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CN1882562A - 苯并呋喃和苯并噻吩类化合物 - Google Patents

苯并呋喃和苯并噻吩类化合物 Download PDF

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CN1882562A
CN1882562A CNA2004800341918A CN200480034191A CN1882562A CN 1882562 A CN1882562 A CN 1882562A CN A2004800341918 A CNA2004800341918 A CN A2004800341918A CN 200480034191 A CN200480034191 A CN 200480034191A CN 1882562 A CN1882562 A CN 1882562A
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CN
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alk
benzo
thiophen
thiophene
benzonitrile
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CNA2004800341918A
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G·穆瓦内
C·勒里什
M·凯尔戈特
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如权利要求1中所定义。这些化合物可用于治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病变。

Description

苯并呋喃和苯并噻吩类化合物
本发明涉及各种方式取代的苯并呋喃和苯并噻吩，它们可用于治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病变。
本发明涉及通式(I)的化合物以及其立体异构体和外消旋物和其可药用盐，
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het；
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1；
以下化合物除外，其中1)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R2＝-Me，X＝O，R3、R5＝H且每个R4、R6＝H或OMe；
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het，
R2代表-Ar或-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1；
X＝S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het，
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1。
优选地，R3、R4、R5、R6＝H。
优选地，X＝S。
优选地，R2＝任选被-CN或-COOH取代的Ar；或任选被-COOH取代的烷基。
优选地，R2＝任选被-CN或-COOH、优选-CN取代的苯基。
优选地，m＝0。
优选地，R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)m-Het、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar或-CH2-O-Het，其中
Ar、优选苯基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝0或1，n＝2。
甚至更优选地，R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m′-(O)m-Ar，其中
Ar、优选苯基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，
其中m＝0或1，m′＝1或2，n＝2。
优选地，如果m＝1，则m′＝2。
有利地，R1＝-CH2-C(＝O)-Alk，其中优选Alk＝-CMe3。
有利地，R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任选被一个或多个选自-Hal、-OAlk、-CN、-SO2-Alk和-Alk的基团取代。
式(I)化合物可尤其选自
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-联苯基-4-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-对-甲苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基丙-1-酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；
1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-苄氧基-5-氟苯基)乙酮；
(3-羟基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酰胺；
3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
(3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
3-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯；
{3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
1-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙基]苯基}乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸乙酯；
[3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(4-叔丁基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(2-苯磺酰基甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
4-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；
苯基[3-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲酮；
[3-(联苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(4-甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
(3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
[3-(2，3-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
2-(4-氰基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-酚钠(thiophenolate)；
4-[3-(2-氯-4-氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，4-二氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，5-二-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[2-(4-氰基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸甲酯；
