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CN1849121A - 作为缓激肽拮抗剂的哌嗪衍生物 - Google Patents

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CN1849121A
CN1849121A CNA2004800237524A CN200480023752A CN1849121A CN 1849121 A CN1849121 A CN 1849121A CN A2004800237524 A CNA2004800237524 A CN A2004800237524A CN 200480023752 A CN200480023752 A CN 200480023752A CN 1849121 A CN1849121 A CN 1849121A
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acetamide
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K·比斯瓦斯
J·N·乔
D·C·德阿米乔
S·哈里德
T·阮
钱文远
朱加望
C·H·福特施
韩念和
李爱文
刘庆艳
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R·诺马克
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B·里亚希
杨招贤
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Abstract

化合物I对于疼痛和疾病例如炎症介导的疾病的治疗是有效的。本发明包括新的化合物、类似物、前药及其药物可接受的衍生物、药物组合物及包括疼痛、炎症等在内的疾病和其它疾患的预防和治疗方法。本发明也涉及这些化合物的制备方法以及用于这些方法中的中间体。

Description

作为缓激肽拮抗剂的哌嗪衍生物
本申请要求于2003年6月20日申请的美国临时申请号60/480,303的权益，该临时申请通过引用结合到本文中。
                        发明领域
本发明属于制药领域，准确地讲，本发明涉及用于治疗炎症相关疾病(包括疼痛)的化合物、组合物、用途及方法。
                        发明背景
仅在美国每天都有超过二百万人因慢性疼痛而丧失劳动能力(T.Jessell & D.Kelly，Pain and Analgesia in PRINCIPLES OF NEURALSCIENCE，第三版(E.Kandel，J.Schwartz，T.Jessell编著，(1991))。遗撼的是，目前对疼痛的治疗仅部分有效，其中许多使生活方式发生改变，使人衰弱，和/或有严重副作用。例如，非甾体抗炎药(″NSAID″)，例如阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛对炎症性疼痛有适当疗效，但它们也有肾毒性，高剂量往往会引起胃肠刺激、溃疡、出血、心血管危险性增加和精神错乱。用阿片类药治疗的患者常常出现精神错乱和便秘，阿片类药的长期使用与耐受性和依赖性有关。局部麻醉药例如利多卡因和mixelitine既抑制疼痛也使正常感觉丧失。另外，当系统使用时，局部麻醉药与负面心血管效应有关。因此，目前十分需要用于慢性疼痛治疗的治疗药。
疼痛是基于神经系统从环境接受的信号并传导和译释的一种主观感觉(有关综述参见M.Millan，Prog.Neurobiol.57：1-164(1999))。有害剌激例如热和触痛使皮肤中的专一感觉感受器将信号发送给中枢神经系统(″CNS″)。该过程被称为痛觉，介导痛觉的外周感觉神经元就是伤害感受器。根据来自伤害感受器的信号强度以及CNS对该信号的提取和加工，一个人可以在经历有害刺激时有或者没有疼痛感觉。当疼痛知觉被适当校正为刺激的强度时，疼痛起到其预定的保护作用。然而，某些类型的神经损害引起某种现象，称之为痛觉过敏或痛觉前期，此时相对无害的剌激都会有强烈的疼痛感，因为人的疼痛阈值被降低了。炎症和神经损害均可诱发痛觉过敏。因此，炎症患者常常会出现疼痛感觉增加，所述炎症例如晒伤、骨关节炎、结肠炎、心炎、皮炎、肌炎、神经炎、炎性肠病、胶原性血管病(其中包括类风湿性关节炎和狼疮)等。同样，创伤、外科手术、切断术、脓肿、灼痛、胶原性血管病、脱髓鞘病、三叉神经痛、癌症、慢性酒精中毒、中风、丘脑疼痛综合征、糖尿病、疱疹感染、获得性免疫缺陷综合征(″AIDS″)、毒素和化疗都会引起神经损害，导致疼痛。
由于伤害感受器在正常和痛觉过敏情况下传导外部信号的机制越来越清楚，可以靶向涉及痛觉过敏的过程以抑制疼痛阈值的降低，从而降低所经历的疼痛量。
缓激肽(BK)及相关肽，即胰激肽(Lys-BK)介导激肽对心血管系统和肾脏系统的生理作用。然而，BK和胰激肽等活性肽被血浆和其它生物体液中的肽酶快速降解，并且也被各种细胞所释放的肽酶快速降解，据报道BK在血浆中的半寿期约为17秒(1)。BK和胰激肽在机体内被羧肽酶N快速代谢，羧肽酶N去除羧基端精氨酸，产生des-Arg BK或des-Arg胰激肽。Des-Arg-胰激肽是人体内的主要激肽，并且介导激肽在人体内的病理生理作用。除了作为强效促炎肽之外，已知des-Arg-BK或des-Arg-胰激肽还能诱导血管舒张、血管通透性和支气管收缩(有关综述参见Regoli和Barabe，Pharmacological Rev，32(1)，1-46(1980))。另外，des-Arg-BK和des-Arg-胰激肽似乎是炎症和炎症性疼痛的特别重要的介导物，并且参与其维持作用。也有相当重要的证据表明，在以疼痛为主要特征的疾病(例如败血症性休克、关节炎、心绞痛和偏头痛)中，des-Arg-胰激肽过量产生。
介导激肽的多效作用的膜受体有两种不同的类别，分别称为B1和B2。这两类受体均已从各种物种(包括人)中克隆并测序(Menke等，J.Biol.Chem.269，21583-21586(1994)；Hess等，Biochem.Biophys.Res.Commun.184，260-268(1992))。它们是典型的G蛋白偶联受体，具有七个推定跨膜区。在不同的组织中，BK受体与每种已知的第二信使偶联。B2受体，对BK有较高亲和性，似乎是最主要的缓激肽受体形式。本质上，对缓激肽的所有正常的生理反应和许多病理生理反应都是由B2受体介导的。
另一方面，B1受体对des-Arg-BK的亲和性比BK高，而des-Arg-BK在B2受体上是无活性的。另外，B1受体在大多数组织中正常情况下是不表达的。其表达在损伤或组织损害以及某些种类的慢性炎症或系统损害时被诱导(F.Marceau等，Immunopharmacology，30，1-26(1995))。此外，在兔、小鼠和猪中，给予细菌脂多糖(LPS)或炎性细胞因子后，由B1受体介导的反应从零水平上调。
激肽与B1受体诱导型表达相偶联的疼痛诱导特性，使B1受体成为开发抗炎药、抗感受伤害药、抗痛觉过敏药和镇痛药的目标靶，这些药都是特异性针对受伤组织，而对正常组织具有最小作用。
某些化合物一直被称为缓激肽拮抗剂。WO 03/07958，于2003年1月30日公布，描述了四氢喹喔啉。二氢喹喔啉酮描述于JACS通讯。
哌嗪-2，3，5-三酮描述于Tet.Lett.，40，7557-7560(1999)。欧洲申请641779，于1995年3月8日公布，描述了作为血小板聚集抑制剂的3，6-二氧代哌嗪。
显然，需要用于炎症和疼痛的新的、安全有效的治疗药。本发明中提供了这样的药物。
                        发明详述
可用于治疗炎症和疼痛的一类化合物及其药物可接受的衍生物由下式I限定：
其中q为0-3；
其中t为0-2；
其中X选自NH、S、O和NRa；其中Ra选自烷基、取代烷基、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8和-SO2NR8R8′；前提条件是如果Ra为-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8或-SO2NR8R8′，那么R3和R3a或者R4和R4a一起不形成氧代基；
其中R选自：
a)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
b)4-7元碳环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
c)4-7元杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
d)芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)R8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
e)5-6元杂环基烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
f)5-7元环烷基，
g)4-7元碳环或杂环，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
h)二苯甲基，和
i)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R1选自H、C1-4烷基、取代的C1-4-烷基、芳基和取代芳基；
或者R和R1与它们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环，其任选含有1-2个额外杂原子，与苯基稠合，被碱性部分进一步取代；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a独立选自H、C1-3烷基和取代的C1-3烷基；
或者其中R3和R3a一起形成氧代基，或者R4和R4a一起形成氧代基，或者R5和R5a一起形成氧代基；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
其中Rx选自H、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基；和
其中每个取代烷基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是如果R1为H，R2为4-甲基苯基，R3和R3a一起形成氧代基，R5和R5a同时为H，并且如果R4和R4a同时为甲基，那么R不为环庚基；进一步前提条件是如果R1为H，R2为2，4，6-三甲基苯基，R3和R3a一起形成氧代基，并且R4、R4a、R5和R5a为H，那么R不为环庚基；并且进一步前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式I化合物，其中q为1-2；并且其中t为1。本发明也涉及化合物，其中q为1，并且结合任何上述或下述实施方案。
本 发明也涉及式I化合物，其中X选自NH和NRa；并且其中Ra为(C1-3)烷基或Boc，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中X为NH，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R选自9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R为部分不饱和的碳环，例如1，2，3，4-四氢萘基或茚满基，其被碱性部分取代，任选被氯取代，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基，其被碱性部分取代，任选被氯取代，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R为部分不饱和的杂环基，例如苯并二氢吡喃和2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基，其被碱性部分取代，任选被氯取代，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R为萃并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基，其被碱性部分取代，任选被氯取代，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R选自苯基和5-6元杂芳基；其中R被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R为被选自以下的碱性部分取代的苯基：(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基和杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R选自3-((哌啶-1-基乙基)氨基甲基)苯基和4-咪唑啉-2-基苯基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R为被诸如以下的碱性部分取代的苯基-(C1-3)-烷基：4-(咪唑啉-2-基)苯甲基、4-(咪唑啉-2-基)苯乙基和4-(咪唑啉-2-基)苯丙基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R1为H或甲基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-(C2-4)-烯基、苯基、萘基、5元含氮杂芳基、5元含硫杂芳基、6元含氮杂芳基、9元杂环基和10元杂环基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、2-噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、3-吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；并且其中R2为任选取代的；优选被一个或两个独立选自以下的基团取代：甲基、氯、甲氧基、-OCF3或-CF3；例如2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基和4-叔丁基苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、4-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基(azocan-1-yl-methyl)、氮杂环庚烷-1-基甲基(azepan-1-yl-methyl)、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和C1-3烷基；并且其中R5和R5a独立地为H，并且结合任何上述或下述实施方案。
另一方面，本发明也涉及化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和甲基；并且其中R5和R5a独立地为H，并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基和三氟甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中Rx为H、甲基或三氟甲基，例如H；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及下式II化合物及其药物可接受的衍生物，
Figure A20048002375200621
其中X选自NH、S、O和NRa；
其中Ra选自烷基、取代烷基、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8和-SO2NR8R8′；前提条件是如果Ra为-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8或-SO2NR8R8′，那么R3和R3a或者R4和R4a一起不形成氧代基；
其中R选自：
a)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
b)苯基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
c)5-6元杂芳基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
d)芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；和
