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CN1867544A - 通过不对称氧化而对映选择性合成莫达非尼的单一对映异构体的方法 - Google Patents

通过不对称氧化而对映选择性合成莫达非尼的单一对映异构体的方法 Download PDF

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CN1867544A
CN1867544A CNA2004800298265A CN200480029826A CN1867544A CN 1867544 A CN1867544 A CN 1867544A CN A2004800298265 A CNA2004800298265 A CN A2004800298265A CN 200480029826 A CN200480029826 A CN 200480029826A CN 1867544 A CN1867544 A CN 1867544A
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Abstract

本发明涉及一种用于制备单一的对映异构体或对映异构体富集形式的式(I)亚砜化合物的方法，包括下列步骤：a)使式(II)的前手性硫化物与金属手性络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；且任选地b)分离所得式(I)的亚砜，其中n、Y、R1、R1a、R2和R2a是如权利要求1所限定的。

Description

通过不对称氧化而对映选择性合成莫达 非尼的单一对映异构体的方法
发明领域
本发明涉及一种对映选择性合成莫达非尼(modafinil)的单一对映异构体或对映异构体富集形式和其它结构上相关的化合物的方法。
发明背景
式(A)的莫达非尼(C15H15NO2S)，也称作2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酰胺，是一种具有促进觉醒活性的合成乙酰胺衍生物，其结构及合成已在美国专利US4,177,290中描述。
Figure A20048002982600071
莫达非尼在硫原子处具有立体中心，且因此以两个旋光异构体，即对映异构体的形式存在。
外消旋形式的莫达非尼已由美国食品和药品管理局批准用于治疗与嗜眠发作有关的过度日间嗜睡。
美国专利US4,927,855涉及莫达非尼的对映异构体，特别是左旋异构体及其治疗抑郁和存在于阿尔茨海默氏病患者中的病症的用途。
根据该文献，莫达非尼的这些对映异构体是通过包括手性拆分方法的过程获得的，其意味着形成莫达非尼酸(也称作二苯甲基亚硫酰基乙酸的外消旋体)与(-)-α-甲基苄胺(一种手性的、旋光纯胺)的盐。然后分离所得非对映异构体，最后在水解、或键裂解条件下，将分离的非对映异构体之一转化成旋光纯莫达非尼酸。由此，从外消旋莫达非尼酸获得具有约21％较差产率的莫达非尼酸左旋异构体。
随后，在可获得莫达非尼的单一对映异构体前，通过酯化和酰胺化步骤进一步处理分离出的莫达非尼酸的对映异构体。
因此，以各步骤的产率为基础，计算出从外消旋莫达非尼酸获得约6％产率的莫达非尼对映异构体。
获得对映异构体纯莫达非尼的可选择性方法，多种金属-催化的对映选择性氧化或化学计量过渡金属-促进的不对称反应在文献中描述，从而通过相应硫化物的化学氧化而制备手性亚砜(Kagan H.B.“催化的不对称合成”；Ojima I.，编VCH：New York 1993，203-226；Madesclaire M.，Tetrahedron 1986；42，5459-5495；Procter D.J.，Chem.Soc.PerkinTrans 1999；835-872；Fernandez I.等人，Chem.Review 2002；A-BC)。金属-催化的对映选择性氧化包括在有多种氧化剂如H2O2、叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯存在的条件下，金属催化剂与手性配体，如二乙基酒石酸酯络合，像C2-对称的二醇或C3-对称的手性三链烷醇胺钛(IV)络合物，C3-对称的三链烷醇胺锆(IV)络合物，手性(salen)锰(III)络合物，手性(salen)钒(IV)络合物。基于手性嗪丙啶(oxaziridines)的方法也已用于硫化物的化学氧化。
一些用于不对称合成精细化学品的酶方法在Kaber K.“有机化学中的生物转化”，Springer编.第3版1997中描述并由Fernandez I.等人综述(Chem.Review 2002，A-BC)。作为例子，硫化物可被细菌[例如，马棒状杆菌(Corynebacterium equi)(Ohta H.等人，Agrig.Biol.Chem.1985；49：2229)、马红球菌(Rhodococcus equi)(Ohta H.等人，Chem.Lett.1989；625)]和真菌[长蠕孢(Helminthosporiumsp.)、深黄被孢霉(Mortieralla isabellina sp.)(Holland HL.等人，Bioorg.Chem.1983；12：1)]不对称氧化。许多芳基烷基硫化物被氧化产生具有良好至极佳旋光纯度的亚砜[(Ohta H.等人，Agrig.Biol.Chem.1985；49：671；Abushanab E.等人，Tetrahedron Lett.1978；19：3415；Holland HL.等人，Can.J.Chem.1985；63：1118)]。单加氧酶和过氧化物酶是能够催化多种硫化物氧化成亚砜的重要酶种类(Colonna S.等人，Tetrahedron：Asymmetry 1993；4：1981)。酶反应的立体化学结果已显示出高度依赖于硫化物的结构。
作为其它可选择性酶方法，还描述了通过脂酶-催化的相应外消旋体的拆分而获得的高对映异构体过量(＞98％)的旋光纯芳基亚硫酰基乙酸甲酯(Burgess K.等人Tetrahedron Letter 1989；30：3633)。
作为一种对映选择性氧化方法，不对称的硫化物氧化方法已经由Kagan及合作者(Pitchen，P；Deshmukh，M.，Dunach，E.；Kagan，H.B.；J.Am.Chem.Soc.，1984；106，8188-8193)开发。在用于硫化物向亚砜不对称氧化的该方法中，氧化是在有一个当量的、从摩尔比为1∶2∶1的Ti(OiPr)4/(+)或(-)酒石酸二乙基酯/水获得的手性络合物存在的条件下，通过使用叔-丁基氢过氧化物(TBHP)作为氧化剂进行的。
根据Kagan，用于硫化物氧化的一般过程包括在加入硫化物前，首先在室温下，在二氯甲烷中预先形成手性络合物。然后，在有叔-丁基氢过氧化物存在的条件下，在-20℃下进行氧化反应。
多种硫化物，特别是芳基烷基硫化物向具有80-90％对映异构体过量的旋光活性亚砜的直接氧化可通过该方法实现。
更具体而言，Kagan及合作者报告了当具有两个大小区别很大的取代基的硫化物经过不对称氧化时，可获得具有高对映选择性的亚砜产物。如，当芳基甲基硫化物经过氧化时，可获得超过90％对映异构体过量(ee)的芳基甲基亚砜。
特别是，通过该方法形成了具有95％ee的环丙基苯基亚砜。
然而，发现在这些条件下，官能化硫化物，特别是具有酯官能团的那些的不对称氧化以适度的对映选择性进行。
因此，报告了在立体中心，即硫原子上带有具有靠近硫原子的酯官能团的烷基部分，如苯基硫乙酸甲基酯、甲基硫乙酸乙基酯和甲基硫丙酸甲基酯的化合物仅具有63-64％的ee(H.B.Kagan，Phosphorus and Sulphur，1986；27，127-132)。
同样，与对位-取代的化合物(ee 91％，产率50％)或与对-甲苯基甲基硫化物(ee 91％，产率90％)相比，在芳基邻位具有甲酯官能团的芳基甲基硫化物的氧化产生较低的对映异构体过量(60％)和产率(50％)(Pitchen，P等人，J.Am.Chem.Soc.，1984；106，8188-8193)。
因此，甚至当硫原子上的取代基大小不同时，靠近硫原子的酯官能团的存在较强地影响不对称氧化的对映选择性。
这些结果还表明该方法的对映选择性主要取决于底物结构且特别是官能度。更具体而言，具有靠近硫的酯官能团的硫化物氧化几乎不产生不对称诱导。
同样，迄今为止在文献中报告的对映选择性反应均不能处理具有与硫原子直接连接的乙酰胺或乙酸部分的底物。
已经尝试过通过改变硫化物不对称氧化的某些条件而提高对映选择性。例如，Kagan及合作者(Zhao，S.；Samuel O.；Kagan，H.B.，Tetrahedron 1987；43，(21)，5135-5144)发现氧化的对映选择性可通过使用氢过氧化枯烯代替叔-丁基氢过氧化物而提高(ee高达96％)。然而，这些条件不能解决靠近硫原子具有酯、酰胺或羧酸官能团的硫化物氧化的问题。
因此，使用上述方法和Kagan H.B.所述条件，申请人获得了具有至多约42％典型对映异构过量的粗(-)-莫达非尼(OrganicSyntheses，John Wiley and Sons INC.ed.1993，vol.VIII，464-467)(参考下面的实施例17，比较实施例1)。
H.Cotton及合作者(Tetrahedron：Asymmetry 2000；11，3819-3825)近来报告了通过相应前手性硫化物的不对称氧化而合成奥美拉唑的(S)-对映异构体。奥美拉唑，也称作5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚硫酰基]-1H-苯并咪唑由下式代表：
                        奥美拉唑
不对称氧化是在有(S，S)-(-)酒石酸二乙基酯[(S，S)-(-)-DET]存在的条件下，使用氢过氧化枯烯(CHP)，通过钛-介导的氧化实现的。该钛络合物是在有前手性硫化物存在的条件下和/或延长的时间内，且通过在有N，N-二异丙基乙胺存在的条件下进行氧化而制备的。＞94％的对映选择性通过该方法获得，而Kagan最初的方法产生适度对映异构体过量的粗产物(30％)。
据作者所述，仅适用于奥美拉唑的该方法对映选择性的提高可能与和硫相邻的苯并咪唑或咪唑基团的存在有关，其引导所形成亚砜的立体化学。该作者还暗示当以不对称合成方式合成手性亚砜时，使用这类官能团作为引导基团。
因此，该出版物主要集中在奥美拉唑，一种具有约相等大小的取代基，且包括咪唑基的前手性硫化物，其中咪唑基被描述在不对称诱导中起重要作用。