4-[3-(4-氟-2-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-(3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)苄腈；
4-[3-(2，6-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(联苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-溴-2-氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，6-二氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-(3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)苄腈；
4.-[3-(3-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，5-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，4-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，5-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，4-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，3-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-甲磺酰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-碘苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-联苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-对-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-金刚烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(2-苄氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-苄腈；
4-{3-[2-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-苄腈；
(3-羟基苯并呋喃-2-基)苯基甲酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-联苯基-4-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-对-甲苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
1-金刚烷-1-基-2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；
以及其立体异构形式和外消旋物以及可药用盐。
式(I)化合物优选选自：
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；
1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；
4-[3-(2-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，6-二氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-(3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)苄腈；
4-[3-(4-甲磺酰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-对-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
以及其立体异构形式和外消旋物以及可药用盐。
甚至更优选地，式(I)化合物选自1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮，以及其立体异构形式和外消旋物以及可药用盐。
根据本发明，基团-Alk代表烷基，即1至20个碳原子、优选1至5个碳原子的直链或支链饱和烃基基团。
如果它们是直链的，可尤其提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
如果它们是支链的或被一个或多个烷基取代，可尤其提及异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基-戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
在Hal表示的卤素原子中，更具体提及氟、氯、溴和碘原子，优选氟。
环烷基是3至10个碳原子的单-、二-或三环、饱和或部分不饱和的非芳族烃基基团，如尤其是环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基，以及相应的含有一个或多个不饱和的环。
Ar表示芳基，即6至10个碳原子的单或二环烃基芳族系统。
在芳基中，可尤其提及苯基或萘基，更具体地被至少一个卤素原子取代。
在-AlkAr(-烷基芳基)中，可尤其提及苄基或苯乙基。
Het代表杂芳基，即包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10个碳原子的单或二环芳族系统。在杂芳基中，可提及吡嗪基、噻吩基、唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基和咔唑基，以及从它们的稠合和它们与苯基核的稠合衍生的相应基团。优选的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基和噻二唑基，以及衍生自与苯基核稠合的基团，更特别为喹啉基、咔唑基和噻二唑基。
表述“可药用盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。具体而言，酸加成盐可以通过单独使纯化形式的纯化化合物与有机或无机酸反应并分离由此形成的盐而制备。在酸加成盐的实例中，有氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐(mesylate)、葡糖庚酸盐、乳糖酸盐、氨磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基二-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、羟乙磺酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨磺酸盐和奎尼酸盐-月桂基磺酸盐以及类似物。(参见例如S.M.Berge等，“药用盐”，J.Pharm.Sci，66：1-19(1977)，在此引入作为参考)。酸加成盐也可以通过分别使纯化形式的纯化化合物与有机或无机碱反应并分离由此形成的盐而制备。酸加成盐包括胺盐和金属盐。适宜的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。优选钠盐和钾盐。适宜的无机碱加成盐从金属碱制备，包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐从胺制备，所述胺的碱性足以形成稳定的盐，优选包括因它们的低毒性和药用可接受性而常用于药物化学中的胺：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯-普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙基胺、二苄基胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢松香基胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸，和二环己基胺和类似物。