e)5-6元杂芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R1选自H、C1-4-烷基、取代的C1-4-烷基、芳基和取代芳基；或者R和R1与它们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环，其与苯环稠合，任选含有1-2个额外杂原子，被碱性部分进一步取代；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a独立选自H、C1-3烷基和取代烷基；
或者其中R3和R3a一起形成氧代基，或者R4和R4a一起形成氧代基，或者R5和R5a一起形成氧代基；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
其中Rx选自H、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基；和
其中每个取代烷基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式II化合物，其中X选自NH和NRa；并且其中Ra为(C1-3)烷基或Boc；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中X为NH；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R选自9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R为部分不饱和的碳环，例如1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R为部分不饱和的杂环基，例如苯并二氢吡喃和2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R选自苯基和5-6元杂芳基；其中R被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R为被选自以下的碱性部分取代的苯基：(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基和杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R选自3-((哌啶-1-基乙基)氨基甲基)苯基和4-咪唑啉-2-基苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R为被诸如以下的碱性部分取代的苯基-(C1-3)-烷基：4-(咪唑啉-2-基)苯甲基、4-(咪唑啉-2-基)苯乙基和4-(咪唑啉-2-基)苯丙基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R1为H或甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-(C2-4)-烯基、苯基、萘基、5元含氮杂芳基、5元含硫杂芳基、6元含氮杂芳基、9元杂环基和10元杂环基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、2-噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、3-吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式I化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；并且其中R2为任选取代的；优选被一个或两个独立选自以下的基团取代：甲基、氯、甲氧基、-OCF3或-CF3；例如2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基和4-叔丁基苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和C1-3烷基；并且其中R5和R5a独立地为H；并且结合任何上述或下述实施方案。
另一方面，本发明也涉及化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和甲基；并且其中R5和R5a独立地为H；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基和三氟甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式II化合物，其中Rx为H、甲基或三氟甲基，例如H；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及下式III化合物及其药物可接受的衍生物，
其中R为9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式III化合物，其中R为部分不饱和的碳环，例如1，2，3，4-四氢萘基或茚满基。
本发明也涉及式III化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基。
本发明也涉及式III化合物，其中R为部分不饱和的杂环基，例如苯并二氢吡喃和2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式III化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中每个R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；其中R1选自H和C1-2-烷基；其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中每个R2为所述任选取代的；其中Ra为H；并且其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式III化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及下式IV化合物及其药物可接受的衍生物，
Figure A20048002375200731
其中C环为4-7元饱和碳环或杂环部分；其任选被以下基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R1为
其中R1为独立选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；和
其中R9、R10和R11相同或不同，并且代表H、卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、碱性部分、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是R9、R10和R11中至少一个为碱性部分；进一步前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式IV化合物，其中R9和R11为H；并且其中R10选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
本发明也涉及式IV化合物，其中R10和R11为H；并且其中R9选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R9和R10为H；并且其中R11选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中所述C环选自
Figure A20048002375200781
和
Figure A20048002375200783
其中Rb独立选自R′、H和C1-2-烷基；其中Ry选自卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、苯基、取代苯基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、C3-6-环烷基、取代的C3-6-环烷基、取代的饱和或部分饱和的5-6元杂环基和未取代的饱和或部分饱和的5-6元杂环基；并且其中当Rb为氢或C1-2烷基时，R″为R′，或者当Rb为R′时，R″为氢；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯-6-基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑并噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、四氢异喹啉基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中每个R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R2选自2-萘基、1-萘基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-联苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-甲基苯基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R1为H；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R2为2-萘基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R2为3，4-二氯苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式IV化合物，其中R2为3-三氟甲基苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及下式V化合物及其药物可接受的衍生物，
其中R2选自萘基、苯基、噻吩基、杂环基，所述杂环基选自噻吩基、苯并二唑基、喹啉基和异喹啉基，并且其中每个任选被1-3个选自以下的取代基取代：氯、氟、甲氧基、甲基、三氟甲基和苯基；
其中R7选自氨基-(CH2)p-、一(C1-4)烷基氨基-(CH2)p-、二(C1-4)烷基氨基-(CH2)p-、氨基-(C2-4)-烯基、(C1-4)烷基氨基-(C2-4)-烯基、二(C1-4)烷基氨基-(C2-4)-烯基、5-7元含氮杂环基-(C2-4)-烯基、5-7元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-(CH2)p-，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、＝NCN、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中p为0-2；
其中R7位于6位、7位或8位；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，
其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是R7不为2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式V化合物，其中R7选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式V化合物，其中R7位于7位；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式V化合物，其中R2为2-萘基、3，4-二氯苯基或3-三氟甲基苯基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及下式VI化合物及其药物可接受的衍生物，
其中R为9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-2个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
本发明也涉及式VI化合物，其中R为部分不饱和的碳环，例如1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式VI化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式VI化合物，其中R为部分不饱和的杂环基，例如苯并二氢吡喃和2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式VI化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中每个R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；其中R1选自H和C1-2-烷基；其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中每个R2为所述任选取代的；其中Ra为H；并且其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基；并且结合任何上述或下述实施方案。
本发明也涉及式VI化合物，其中R上的所述碱性部分独立选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；并且结合任何上述或下述实施方案。
式I中特别感兴趣的一组具体化合物由下列化合物及其药物可接受的盐组成：
1)2-[3-氧代-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺；
2)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
3)2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺；
4)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
5)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
6)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
7)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
8)N-((4R)-2，2-二甲基-7-(2-哌啶基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
9)2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
10)N-[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺；
11)N-((1R，S)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
12)2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-乙酰胺；和
13)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺。
                            适应症
本发明也提供应用所述化合物治疗诸如以下疾病的方法：急性疼痛、牙痛、背痛、腰背痛、创伤性疼痛、手术疼痛、切断术或脓肿所致疼痛、灼痛、纤维性肌痛、脱髓鞘病、三叉神经痛、癌症、慢性酒精中毒、中风、丘脑疼痛综合征、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(″AIDS″)、毒素和化疗所致疼痛、一般性头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合型血管和非血管综合征、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿病、狼疮、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病、银屑病、含炎性组分的皮肤病、晒伤、心炎、皮炎、肌炎、神经炎、胶原性血管病、慢性炎症、炎症性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、神经病性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病性神经病性疼痛、交感神经持续性疼痛(sympatheticallymaintained pain)、传入神经阻滞综合征、哮喘、血管舒缩性或变应性鼻炎、上皮组织损害或机能障碍、单纯疱疹、疱疹后神经痛、呼吸道、泌尿生殖器部位、胃肠道或血管部位内脏活动性失调、创伤、烧伤、变应性皮肤反应、瘙痒(pruritis)、白斑、一般性胃肠疾病、结肠炎、炎性肠病、胃溃疡、十二指肠溃疡、丘脑疼痛综合征、糖尿病、毒素和化疗所致疼痛、败血症性休克和支气管疾病。