因此，仍然需要一种改进的对映选择性方法来制备旋光纯莫达非尼以及其它结构上相关的亚砜，特别是2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酸和2-(二苯甲基亚硫酰基)烷基乙酸酯，其克服了现有技术的缺点且，特别是，产率较高。
发明简述
本发明提供一种对映选择性合成莫达非尼的单一对映异构体以及其它结构上相关的亚砜的新方法，该方法可获得令人吃惊的高对映选择性和高产率。
该新方法的特征在于前手性硫化物被不对称氧化成相应亚砜的单一对映异构体或对映异构体富集形式。
本发明还提供一种以高纯度，优选纯度大于99.5％-99.8％从相应前手性硫化物制备单一对映异构体或对映异构体富集形式的亚砜的方法。
此处所用术语“前-手性硫化物”被理解为表示氧化后，在硫原子上存在立体中心的硫化物。因此，在别处具有其它立体中心的硫化物在此处也被称作“前-手性硫化物”。
该新的不对称氧化方法可获得具有极高对映异构体过量的目标化合物，即使相应的前手性硫化物是官能化的，即，具有酯、酰胺、羧酸或腈取代基。
该方法很简单，只有一步反应，因而适于以高产率和高对映异构体过量而大规模生产对映异构体化合物。
作为另一优点，该方法使用较少量的钛化合物作为催化剂，其是对环境无毒的且成本相对较低。
有利地，可以单一的对映异构体或对映异构体富集形式获得莫达非尼，更直接地，无需进行莫达非尼酸的手性拆分方法。
本发明还提供了制备单一对映异构体或对映异构体富集形式的莫达非尼的若干方法。有利地，当使用二苯基甲醇或二苯甲基硫醇作为起始物质时，这些方法限于三步甚或更少，且以较高产率获得莫达非尼的单一对映异构体。
发明详述
已经发现通过在有碱存在的条件下进行钛手性络合物介导的反应，可获得具有高达99.5％令人吃惊的高对映选择性的莫达非尼前体，特别是二苯基甲硫基乙酸，及其酰胺和酯的不对称氧化。
本发明涉及一种制备单一的对映异构体或对映异构体富集形式的式(I)亚砜化合物的方法：
Figure A20048002982600121
其中：
-Y是-CN、-C(＝O)X，其中X选自-NR3R4、-OH、-OR5、-NHNH2；
-R1、R1a、R2和R2a相同或不同且选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、-CN、-CF3、-NO2、-OH、(C1-C8)烷氧基、-O(CH2)mNR6R7、-OC(＝O)R8、-OC(＝O)NR6R7、-C(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-O(CH2)mOR8、-(CH2)mOR8、-NR6R7、-C(＝O)NR6R7；
-R3和R4相同或不同且各自选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-NHOH或-OH，或R3和R4还可与R3和R4所连接的N原子共同形成5-7元N-杂环基；
-R5代表烷基、环烷基、芳烷基、烷芳基或芳基；
-R6和R7相同或不同且选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R6和R7还可与R6和R7所连接的N原子共同形成5-7元N-杂环基；
-R8代表H、烷基、环烷基、芳烷基、烷芳基或芳基；
-n为1、2或3；且
-m为1、2、3或4；
包括下列步骤：
a)使式(II)的前手性硫化物
其中R1、R2、R1a、R2a、Y和n是如上面所限定的，
与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；且任选地
b)分离所得式(I)的亚砜。
该方法可制备具有通常超过约80％对映异构体过量的式(I)亚砜。有利地，优选的对映异构体过量超过80％，优选超过90％，更优选超过95％，且最优选99％和更多。
该方法还可制备具有高于90％，优选超过98％，更优选高于99％纯度的式(I)亚砜。
就一对对映异构体而言，对映异构体E1相对于对映异构体E2的对映异构体过量(ee)可使用下列等式计算：
Figure A20048002982600141
E1和E2的相对量可通过手性HPLC(高效液相色谱)测定。
纯度是指相对于其它物质的量，对映异构体E1和E2的量，所述其它物质可特别包括副产品如砜，和未反应的硫化物。纯度也可通过HPLC测定。
此处所用术语“约”是指规定值的±10％的范围。例如，“约20”包括20的±10％，或从18到22。
此处所用术语“金属手性配体络合物”是指由金属化合物、手性配体和，任选地，水组成的络合物。
术语“手性配体”是包括至少一个手性中心且具有绝对构型的基团。手性配体具有平面偏振光的(+)或(-)旋转。
在上述定义中，“烷基”是指脂族烃基，其可以是直链或支链的，链中具有1-12个碳原子。优选的烷基链中具有1-6个碳原子。
“低级烷基”是指链中具有约1-约4个碳原子，其可以是直链或支链的。“支链”是指一个或多个烷基，如甲基、乙基或丙基，其与线性烷基链相连。该烷基可被一个或多个“环烷基”取代。举例的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、环戊基甲基。
“环烷基”是指3-10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单环或多环系统。举例的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
“芳烷基”是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基是如此处所述的。优选的芳烷基含有低级烷基部分。举例的芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基”是指6-10个碳原子的芳香单环或多环系统。该芳基任选被一个或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且是如此处所限定的。举例的芳基包括苯基或萘基。
“烷芳基”是指烷基-芳基基团，其中芳基和烷基是如此处所限定的。举例的烷芳基包括甲苯基。
“卤素”是指卤素原子且包括氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，且更优选氟或氯。
“烯基”是指含碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链的，链中具有2-8个碳原子。优选的烯基链中具有2-4个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烯基链相连。烯基可被一个或多个卤素或环烷基取代。举例的烯基包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、异-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基-丁烯基和癸烯基。
“炔基”是指含碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链的，链中具有2-8个碳原子。优选炔基链中具有2-4个碳原子。“支链的”是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性炔基链相连。炔基可被一个或多个卤素取代。举例的炔基包括乙炔基、丙炔基、正-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如此处所述的。优选的烷氧基链中具有1-6个碳原子，且更优选链中具有2-4个碳原子。举例的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。
“杂芳基”是指5-10个碳原子的芳香单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个碳原子是除了碳外的杂原子，例如氮、氧或硫。环系统的环的优选环大小包括约5-约6个环原子。“杂芳基”还可被一个或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且是如此处所限定的。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子且还可被任选氧化成相应的N-氧化物。举例的杂芳基和取代杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。优选的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异唑基和异噻唑基。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基是如此处所限定的。优选的羟烷基含有低级烷基。举例的羟烷基包括羟甲基和2-羟乙基。
“N-杂环基”是指含一个氮原子的5-7元环的非-芳香饱和单环系统，且其可含有第二个杂原子如氮、氧和硫。该杂环基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且是如此处所限定的。当存在选自氮或硫原子的第二个杂原子时，N-杂环基的该杂原子还可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。优选的N-杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等。该N-杂环基任选被一个或多个“环系统取代基”取代。优选的N-杂环基取代基包括(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，任选被一个或多个卤素原子取代，如取代基对-氯苯基。
“环系统取代基”是指与芳香或非-芳香环系统相连的取代基，包括H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、-CN、-CF3、-NO2、-OH、(C1-C8)烷氧基、-O(CH2)mNRR′、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR′、-O(CH2)mOR、-CH2OR、-NRR′、-C(＝O)NRR′、-C(＝O)OR和-C(＝O)R，其中R和R′是H、烷基、环烷基、芳烷基、烷芳基或芳基或取代基是-NRR′时，那么R和R′还可与R和R′所连接的N-原子共同形成5-7元N-杂环基。