含有足够酸性的功能基或足够碱性的功能基或二者兼具的如上所定义的式(I)的本发明化合物可以包括有机或无机酸或有机或无机碱的相应的可药用盐。
通式(I)化合物可以通过应用或适应性改变任何本身已知的和/或在本领域技术人员能力范围内的方法制备，尤其是Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Pub.，1989中所述的那些方法，或通过应用或适应性改变以下实施例所述的方法制备。
根据另一方面，本发明还涉及按照下文所述的方法制备上文所述式(I)化合物。
通式(I)化合物可尤其按照以下合成路线制备：
Figure A20048003419100241
1-在极性溶剂如乙醇中、在-20至200℃、更特别0至20℃的温度下，将式(II)的(硫代)水杨酸衍生物
其中R3-R6和X如上所定义，R表示氢原子或烷基，
加合至式(III)的2-卤代乙酮衍生物，
其中Hal表示卤原子，R2如上所定义，
然后在极性溶剂如甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、优选DMF中、在-20至200℃、更特别0至200℃的温度下、优选在乙酸钠存在下进行环化，
2-将所得衍生物(IV)
与式(V)的卤代衍生物偶联，
                        Hal-R1(V)
该偶联基于等摩尔、在极性溶剂如乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、优选DMF中、在-20至200℃、更特别0至200℃的温度下进行。
将水杨酸加合至2-溴苯乙酮衍生物的方式具体地由Gayral，Buisson等在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；FR；20；2；1985，187-189中描述。偶联步骤已由Blicke在Am.Chem.Soc.；EN；71；1949；2856-2858中具体描述。
所述方法还可任选包括分离所得产物的步骤。
在下文所述的反应中，如果在终产物中需要反应性功能基，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，可能有必要对它们进行保护，以避免它们不可取地参与反应。
按照标准实践，可以使用常规的保护基，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基”，JohnWiley和Sons，1991；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，1973。
由此制备的化合物可以通过常规手段从反应混合物中回收。例如，化合物可以如下回收：从反应混合物中蒸馏溶剂，或如果必要，从溶液混合物蒸馏出溶剂后，将剩余物倾入水中，然后用水不混溶有机溶剂萃取并从萃取液中蒸馏溶剂。此外，如果需要，也可以通过各种技术将产物纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，尤其是柱色谱法或制备型薄层色谱法。
可以理解，根据本发明可用的化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。对本领域技术人员明显的是，根据本发明可用的某些化合物也可呈现几何异构。应该理解，本发明包括以上式(I)化合物的单个的几何异构体和立体异构体以及其混合物，包括外消旋混合物。通过应用或适应性改变已知方法、例如色谱技术或重结晶技术，可以将这些异构体从它们的混合物分离，或者分别由它们中间体的适宜异构体制备。
就本文而言，应该理解，引用给定基团、例如硫代/巯基或氧代/羟基时，包括互变异构形式。
利用根据本发明可用的其中存在碱性功能基如氨基、烷基氨基或二烷基氨基的化合物形成酸加成盐。优选可药用的即无毒的酸加成盐。对所选盐进行最佳选择，以与常用药物载体相容并适合于口服或胃肠外施用。根据本发明可用的化合物的酸加成盐可通过使游离碱与适合的酸反应、通过应用或适应性改变已知方法而制备。例如，根据本发明可用的化合物的酸加成盐可以如下制备：或者将游离碱溶于包含适合酸的水中或碱化水溶液或适宜的溶剂中，通过蒸发溶液分离溶剂，或通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，这种情况下盐直接析出或可通过浓缩溶液获得。在适宜用于制备这些盐的酸中，有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，各种有机羧酸和磺酸，如乙酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、马来酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘油磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、硫氰酸盐、2-萘磺酸盐、十一酸盐、烟酸盐、hemisulfate、庚糖酸盐(heptonate)、己酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐等。
通过应用或适应性改变已知方法，可以将根据本发明可用的化合物的酸加成盐自盐再生。例如，通过用碱、例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，可以从它们的酸加成盐再生根据本发明可用的母体化合物。
通过应用或适应性改变已知方法，可以从它们的碱加成盐再生根据本发明可用的化合物。例如，通过用酸、例如盐酸处理，可以从它们的碱加成盐再生根据本发明可用的母体化合物。
如果根据本发明可用的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排体，则可以形成碱加成盐。可用于制备碱加成盐的碱优选包括那些如果与游离酸结合可生成可药用盐的碱，即在药学剂量的盐中阳离子对患者无毒的盐，以至于游离碱固有的有益抑制作用不会被归因于阳离子的副作用所抵消。本发明范围内的可药用盐、包括那些衍生自碱土金属的盐，包括衍生自以下碱的那些：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
根据本发明可用的化合物可以在本发明方法过程中容易地制备或形成溶剂合物形式(例如水合物)。根据本发明可用的化合物的水合物可以容易地通过使用有机溶剂如二烷、四氢呋喃或甲醇进行水性/有机溶剂混合物重结晶而制备。
碱性产物或中间体可以通过应用或适应性改变已知方法而制备，例如参考实施例所述的方法或其明显的化学等同方法。
根据本发明，式(I)化合物具有降血糖活性。它们可以减轻高血糖、更特别非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖。
胰岛素抵抗的特征在于胰岛素的作用减低(参见Presse Médicale，1997，26(No 14)，671-677)并且牵涉于大量的病理状况中，如糖尿病，更特别非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂异常、肥胖和某些微血管和大血管(macrovascular)并发症，例如动脉粥样硬化、高血压、炎性过程、大血管病(macroangiopathy)、微血管病、视网膜病和神经病。
在这方面，可以参考例如Diabetes，第37卷，1988，1595-1607；Journalof Diabetes and Its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32.