本发明也提供应用本发明化合物预防或治疗诸如以下疾病：急性疼痛、牙痛、背痛、腰背痛、创伤性疼痛、手术疼痛、切断术或脓肿所致疼痛、灼痛、纤维性肌痛、脱髓鞘病、三叉神经痛、癌症、慢性酒精中毒、中风、丘脑疼痛综合征、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(″AIDS″)、毒素和化疗所致疼痛、一般性头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合型血管和非血管综合征、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿病、狼疮、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病、银屑病、含炎性组分的皮肤病、晒伤、心炎、皮炎、肌炎、神经炎、胶原性血管病、慢性炎症、炎症性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、神经病性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病性神经病性疼痛、交感神经持续性疼痛、传入神经阻滞综合征、哮喘、血管舒缩性或变应性鼻炎、上皮组织损害或机能障碍、单纯疱疹、疱疹后神经痛、呼吸道、泌尿生殖器部位、胃肠道或血管部位内脏活动性失调、创伤、烧伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白斑、一般性胃肠疾病、结肠炎、炎性肠病、胃溃疡、十二指肠溃疡、丘脑疼痛综合征、糖尿病、毒素和化疗所致疼痛、败血症性休克和支气管疾病。
因此，本发明也涉及一种或多种本发明化合物在制备用于治疗诸如以下疾病的药物中的用途：急性疼痛、牙痛、背痛、腰背痛、创伤性疼痛、手术疼痛、切断术或脓肿所致疼痛、灼痛、纤维性肌痛、脱髓鞘病、三叉神经痛、癌症、慢性酒精中毒、中风、丘脑疼痛综合征、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(″AIDS″)、毒素和化疗所致疼痛、一般性头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合型血管和非血管综合征、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿病、狼疮、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病、银屑病、含炎性组分的皮肤病、晒伤、心炎、皮炎、肌炎、神经炎、胶原性血管病、慢性炎症、炎症性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、神经病性疼痛及相关痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病性神经病性疼痛、交感神经持续性疼痛、传入神经阻滞综合征、哮喘、血管舒缩性或变应性鼻炎、上皮组织损害或机能障碍、单纯疱疹、疱疹后神经痛、呼吸道、泌尿生殖器部位、胃肠道或血管部位内脏活动性失调、创伤、烧伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白斑、一般性胃肠疾病、结肠炎、炎性肠病、胃溃疡、十二指肠溃疡、丘脑疼痛综合征、糖尿病、毒素和化疗所致疼痛、败血症性休克和支气管疾病。
本发明的化合物也可用作其它受体或激酶的抑制剂，因此可有效治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
除了用于人类疾病治疗以外，这些化合物也可用于兽医上治疗陪伴动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
                        定义
术语“治疗有效”是指用于限定各药物的用量，该用量使得通过各药物治疗本身实现改善疾病严重程度以及发生频率的目的，同时避免通常与其它疗法相关的毒副作用。举例来说，有效的疼痛治疗药物缓解患者的疼痛感觉。另一方面，治疗炎症的有效治疗药物使因炎症等疾病造成的损害减至最小。
术语“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗(防止个体发病和/或延迟个体疾病的临床前明显症状出现)。
术语“H”是指单个氢原子。该基团可以连接到例如氧原子形成羟基。
当使用术语“烷基”时，无论是单独使用还是包含在其它术语如“卤代烷基”、“氰基烷基”和“烷基氨基”中，它都包括含有1个至约20个碳原子或者优选1个至约12个碳原子的直链或支链基团，除非另有说明。更优选的烷基为具有1个至约6个碳原子的“低级烷基”。这样的基团实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选的是具有1-4个碳原子的低级烷基。术语“烷基”也包括二价基，例如亚甲基和亚乙基。
术语“烯基”包括在2个至约20个碳原子或者优选2个至约12个碳原子中含有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团，除非另有说明。更优选的烯基为具有2个至约4个碳原子的“低级烯基”。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E型”和“Z型”取向的基团。
术语“炔基”包括在2个至约20个碳原子中、或者在优选2个至约12个碳原子中含有至少一个碳-碳三健的直链或支链基团，除非另有说明。更优选的炔基是含有2个至约4个碳原子的“低级炔基”。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基和4-甲基丁炔基。
术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤原子。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体所包括的是一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。一卤代烷基，作为一个实例，基团内可以有碘、溴、氯或氟等原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以具有两个或两个以上的相同卤原子或不同卤素基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指烷基中所有氢原子都被氟原子取代的基团。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任一个可以被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。所述基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语“烷氧基”包括含氧基的直链或支链基团，每个基团的烷基部分都具有1个至约10个碳原子。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氧基。“烷氧基”可以被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴进一步取代，得到“卤代烷氧基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。所述基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“烷氧基烷基”包括具有1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任一个可以被一个或多个烷氧基取代。更优选的烷氧基烷基是分别具有1-6个碳原子的“低级烷氧基烷基”。所述基团的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。甚至更优选的是分别具有1-3个碳原子烷基的低级烷氧基烷基。
术语“芳基”，单用或联用时是指含有一个或两个环的碳环芳族体系，其中所述环可以悬挂方式连接在一起，或者可以稠合。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。更优选的芳基是苯基。所述“芳基”可具有1-3个取代基，例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。苯并二氧杂环戊烯基也认为是芳基。
术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和含杂原子的环状基团，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。该术语不包括含有-O-O-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可具有1-3个取代基，例如羟基、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代基、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。
不饱和杂环基(也称为“杂芳基”)的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如，吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和3-6元杂单环基，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5-6元杂单环基，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如，唑基、异唑基、二唑基[例如1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如，噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
该术语也包括杂环基与芳基稠合的基团：含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并唑基、苯并二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]。
该术语也包括桥连、螺和含氧杂环，例如1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、邻苯二甲酰亚氨基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基和(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)。
优选的杂环基包括5-10元稠合或未稠合基团。更优选的杂芳基的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基、呋喃基和吡嗪基。甚至更优选的杂芳基是含有一个或两个选自硫、氮和氧的杂原子的5元或6元杂芳基，选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
术语“磺酰基”，无论是单用还是与其它术语联用，例如烷基磺酰基，分别是指二价基-SO2-。
术语“氨磺酰基”和“氨基磺酰基”，无论是单用还是与其它术语联用，例如“N-烷基氨基磺酰基”、“N-芳基氨基磺酰基”、“N，N-二烷基氨基磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”，是指被氨基取代的磺酰基，形成氨基磺酰基(-SO2NH2)。
术语“环烷基氨基烷基”包括“N-环烷基氨基烷基”和“N，N-二环烷基氨基烷基”，这时烷基分别被一个环烷基独立取代或者被两个环烷基独立取代。更优选的环烷基氨基烷基是烷基具有1-6个碳原子的“低级环烷基氨基烷基”。甚至更优选的是烷基具有1-3个碳原子的低级环烷基氨基烷基。所述低级烷基氨基磺酰基的实例包括N-环己基氨基甲基和N-环戊基氨基乙基。
术语“环烷基-烷基氨基烷基”包括如上所述的环烷基与烷基氨基烷基相连接。更优选的是各烷基独立具有1-3个碳原子的低级环烷基-烷基氨基烷基。
术语“N-芳基氨基烷基”是指被芳基取代的烷基。更优选的芳基氨基烷基是烷基具有1-6个碳原子的“低级N-芳基氨基烷基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的苯基氨基烷基。所述基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基氨基乙基。
术语“芳烷基氨基烷基”包括如上所述的芳烷基连接到氨基烷基上。更优选的是各烷基独立具有1-3个碳原子的低级芳烷基氨基烷基。
术语“杂环基氨基烷基”包括如上所述的杂环基连接到氨基烷基上。
术语“杂芳烷基氨基烷基”包括如上所述的杂芳烷基连接到氨基烷基上。更优选的是各烷基独立具有1-3个碳原子的低级杂芳烷基氨基烷基。
术语“羧基”，无论是单独使用还是与其它术语联用，例如“羧基烷基”，是指-CO2H。
术语“羰基”，无论是单独使用还是与其它术语联用，例如“氨基羰基”，是指-(C＝O)-。
术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基。更优选的是如上所述的低级烷基连接到羰基的“低级烷基羰基”。
术语“芳基羰基”是指被芳基取代的羰基。更优选的是“任选取代的苯基羰基”。
术语“环烷基羰基”是指被环烷基取代的羰基。更优选的是“任选取代的环烷基羰基”，甚至更优选含有C3-6环烷基。
术语“杂环基羰基”是指被杂环基取代的羰基。更优选的是“任选取代的5-6元杂环基羰基”。
术语“氨基羰基”，当单独使用或与其它术语联用时，例如“氨基羰基烷基”、“N-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”，是指式H2NC(＝O)-的酰氨基。
术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别是指被一个烷基和独立地被两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是如上所述的低级烷基连接到氨基羰基的“低级烷基氨基羰基”。
术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别是指被一个芳基或者被一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语“氨基烷基”包括具有1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个可以被一个或多个氨基取代。更优选的氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。所述基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级氨基烷基。
术语“烷基氨基烷基”包括氮原子独立被烷基取代的氨基烷基。更优选的烷基氨基烷基是烷基具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基烷基”。甚至更优选的是烷基具有1-3个碳原子的低级烷基氨基烷基。合适的烷基氨基烷基可以是一烷基取代的或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基-取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有1-6个碳原子烷基部分及5元或6元杂芳基的“5元或6元杂芳烷基”。甚至更优选的是烷基部分具有1-3个碳原子的低级杂芳烷基。实例包括吡啶基甲基和噻吩基甲基等基团。