在X＝OH的情况下，式(I)的亚砜可以盐的形式，特别是碱金属盐，如钠、钾、锂盐或铵盐或药学可接受盐的形式获得。
“药学可接受的盐”是指本发明化合物相对无毒的、无机或有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中现场制备。具体而言，酸加成盐可通过使游离碱形式的纯化化合物各自与适宜的有机或无机酸反应并分离所形成的盐而制备。举例的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘盐(naphthylate)、甲磺酸盐(mesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对-甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸月桂酰(quinateslauryl)-磺酸盐等(见，例如，S.M.Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，66：p.1-19(1977)，其引入此处作为参考。碱加成盐也可通过使酸形式的纯化化合物各自与适宜的有机或无机碱反应并分离由此形成的盐而制备。碱加成盐包括药学可接受的金属和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锂、锌、镁和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。适宜的无机碱加成盐是从金属碱制备的，其包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是从胺制备的，其具有充足的碱性，从而形成稳定的盐，且优选包括在药用化学中频繁使用的那些胺，这是因为它们的低毒性和用于医疗用途的可接受性。举例的碱加成盐包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、羟化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如，赖氨酸和精氨酸，和二环己胺等。
此处所用“[...]-[...]之间”是指包含端点的范围。
根据优选方面，R1、R2、R1a和R2a独立选自H和卤素，卤素优选F。
优选，R1、R2和/或R1a、R2a中的一个是H，另一个是F。氟原子可位于邻位、间位、对位，对位是优选的。
优选，n为1。
最优选，由该新方法制备的亚砜是式(I)的亚砜，其中Y是CN或Y是-C(＝O)X。
优选，X是-NR3R4、-OH、-OR5，更优选-NR3R4且最优选-NH2或-NHOH。
优选，R5是烷基或芳烷基。优选的R5基团特别包括甲基、乙基、异-丙基、苄基和甲苯基。
最优选，由该新方法制备的亚砜是莫达非尼，其与式(I)的亚砜相对应，其中n为1，R1、R2、R1a和R2a是H且Y是-C(＝O)X，X＝NH2。
此处所用“莫达非尼酸”，也称作“二苯基甲基亚硫酰基乙酸”，是指式(I)的化合物，其中n为1，R1、R2、R1a和R2a是H且X是OH。
此处所用，“莫达非尼酸的酯”是指式(I)的化合物，其中n为1，R1、R2、R1a和R2a是H且X是-OR5。
步骤a)
氧化反应是在有机溶剂中进行的。令人吃惊的是，根据本发明，溶剂对氧化的对映选择性并不重要。因此，可从工业的角度，以及环境方面，根据适宜的条件选择溶剂。适宜的有机溶剂特别是甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氯甲烷且可由本领域技术人员很容易地确定。从环境的角度看，非-氯化溶剂是优选的。关于这一点，乙酸乙酯和甲苯是特别优选的。
金属手性配体络合物的制备
金属手性配体络合物是从手性配体和金属化合物制备的。
金属化合物优选钛、锆、钒或锰化合物且更优选钛化合物。
因此，优选的金属手性配体络合物优选钛、锆、钒或锰手性配体络合物，更优选钛手性配体络合物。
钛化合物通常是钛(IV)化合物，优选钛(IV)醇盐，如，特别是，钛(IV)异丙醇盐或丙醇盐。
手性配体是能够与钛化合物反应的手性化合物。这种化合物优选自羟基取代的化合物，优选具有不止一个羟基。因此，手性配体优选手性醇，如C2-对称手性二醇或C3-对称手性三醇。手性醇可以是支链或无支链的烷基醇，或芳香醇。
优选的手性配体是联萘酚、苦杏仁酸、氢化苯偶姻、酒石酸的酯，如(+)-二烷基-L-酒石酸酯或(-)-二烷基-D-酒石酸酯，优选(+)-二(C1-C4)烷基-L-酒石酸酯或(-)-二(C1-C4)烷基-D-酒石酸酯，优选(+)-二甲基-L-酒石酸酯或(-)-二甲基-D-酒石酸酯、(+)-二乙基-L-酒石酸酯或(-)-二乙基-D-酒石酸酯、(+)-二异丙基-L-酒石酸酯或(-)-二异丙基-D-酒石酸酯、(+)-二丁基-L-酒石酸酯或(-)-二丁基-D-酒石酸酯和(+)-二叔丁基-L-酒石酸酯或(-)-二叔丁基-D-酒石酸酯。特别优选(+)-二乙基-L-酒石酸酯和(-)-二乙基-D-酒石酸酯。
优选的手性配体还包括C3-对称三链烷醇胺，优选式(1)：
Figure A20048002982600191
其中R是低级烷基或芳基，例如甲基、叔-丁基和苯基。优选的手性配体还包括通式(2a)或(2b)的席夫碱：
其中R相同且代表低级烷基或芳基，如甲基或苯基，或共同连接形成环烷基，如环己基；R′是低级烷基或烷氧基；
其中R是低级烷基或NO2；R′是低级烷基或烷氧基。
这些席夫碱可与金属形成手性配体络合物，称作手性(salen)-金属络合物。
金属手性配体络合物的优选例子是C2-对称二醇或C3-对称三链烷醇胺钛(IV)络合物、C3-对称三链烷醇胺锆(IV)络合物、手性(salen)锰(III)络合物、手性(salen)钒(IV)络合物，优选在Fernandez等人，American Chemical Society，2002，A-BC中公开的那些。
特别优选的金属手性配体络合物是钛手性二醇络合物且最优选酒石酸二乙基酯钛(IV)络合物。
金属手性配体络合物的化学计量可发生变化且对于本发明并不是决定性的。
具体而言，手性配体相对于金属化合物的比例可在1-4个当量之间变化且优选2个当量。
根据本发明的优选方面，金属手性络合物的制备还包含水。事实上，已经发现水在金属手性配体络合物中的存在进一步提高了反应的对映选择性。
包含在金属手性配体络合物中水的量可在相对于钛化合物的0.1-1个当量之间变化。在特别优选的实施方案中，水量为相对于金属化合物0.4-0.8个当量。
对方法中所用金属手性配体络合物的量没有特别限制。然而，已经发现使用相对于前手性硫化物少于0.50个当量，特别是0.05-0.30个当量，且最优选0.10-0.30个当量是有利的。令人吃惊的是，甚至非常少量的络合物，如0.05个当量也可用于本发明的方法中，具有极佳的结果。
该金属手性配体络合物可在有前手性硫化物存在的条件下或将前手性硫化物加入到反应容器中前制备。
根据其中一个优选实施方案，金属手性配体络合物的制备是在有前手性硫化物存在的条件下制备的，即，在引入用于制备手性络合物的组分之前，将前手性硫化物装到反应容器中。
金属手性配体络合物的反应时间取决于温度。
事实上，已发现金属手性配体络合物的反应动力学似乎取决于偶合温度和反应时间。因此，温度越高，则反应时间越少。相反，温度越低，则反应时间越长。
作为实施例，在较高温度下，此处所用是指20-70℃之间、优选约40-60℃之间、最优选约50-55℃之间的温度，通常少于两小时就足以形成金属手性配体络合物。作为实施例，在55℃下，金属手性配体络合物可在约50分钟内形成。在较低温度，如25℃的温度下，金属手性配体络合物可在约24小时内形成。
碱的引入
根据本发明，在有碱存在的条件下进行不对称氧化。
事实上，当氧化过程中存在碱时，反应的对映选择性令人吃惊地提高。因此，可观察到超过99％的对映选择性。引入碱的顺序并不是决定性的，只要是在氧化剂之前加入它。该碱可在前手性硫化物之前或之后引入，且优选在金属手性配体络合物形成之后加入。
优选在金属手性配体络合物形成之后，且在加入前手性硫化物之后引入碱。
在另一优选实施方案中，在加入氧化剂之前，使碱与金属手性配体络合物和前手性硫化物接触几分钟，优选至少3分钟，以便增加对映选择性。
根据本发明优选实施方案，在进行氧化反应的温度，此后称作“氧化温度”下引入碱。
该碱在反应混合物中应是可溶的。优选，它是有机碱，例如胺。特别适宜的碱是胺，优选叔胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基-乙醇胺、三乙醇胺，且最优选，N，N-二异丙基乙胺和三乙胺。
加入到反应混合物中的碱的量应不超过特定的值，因为它可影响反应的对映选择性。具体而言，相对于前手性硫化物少于0.5个当量，优选0.05-0.5个当量且最优选0.1-0.3个当量的量被证实是有利的。
氧化
令人吃惊的是，该方法不需要非常低的温度，如-20℃，所述温度如Kagan及合作者所述对于获得良好的对映选择性而言是很重要的。该特征是特别引起注意的，因为这种低温导致较长的反应时间。
然而，选择温度以防止反应物分解和过长的反应时间。
在优选实施方案中，使氧化剂与硫化物、金属手性配体络合物和碱在0-60℃之间，优选15-40℃之间且更优选室温，即约20-25℃之间的温度下接触。
用于不对称氧化的适宜氧化剂是氢过氧化物，优选过氧化氢、叔-丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯，最优选后者。
在足以获得令人满意的转化率的时间内，使氧化剂与其它反应物接触，但时间不要太长，以免影响所得产物的纯度和对映选择性。
在优选实施方案中，使氧化剂与其它反应物接触约30分钟-3小时。
氧化剂的量对反应的对映选择性并不是决定性的。然而，过量的氧化剂由于促进砜的形成而可影响获得的产物的纯度。
通常优选氧化剂的量少于相对于硫化物酰胺量的2个当量，特别优选0.8-1.2个当量且更优选1.0个当量。
步骤b)
在氧化反应过程中形成的亚砜可根据常规过程分离。
因此，如文献所述，可用水或氢氧化钠水溶液处理该反应混合物，从而形成含金属盐的凝胶。滤出该凝胶并用有机溶剂彻底洗涤。滤液可用有机溶剂萃取。还可使它在有机或含水溶剂中结晶，从而得到所需对映异构体。
根据本发明的有利方面，所得亚砜形成沉淀，该沉淀可通过滤过直接分离并任选用水或有机溶剂，如乙酸乙酯、甲苯、乙醇、二氯甲烷洗涤。有利地，该沉淀为结晶且高纯的形式。因此，有利地，该方法避免了上述较为麻烦的后续处理。
步骤c)