具体而言，本发明的化合物显示强大的降血糖活性。
式(I)化合物因此可用于治疗高血糖相关性病变。
本发明因此还涉及包含作为活性成分的根据本发明化合物的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以以用于胃肠外、口服、直肠、经粘液或经皮施用的形式呈递。
它们因此可以以以下形式呈递：注射溶液或混悬液或多剂量瓶、素片或包衣片、糖包衣片、糯米纸囊剂、凝胶胶囊、丸剂、扁囊剂、粉剂、栓剂或直肠胶囊形式，溶液或混悬液，用于在极性溶剂中经皮使用或用于经粘液使用。
适合于这类施用的赋形剂有用于固体形式的纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖。
对于直肠使用，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。
对于胃肠外使用，水、水溶液、生理盐水和等渗溶液是最适合使用的载体。
根据治疗适应症和施用途径，以及患者年龄和体重，剂量可以在宽范围内变化(0.5mg至1000mg)。
就人非胰岛素依赖型糖尿病而言，高血糖是两种主要缺陷的结果：三位点处(肝、肌肉和脂肪组织)胰岛素的功效降低和胰岛素分泌受损。
通过增加胰腺β细胞的胰岛素分泌，本发明的化合物因此能够改善非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖。
以下实施例阐明本发明而非限制本发明。
1.式(I)化合物的制备
所使用的原料是已知产物或可根据已知方法制备。
A制备式(I)化合物的实施例
(3-羟基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮的制备
将32.250g(0.162mol)2-溴苯乙酮和13.290g(0.162mol)乙酸钠加至含25g(0.162mol)硫代水杨酸C7H6O2S的200ml甲醇中。将反应在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，滤出化合物，用水洗涤，干燥，得到44.0g(0.160mol，99.1％)白色固体(不经进一步纯化用于下一步骤)。
将26.580g(0.324mol)乙酸钠加至含44g(0.162mol)粗产物的200mlDMF。将反应回流30分钟。将混合物用水稀释，所形成的沉淀用水洗涤，在真空下干燥，得到36.1g环化化合物C5H10O2S的白色固体(0.141mol，88％)。
1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮的制备
将188.72mg(4.718mmol)NaH(60％悬液)加至含1g(3.932mmol)C5H10O2S的5ml DMF中。将混合物在室温下搅伴10分钟，然后加入581.840μl(4.325mmol)1-溴频哪酮。将混合物在室温下搅拌20小时，用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1.38g(3.915mmol，99％)白色粉末。
例如，根据上述方法制备了表A中所列的化合物。表A列出式(I)化合物的分子式和表征。
表A：Hewlett Packard LC/MSD(Simple Quad)-正交喷射源APIC，具有二极管阵列的HP 1100系列
Figure A20048003419100381
Figure A20048003419100391
Figure A20048003419100421
Figure A20048003419100461
Figure A20048003419100481
例如，根据以上所述的方法制备了以下化合物：
(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酸
[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸
[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸
4-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)丁酸
4-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
4-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
5-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸
5-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
5-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
6-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)己酸
6-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸
6-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸
3-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基}丙酸
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)丙酸
2-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸
2-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
(4-{2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)乙酸
4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯甲酸
4-{2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯甲酸
3-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸
3-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸
4-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)丁酸
1-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
1-[2-(4-氯苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
1-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
1-(2-苯甲酰基-5-氟苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮
1-[5-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
1-[5-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
1-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
4-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
5-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
6-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸
2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3-甲氧基丙酸
2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸
2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
4-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸
(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酸
5-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸
6-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)己酸
2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸
3-{4-[2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸
2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸
2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)丁酸
2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸
{4-[2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}乙酸
[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸
II.-生物学结果
胰岛素分泌试验——根据Endocrinology，1992，130(1)，167-178所述的方法
表B中列出胰岛素分泌活性。在10-5M浓度下测试了根据本发明的化合物。
表B：Sec INS对应于胰岛素分泌％