术语“芳烷基”包括芳基-取代的烷基。优选的芳烷基是芳基连接到具有1-6个碳原子的烷基的“低级芳烷基”。甚至更优选的是苯基连接到具有1-3个碳原子的烷基部分的低级芳烷基。所述基团的实例包括苄基、二苯甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以再被以下基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
术语“芳烯基”包括芳基-取代的烯基。优选的芳烯基是芳基连接到具有2-6个碳原子的烯基的“低级芳烯基”。所述基团的实例包括苯基乙烯基。所述芳烯基中的芳基可以再被以下基团取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
术语“烷硫基”包括含有1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价硫原子上的基团。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基”的一个实例是甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括具有1-10个碳原子的卤代烷基连接到二价硫原子上的基团。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。“卤代烷硫基”的一个实例是三氟甲硫基。
术语“烷基亚磺酰基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价-S(＝O)-原子上的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基亚磺酰基。
术语“芳基亚磺酰基”包括含有芳基连接到二价-S(＝O)-原子上的基团。甚至更优选的是任选取代的苯基亚磺酰基。
术语“卤代烷基亚磺酰基”包括含有1-10个碳原子的卤代烷基连接到二价-S(＝O)-原子上的基团。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基亚磺酰基。
术语“烷基氨基”是指被一个烷基和被两个烷基取代的氨基，包括术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”。更优选的烷基氨基是一个或两个具有1-6个碳原子的烷基连接到氮原子上的“低级烷基氨基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基。合适的“烷基氨基”可以是一烷基氨基或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语“芳基氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以在该基团的芳环部分上被进一步取代。
术语“杂芳基氨基”是指被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。“杂芳基氨基”可以在该基团的杂芳环部分上被进一步取代。
术语“芳烷基氨基”是指被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。“芳烷基氨基”可以在该基团的芳环部分上被进一步取代。
术语“烷基氨基烷基氨基”是指被一个或两个烷基氨基取代的烷基氨基。更优选的是C1-C3-烷基氨基-C1-C3-烷基氨基。
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是各烷氧基独立具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是一烷基取代的或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基甲氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基甲氧基、N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基可以是一烷基取代的或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基等。
术语“氨基烷氧基”包括被氨基取代的烷氧基。更优选的氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级氨基烷氧基”。合适的氨基烷氧基可以是氨基乙氧基、氨基甲氧基、氨基丙氧基等。
术语“N-芳烷基-N-烷基氨基”和“N-烷基-N-芳基氨基”分别是指氨基被一个芳烷基和一个烷基、或者一个芳基和一个烷基取代的氨基。
术语“芳硫基”包括6-10个碳原子的芳基连接到二价硫原子上。“芳硫基”的一个实例是苯硫基。
术语“芳烷硫基”包括如上所述的芳烷基连接到二价硫原子上。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。“芳烷硫基”的一个实例是苄硫基。
术语“芳氧基”包括任选取代的如上所述的芳基连接到氧原子上。所述基团的实例包括苯氧基。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接到其它基团上的含氧芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有任选取代的苯基连接到如上所述的低级烷氧基的“低级芳烷氧基”。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的如上定义的杂环基连接到氧原子上。所述基团的实例包括哌啶基氧基。
术语“杂环基烷氧基”包括通过氧原子连接到其它基团上的含氧杂环基烷基。更优选的杂环基烷氧基是具有任选取代的杂芳基连接到如上所述的低级烷氧基上的“低级杂芳基烷氧基”。
术语“杂环基氧基烷基”包括通过醚氧原子连接到烷基上的杂芳基。更优选的杂环基氧基烷基是具有任选取代的杂芳基连接到-O-C1-6烷基的“低级杂芳基氧基烷基”。
术语“环烷基”包括饱和碳环基。优选的环烷基包括C3-C6环基。更优选的化合物包括环戊基、环丙基和环己基。
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳-碳双键的碳环基。其中包括“环烯基”和“环烷基二烯基”化合物。优选的环烯基包括C3-C6环基。更优选的化合物包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语“碱性部分”是指pKa的实测值或计算值约7至约13的化学部分。该术语也包括在某种程度上pH范围为约7至约10的可质子化的化学部分。碱性部分的实例包括但不限于氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C6)烯基、4-8元含氮杂环基(C2-C6)烯基、杂环基(C1-C6)氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；更准确地讲是氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C6)烯基、5-8元含氮杂环基(C2-C6)烯基、杂环基(C1-C6)氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基(C1-C6)烷基；更准确地讲是氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。每个碱性部分可以任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、-OH、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、＝NCN；和(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中每个基团任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、-OH、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。在一个实施方案中，所述碱性部分选自环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C6)烯基、4-8元含氮杂环基(C2-C6)烯基、杂环基(C1-C6)氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基。在另一个实施方案中，所述碱性部分选自环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C6)烯基、4-8元含氮杂环基(C2-C6)烯基、杂环基(C1-C6)氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基，其中任何基团都被COOR8、卤素、C1-6烷基或环烷基取代。
术语“包含”是指开放式，包括指出的组分，但并不排除其它未指出的组分。
说明书和权利要求书中使用用语“选自......和......”及“是(为)......或......”(有时称为马库什(Markush)要素)列出各种化合物。当在本申请中使用该用语时，除非另有说明，否则是指包括作为整体属于一类的化合物或其任何单个成员或其任何亚类。该用语的用法只是为了速记目的，并不意味着以任何方式限制各要素或亚类从其所属类别中的取出。
本发明优选包括拮抗缓激肽1的化合物。
本发明也包括本发明化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗急性疼痛或慢性疼痛或炎症介导的疾病状态(包括上述疾病状态)的药物中的用途。本发明化合物也可用于制备抗炎药物。本发明的化合物也可用于制备通过抑制缓激肽1而缓解或预防疾病的药物。本发明的化合物也可用于制备治疗疼痛的药物。
本发明包括药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I-VI化合物以及至少一种药物可接受的载体、辅料或稀释剂。
                        联合药物
尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物给药，但是也可将其与一种或多种本发明化合物或其它药物联合应用。当作为联合药物给药时，可以将治疗药各配各的组合物，将其同时给药或者在不同的时间序贯给药，或者可以将治疗药配制成一种组合物。
术语“联合疗法”，在限定本发明化合物及其它药物的用途时，是指包括每种药物在某一方案中以序贯方式给药，将会提供药物组合的有益作用，并且也包括这些药物以基本上同时的方式共同给药，例如在一粒胶囊中，其中这些活性药物具有固定比率，或者每种药物在多粒不同的胶囊中。
本发明化合物也可与阿片类药和其它止痛性镇痛药联合用药。所述阿片类药和其它止痛性镇痛药包括麻醉性镇痛药、μ受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非麻醉性(即不上瘾)镇痛药、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻素类衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、COX-2抑制剂例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和darecoxib、NSAID和钠通道阻滞剂等等。更优选的是含有选自以下化合物的联合药物：吗啡、度冷丁、可待因、喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、氢可酮、氧可酮、美沙酮、四氢大麻酚、普加巴林、曲马多[(+)对映体]、DuP 747、强啡肽A、依那多林、RP-60180、HN-11608、E-2078、IC1-204448、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、丙氧芬、纳布啡、E-4018、非来那多、mirtentanil、阿米替林、DuP631、曲马多[(-)对映体]、GP-531、阿卡地新、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲马多外消旋体、强啡肽A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、IC1-204448、CT-3、CP-99,994和CP-99,994。
另一方面，本发明化合物也可与治疗炎症的其它药物联合应用，所述其它药物例如类固醇、NSAID、iNOS抑制剂、p38抑制剂、TNF抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、LTB4受体拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂。
本发明包括式I-VI化合物的制备方法。
一般而言，本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以旋光异构体的形式及其外消旋或非外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则所给出或命名的本发明化合物可以外消旋体、单一对映体或对映体的任何不均一(即不是50/50)混合物存在，这些都包括在式I-VI化合物中。可以按照常规方法，例如生成非对映体的盐，用旋光酸或碱进行处理，拆分外消旋混合物，得到旋光异构体。合适酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶，再通过从这些盐释放旋光碱，从而分离非对映体混合物。旋光异构体的不同分离方法包括使用手性色谱柱，例如CHIRAL-AGP柱等，进行优化选择以使对映体分离最大化。再另一可利用的方法包括，通过使本发明化合物与旋光纯的活化形式的酸或旋光纯的异氰酸酯反应，从而合成共价非对映异构体分子。所合成的非对映异构体可以通过色谱法、蒸馏法、结晶法或升华等常规方法进行分离，然后水解生成对映体纯的化合物。同样，本发明的旋光化合物可以用旋光原料来制得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。优选的本发明化合物在酰胺键具有R构型，例如
Figure A20048002375201021
一般而言，本发明的化合物可具有互变异构体，包括任何烯醇化物阴离子，这些都包括在式I-VI化合物中。
式I-VI化合物中也包括其药物可接受的盐。术语“药物可接受的盐”包括通常用于生成碱金属盐及生成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并不是至关重要的，只要它是药物可接受的即可。式I-VI化合物的合适药物可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。所述有机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳基脂族酸、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲基磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙烷磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。式I-VI化合物的合适药物可接受的碱加成盐包括金属盐，例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌等金属生成的盐，或有机碱(包括伯胺、仲胺和叔胺)、取代胺(包括环胺)例如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺生成的盐。所有这些盐都通过常规方法由本发明的相应化合物而制得，即例如通过使合适的酸或碱与式I-VI化合物反应制得。
另外，碱性含氮基团可以用诸如以下的低级烷基卤化物等试剂季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等等。由此获得水溶性产物或油溶性产物或分散性产物。
可用于制备药物可接受的酸加成盐的酸的实例包括HCl、H2SO4和H3PO4等无机酸以及草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。其它实例包括含钠、钾、钙或镁等碱金属或碱土金属或有机碱的盐。