根据优选实施方案，该方法还包括使步骤b)所得的分离产物结晶的步骤c)。
这类结晶步骤可用于提高分离产物的纯度和/或产生所需多晶型和/或提高靶向对映异构体的对映异构体过量和/或获得具有特定粒度的部分。
关于这一点，可参考其中公开了莫达非尼对映异构体多晶型的WO2004/060858。作为实施例，所得II型(-)-莫达非尼可通过结晶步骤c)转化成I型，I和II型均在WO 2004/060858中限定。
结晶可在任选与水混合的有机溶剂中进行。适宜的有机溶剂优选醇、酮、酯、醚、氯化溶剂、极性和非质子性溶剂及其混合物，或与水的混合物。
醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、2-甲基-1-丁醇、苄醇。
在氯化溶剂中，可提到二氯甲烷。
在酮中，可提高丙酮、甲乙酮、2-戊酮、环己酮。
在醚中，可提到四氢呋喃、二烷。
其它适宜的溶剂可由本领域技术人员很容易地确定。
令人吃惊地是，已经发现水在结晶溶剂中的存在可提高对映异构体过量和纯度。此外，使用有机溶剂/水混合物的结晶步骤可产生I型多晶型且有利地减少方法中所用有机溶剂的体积。
因此，优选的结晶溶剂是醇溶剂，以及有机溶剂与水的混合物，更优选有机溶剂与水的混合物，最优选有机溶剂与多达40％水的混合。有机溶剂与多达25％水的混合物是特别优选的。
如果需要，还可进一步对映异构体富集步骤b)所得产物。这类方法是本领域已知的且优选包括优先结晶。
因此，在本发明的特定实施方案中，该方法进一步包括优先结晶，从而提高对映异构体过量的步骤。
这类(+)莫达非尼酸优先结晶的旋光拆分方法已在法国专利申请WO 2004/060858中公开。
所得对映异构体可被进一步加工产生具有特定粒度的部分。常规方法如研磨、筛分、微粉化、粉碎、利用重量或密度的分离是本领域技术人员熟知的。制备具有有界的限定粒径范围的莫达非尼部分的适宜方法在WO 2004/006905中特别公开。
式(I)亚砜化合物的对映异构体，其中Y是-C(＝O)X且X是-OH或X是-OR5，可转化成它们相应的酰胺，即其中X＝-NH2的式(I)亚砜化合物。
通过上述方法获得的莫达非尼酸的对映异构体或其酯可被进一步转化成相应的酰胺，即莫达非尼对映异构体。
因此，根据特定的实施方案，莫达非尼酸对映异构体的酯可通过酰胺化反应，优选用氨转化成相应的莫达非尼对映异构体。
因此，莫达非尼酸可通过下列方法转化成莫达非尼：
-通过任何适宜的方法使羧酸官能团酯化，例如，在有硫酸二甲酯存在的条件下，与低级烷醇反应。然后，所得相应的酯可通过下列方法转化：
-通过任何适宜的方法，优选在有氨存在的条件下，使所得酯酰胺化。
这类方法已经特别在美国专利US4,927,855中公开。
根据另一特定实施方案，其中Y是CN的式(I)亚砜化合物的对映异构体可转化成它们相应的酰胺，即其中Y是C(＝O)X，X是NH2的式(I)亚砜化合物。
该转化可通过本领域已知的任何适宜方法实现。这类适宜方法的例子优选腈基团的氧化或水解，例如，使用过氧化物的催化相转移或在温和实验条件下，使用适宜无机碱或酸的碱或酸水解。
Figure A20048002982600251
因此，所需莫达非尼对映异构体可从二苯基甲基亚硫酰基乙腈对映异构体制备，例如在碱性条件下，在有四丁铵硫酸氢盐存在的条件下，用过氧化氢氧化，也可通过直接的碱或酸水解制备。
根据另一实施方案，本发明的方法实施于式(II)的硫化物，其中Y＝C(＝O)X，X是NHOH，其可根据本领域已知的任何适宜方法，特别是US4,098,824中公开的方法制备。
根据另一实施方案，本发明的方法实施于式(IIa)的硫化物，其中Y是C(＝O)X且X是NH2。
式(II)硫化物的制备
式(II)的硫化物可通过本领域已知的任何适宜方法制备。
作为例子，式(IIa)的硫化物可从相应的式(IIb)的硫化物制备，其中Y是C(＝O)X且X是OR5。
Figure A20048002982600261
式(IIb)的硫化物可从适宜取代的二苯基甲醇制备：
根据优选实施方案，式(IIa)的硫化物是其中R1、R1a、R2、R2a是H，n是1的硫化物，所谓的二苯基甲硫基乙酰胺，其可从式(IIb)的硫化物酯制备，其中R5是烷基，优选(C1-C4)烷基，特别是甲基，即所谓的二苯基甲硫基乙酸甲基酯(MDMTA)。
式(IIb)的这类硫化物酯且特别是MDMTA可从二苯基甲醇制备。
在优选实施方案中，MDMTA是根据包括下列步骤的方法制备的：
a1)二苯基甲醇向二苯甲基羧酸酯的转化，和
b1)二苯甲基羧酸酯向MDMTA的转化。
这些步骤a1)和b1)可通过任何适宜的方法进行，优选步骤a1)和b1)是根据WO 2004/063149中公开的方法进行的。
作为例子，莫达非尼对映异构体可根据下列反应步骤制备：
Figure A20048002982600271
可使用制备二苯基甲硫基乙酰胺的其它途径。
作为实施例，二苯基甲硫基乙酰胺，也称作二苯甲硫基乙酰胺可根据下列方法从二苯基甲醇制备，包括：
(1)使二苯基甲醇与适宜的酸和硫脲反应，形成S-二苯甲基硫脲盐；
(2)使S-二苯甲基硫脲盐与适宜的碱反应，形成二苯甲基硫醇；
(3)使二苯甲基硫醇与氯乙酰胺反应形成2-(二苯甲硫基)乙酰胺。
该方法由流程1举例说明。
Figure A20048002982600281
                         流程1
在可选择性方法中，二苯基甲硫基乙酰胺可通过包括下列步骤的方法制备：
(1)将二苯基甲醇的羟基转化成离去基团；
(2)转化所得产物
-直接转化成二苯基甲硫基乙酰胺，或
-转化成二苯基甲硫基乙酸烷基酯，然后转化成二苯基甲硫基乙酰胺。
该方法由流程2举例说明：
                          流程2
术语“离去基团”理解为可由亲核反应物很容易除去的任何基团。离去基团可选自卤素，如氯-和溴原子基团，或磺酰基，如甲磺酰基或对-甲苯磺酰基或乙酸基。
该方法的第一步可通过本领域技术人员已知的任何方法实现。
作为实施例，二苯基甲醇的羟基可通过使二苯基甲醇与亚硫酰氯或亚硫酰溴反应而转化成氯-或溴基团。
作为实施例，二苯基甲醇的羟基可通过分别使二苯基甲醇与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应而转化成甲磺酸酯基或对-甲苯磺酸酯基。
作为实施例，二苯基甲醇的羟基可通过使二苯基甲醇与乙酰氯或乙酸酐反应而转化成乙酸酯基。
作为又一可选择性方法，二苯基甲硫基乙酰胺可通过包括下列步骤的方法制备：
-在有路易斯酸存在的条件下，使二苯基甲醇与巯基乙酸烷基酯反应，并
-使所得二苯基甲硫基乙酸烷基酯与氨反应，如流程3所举例说明的。
                        流程3
优选，路易斯酸选自ZnCl2、ZnBr2、ZnI2。
二苯基甲硫基乙酰胺还可从二苯甲基硫醇制备。
在该情况下，二苯基甲硫基乙酰胺是通过包括下列步骤的方法制备的：
(1)使二苯甲基硫醇于氯乙酸烷基酯反应，并
(2)使所得二苯基甲硫基乙酸烷基酯与氨反应。
该方法由流程4举例说明：
Figure A20048002982600311
                         流程4
另一种可能性是通过包括下列步骤的方法制备二苯基甲硫基乙酰胺：
(1)使二苯甲基硫醇与氯乙腈反应，并
(2)将所得二苯基甲基硫代乙腈氧化或水解成二苯基甲硫基乙酰胺。
该方法由流程5举例说明。
                         流程5
根据另一方法，二苯基甲硫基乙酰胺可通过包括下列步骤的方法制备：
(1)使二苯甲基硫醇与碱，如氢氧化钾反应；
(2)使所得产物与二卤甲烷反应；
(3)使所得产物与氰化物盐反应；
(4)将所得二苯基甲基硫代乙腈氧化或水解成二苯基甲硫基乙酰胺。
该途径由流程6举例说明：
Figure A20048002982600321
                         流程6
最后，二苯基甲硫基乙酰胺可通过下列方法从二苯基甲硫基乙酸制备，包括：
(1)使二苯基甲硫基乙酸与卤化剂如亚硫酰氯或羧酸活化剂反应，并
(2)使所得产物与NH3反应。
该途径由流程7举例说明。
                         流程7
最后，二苯基甲硫基乙酸可特别根据流程1-6的途径制备。
通过下列实施例更详细说明本发明。
                         实施例
材料和方法
实施例和比较实施例中对映异构体过量的测定
上面给出的各实施例中的对映异构体过量值提供所得各对映异构体的相对量的指示。该值被定义为两个对映异构体的相对百分比之间的差值。
所得亚砜的对映异构体组成已经通过手性高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定：
柱：AGP(150×4.0mm；5μm)
烘箱温度：40℃
洗脱剂：乙酸钠+0.5％正-丁醇
流速：0.9ml/分
波长：DADλ＝230nm
作为实施例：
-(-)-2-[(二苯基)甲基亚硫酰基]乙酰胺的保留时间：6.5分
-(+)-2-[(二苯基)甲基亚硫酰基]乙酰胺的保留时间：8.3分
或，
柱：chiralpak AS(250×4.6mm)
烘箱温度：40℃
洗脱剂：异丙醇/乙醇85/15
流速：0.45ml/分
波长：222nm
作为实施例：
-(-)-2-[(二苯基)甲基亚硫酰基]乙酰胺的保留时间：27.2分
-(+)-2-[(二苯基)甲基亚硫酰基]乙酰胺的保留时间：14.6分
实施例和比较实施例中纯度的测定
各实施例中的纯度值被定义为过滤后所得对映异构体的量相对于现有产品总量的比。所测量的杂质主要是没有改变的母体化合物(前手性硫化物)和源于方法过程中过度氧化的砜、潜在的降解产物、前手性硫化物合成的中间体。
所得亚砜的纯度已经通过高效液相色谱法(HPLC)，在下列条件下测定：
柱：Zorbax RX C8(150×4.6mm；5μm)或Zorbax Eclipse XDBC8(150×4.6mm；5μm)
烘箱温度：25℃
洗脱剂：A＝水+0.1％三氟乙酸
B＝乙酸腈+0.1％三氟乙酸，
在20分钟内梯度从90％A-100％B
流速：1ml/分钟
波长：DADλ＝230nm(柱Zorbax RX C8)220nm(柱Zorbax Eclipse XDBC8)
作为实施例(柱Zorbax RX C8)：
-2-[(二苯基)甲基亚硫酰基]乙酰胺的保留时间：8.8分
-2-[(二苯基)甲硫基]乙酰胺的保留时间：11.8分
-2-[(二苯基)甲基磺酰基]乙酰胺的保留时间：10.5分
实施例1-16
(-)-2-(二苯基甲基)亚硫酰基乙酰胺的不对称合成
实施例1-16的一般过程：
