在减压下浓缩合并的有机溶液。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物，提供标题化合物。

实施例编号	数据
		396	W＝2-CF₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.61-1.76(m，1H)，1.79-1.98(m，3H)，2.62-2.80(m，1H)，2.84-2.97(m，2H)，3.42(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(d，2H)，6.99(m，2H)，7.20-7.55(m，6H)，7.59(m，1H)，7.66(m，1H).LCMS：m/zAPCl⁺516[MH]⁺
397	W＝3-CF₃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.72(m，1H)，4.57(m，1H)，5.62(s，2H)，7.00(m，2H)，7.22(d，2H)，7.25-7.59(m，4H)，7.65(m，2H).LCMS：m/zAPCl⁺516[MH]⁺

398	W＝4-CF₃；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.78-1.96(m，4H)，2.82(m，2H)，3.00-3.14(m，1H)，3.62(m，1H)，4.58(m，1H)，5.67(s，2H)，7.22(m，2H)，7.50(d，2H)，7.58(m，4H)，7.77(d，2H).LCMS：m/z APCl⁺516[MH]⁺
		399^A	W＝2-F，5-Cl；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.78-2.00(m，4H)，2.70(m，1H)，2.91(m，1H)，3.01(m，1H)，3.62(m，1H)，4.58(m，1H)，5.63(s，2H)，7.01(m，3H)，7.30(m，2H)，7.42(d，2H)，7.50(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺500[MH]⁺
400^B	W＝3-F¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.66-1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.66(m，1H)，2.80-2.96(m，2H)，3.74-3.82(m，1H)，4.45-4.60(m，1H)，5.62(s，2H)，6.99-7.12(m，4H)，7.15(s，1H)，7.37(m，1H)，7.42(d，2H)，7.49(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺466[MH]⁺
		401^B	W＝2，3-di-F¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.74-2.00(m，4H)，2.72(m，1H)，2.79(m，1H)，3.01(m，1H)，3.62(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(s，2H)，7.01(m，2H)，7.07-7.21(m，3H)，7.42(d，2H)，7.52(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺484[MH]⁺
402^B	W＝2-F，3-Cl¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.62-2.00(m，4H)，2.70(m，1H)，2.82-3.06(m，2H)，3.60(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(s，2H)，7.00(m，2H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.41(m，3H)，7.45(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺500[MH]⁺
		403^B	W＝4-F，3-Cl；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.74-1.85(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.82-2.98(m，2H)，3.70-3.88(m，1H)，4.40-4.58(m，1H)，5.63(s，2H)，7.02(m，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.42(m，3H)，7.49(s，2H).LCMS：m/zAPCl⁺500[MH]⁺

A＝使用2.5当量三乙胺代替聚合物支持的N-乙基二异丙胺。

B＝使用2当量N-甲基吗啉代替聚合物支持的N-乙基二异丙胺。

实施例404到405：

适当的酸，ZCO₂H(1.2当量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(1.2当量)、N-甲基吗啉(1.4当量)和得自制备12a的胺(1当量)在二氯甲烷(7-10毫升毫摩尔^-1)中的溶液于室温下搅拌24小时。反应分配在氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间，和然后分开层。以氯化铵溶液洗涤有机溶液，经过MgSO₄干燥和在减压下蒸发。通过在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法纯化粗产物以提供标题化合物。

实施例编号	数据
		404	Z＝3-氟-5-氯苯基；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.95(m，2H)，3.78(m，1H)，4.48(m，1H)，5.63(s，2H)，6.99(m，3H)，7.15(m，2H)，7.42(d，2H)，7.50(s，2H).LCMS：m/z APCl⁺500[M]⁺
405	Z＝吲唑-3-基；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.63-1.82(m，4H)，2.78-2.90(m，2H)，3.18(m，1H)，4.45(m，1H)，4.62(m，1H)，5.77(s，2H)，7.18(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.58(m，3H)，7.63(s，2H)，7.90(d，1H).LCMS：m/zES^-486[M-H]^-

如上所述当在筛选1.0(V_1A滤膜结合试验)中测试时，所有上述举例的化合物都显示小于500nM的Ki值。

特殊化合物的例子说明如下：

实施例编号	Ki(nM)
		165	2.98
206	2.43
		399	1.99
405	1.11

Claims

1.式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X表示-[CH₂]_a-R或-[CH₂]_a-O-[CH₂]_b-R；

a表示选自0至6的数目；

b表示选自0至6的数目；

R表示H、CF₃或Het；

Y和Y′独立地表示一个或多个独立地选自-[O]_c-[CH₂]_d-R¹的取代基，其每次出现可以相同或不同；

c每次出现独立地表示选自0或1的数目；

d每次出现独立地表示选自0到6的数目；

R¹每次出现独立地表示H、卤代、CF₃、CN或Het¹；

V表示直接键或-O-；

环A表示5-到7-元饱和杂环，包含(a)1到4个氮原子，(b)1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子；环A任选被一个或多个选自C_1-6烷基、苯基或羟基的基团取代；