                  通用合成方法
本发明的化合物可以按以下方案1-20的程序来合成，其中各取代基如上式I-VI中所定义，除非另有说明。
                      方案1
Figure A20048002375201041
式I化合物可以按方案1中给出的汇集方式来制备。采用标准肽偶联条件，例如使用HOBT、EDC和DIEA，在溶剂例如CH2Cl2中，使酸1与取代胺2偶联，并且在室温下进行反应，得到取代的酰胺3。酸1是市售的或者可以按文献中介绍的方法来制备(例如按以下文献中介绍的方法来制备：Dieter等，Liebigs Annalen/Recueil 4，699-706；1997)。同样，取代胺2或者是市售的，可以按文献中介绍的方法来制备，或者可以按以下文献中介绍的有关类似化合物的制备方法来制备。这些方法中的一些方法在后续方案中加以说明。或者，取代的酰胺3是式I化合物的中间体。将被保护的乙酰胺3去保护，并且在碱、优选有机碱例如DIEA存在下，在溶剂例如CH2Cl2中，使其与活性磺酰基化合物例如取代磺酰氯反应，生成取代的磺酰基化合物4。
                         方案2
式III化合物可以按照方案2中给出的方法来制备。哌嗪基酯5可以按以下流程来制备：使乙二胺与顺丁烯二酸二酯例如顺丁烯二酸二甲酯反应，在碱、优选有机碱例如DIEA存在下，在溶剂例如CH3CN或CH2Cl2中，使所得酯与活性磺酰基化合物例如取代的磺酰氯偶联，生成取代的磺酰基哌嗪基酯6。水解后，采用(R)-α-甲基苄胺等手性胺作为拆分试剂，取代的磺酰基哌嗪基外消旋酯7可以被拆分成其R或S对映体。酸介导的盐析之后，采用标准肽偶联条件，例如使用HOBT、EDC和DIEA，在溶剂例如CH2Cl2中，使所得对映体纯的酸与HNRR1反应，并且在室温下进行反应，得到取代的酰胺8。使反应温度保持在约0℃以上，优选约室温，得到式III化合物。可以按此方式，从外消旋或R或S化合物8制备式III化合物的外消旋或R或S对映体。
                            方案3
Figure A20048002375201061
(5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇可以按方案3中给出的方法来制备。(R)-甲基CBS氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborolidine)(溶于无水溶剂例如甲苯或二氯甲烷)用甲硼烷·二甲硫醚络合物和5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(9)进行处理。使反应温度保持在室温以下，优选约0℃以下，更优选约-10℃以下，得到醇10。叠氮化物10由醇11制得，例如在温度高于约0℃、优选约室温的条件下，用DPPA和DBU进行处理。
使叠氮化物11还原，例如用LAH、在温度高于约0℃、优选约室温的条件下还原，得到甲醇12。类似的方法可以制备(4-(R)-氨基-苯并二氢吡喃-7-基)-甲醇和(1-(R)-氨基-茚满-5-基)-甲醇。
                         方案4
(5-氧代-哌嗪-2-基)-乙酸(其中R4和R4A一起形成氧代基)可以按方案4中给出的汇集方式来制备。酸13，例如用CBZ基团保护起来，用一甲基丙二酸镁同系化，得到被保护的酯15。酸12是市售的或者可以按文献中介绍的方法来制备(例如以下文献中介绍的方法来制备：Patino-Molina，R.Tetrahydron(1999)55，15001。同样，一甲基丙二酸镁14可按以下文献中介绍的方法来制备：Reetz，M.T.，J.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1979)18，72。将被保护的酯15去保护，例如通过氢化CBZ基团，进而可以与ZnCl2反应，生成亚胺，该亚胺可以被还原，例如用NaBH3CN还原，得到5-氧代哌嗪-2-基酯16。按照普通文献中介绍的条件水解所得酯，再将所得胺进行保护，生成酸17。
                        方案5
Figure A20048002375201081
(2-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-5-基)-乙酸酯(其中R4和R4A一起形成氧代基且t为2)可以按类似于方案4中给出的方法来制备，得到7元形式20。
                        方案6
Figure A20048002375201082
5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-2-基)-乙酸酯(其中R4和R4A一起形成氧代基且q为2)可以按类似于方案4中给出的方法来制备，得到7元形式23。
                        方案7
Figure A20048002375201091
氨基化合物26可以按方案7中给出的方法由相应的酮24而制得。在溶剂例如NaOAc中，在室温以上的温度下，优选约75℃以上，甚至更优选在回流下，用羟胺处理酮24，得到肟25。将肟25氢化，例如在催化剂例如Pd/C存在下将肟25氢化，得到胺26。
                        方案8
或者，(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-2-基)-乙酸酯(其中R4和R4A一起形成氧代基且q为2)29和(5-氧代-哌嗪-2-基)-乙酸酯(其中R4和R4A一起形成氧代基且q为1)31，可以按类似于方案8中给出的方法，由手性3，4-二氨基丁酸进行对映有择合成。
                        方案9
Figure A20048002375201101
(3-氧代-(1，4]二氮杂环辛烷-2-基)-乙酸36(其中R3和R3A一起形成氧代基，其中R4和R4A为H，q为3)，可以按类似于方案9中给出的方法，并且利用环合转移(RCM)，由手性2-氨基-丁二酸4-苄基酯32进行对映有择合成，得到8元形式37。RCM步骤描述于J.Reichwein等，J.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，3684-3687。
                        方案10
同样，(3-氧代-哌嗪-2-基)-乙酸41(其中R3和R3A一起形成氧代基且q为1)，可以按类似于方案10中给出的方法，并且采用Mitsunobu烷基化环合，由手性取代的磺酰基氨基-丁二酸4-苄基酯进行对映有择合成，得到6元形式41。Mitsunobu烷基化步骤描述于S.Pikul等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)，11：1009-1013。
                        方案11
Figure A20048002375201121
式I化合物47(其中X为O)可以按方案1中给出的汇集方式来制备。有关酯42的制备参见H.Fukawa等，Chem.Pharm.Bull.(1983)31：94-99。
                        方案12
化合物51(其中R3和R3A一起形成氧代基，其中R4和R4A同时为甲基且q为1)，可以按方案12中给出的且类似于方案2中给出的方法来制备。(5，5-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-乙酸乙酯48按Dutta和Foye的方法(J.Pharmaceutical Science(1990)79：447-452)来制备。在碱例如Na2CO3或TEA存在下，在有机溶剂例如CH3CN或CH2Cl2中，在约室温至约80℃的温度下，用磺酰氯处理48，得到磺酰胺49。在碱例如LiOH或NaOH存在下，在水性溶剂例如MeOH和THF中，在约0℃至约室温的温度下，水解成酸，生成酸50。使用偶联剂HOBt/EDCI或HATU，在有或没有有机碱例如TEA或DIEA的条件下，在约0℃至约室温的温度下，使酸50与合适的胺偶联，得到化合物51。
                        方案13
式II化合物的其它类似物可以按方案13-15中给出的方法来制备。Boc保护后，按方案13中给出的三步法，将氨基醇12转化成其甲基酮55。例如用MnO2，在有机溶剂例如CH2Cl2中，优选在约室温的温度下，使被保护的1-氨基-6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘52氧化，生成醛53。例如使用格氏(Grignard)试剂，在溶剂例如THF中，在初始温度低于室温、优选约-30℃、更优选约-78℃的温度下，然后在约室温下，使所得醛烷基化，生成醇54。例如如上所述使用MnO2，使醇54氧化，生成被保护的酮55。例如使用HCl，将所得酮56去保护，并且按方案11中给出的方法将其转化成化合物57。
                    方案14
Figure A20048002375201151
式II化合物的乙烯基胺衍生物按方案14中给出的方法来制备。使6-羟基-1-四氢萘酮与三氟甲磺酸酐反应，温度优选保持在0℃和室温之间，生成三氟甲磺酸酯59。用(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂环戊烷和BMS和三氟-甲烷磺酸处理三氟甲磺酸酯59，并且在0℃和室温的温度下，得到醇60。通过加入DBU和dppa，在0℃和室温的温度下，将醇60转化成叠氮化物。将PPh3加入到叠氮化物61中，得到胺62，其可以如上所述与合适的酸进行偶联，生成酰胺63。使用乙酸钯(II)、dppf、碱(例如Et3N)和烯丙醇，加热到温度高于室温，优选介于约50℃和约100℃之间，更优选约80℃，与酰胺62反应，得到乙烯基醇64。用甲烷磺酰氯处理1-羟甲基-乙烯基化合物64，得到甲磺酰基衍生物65，用胺例如吡咯烷处理后，得到乙烯基胺66。
按照方案15和16中给出的方法，式I和式II的所有氨基化合物的限制长度可以在1-4个碳之间变动。被保护的醇52可以例如通过与甲烷磺酰氯反应而被活化。使所得甲磺酸酯67与锂氧化二噻烷试剂68反应，得到被保护的醛69。例如用稀HCl溶液或三氟乙酸，在0℃和25℃之间的温度下，除去Boc保护基后，使所得胺与酸41偶联，得到70。在溶剂例如乙醇中，通过与Hg(ClO4)2反应，使潜在的醛官能团去掩蔽，通过与伯胺或仲胺反应，采用上述还原性胺化条件，将所得醛71转化成式I化合物。按照方案17中给出的方法，制备具有3个碳的化合物。在约-78℃和室温的温度下，通过用氰基磷酸二乙酯和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠处理醛53，制备氰基-乙烯基化合物73。去保护得到游离胺74，可以如上所述进行偶联，得到中间体75。还原，例如用Pt催化处理，用H2还原，得到本发明的氨基丙基化合物76，其可采用众所周知的方法，使所得伯胺烷基化而进一步加工。
                     方案15
                        方案16
Figure A20048002375201181
醛53例如用P(Ph)3、DEAD和丙酮氰醇进行处理，可以转化成甲腈73。可以将腈74与酸例如HATU、EDC和DIEA偶联。例如用钯催化剂，(7-氰基甲基-4-四氢化萘75在醇例如MeOH中氢化，生成本发明的烷基胺76。可以采用标准方法取代烷基胺，生成取代胺77(其中Rn为烷基、取代烷基等)。
                        方案17
另外的式I和II化合物的制备方法见方案18-20。氰基醇78可以用DMAP、碱(例如NEt3)和PBDPSCl进行处理，生成被保护的醇79。在温度为室温以下，优选约0℃，被保护的醇79例如用Me3Al胺化，得到脒80。在温度高于室温的条件下，优选高于约50℃，更优选约80℃，通过使脒80和2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮81反应，生成5，6，7，8-四氢-喹唑酮82。5，6，7，8-四氢-喹唑酮82例如用NaBH4还原，得到醇83。醇83用DPPA和DBU处理，生成叠氮化物衍生物，还原后得到胺84。将胺84去保护，例如用TBAF去保护，生成所需要的中间体85，采用类似于上述的方法，将其转化成式I化合物86。
式I的四氢吲唑类似物可以如方案18中给出的方法来制备。使羟乙基肼87与2-二甲氨基-亚甲基-环己烷-1，3-二酮81在温度介于0℃和25℃的条件下反应，得到羟基酮87(高收率)。羟基部分用甲硅烷基保护基例如TBS保护后，将所得酮还原，采用本发明的上述方法将所得醇转化成式I化合物。
                        方案18
Figure A20048002375201201
另外的本发明化合物的制备方法见方案19和20，并且可以通过钯介导的交叉偶联反应由三氟甲磺酸芳基酯或类似芳基卤化物而制得。例如，使三氟甲磺酸芳基酯63与硼酸93反应，得到被保护的胺94。去保护后，通过用醛或酮还原性烷基化，使所得胺转化成化合物96。除上述实例中说明的乙烯醇(vinal)硼酸93外，可以用各种市售的或容易合成的硼酸或硼酸酯制备类似的烷基或联芳基类似物。另外，可以使用末端炔烃或烯烃，类似的钯介导的交叉偶联反应如方案20举例说明。
                        方案19
本发明化合物可以如方案20中给出的方法来制备。在PPh3、碱例如Et3N和钯催化剂例如Pd2(dba)3存在下，被保护的氨基双环化合物97用烷化剂例如乙烯基三丁基锡处理。将反应温度保持在室温以上，最好在约50℃和约100℃的范围内，更优选在约80℃，最优选使用微波。去保护后，例如在胺用BOC保护的情况下用TFA去保护，游离胺99b可以如上所述进行偶联。例如用OsO4氧化乙烯基化合物101，得到醛102。例如在胺存在下，用NaHB(OAc)3还原性胺化，得到化合物103。
                        方案20
采用类似于上述方法及下述实施例中给出的方法，可以制备方案1-20中描述的任何化合物的其它类似物。另外，采用有机化学和药物化学领域技术人员已知的方法，可以制备上述方案中式I化合物的所有中间体。
如果一个或多个其它官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基(因为它们不应当参与反应)在式I-VI化合物中被保护或者需要被保护，则这些是肽化合物合成中常用的基团，也是头孢菌素和青霉素合成中常用的基团，以及核酸衍生物和糖合成中常用的基团。
保护基可以已经存在于前体中，并且应当保护所涉及的官能团，使其不参与不想要的次级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解及类似反应。这就是保护基的特征，它们本身很容易借出，即无不需的次级反应，通常通过溶剂分解、还原、光解或酶活性将其除去，例如在类似于生理条件下将其除去，并且它们不存在于最终产物中。技术人员知道，或者可以容易地建立，哪些保护基适合于上述反应及其后的反应。
用这些保护基来保护这样的官能团、保护基本身及其除去反应描述于例如标准参考书，例如J.McOmie，″Protective Groups in OrganicChemistry″，Plenum Press，London和New York(1973)；T.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York(1981)；″ThePeptides″，第3卷(E.Gross和J.Meienhofer编著)，Academic Press，London和New York(1981)；″Methoden der organischen Chemie″(Methods of organic chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(Amino Acid，peptides，proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel(1982)；JochenLehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart(1974)。
在其它方法步骤中，按需进行，不应当参与反应的起始化合物的官能团可以未保护形式存在，或者可以例如用《保护基》书中介绍的上述一种或多种保护基保护起来。然后保护基可以按照本文所述方法之一全部或部分除去。