将二苯基甲硫基乙酰胺(7.70g；0.03mol；1.0eq)溶于溶剂(77mL；10vol.)中。在55℃下，向该溶液中加入(S，S)-(-)-二乙基-酒石酸酯(1.23g；0.006mol；0.2eq)和四异丙氧化钛(IV)(0.85g；0.88mL；0.003mol；0.1eq)和水(27μL减去存在于反应物和已经引入的溶剂中的水；0.0015mol；0.05eq)。在这些条件下，所得手性钛络合物具有化学计量(DET/Ti(OiPr)4/H2O：2/1/0.5)且相对于二苯基甲硫基乙酰胺相当于0.1eq。维持在55℃下搅拌50分钟。
冷却至室温(25℃)后，向混合物中加入二异丙基乙胺(0.39g；0.52mL；0.003mol；0.1eq)和氢过氧化枯烯(4.55g；5.0mL；0.03mol；1.0eq)。
接触约1小时后，过滤分离所形成的沉淀。
下列所有实验都是根据一般过程的条件进行的，并如表1-17所示改变参数。
实施例1：钛手性络合物与二苯基甲硫基乙酰胺的比对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
在该实验中，钛手性络合物与二苯基甲硫基乙酰胺的比在0.05-0.3个当量之间变化，手性钛络合物的化学计量DET/Ti(O-iPr)4/水：2/1/0.4维持恒定，所有其它参数是如上述一般过程所限定的。实验在甲苯中进行。
  条目   钛络合物/硫化物(当量)   量度(摩尔)   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   0.30/1   0.03   ＞99.5   ＞99.5   88.4
  2   0.15/1   0.06   93.6   ＞99   89.7
  3   0.10/1   0.09   93   ＞99   92
  4   0.05/1   0.18   92   95.5   95.4
B.e.＝对映异构体过量
                          表1
在实验1-4中，对映选择性等于或大于92％，且随着反应混合物中所含的钛手性配体络合物的量，可增加至高达超过99.5。除最低比的钛手性配体络合物/二苯基甲硫基乙酰胺外，纯度高于99％。产率大于或等于88.4％。
实施例2：水量对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
在该实验中，相对于四异丙氧化钛，水量在0-1个当量之间变化，所有其它参数是如上述一般过程所限定的。值得注意的是，相对于二苯基甲硫基乙酰胺，钛手性配体络合物的比维持在0.1个当量。实验在甲苯中进行。
  条目   水的用量(当量)   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   0   80   -   90.3
  2   0.4   93   ＞99   92
  3   0.8   94   ＞99   88
  4   1   91   99.5   90
E.e.＝对映异构体过量；-＝未检测
                           表2
这些结果表明水量影响反应的对映选择性。因此，当所用水量为0.4-0.8个当量之间时，获得最佳的对映选择性。相反，在没有水存在的条件下，对映选择性显著降低。获得大于或等于99％的纯度和较高的产率(88％-92％)。
实施例3：溶剂的性质对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
如表3所报告的，在多种溶剂中进行实验，条件与上述一般过程相同。
  条目   溶剂   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   甲苯   99.4   99.7   80
  2   乙酸乙酯   99.5   99.7   73.5
  3   二氯甲烷   98   98.8   61
  4   乙腈   99.3   98.8   70.2
  5   四氢呋喃   99.7   99.6   50.7
  6   丙酮   99.6   99.2   45.8
E.e.＝对映异构体过量
                           表3
在所有实验中，所获得的亚砜酰胺具有高对映选择性(E.e.等于或大于99％)以及高纯度(纯度等于或大于98.8％)，使用二氯甲烷作为溶剂时除外。在该实验条件下，对映选择性稍低，然而，等于98％。
实施例4：碱的性质对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
就对映选择性、纯度和产率比较碱N，N-二异丙基乙胺和三乙胺，其中使用甲苯或乙酸乙酯作为溶剂。将其它参数维持在一般过程中所限定的。
  条目   碱   溶剂   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   二异丙基乙胺   甲苯   93   ＞99   92
  2   三乙胺   甲苯   94   ＞99.5   90.3
  3   二异丙基乙胺   乙酸乙酯   99.5   ＞99.5   73.5
  4   三乙胺   乙酸乙酯   99   ＞99.5   79.2
E.e.＝对映异构体过量
                           表4
如表4所报告的，获得了高对映选择性和产率。
在乙酸乙酯中，使用三乙胺和二异丙基乙胺获得了较高的对映选择性(＞99％)和较低产率(73.5％-79.2％)。相反，在有二异丙基乙胺和三乙胺存在的条件下，在甲苯中观察到较低的对映选择性(93-94％)，但产率较高(约90.3％-92％)。
当把这两种碱加入到反应介质中时，两种溶剂中的纯度水平相似(大于99％或99.5％)。
实施例5：碱量对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响相对于二苯基甲硫基乙酰胺，碱的比例在0-0.2个当量之间变化。
  条目   碱   碱的用量(eq)   溶剂   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   -   -   甲苯   66   ＞99   86
  2   -   -   乙酸乙酯   74   ＞99   70
  3   二异丙基乙胺   0.1   甲苯   93   ＞99   92
  4   三乙胺   0.1   乙酸乙酯   99   ＞99.5   79.2
  5   三乙胺   0.2   乙酸乙酯   94.3   ＞99.8   78.6
E.e.＝对映异构体过量
                        表5
在没有碱存在的条件下，反应速度缓慢且对映选择性较低(66％-74％)。
随着在反应混合物中加入碱，反应速度增加。当向反应混合物中加入0.1个当量的三乙胺并使用乙酸乙酯作为溶剂时，对映选择性非常高。可注意到，当所用碱的量增加至0.2个当量时，对映选择性稍降低。
碱量仅对纯度具有较小的影响，其始终维持高于99％。
此外，催化剂与碱之间的接触时间是增加对映选择性的因素。催化剂与碱之间至少3分钟的接触时间可使对映异构体过量增加约5％。作为实施例，对映异构体过量从94.1％(接触时间为零)增加至99.5％(3分钟的接触时间)。
实施例6：钛手性配体络合物形成的温度对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
根据上述过程，在25℃-70℃范围选择的温度下制备钛手性配体络合物DET/Ti/H2O(2/1/0.5)，实验中所用溶剂为乙酸乙酯。比较所得对映选择性和纯度。
  条目   温度(℃)   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   25   65.6   ＞99   63.5
  2   50   ＞99.5   99.9   69.6
  3   55   99   ＞99.5   79.2
  4   60   ＞99.5   99.9   73
  5   70   99.7   99.8   62
E.e.＝对映异构体过量
                           表6
在25℃下，50分钟内制备钛手性配体络合物产生较低的对映选择性。在50℃-70℃的更高温度下，获得对映异构体高度富集形式(99％-＞99.5％)且高纯度(＞99.5％-99.9％)的亚砜。
实施例7：手性配体钛络合物的形成时间对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
使用乙酸乙酯作为溶剂，钛手性配体络合物的形成时间在10分钟-50分钟之间变化，其它参数是如上述一般过程中所限定的。
  条目   时间(分)   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   10   87.5   ＞99.5   79.7
  2   30   91   99.5   79.2
  3   50   99   ＞99.5   79.2
E.e.＝对映异构体过量
                               表7
50分钟的形成时间是必需的且足以获得近似高于99％的对映选择性以及大于或等于99.5％的纯度。
如显示在25℃下进行实验的结果的表8所报告的，形成钛手性配体络合物并获得更好的对映选择性需要进行至少24小时的较长反应时间。
  条目   温度(℃)   时间   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   25   50分   65.6   ＞99   63.5
  2   25   1小时   78.4   99.1   72.0
  3   25   3小时   86.4   99.4   74.6
  4   25   8小时   89.6   99.0   75.8
  5   25   14小时   92.2   99.5   74.6
  6   25   24小时   94.2   97.0   85.5
E.e.＝对映异构体过量
                               表8
实施例8：氧化反应温度对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