Q表示直接键或-N(R²)-；

R²表示氢或C_1-6烷基；

Z表示-[O]_e-[CH₂]_f-R³；苯基环，其任选稠合至苯环或Het²，并且基团整体上任选被一个或多个独立地选自W的基团取代；或Het³，其任选稠合至苯环或Het⁴，并且基团整体上任选被一个或多个独立地选自W的基团取代；

R³表示任选被一个或多个独立地选自W的基团取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、任选被一个或多个独立地选自W的基团取代的苯基、Het⁵或NR⁴R⁵；

e表示选自0或1的数目；

f表示选自0到6的数目；

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、任选稠合至C_3-8环烷基的C_3-8环烷基或Het⁶；

R⁴和R⁵任选独立地被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、任选稠合至C_3-8环烷基的C_3-8环烷基或苯基的基团取代；

W每次出现独立地表示卤代、[O]_gR⁶、SO₂R⁶、SR⁶、SO₂NR⁶R⁷、[O]_h[CH₂]_iCF₃、[O]_jCHF₂、任选被卤代、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基、CN、任选被卤素取代的苯氧基、OH、苯甲基、NR⁶R⁷、NCOR⁶、苯甲氧基、氧代、CONHR⁶、NSO₂R⁶R⁷、COR⁶、C_1-6亚烷基-NCOR⁷、Het⁷；

R⁷表示氢或C_1-6烷基；

i表示选自0至6的数目

h表示选自0或1的数目；

g表示选自0或1的数目；

j表示选自0或1的数目；

2.根据权利要求1的化合物，其中X表示-[CH₂]_a-R。

3.根据权利要求2的化合物，其中R表示Het。

4.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中Y表示卤代。

5.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中V表示直接键。

6.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中Q表示直接键。

7.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中环A表示六员环。

8.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中Z表示苯基。

9.根据权利要求1到3中任一项的化合物，其中Z被卤素取代。

10.根据权利要求1的化合物，其选自

及其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1到10中任一项的化合物在制造用于治疗障碍的药物中的用途，所述障碍为V1a拮抗剂的适应症。

12.根据权利要求1到10中任一项的化合物在制造用于治疗焦虑、包括心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、水肿和血钠过多在内的心血管疾病、原发性和继发性痛经、子宫内膜异位症、包括运动病在内的呕吐、子宫内生长迟缓、包括类风湿性关节炎在内的炎症、经间痛、子痫前症、早泄、早产或足孕前分娩或雷诺病的药物中的用途。

13.根据权利要求11或权利要求12的用途，其中所述障碍为原发性或继发性痛经。

14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1到10中任一项的化合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

15.式(I′)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X表示-[CH₂]_a-R或-[CH₂]_a-O-[CH₂]_b-R；

a表示选自0至6的数目；

b表示选自0至6的数目；

R表示H、CF₃或Het；

Y表示-[O]_c-[CH₂]_d-R¹；

Y’表示-[O]_c′-[CH₂]_d′-R¹′；

c和c’独立地表示选自0或1的数目；

d和d’独立地表示选自0到6的数目；

R¹和R¹’独立地表示H、卤代、CF₃或Het¹；

环A表示包含至少一个氮原子的5-或6-元饱和杂环；

Z表示-[O]_e-[CH₂]_f-R²；苯基环，其任选稠合至苯基环或5-或6-元饱和、部分不饱和环或芳香族杂环，和/或任选被一个或多个独立地选自W的基团取代；或6-元芳香族杂环，其任选稠合至苯基环或6-元芳香族杂环，和/或任选被一个或多个独立地选自W的基团取代；

R²表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

e表示选自0或1的数目；

f表示选自0至6的数目；

W表示卤代、[O]_gR³、SO₂R³、SR³、SO₂NR³R⁴、[O]_h[CH₂]_iCF₃、OCHF₂、苯基、CN、任选被卤素取代的苯氧基、OH、苯甲基、NCOR³、苯甲氧基、氧基、CONHR³、NSO₂R³R⁴、COR³、C_1-6亚烷基-NCOR³、Het²；

R³表示氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基：

R⁴表示氢或C_1-6烷基；

i表示选自0到6的数目；

h表示选自0或1的数目；

g表示选自0或1的数目；