式I化合物与成盐基团的盐可以按本身已知的方法制得。通过用酸或合适的阴离子交换试剂进行处理，可以如此获得式I化合物的酸加成盐。也可以将含两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)转化成每一化合物含一个酸分子的盐(例如一卤化物)；这可以通过加热至熔化来完成，或者例如通过在高真空高温(例如130-170℃)下作为固体加热来完成，每分子式I化合物排除一分子酸。
盐通常可以被转化成游离化合物，例如通过用合适的碱性试剂，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，典型的是碳酸钾或氢氧化钠处理。
本文中描述的所有方法步骤都可以在如下条件下进行：在已知的反应条件下，优选在本文具体描述的反应条件下，在不存在或者通常存在溶剂或稀释剂的情况下，优选例如溶剂或稀释剂对于所用试剂为惰性并且不能将其溶解，在存在或者不存在催化剂、缩合剂或中和试剂(例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+形式，这取决于反应类型和/或反应剂)的情况下，在低温、常温或高温下，例如在约-100℃至约190℃的范围内，优选约-80℃至约150℃，例如约-80℃至约60℃，在室温下，在约-20℃至约40℃，或者在所用溶剂的沸点，在大气压下，或者在封闭管中，适当时可加压，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气下。
盐可以存在于所有起始化合物和中间体中，如果这些含有成盐基团的话。盐也可以在所述化合物的反应期间存在，前提条件是反应不会因此受干扰。
在某些情况下，典型在氢化过程中，有可能实现立体有择反应，例如使得各异构体的回收更容易。
在制备方法描述中，除非另有说明，否则可作选择且适合所述反应的溶剂包括例如H2O；酯，典型低级烷基-低级链烷酸酯，例如EtOAc；醚，典型脂族醚，例如Et2O；或环醚，例如THF；液态芳烃，典型苯或甲苯；醇，典型MeOH、EtOH或1-丙醇；IPA；腈，典型CH3CN；卤代烃，典型CH2Cl2；酰胺，典型DMF；碱，典型含氮杂环碱，例如吡啶；羧酸，典型低级烷烃羧酸，例如HOAc；羧酸酐，典型低级烷烃酸酐，例如乙酸酐；环烃、直链烃或支链烃，典型环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。
本发明也涉及所述形式的工艺过程，其中在任何阶段作为过渡获得的化合物开始，并且进行缺少的步骤，或者在任何阶段中断过程，或者在反应条件下生成原料，或者以反应性衍生物或盐的形式使用所述原料，或者得到通过本发明方法获得的化合物，并且将所述化合物进行原位加工。在优选的实施方案中，由导致获得上述优选化合物的原料开始。
式I-VI化合物，包括其盐，也可以其水合物获得，或者其晶体可以包括例如结晶所用的溶剂(以溶剂合物存在)。
新的原料和/或中间体及其制备方法，同样也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用所述原料和反应条件，如此选择以便能够获得优选的化合物。
本发明的原料是已知的，是市售的，或者可以按照本领域已知的方法或其类似方法来合成。
在原料制备中，不参与反应的现有官能团，必要时应当保护起来。优选的保护基、其引入及其除去在上文已作说明或在实施例中有说明。
所有余下的原料是已知的，能够按照已知方法制得，或者可购得；具体地说，它们可以用实施例中给出的方法制得。
以下实施例中包括式I-VI化合物的制备方法的详细描述。这些详细描述全都在上述通用合成方法范围内，并且仅作为上述通用合成方法的范例，这构成本发明的一部分。这些详细描述仅仅用于说明目的，不得视为对本发明范围的限制。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、不均一混合物、单一对映体、各非对映体和非对映体混合物存在。这些化合物的所有这样的异构体形式全都包括在本发明中。本发明化合物也可用多互变异构体形式表示，例如，如下所示：
本发明的化合物包括本文所述化合物的所有互变异构体。所述化合物也可以顺式或反式或E或Z双键异构体形式存在。所述化合物的所有这样的异构体形式全都包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶体形式全都包括在本发明中。
环部分(例如苯基、噻吩基等)上的取代基可以连接到特定原子上，因此取代基可被固定在该原子上，或者取代基可以不连接到特定原子上，因此取代基可以连接到任何可利用的还没有被不是H(氢)的原子取代的原子上。
本发明的化合物中可以含有连接到另一环系的杂环系。这样的杂环系可以通过环系中的碳原子或杂原子相连接。
另一方面，本文所述各式的化合物可以按照本文所述任何方法来合成。在本文所述方法中，各步骤可按交替顺序进行，或以依次进行，必要时可插入额外保护/去保护步骤。所述方法还可包括使用合适的反应条件，包括惰性溶剂、其它试剂例如碱(例如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)、催化剂及上述盐形式。中间体可以进行分离，或者原位生成，需要或者不需要纯化。纯化方法是本领域已知的，并且包括例如结晶法、色谱法(液相和气相色谱法)、萃取法、蒸馏法、研磨法、反相HPLC等等。温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、环境)等反应条件是本领域已知的，并且可根据反应作适当调整。
正如本领域技术人员会认识到的，上述合成方案并不意味着包括可以合成本申请中描述的和要求保护的化合物的所有合成方法的全部清单。其它方法对于本领域普通技术人员来说，是显而易见的。另外，上述的各种合成步骤可以按交替顺序进行，以得到所需要的化合物。合成化学转化及保护基方法(保护和去保护)可用于合成本发明抑制剂化合物，这些都是本领域已知的，并且包括例如以下文献中所描述的：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。
本发明的化合物可以因添加合适的官能团而被改性，以增强选择性生物学活性。这样的修饰是本领域已知的，其中包括增加生物学穿入给定生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)、提高口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢及改变排泄率等修饰。
除非另有说明，否则所有材料都可从商业供应商购得，并且无需进一步纯化就可直接使用。所有份都为重量份，温度为摄氏温度，除非另有说明。所有化合物都给出了与其确认结构相符的NMR谱。
为了更容易地理解本文所描述的发明，给出以下实施例。应当理解，这些实施例仅仅是说明性的，不得解释为以任何方式限制本发明。
以下实施例中包括式I-VI化合物制备方法的详细描述。这些详细描述全都在上述通用合成方法范围内，并且仅作为上述通用合成方法的范例，这构成本发明的一部分。这些详细描述仅仅用于说明目的，不得视为对本发明范围的限制。
使用下列缩写词：
AcOH，HOAc     -    乙酸
CH3CN         -    乙腈
NH3            -    氨
NH4Cl         -    氯化铵
NH4OH          -    氢氧化铵
HATU             -    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-
                       N，N，N′，N′-四甲基脲盐
AIBN             -    2，2′-偶氮二异丁腈
(PPh3)2NiBr2 -    溴化双(三苯基膦)镍(II)
BH3             -    甲硼烷
BH3SMe2        -    甲硼烷·二甲硫醚络合物
Br2             -    溴
NBS              -    N-溴代琥珀酰亚胺
CCl4            -    四氯化碳
CHCl3           -    氯仿
CBS              -    4-氰基苯甲酸
DBU              -    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
CH2Cl2        -    二氯甲烷
Et2O           -    乙醚
Ip2NEt，DIEA    -    二异丙基乙胺
Me2NH          -    二甲胺
EDC              -    (3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺-HCl盐
DMAP             -    4-(二甲氨基)吡啶
DMF              -    二甲基甲酰胺
DMSO             -    二甲基亚砜(亦称甲基亚砜)
DPPA             -    二苯氧基磷酰叠氮化物
EtOH            -    乙醇
EtOAc           -    乙酸乙酯
HCO2H          -    甲酸
g                -    克
h                -    小时
HCl             -    盐酸
H2        -    氢气
HOAt       -    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt       -    1-羟基苯并三唑
IPA        -    异丙醇
iPrOH      -    异丙醇
LAH        -    氢化锂铝
LDA        -    二异丙基氨基锂
LiOH      -    氢氧化锂
MgSO4     -    硫酸镁
MeOH      -    甲醇
NMM        -    N-甲基吗啉
NMP        -    1-甲基-2-吡咯烷酮
ml         -    毫升
min        -    分钟
N2        -    氮气
Pd/C    -    披钯碳
Pd(OH)2   -    氢氧化钯
H3PO4   -    磷酸
K2CO3   -    碳酸钾
KCN        -    氰化钾
KOH       -    氢氧化钾
RT         -    室温
SiO2      -    二氧化硅
NaOAc     -    乙酸钠
NaN3      -    叠氮化钠
NaHCO3    -    碳酸氢钠
NaBH4     -    硼氢化钠
NaOH      -    氢氧化钠
NaBH(OAc)3      -    三乙酰氧基硼氢化钠
H2SO4          -    硫酸
SOCl2           -    亚硫酰氯
THF              -    四氢呋喃
TsCl            -    甲苯磺酰氯
TsOH            -    甲苯磺酸
TEA，Et3N     -    三乙胺
TFA              -    三氟乙酸
PPh3            -    三苯基膦
H2O            -    水
除非另有说明，否则所有材料都可从商业供应商购得，并且无需进一步纯化就可直接使用。所有份都为重量份，除非另有说明。所有化合物都给出了与其确认结构相符的NMR谱。熔点在Buchi装置上测定，但未作校正。质谱数据用电喷雾电离技术测定。根据高效液相色谱法测定，所有实施例化合物经纯化其纯度都＞90％。除非另有说明，否则反应均在室温下进行。
制备I-苯并二氢吡喃-4-酮肟
向苯并二氢吡喃-4-酮(10.00g，67.50mmol)和羟胺盐酸盐(7.04g，101mmol)的EtOH(100ml)混合物中，加入NaOAc(16.61g，202.5mmol)的H2O(30ml)溶液。将反应物加热回流2小时。使混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物用H2O稀释并用1N HCl酸化。含水混合物用EtOAc萃取，直到TLC分析显示水层中没有标题化合物的迹象。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物，所得化合物无需进一步纯化就可直接使用。MS(APCI(+))164(M+H)。
制备II-苯并二氢吡喃-4-基胺
在0℃，将LAH(6.35g，167mmol)悬浮于THF(100ml)中。滴加苯并二氢吡喃-4-酮肟(10.92g，66.92mmol)的THF(100ml)溶液。将所得混合物缓慢加热回流4小时。使反应物冷却至室温并滴加到搅拌的饱和Rochelle盐的H2O溶液中。将双相混合物在室温下快速搅拌1小时。分离各层，水层用EtOAc萃取，直到TLC分析显示水层中没有标题化合物的迹象。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。MS(APCI(+))150(M+H)。
制备III-6-溴-苯并二氢吡喃-4-基胺
在室温下，苯并二氢吡喃-4-基胺(2.550g，17.09mmol)的AcOH(50ml)溶液通过滴加Br2(3.01g，0.96ml，18.8mmol)进行处理。将反应物在室温下进行搅拌，直到HPLC分析显示原料完全耗尽。混合物用H2O(100ml)稀释，加入NaOH，直到溶液变成碱性。水层用EtOAc萃取，直到TLC分析显示水层中没有标题化合物的迹象。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗制化合物，所得化合物用快速柱色谱法纯化，得到纯的标题化合物。MS(APCI(+))229(M+H)。
制备IV-(6-溴-苯并二氢吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向6-溴-苯并二氢吡喃-4-基胺(2.270g，9.952mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.606g，11.94mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入NaHCO3(1.672g，19.90mmol)的H2O(50ml)溶液。将双相混合物快速搅拌直到HPLC分析显示原料完全耗尽(过夜)。反应物用EtOAc和H2O稀释，分离各层。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物，所得化合物无需进一步纯化就可直接使用。
制备V-(6-甲酰基-苯并二氢吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(6-溴-苯并二氢吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.859g，11.76mmol)溶于THF(50ml)中并冷却至-78℃。向搅拌的溶液中滴加正丁基锂(2.5M)(11.76ml，29.40mmol)。将反应物于-78℃搅拌30分钟并滴加DMF(4.55ml，58.8mmol)，让所得体系缓慢升至室温过夜。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用快速柱色谱法纯化，得到纯的标题化合物。
制备VI-6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟
向6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(5.370g，23.86mmol)和羟胺盐酸盐(2.487g，35.79mmol)的EtOH(80ml)混合物中，加入NaOAc(5.871g，71.57mmol)的H2O(20ml)溶液。将所得混合物加热回流2小时。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将残余物悬浮于H2O中并过滤。滤饼用H2O(2×50ml)和Et2O(2×50ml)洗涤，将所得固体真空干燥，得到标题化合物，所得化合物无需进一步纯化就可直接使用。MS(APCI(+))242(M+H)。
制备VII-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺
在0℃，将BH3-THF络合物(1M)(35.9ml，35.9mmol)溶液滴加到搅拌的6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮肟(3.450g，14.37mmol)的THF(125ml)溶液中。使所得混合物升至室温并回流24小时。使反应物冷却至室温并小心地加入1N HCl水溶液，直到混合物变成酸性，搅拌该体系直到不再有气体逸出。通过加入NaOH使溶液变成碱性，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物，所得化合物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。MS(APCI(+))228(M+H)。
制备VIII-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(1.030g，4.719mmol)加入到搅拌的6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺(0.970g，4.290mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。向反应物中加入TEA(0.897ml，6.435mmol)，将所得混合物在室温下进行搅拌，直到HPLC分析显示原料完全耗尽。反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。粗产物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。MS(APCI(+))269(M-t-Bu)。
制备IX-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.080g，3.311mmol)溶于THF(30ml)中并冷却至-78℃。向搅拌的溶液中滴加正丁基锂(2.5M)(3.311ml，8.276mmol)。将反应物于-78℃搅拌30分钟并滴加DMF(1.282ml，16.55mmol)，使所得混合物缓慢升至室温过夜。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物用快速柱色谱法纯化，得到纯的标题化合物。MS(APCI(+))217(M-t-Bu)。
制备X-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.090g，0.33mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中。加入哌啶(0.162ml，1.63mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入NaBH(OAc)3(0.173g，0.817mmol)，将反应物在室温下进行搅拌，直到HPLC分析显示原料完全耗尽。真空浓缩反应物，残余物用CH2Cl2和H2O稀释，水层用NaOH碱化，分离各层，有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物，所得化合物无需进一步纯化就可直接使用。MS(APCI(+))345(M+H)。
制备XI-6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺
将(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.113g，0.327mmol)悬浮于CH2Cl2(2.5ml)中，然后加入TFA(2.5ml)。将反应物在室温下进行搅拌，直到HPLC分析显示原料完全耗尽(2小时)。真空浓缩反应混合物，得到粗标题化合物的双三氟乙酸盐，其无需进一步纯化就可直接使用。MS(APCI(+))245(M+H)。
制备XII-4-羟基亚氨基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-7-甲酸甲酯
将NaOAc(3.66g，44.5mmol)加入到1-甲基-2，2，4-三氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-7-甲酸甲酯(4.00g，14.8mmol)和羟胺盐酸盐(1.55g，22.3mmol)的EtOH(100ml)溶液中。加热回流4天后，进行蒸发，用CH2Cl2(400ml)稀释，用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。从MeOH结晶，得到标题化合物。MS(-APCI，m/z)：283(M-H)-。
制备XIII-4-氨基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-7-甲酸甲酯
将4-羟基亚氨基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-7-甲酸甲酯(1.50g，5.28mmol)经Pd(OH)2(1.30g，20％在碳上，湿)在MeOH(100ml)中氢化60小时。过滤并蒸发后，用色谱法纯化(硅胶，0-3％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(+APCI，m/z)：271(M+H)+，254(M-NH2)+，MS(-APCI，m/z)：252(M-NH4)-。
制备XIV-5(S)-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯
向烘箱干燥的、配备氩气入口/出口和磁力搅拌器的2L圆底烧瓶中，加入(R)-甲基CBS氧杂硼杂环戊烷(oxaborolidine)(7.4ml 1M的甲苯溶液，7.4mmol，Aldrich)。加入190ml甲苯，使反应物在冰浴(浴温＝-10℃)中冷却。在5小时内，用注射器泵加入BH3-SMe2(17ml，180mmol，Aldrich)，再加入5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(30g，150mmol，Albany Molecular)的200ml THF溶液。加入完成后，将混合物再搅拌1小时。将混合物倒入加料漏斗中，然后将混合物加入到200ml MeOH中，在30分钟内，以内温保持低于0℃的速度在冰-盐浴中冷却。真空浓缩混合物。加入Et2O(1L)，混合物用1M H3PO4(3x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤(每次洗涤约400ml)。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物再次溶于Et2O(500ml)中，混合物用1M H3PO4(3×200ml)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后，将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色-黄色固体。MS(正离子ESI)m/z＝207 MH+)，189(MH+-H2O)。
制备XV-5(R)-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯
向配备氩气入口/出口、温度计和磁力搅拌器的500ml三颈圆底烧瓶中，加入5(S)-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(29g，140mmol)的280ml甲苯溶液。将反应物在冰-盐浴中冷却，加入DPPA(36ml，170mmol，Aldrich)(内温＝-4℃)。在10分钟内，以内温保持低于1℃的速度加入DBU(25ml，170mmol，Aldrich)。使浴中的冰熔化，继续反应12小时，在此期间停止搅拌混合物，因为已有沉淀形成。重新开始搅拌，将混合物在室温下再搅拌11小时。将反应内容物倒入2L分液漏斗中，除去深褐色下层。向余下的上层中加入水(250ml)，所得混合物用Et2O(3×250ml)萃取。合并的有机层用1M H3PO4、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(330g Isco Redisep柱，1∶1己烷-CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(正离子ESI)m/z＝232(MH+)。
制备XLVI-(5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇
向烘箱干燥的、配备氩气入口/出口、加料漏斗、温度计和顶部搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中，加入700ml THF和LAH(470ml 1M的THF溶液，470mmol，Aldrich)。使反应物在冰-盐浴中冷却，在约30分钟内加入5-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(27g，120mmol)的100ml THF溶液。使混合物升至室温过夜，第二天早晨将其在冰-盐浴中冷却。在4小时内，向反应混合物中加入水(18ml)的THF(20ml)溶液。逸出大量气体。在30分钟内加入5M NaOH(18ml)，再加入54ml水。再搅拌1小时后，过滤混合物，真空浓缩滤液。残余物在MeOH和CH3CN中重建并再次真空浓缩，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(正离子ESI)m/z＝161(M-NH3)。
类似的方法制备(4-(R)-氨基-苯并二氢吡喃-7-基)-甲醇和(1-(R)-氨基-茚满-5-基)-甲醇。
制备XVII-7-溴甲基-6-氯-苯并二氢吡喃-4-酮
将6-氯-7-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮(20g，101.71mmol)、NBS(19.9g，111.88mmol)和AlBN(4.17g，25.43mmol)的无水CCl4(300ml)混合物加热回流24小时。使混合物冷却，过滤固体。浓缩滤液，所得产物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
制备XVIII-7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-酮
向搅拌的叔丁胺(7.3g，99.78mmol)和Et3N(10.1g，99.78mmol)的无水CH2Cl2(50ml)混合物中，滴加7-溴甲基-6-氯-苯并二氢吡喃-4-酮(25g，90.71mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液。连续搅拌16小时。将混合物浓缩，溶于H2O中，用10％HCl酸化直到pH 1，用Et2O萃取(弃去)。酸性水层用5 N NaOH中和，用CH2Cl2萃取(3x)。合并的萃取液经MgSO4干燥，浓缩，得到黄色固体。
制备XIX-7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4(S)-醇
在氩气下，向搅拌的(1S，2S)-(+)-N-(4-甲苯-磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺(0.29g，8.08mmol)的i-PrOH(15ml)溶液中，加入[RuCl2(n6-p-对异丙基甲苯)]2和Et3N。将混合物在80℃加热1小时，冷却并浓缩至干。向该混合物中加入7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-酮(12g，44.91摩尔)的无水CH3CN(150ml)溶液，再加入5∶2甲酸/TEA(6ml)。将反应物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于H2O，用10％Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取(3x)，经MgSO4干燥，浓缩，得到褐色泡沫状物，将所得产物在己烷/乙醚(1∶1)中搅拌并过滤。浓缩滤液，得到浅褐色泡沫状物。
制备XX-4(R)-叠氮基-6-氯-苯并二氢吡喃-7-基甲基)-叔丁胺
向搅拌的、冷却(0℃)的7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4(S)-醇(11.55g，42.91mmol)的无水甲苯(150ml)溶液中，在0.5小时内滴加DPPA(23.6g，85.81mmol)和DBU(13.1g，85.91mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于H2O，用CH2Cl2萃取(3x)，经MgSO4干燥，浓缩，用ISCO纯化(3％MeOH/CH2Cl2)，得到褐色油状物。MS(APCI)m/z296(M+2)。
制备XXI-7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-(4R)-基胺
将4(R)-叠氮基-6-氯-苯并二氢吡喃-7-基甲基)-叔丁胺(12g，40.73mmol)和Ph3P(16g，61.09mmol)的无水THF(100ml)混合物在室温下搅拌3小时。加入H2O(100ml)，将混合物加热回流24小时。将混合物冷却，浓缩，溶于甲苯溶液，用5N HCl萃取。水层用10N NaOH中和，用CHCl3萃取(3x)，经MgSO4干燥，浓缩，得到褐色油状物。MS(APCI)m/z270(M+2)。
制备XXII-(5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯
将(5，5-二甲基-3-氧代-哌嗪-2(R，S)-基)乙酸乙酯(2.0g，10mmol，按照以下文献中介绍的方法制备：Dutta and Foye，J.PharmaceuticalScience 1990，79，447-452)，加入4-甲苯磺酰氯(Aldrich，3.5g，20mmol)和Na2CO3(3.0g，30mmol)的CH3CN(40ml)溶液。将混合物在45℃加热过夜。使混合物冷却至室温。加入EtOAc(200ml)，混合物用盐水(3x100ml)洗涤。将EtOAc溶液干燥并蒸发。粗制化合物用柱色谱法纯化(硅胶，己烷-10％EtOAc/己烷-10％EtOAc/-CH2Cl2)，得到所需化合物，为白色固体：MS(APCI+，m/z：369(M+1)+。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
a)(5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸乙酯；
b)3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸乙酯；和
c)3-氧代-1-(4-甲苯-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸乙酯。
制备XXIII-(5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸
将(5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸乙酯(1.5g，4mmol)溶于30ml MeOH和30ml THF中。加入LiOH(15mmol)的水(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并酸化。30分钟后，过滤沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物。MS：339(M-1)+。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
a)(5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸；
b)3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸；和
c)3-氧代-1-(4-甲苯-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸。