氧化步骤，相当于引入氧化剂，是在选自0℃-55℃的温度下，在乙酸乙酯作为溶剂中进行的，其它参数是如上述一般过程中所限定的。
  条目   温度   E.e.％   纯度％   产率(％)
  1   0℃   99.7   99.7   52.6
  2   10℃   99.5   99.7   65.0
  3   20℃   99.5   99.8   73.9
  4   25℃   99   ＞99.5   79.2
  5   55℃   94.3   97.8   81.8
E.e.＝对映异构体过量
                        表9
所有实验条件均导致高对映异构体过量和高纯度，分别为94.3％-99.7％和97.8％-99.7％。
在55℃的温度下，对映异构体过量从99.5％-94.3％稍降低了约5％。所产生的亚砜具有较高产率(81.8％)，但纯度稍低(97.8％)。
实施例9：氧化剂加入时间对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
测试氧化剂的加入时间对反应的对映选择性的影响。因此，在5或40分钟后加入氢过氧化枯烯(CuOOH)(在该测定法中，在乙酸乙酯中稀释氧化剂)，其它参数是如上面一般过程中所限定的且反应在乙酸乙酯中进行。
  条目   时间(分)   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   5   99   ＞99.5   79.2
  2   40*   ＞99.8   99.5   64.7
E.e.＝对映异构体过量；*CuOOH在乙酸乙酯中稀释。
                          表10
氧化剂的加入时间对于对映选择性或纯度没有显著影响。
实施例10：手性配体的性质对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
表11报告所测定的手性配体和溶剂，其它参数是如上述一般过程所限定的。
  条目   手性配体   溶剂   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   (S，S)-(-)-DET   乙酸乙酯   99   ＞99.5   79.2
  2   (S，S)-(-)-DET   甲苯   ＞99.5   ＞99.5   88.4
  3   (R，R)-(+)-DET   甲苯   98.6   ＞99.5   98.5
  4   (S，S)-(-)-DIT   乙酸乙酯   92.5   99.2   73.9
E.e.＝对映异构体过量；DET＝酒石酸二乙酯；DIT＝酒石酸二异丙酯
                            表11
在所选实验条件下，使用酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙酯作为手性配体时，对映选择性等于92.5％或在98-＞99.5％范围内，且纯度在99.2-＞99.5％的范围内。
实施例11：引入试剂的顺序和温度对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
下列实验是在乙酸乙酯中进行的。所用量是如在上面一般方案中所限定的。
  条目                           试剂的引入：顺序和温度   E.e.％   纯度％   产率％
  1/T   2/T   3/T   4/T   5/T   6/T
  1   DET/20℃   SA/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   Et3N/20℃   CHP/20℃   99,4   99,7   67,2
  2   DET/20℃   SA/20℃   Et3N/50℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   CHP/20℃   99,6   99,8   78,9
  3   DET/20℃   SA/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   Et3N/50℃   H2O/50℃   CHP/20℃   99,6   99,7   77,6
  4   DET/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   SA/50℃   Et3N/20℃   CHP/20℃   98,8   99,6   64,2
  5   DET/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   SA/20℃   Et3N/20℃   CHP/20℃   99,0   99,6   69,0
  6   DET/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   Et3N/20℃   SA/20℃   CHP/20℃   98,6   99,4   68,4
  7   DET/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   Et3N/50℃   SA/50℃   CHP/20℃   98,8   99,7   77,5
  8   DET/20℃   SA/20℃   Ti(OiPr)4/50℃   H2O/50℃   Et3N/50℃   CHP/20℃   99,0   99,7   78,1
E.e.＝对映异构体过量；DET＝(S，S)-(-)酒石酸二乙酯；Ti(OiPr)4四异丙氧化钛；SA＝硫化物酰胺；Et3N＝三乙胺；CHP＝氢过氧化枯烯
                           表12
试剂引入顺序和温度仅轻微影响硫化物酰胺的不对称氧化的对映选择性(98.6-99.6％)和纯度(99.4-99.8％)，条件是在氧化剂之前加入三乙胺。
实施例12：氧化剂在反应混合物中的接触时间对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
实验是根据一般过程，在使用乙酸乙酯作为溶剂的条件下进行的。在室温下研究氧化剂与反应混合物之间的接触时间。
  条目   接触时间   E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)
  1   30分   99.6   99.66   0.04   0.28
  2   1小时   99.6   99.77   0.05   0.17
  3   2小时   99.6   99.75   0.06   0.17
  4   3小时   98.8   99.78   0.06   0.15
  5   4小时   97.0   99.73   0.07   0.16
  6   5小时   96.4   99.83   0.07   0.09
  7   6小时   96.8   99.82   0.07   0.09
  8   20.5小时   95.5   99.77   0.10   0.12
  9   24小时   94.6   99.85   0.08   0.07
  10   48小时   94.2   99.85   0.09   0.06
E.e.＝对映异构体过量
                           表13
反应的总产率为76.8％。氧化剂与其它试剂之间的接触时间较弱地影响反应的对映选择性，虽然保持可接受(＞94％)，但其随时间而稍降低。
纯度随时间保持在较高水平(从99.66％增加至99.85％)。在48小时内，砜酰胺的水平从0.04％-0.1％稍增加，硫化物酰胺随时间从0.28％-0.1％降低。在将氧化剂引入到反应混合物中后3小时内，获得对映选择性与纯度的最佳比。
实施例13：氧化剂量对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
在上面限定的一般实验过程中，硫化物酰胺为1个当量时，氧化剂的量在0.9-2个当量之间变化。所用溶剂为乙酸乙酯。
  条目   CuOOH/硫化物酰胺   Ee％   纯度％   砜酰胺％   硫化物酰胺％   产率％
  1   0.9/1   99.2   98.88   0.08   0.91   72.8
  2   1/1   99.6   99.88   0.02   0.10   72
  3   1.1/1   99.6   99.87   0.13   ＜DL   77.5
  4   2/1   99.5   99.29   0.70   ＜DL   67.8
E.e.＝对映异构体过量；CuOOH＝氢过氧化枯烯；DL＝检出限
                          表14
表14所报告的结果表明反应的对映选择性高，等于或高于99.2％。纯度也高，具体而言，当在反应混合物中加入相对于硫化物酰胺(1个当量)1和1.1个当量的氧化剂时，纯度等于或高于99.87％。氧化剂为1个当量时，所检测到的砜的百分比低至0.02％。氧化剂为1.1-2个当量时，硫化物的量低于检出限。
实施例14：手性配体的量对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
在上面所限定的一般实验方案中，当手性配体钛络合物中的异丙氧化钛的量为1个当量时，手性配体[(S，S)-(-)酒石酸二乙酯]的量在1-2个当量之间变化。所用溶剂为乙酸乙酯。
  条目   DET/Ti/H2O   E.e.(％)   纯度(％)   产率(％)
  1   2/1/0.5   99.4   99.7   71.4
  2   1.5/1/0.5   94.8   99.7   76.9
  3   1/1/0.5   69.4   -   -
E.e.＝对映异构体过量；DET＝[(S，S)-(-)酒石酸二乙酯；Ti＝异丙氧化钛；-＝没有检测
                           表15
手性配体钛络合物的化学计量为1.5/1/0.5-2/1/0.5时，对映选择性接近95％或高于99％，纯度高于99％。
实施例15：不对称氧化反应的再现性
使用乙酸乙酯作为溶剂，在4个独立实验中反复评价上面一般方案中限定的二苯基甲硫基乙酰胺的不对称氧化反应的再现性。