  产物   SEC INS
  1   206％
  3   244％
  8   193％
14 287％
  15   207％
  42   283％
43 257％
55 174％
  59   229％
66 202％
  69   179％
  70   189％
  72   185％
86 164％
对离体大鼠胰岛的活性研究
化学化合物在体外于静态孵育的离体胰岛中对胰岛素分泌的作用为葡萄糖浓度的函数(表C)：
通过用胶原酶消化外分泌胰腺组织，然后经Ficoll梯度纯化，获得胰岛，将其在两种浓度的葡萄糖(2.8mM或8mM)存在下、在有或没有化学化合物存在下孵育90分钟。通过RIA测定孵育培养基中胰岛素的分泌。
各种化学化合物刺激胰岛素分泌的潜力通过计算刺激因子来评估。
对于给定剂量的葡萄糖，如果该因子大于或等于130％，则化合物刺激胰岛素的分泌。
*NB：刺激因子＝(G+产物)*100/G
其中：
·G＝单独的葡萄糖存在下的胰岛素分泌(pmol/min.胰岛)
·G+产物＝供试化学化合物和同样浓度葡萄糖存在下的胰岛素分泌(pmol/min.胰岛)
  产物   剂量   胰岛素分泌刺激因子
  产物+G2.8mM  产物+G8mM
  1   10-5M   98％  135％
15   10-6M   125％  183％
  10-5M   119％  152％
  43   10-5M   108％  135％
表C：胰岛素分泌刺激因子
根据本发明的化合物因此能够响应于葡萄糖分泌胰岛素。它们因此可能避免低血糖的风险，这与简单的降血糖化合物形成对比，简单降血糖化合物的降血糖作用与体内葡萄糖浓度无关。
在N0STZ大鼠中的抗糖尿病活性研究
就N0STZ糖尿病大鼠而言化合物15的体内效应/剂量(表D)：
对出生当天注射链脲霉素所致糖尿病(Portha等人；1974)的N0STZ大鼠口服处理，每日施用50-100-200mg/kg体重的化合物15、200mg/kg的二甲双胍(参比抗糖尿病药)或甲基纤维素(对照)。第四次处理2小时后自麻醉动物取血样。使用葡萄糖脱氢酶通过比色法测定血糖。
  处理   相对于对照的血糖变化百分比
  参比：二甲双胍200mg/kg/天   -29％**
  化合物15-50mg/kg/天   -13％*
  化合物15-100mg/kg/天   -23％**
  化合物15-200mg/kg/天   -18％**
表D：在N0STZ糖尿病大鼠中重复四天施用每日剂量的化合物15(50-100-200mg/kg/天)或二甲双胍200mg/kg/天对血糖的作用5或6次观察中相对于对照的血糖变化％
*p≤0.05；**p≤0.01，相对于N0STZ对照的值(协方差F检验分析)
使用链脲霉素在大鼠中诱发的非胰岛素依赖性糖尿病模型测定口服式(I)化合物的抗糖尿病活性。
非胰岛素依赖性糖尿病模型借助在大鼠中新生注射链脲霉素获得。
所用的糖尿病大鼠为八周龄。将动物从出生到试验当天供养于温度调节为21至22℃并处于固定明(7a.m.至7p.m.)暗(7p.m.至7a.m.)循环的动物房中。它们的食物由维持膳食组成，水和食物随意获取，但例外是试验前禁食2小时，在那期间移除食物(吸收后状态)
经口服用供试化合物对大鼠处理1(D1)至4(D4)天。末次施用化合物后2小时及用戊巴比妥钠(Nembutal)麻醉动物后30分钟，从尾末端取300μl血样。
例如，所得结果罗列于表D。
这些结果显示了式(I)化合物对于糖尿病大鼠的降低血糖的功效。这些结果表示为以D1和D4(治疗的天数)相对于D0(治疗前)的血糖的百分比改变。

Claims (29)

1.通式(I)化合物以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐，
其中：
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het；
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1；
以下化合物除外，其中1)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R2＝-Me，X＝O，R3、R5＝H且每个R4、R6＝H或OMe。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het，
R2代表-Ar或-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1；
以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X＝S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het，
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(=O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1，
以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐。
4.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R3、R4、R5、R6＝H。
5.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中X＝S。
6.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R2＝任选被-CN或-COOH取代的Ar，或任选被-COOH取代的烷基。
7.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R2＝任选被-CN或-COOH取代的苯基。
8.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R2＝被-CN取代的苯基。
9.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中m＝0。
10.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)m-Het、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar  或-CH2-O-Het，
其中Ar任选被一个或多个选自以下的基团取代：Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝0或1，n＝2。
11.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m′-(O)m-Ar，其中Ar任选被一个或多个选自以下的基团取代：Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝O或1，m′＝1或2，n＝2。
12.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中如果m＝1，则m′＝2。
13.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-Alk。
14.根据权利要求13的式(I)化合物，其中Alk＝-CMe3。
15.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中Ar＝苯基。
16.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任选被一个或多个选自-Hal、-OAlk、-CN、-SO2-Alk和-Alk的基团取代。
17.根据前述权利要求任一项的式(I)化合物，选自
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-联苯基-4-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-对-甲苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基丙-1-酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；
1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-苄氧基-5-氟苯基)乙酮；
(3-羟基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酰胺；
{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
(3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
3-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯；
{3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；
1-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙基]苯基}乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸乙酯；
[3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(4-叔丁基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(2-苯磺酰基甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
4-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；