  条目   E.e.(％)   纯度(％)   硫化物酰胺(％)   砜酰胺(％)   产率(％)
  1   99.6   99.84   0.10   0.05   73.3
  2   99.6   99.86   0.05   0.09   74
  3   99.6   99.79   0.13   0.05   73.9
  4   99.6   99.88   0.10   0.02   72
E.e.＝对映异构体过量
                           表16
如表16所示，结果的再现性较高。反复发现对映选择性高于或等于99.6％且纯度大于或等于99.8％。杂质水平非常低，仅具有0.02-0.09％可测量水平的砜酰胺和0.05-0.13％的剩余母体化合物硫化物酰胺。没有找到其它杂质，例如相应的硫化物酸或酯或它们的砜衍生物。
实施例16：前手性硫化物衍生物的结构对于不对称氧化的对映选择性和纯度的影响
使用乙酸乙酯作为溶剂，在上面一般过程中限定的实验条件下，测定下列前手性硫化物衍生物。
  条目                        前-手性硫化物衍生物   E.e.％   转化率(％)
  R1a   R1   R2a   R2   n   Y
  1   H   H   H   H   1   CONH2   99.6   ～100
  2   4-F   4’-F   H   H   1   CONH2   92.5   99
  3   H   H   H   H   1   CONHCH3   96.4   ～97
  4   H   H   H   H   1   CONHCH2Ph   ～93   ～97
  5   H   H   H   H   1   CN   ～92   ～94
                         表17
结果表明该方案可用于所述化合物，在绝大多数情况下，产生高达92％-99.6％良好的对映选择性和94％-100％良好的转化率。此外，结晶步骤可用于反应的分离终产物，从而增加对映异构体转化和/或所需对映异构体的纯度。
实施例17：
实施例17与比较实施例1-3相对应。用于制备亚砜的一般过程如上所述：
一般过程
根据Kagan等人，Organic Syntheses，JohnWiley and Sons INC.ed.，1993；vol.VIII，464-467所述方法将硫化物氧化。
室温(20℃)氮气下，将水(0.27mL，0.015mol，1.0eq)滴加入到酒石酸二乙酯(DET)(6.19g，0.03mol，2.0eq)和异丙氧化钛(IV)(4.26g，4.43mL，0.015mol，1.0eq)溶于125mL无水二氯甲烷的溶液中。持续搅拌直到黄色溶液变得均匀(30分)并加入硫化物(0.03mol，2.0eq)。将该溶液冷却至-30℃并在-30℃接触50分钟。然后，加入氢过氧化枯烯(4.57g，5.0mL，0.03mol，2.0eq)并将该混合物在-25℃保持15小时。该时间后，加入5mL水，并搅拌该溶液1小时30分钟。在clarcel上过滤介质，并取决于所得亚砜对滤液进行处理。作为实施例，当产生二苯基甲硫基乙酸的亚砜时，用3×100mL的K2CO3(0.6M)水溶液萃取该化合物。收集水相，在clarcel上过滤，通过加入150mL盐酸4N水溶液 ( pH ≅ 1 ) 而酸化。在多孔玻璃上过滤所形成的沉淀，用水洗涤并在35℃下真空干燥。
比较实施例1：
式(II)硫化物不对称氧化的对映选择性，其中n＝1，X＝-NH2、-OCH3、-OH
将上述用于比较实施例的一般过程用于作为硫化物的二苯基甲硫基乙酰胺、二苯基甲硫基乙酸甲酯或二苯基甲硫基乙酸，并使(R，R)-DET或(S，S)-DET。
  前体   DET   Ee％   转化率(％)
  二苯基甲硫基乙酰胺   (R，R)-(+)-DET   42   90
  二苯基甲硫基乙酸甲酯   (R，R)-(+)-DET   10   40
  二苯基甲硫基乙酸   (R，R)-(+)-DET   50   70
  二苯基甲硫基乙酸   (S，S)-(-)-DET   50   83
                           表18
比较实施例2：
氧化剂的量对二苯基甲硫基乙酸氧化的对映选择性的影响
将上述用于比较实施例的一般过程用于二苯基甲硫基乙酸，并在1-4个当量之间改变氢过氧化枯烯的量。
  氢过氧化枯烯(eq)   Ee(％)   转化率(％)
  1   50   83
  2   50   92
  4   50   97
                          表19
根据Kagan’s方法，氧化剂量的增加提高了硫化物向亚砜的转化率，但没有提高反应的对映选择性。
比较实施例3：
钛手性络合物的化学计量对二苯基甲硫基乙酸氧化的对映选择性的影响
将上述用于比较实施例的一般过程用于二苯基甲硫基乙酸，改变手性钛络合物的化学计量(S，S)-(-)-DET/Ti/H2O。
  (S，S)-(-)-DET/Ti/H2O   Ee(％)   转化率(％)
  2/1/1   50   92
  2/1/0   0   97
  4/1/0   0   97
                           表20
根据Kagan’s方法，水是获得对映选择性必需的。
实施例18-24
实施例18-23与任选的再次-处理方法的实施例相对应，可用于源于不对称氧化并过滤分离的结晶终产物，从而获得：
-对映异构体富集形式的目标对映异构体，
-对映异构体的特定多晶型，和/或
通过除去杂质而获得更高程度的纯度，例如，最初的前手性硫化物和/或砜。
此后所用的I、II和IV型是指WO 2004/060858中公开的(-)-莫达非尼多晶型。
实施例18：
搅拌下，回流对映异构体富集的(-)-莫达非尼(5g；0.018摩尔)溶于95％乙醇(20-25mL；4-5个体积)的混悬液5分钟。首先将所得溶液冷却至室温(25℃)，然后在4℃保持1或2小时。真空下过滤结晶的亚砜，用冷乙醇(95％)洗涤并在烘箱中40℃真空干燥。结果在表21中报告。
                  最初                       最后
  条目   E.e.(％)   纯度(％)   多晶型   E.e.(％)   纯度(％)   多晶型
  1   93.0   -   -   98.6   -   -
  2   91.6   -   -   99.1   -   -
  3   94.0   -   -   98.4   99.5   I
  4   98.8   99.4   II   99.0   99.6   I
  5   95.4   99.9   -   97.2   99.8   I
  6   96.8   99.5   I   98.0   99.7   I
E.e.＝对映异构体过量；-：没有检测
                            表21
如表21所示，通过在乙醇/H2O(95/5)混合物中结晶，增加了对映异构体过量。这种处理产生(-)-莫达非尼多晶型I。
实施例19：
根据实施例18所述的实验条件，对映异构体富集(-)-莫达非尼的结晶是在四氢呋喃/H2O(95/5)和丙酮/H2O(95/5)混合物中进行的。
                 最初                     最后
  条目   溶剂   E.e.(％)   硫化物酰胺(％)   砜酰胺(％)   E.e.(％)   硫化物酰胺(％)   砜酰胺(％)
  1   THF/H2O(95/5)   94.2   1.10   1.90   99.8   ND   0.40
  2   THF/H2O(95/5)   94.8   0.12   0.11   99.4   ND   0.10
  3   丙酮/H2O(95/5)   94.8   0.06   0.24   98.2   ND   0.30
E.e.＝对映异构体过量；ND：不可检测
                           表22
表22报告的结果表明对映异构体过量之增加和前手性硫化物酰胺之降低低于检测限。砜酰胺的量也降低。
实施例20：
搅拌下，缓慢加热对映异构体富集的(-)-莫达非尼(12.15g；0.044摩尔)和THF(122mL)的混悬液，直到完全溶解，然后回流。以-0.5℃/分的受控速率将溶液冷却至0℃，并保持在该温度下45分钟。过滤结晶的亚砜并于40℃真空干燥。结果在表23中报告。
产率：77.1％
                     最初                         最后
  E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)   E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)
  99.2   98.50   0.25   0.28   100   99.71   0.05   0.01
E.e.＝对映异构体过量
                          表23
在上述实验条件下，附加的结晶步骤增加了对映异构体过量和纯度总百分比，而降低了所形成的砜水平以及剩余未处理的前手性硫化物酰胺水平。
实施例21：
向含180mL二氯甲烷的250mL烧瓶中加入对映异构体富集的II型(-)-莫达非尼(10g；0.036摩尔)。将混合物加热回流并搅拌，直到获得溶液。在dean-stark extension浓缩125mL溶剂。将剩余的混悬液冷却至室温并放在冰-水浴中1小时。滤出结晶的亚砜并在40℃下真空干燥。
产率：84.6％
                       最初                          最后
  E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)   E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)
  99.2   98.50   0.25   0.28   100   99.71   0.03   0.02
E.e.＝对映异构体过量
                           表24
在上述实验条件下，结晶步骤增加了纯度水平。在该附加处理后，砜酰胺和前手性硫化物酰胺水平降低。最终的亚砜结晶为多晶型IV。
实施例22：
搅拌下(350rpm)，将对映异构体富集的(-)-莫达非尼(10g；0.036摩尔)溶于乙腈(100mL)的混悬液加热回流，直到完全溶解。然后，以-0.5℃/分的速率将溶液冷却至0℃并搅拌(350rpm)约1小时。滤出结晶的亚砜并在40℃下真空干燥。
产率：69.3％
                     最初                          最后
  E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)   E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)
  99.2   98.50   0.25   0.28   100   99.90   0.02   0.03
E.e.＝对映异构体过量
                            表25
所得(-)-二苯基甲基亚硫酰基乙酰胺具有100％对映异构体过量，且在附加结晶处理后，砜酰胺和前手性硫化物酰胺水平降低。
实施例23
搅拌下(350rpm)，加热回流对映异构体富集的(-)-莫达非尼(10g；0.036摩尔)溶于乙酸乙酯(150mL)的混悬液。然后加入甲醇(25mL)获得完全溶解。然后，以-0.5℃/分的速率将溶液冷却至0℃并搅拌(350rpm)45分钟。滤出结晶的亚砜并在40℃真空干燥。
产率：38％
                       最初                         最后
  E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)   E.e.(％)   纯度(％)   砜酰胺(％)   硫化物酰胺(％)
  99.2   98.50   0.25   0.28   99.8   99.54   0.04   0.03
E.e.＝对映异构体过量
                         表26
如表26所报告的，在乙酸乙酯和甲醇混合物中结晶的步骤将砜酰胺和前手性硫化物酰胺的水平分别降低了84和89％。
实施例24：二苯基甲硫基乙酰胺的合成
室温下，在配备有叶轮搅拌器和气体引入管的反应器中装入二苯基甲硫基乙酸甲酯(100g；1个当量)和甲醇(300mL；3个体积)。将混合物加热至35℃。在3小时内引入氨(7个当量)，在加入3个当量氨之前，在35℃下接触混合物16小时。反应完成时，将混合物冷却至25℃并加入水(90ml；0.9个体积)。过滤混合物并真空干燥。
产率：83％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δH 7.41(d，4H，H arom)，7.32(t，4H，H arom)，7.25(t，2H，H arom)，6.53(s，1H，NH2)，6.22(s，1H，NH2)，5.18(s，1H，CH)，3.07(s，2H，CH2)。

Claims (50)

1.一种用于制备单一的对映异构体或对映异构体富集形式的式(I)亚砜化合物的方法：
其中：
-Y是-CN、-C(＝O)X，其中X选自-NR3R4、-OH、-OR5、-NHNH2；
-R1、R1a、R2和R2a相同或不同且选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、-CN、-CF3、-NO2、-OH、(C1-C8)烷氧基、-O(CH2)mNR6R7、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-OC(＝O)NR6R7、-O(CH2)mOR8、-(CH2)mOR8、-NR6R7、-C(＝O)NR6R7；
-R3和R4相同或不同且各自选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-NHOH或-OH，或R3和R4还可与R3和R4所连接的N原子共同形成5-7元N-杂环基；
-R5代表烷基、环烷基、芳烷基、烷芳基或芳基；
-R6和R7相同或不同且选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基，或R6和R7还可与R6和R7所连接的N原子共同形成5-7元N-杂环基；
-R8代表H、烷基、环烷基、芳烷基、烷芳基或芳基；
-n为1、2或3；且
-m为1、2、3或4；
包括下列步骤：
a)使式(II)的前手性硫化物
其中R1、R2、R1a、R2a、Y和n是如上面所限定的，
与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；且任选地
b)分离所得式(I)的亚砜。
2.根据权利要求1的方法，其中Y是-C(＝O)X。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1、R2、R1a和R2a代表H。
4.根据前述权利要求任何一项的方法，其中n为1。
5.根据前述权利要求任何一项的方法，其中X为NH2或NHOH。
6.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该金属手性配体络合物是钛、锆、锰或钒手性配体络合物。
7.根据权利要求6的方法，其中该金属手性配体络合物是钛手性配体络合物。
8.根据权利要求7的方法，其中该金属手性配体是二烷基酒石酸酯钛络合物。
9.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该金属手性络合物是从金属化合物、手性配体和水制备的。
10.根据权利要求9的方法，其中该金属手性配体络合物是用相对于金属化合物而言0.1-1个当量的水制备的。
11.根据权利要求10的方法，其中该金属手性配体络合物是用相对于金属化合物而言0.4-0.8个当量的水制备的。
12.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该碱是叔胺。
13.根据权利要求12的方法，其中该叔胺是二异丙基乙胺或三乙胺。
14.根据前述权利要求任何一项的方法，其中步骤a)是在有相对于硫化物而言0.05-0.5个当量的碱存在的条件下进行的。
15.根据权利要求14的方法，其中步骤a)是在有0.1-0.3个当量的碱存在的条件下进行的。
16.根据前述权利要求任何一项的方法，其中步骤a)是在有相对于硫化物而言0.05-0.5个当量的金属手性配体络合物存在的条件下进行的。
17.根据权利要求16的方法，其中步骤a)是在有0.1-0.3个当量的金属手性配体络合物存在的条件下进行的。
18.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该金属手性配体络合物是在20-70℃之间的温度制备的。
19.根据权利要求18的方法，其中该金属手性配体络合物是在40-60℃之间的温度制备的。
20.根据权利要求19的方法，其中该金属手性配体络合物是在50-55℃之间的温度制备的。
21.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该氧化剂与硫化物、金属手性配体络合物和碱在0-60℃之间的温度接触。
22.根据权利要求21的方法，其中该氧化剂与硫化物、金属手性配体络合物和碱在室温接触。
23.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该氧化剂是过氧化氢、叔-丁基氢过氧化物和氢过氧化枯烯。
24.根据权利要求23的方法，其中该氧化剂是氢过氧化枯烯。
25.根据前述权利要求任何一项的方法，其中通过过滤直接分离所得亚砜。
26.根据前述权利要求任何一项的方法，其中该方法还包括步骤b)所得产物的结晶的步骤。
27.根据权利要求26的方法，其中该结晶是在有机溶剂与水的混合物中进行的。
28.根据权利要求27的方法，其中该有机溶剂是醇。
29.根据权利要求27或28的方法，其中水占混合物的体积高达40％。
30.根据权利要求26的方法，其中该结晶是优先结晶。
31.根据权利要求1-4和6-30任何一项的方法，其中式(I)亚砜化合物的Y是-C(＝O)X且X是-OH。
32.根据权利要求31的方法，其中式(I)的亚砜化合物是莫达非尼酸。
33.根据权利要求31或32的方法，还包括随后将式(I)亚砜化合物的X＝-OH转化成X＝-NH2的步骤。
34.根据权利要求33的方法，包括下列步骤：
a)羧酸官能团的酯化；和
b)所得酯的酰胺化。
35.根据权利要求1-4和6-30任何一项的方法，其中式(I)亚砜化合物的Y是-C(＝O)X且X是OR5，R5是如权利要求1中所限定的。
36.根据权利要求35的方法，其中式(I)的亚砜化合物是莫达非尼酸的酯。
37.根据权利要求35或36任何一项的方法，还包括将式(I)亚砜化合物的X＝-OR5转化成X＝-NH2的步骤。
38.根据权利要求37的方法，其中通过酰胺化反应将式(I)亚砜化合物的X＝-OR5转化成X＝-NH2。
39.根据权利要求1、3、4-30任何一项的方法，其中式(I)亚砜的Y是CN。
40.根据权利要求39的方法，还包括将式(I)亚砜化合物的Y＝CN转化成Y＝C(＝O)NH2的步骤。
41.根据权利要求40的方法，其中通过CN基团的氧化或水解将Y＝CN转化成Y＝C(＝O)NH2。
42.根据权利要求40或41的方法，其中二苯基甲基亚硫酰基乙腈转化成莫达非尼。
43.根据权利要求5的方法，其中X＝-NH2的式(IIa)硫化物是从X＝-OR5的式(IIb)硫化物制备的
R1、R1a、R2、R2a、R5和n是如权利要求1中所限定的。
44.根据权利要求43的方法，其中R1、R1a、R2、R2a是H，n为1且R5是烷基。
45.根据权利要求44的方法，其中式(IIb)的化合物是二苯基甲硫基乙酸甲酯(MDMTA)。
46.根据权利要求44或45任何一项的方法，其中式(IIb)的化合物是从二苯基甲醇制备的。
47.根据权利要求45的方法，其中该MDMTA是通过下列方法从二苯基甲醇制备，其中所述方法包括下列步骤：
a1)二苯基甲醇转化成二苯甲基羧酸酯，和
b1)二苯甲基羧酸酯转化成MDMTA。
48.一种由权利要求1的方法获得的式(I)化合物。
49.由权利要求1的方法获得的(-)二苯甲基亚硫酰基乙酰胺。
50.由权利要求1的方法获得的(+)二苯甲基亚硫酰基乙酰胺。
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