苯基[3-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲酮；
[3-(联苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
[3-(4-甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
(3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；
[3-(2，3-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；
2-(4-氰基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-酚钠；
4-[3-(2-氯-4-氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，4-二氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-氰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，5-二-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[2-(4-氰基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸甲酯；
4-[3-(4-氟-2-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-(3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)苄腈；
4-[3-(2，6-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(联苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-溴-2-氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-甲基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，6-二氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3-氯苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-(3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)苄腈；
4-[3-(3-溴苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，5-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，4-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(3，5-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，4-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2，3-二氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-甲磺酰基苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(4-碘苄氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-联苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-[3-(2-氧代-2-对-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-金刚烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(2-苄氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}苄腈；
4-[3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]苄腈；
4-{3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-苄腈；
4-{3-[2-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-苄腈；
(3-羟基苯并呋喃-2-基)苯基甲酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-联苯基-4-基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-对-甲苯基乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
1-金刚烷-1-基-2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-苄氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；
2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；
以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐。
18.制备根据前述权利要求任一项的式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
在极性溶剂中、在-20至200℃的温度下以等摩尔量使用式(IV)化合物
和卤代衍生物(V)：
                  Hal-R1
其中在式(IV)和(V)中，X和R1-R6如前述任一权利要求所定义。
19.根据权利要求18的方法，其中所述式(IV)化合物如下制备：在极性溶剂中、在-20至200℃的温度下，将相应的式(II)衍生物
Figure A2004800341910010C2
其中R3-R6和X如权利要求1至16任一项所定义，R代表氢原子或烷基加合至式(III)的2-卤代乙酮衍生物，
Figure A2004800341910010C3
其中Hal表示卤原子，R2如权利要求1至16任一项所定义，然后在极性溶剂中、在-20至200℃的温度下环化。
20.根据权利要求18或19的制备式(I)化合物的方法，其中所述极性溶剂选自乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO、iPrOH。
21.包含式(I)化合物以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐的药物组合物，
其中：
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het；
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、
-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1。
22.根据权利要求21的组合物，其中在式(I)化合物中，X和R1-R6根据权利要求1至17任一项所定义。
23.式(I)化合物以及其立体异构体、其外消旋物和可药用盐在制备用于降低高血糖的药物中的用途，
其中：
X＝O或S；
R1选自：
-Alk-COOH，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，
-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，
-Alk-C(＝O)-(O)m-环烷基，
-Alk-C(＝O)NRR′，
-Alk-(O)m-Ar，
-Alk-O-Alk，
-Alk-O-Alk-Ar，
-Alk-O-Het；
R2选自-Alk、-Ar和-环烷基；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，独立地选自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定义中：
每个Alk可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每个Ar可以相同或不同，任选并独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；
R和R′独立地选自H和Alk；
m＝0或1。
24.根据权利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病。
25.根据权利要求23或24的式(I)化合物的用途，其中所述药物用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
26.根据权利要求23、24和25任一项的式(I)化合物的用途，其中所述药物用于治疗血脂异常和/或肥胖。
27.根据权利要求23至26任一项的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病相关性微血管和大血管并发症。
28.根据权利要求27的式(I)化合物的用途，其中微血管和大血管并发症选自动脉粥样硬化、高血压、炎性过程、大血管病、微血管病、视网膜病和神经病。
29.根据权利要求23至28任一项的式(I)化合物的用途，其中在式(I)化合物中，X和R1-R6根据权利要求1至17任一项所定义。
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