制备XXIV-[1-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-氧代-哌嗪-2-基]-乙酸
向搅拌的[1-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-氧代-哌嗪-2-基]-乙酸乙酯(0.2g，0.52mmol)的EtOH(5ml)溶液中，加入1N LiOH(0.52ml，0.52mmol)。连续搅拌24小时。加入Dowex 1 x 8-400(1g)、i-Pr2NEt(0.5ml)，将混合物搅拌2小时。将树脂过滤，用MeOH/HzO(85∶15，10ml)洗涤，干燥，加入HCO2H/H2O(9∶1 10ml)，将混合物搅拌1小时。滤出树脂，用CH3CN/H2O(85∶15)洗涤。浓缩滤液，得到灰白色固体。MS(APCI)m/z356(M+1)。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
a)[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸；MS(APCI)m/z313(M+1)。
b)[3-氧代-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸；MS(APCI)m/z 367(M+1)。
c)[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-哌嗪-2-基]-乙酸；MS(APCI)m/z 329(M+1)。
d)[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-哌嗪-2-基]-乙酸；MS(APCI)m/z333(M+1)。
                            实施例1
Figure A20048002375201391
N-环庚基-2-(5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酰胺
向(5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)哌嗪-2-基)乙酸(0.32g，0.94mmol)的DMF(3ml)中，加入环庚胺(0.5ml)、EDC(0.5g，2.5mmol)和DMAP(0.3g，2.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应尚未完成。再加入EDC(0.3g)，将混合物在65℃加热1小时。使混合物冷却至室温。加入EtOAc(80ml)，混合物用稀HCl的盐水溶液洗涤。将EtOAc溶液干燥并蒸发，得到粗制化合物。用柱色谱纯化(硅胶，0-2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS：464.1(M+1)+。
                            实施例2
Figure A20048002375201401
2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺
将[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酸(50mg，0.135mmol)溶于DMF(2.5ml)中，加入DIEA(0.1ml)以成为溶液。加入HATU(117mg，0.31mmol)，然后搅拌2分钟，加入(R)-(-)-茚满胺(0.1ml)，将混合物搅拌过夜。将所得溶液倒入EtOAc(50ml)中，用饱和NH4Cl(1×50ml)、1 N HCl(1×50ml)、饱和NaHCO3(1×50ml)和饱和盐水(1×50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制褐色油状物(140mg)。该粗制油状物用硅胶柱色谱法纯化(40-100％EtOAc/己烷)，得到纯的标题化合物。MS(APCI(+))484(M+H)。
                            实施例3
Figure A20048002375201402
N-二苯甲基-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺
将5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酸(100mg，0.27mmol)溶于DMF(3ml)中，加入DIEA(0.2ml)以成为溶液。加入HATU(206mg，0.54mmol)，将反应物搅拌2分钟后，加入氨基二苯基甲烷(0.2ml)，将反应物搅拌过夜。将溶液倒入EtOAc(50ml)中，用饱和NH4Cl(1×50ml)、1 N HCl(1×50ml)、饱和NaHCO3(1×50ml)和饱和盐水(1×50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制褐色油状物(355mg)。该粗制油状物用硅胶柱色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到纯的标题化合物。MS(APCI(+))534(M+H)。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
实施例3a-2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-((1R)-5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺；MS514(M+H)。
实施例3b-2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；MS 498(M+H)。
实施例3c-2-[3-氧代-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺。MS(ESI，正离子)m/z：470(M+1)。
                            实施例4
N-[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺
A)2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)酰胺的制备
将[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酸(600mg，1.6mmol)和(5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇(290mg，1.6mmol)通过与无水甲苯(3×1ml)共沸进行干燥，然后将其溶于无水DMF(10ml)中。向反应物中加入DIEA(0.55ml，3.2mmol)和HATU(923mg，2.4mmol)，室温下搅拌18小时。反应物用EtOAc(30ml)稀释，用稀HCl(2x)、1N NaOH(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其用柱色谱法纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。ESMS 528.4(M+H)，526.6(M-H)。
B)2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-(R，S)-基]-N-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)乙酰胺的制备
将氧化锰(IV)(1.0g，11.5mmol)加入到2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-乙酰胺(步骤a，620mg，1.17mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时，通过Celite过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ESMS 526.4(M+H)，524.5(M-H)。
C)N-[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺的制备
将2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-乙酰胺(步骤b，550mg，1.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10ml)和叔丁胺(1.5ml)中。向反应物中加入NaBH(OAc)3(1.5g，6.0mmol)，在封闭管中加热到85℃达18小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc(25ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(2X)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其用柱色谱法纯化(SiO2，10％MeOH/CH2Cl2+1％NH3)，得到标题化合物。ESMS 583.4(M+H)，581.5(M-H)。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
实施例4a-从5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸和(1-(R)-氨基-茚满-5-基)甲醇，制备N-((1R)-5-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺。
实施例4b-从5-二甲基-3-氧代-1-(4-甲苯(tolune)-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸和(5-(R，S)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇，制备N-((1R，S)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺。
                            实施例5
N-{6-[2-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺
A) N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺的制备
向50ml烧瓶中加入3-氧代-1-(4-甲苯-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基)乙酸(312mg，1.0mmol)、HOBT(162mg，1.2mmol)和EDC(230mg，1.2mmol)。将该混合物溶于2ml二氯乙烷和1ml NMP中。在20分钟内将该溶液滴加到搅拌的(5-(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇的1ml NMP溶液中。室温下搅拌过夜后，所得溶液用EtOAc稀释，用水猝灭。水相用EtOAc(10ml×2)萃取。将有机层合并，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc→MeOH/EtOAc＝5％→10％→12％)，得到标题化合物，为白色固体。
B)  N-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺的制备
在室温下，向N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺(425mg，0.90mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入MnO2(392mg，4.51mmol)。搅拌1小时后，再加入392mg MnO2。3小时后，混合物通过Celite垫并借助混合溶剂(EtOAc/MeOH＝2∶1)进行过滤。蒸发所得溶液，得到标题化合物。
C)N-{6-[2-甲基丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺的制备
向N-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺(步骤b，646mg，1.38mmol)和异丁胺(0.69ml，6.89mmol)的12ml二氯乙烷溶液中加入NaBH(OAc)3(875.5mg，4.13mmol)。室温下搅拌过夜后，反应物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶15→EtOAc/NH3/MeOH＝100∶10→100∶20)，得到标题化合物，为白色固体。MS：527.3(M+1)。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
实施例5a-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；白色固体。MS：527.4(M+1)。
Figure A20048002375201452
实施例5b-N-((1R)-6-((环丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；白色固体。MS：525.6(M+1)。
Figure A20048002375201453
实施例5c-N-((1R)-6-(((1-甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；白色固体。MS：513.4(M+1)。
Figure A20048002375201461
实施例5d-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-乙酰胺。白色固体。MS：539.7(M+1)。
实施例5e-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-乙酰胺。白色固体。MS：525.4(M+1)。
Figure A20048002375201463
实施例5f-N-{6-[2，2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺；白色固体。MS：541.4(M+1)。
                            实施例6
Figure A20048002375201471
2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺
A)5(S)-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈的制备
在氮气氛下，向装有(R)-CBS(2.9ml，1.0M的甲苯溶液，2.9mmol，Aldrich)的250ml三颈烧瓶中，通过加料漏斗滴加BH3-SMe2(4.0g，53mmol，Aldrich)的甲苯(50ml)溶液。加入后，将溶液冷却至0℃。在1.5小时内，通过加料漏斗加入5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(10g，58mmol，Rintech)的THF(180ml)溶液。将所得混合物在0℃再搅拌30分钟。将预先形成的MeOH(50ml)和乙酰氯(0.21ml，2.9mmol，Aldrich)混合物滴加到反应混合物中。将反应物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于HCl(150ml，5％)中。所得化合物用EtOAc(3×250ml)萃取。合并的有机相用盐水(300ml，5％)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：174(M+1)。
B)5(R)-叠氮基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈的制备
在室温下，向装有5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈[步骤a，9.9g，57mmol]的THF(240ml)溶液的500ml圆底烧瓶中，加入DPPA(21g，77mmol，Aldrich)。将溶液冷却至0℃，通过注射器缓慢加入DBU(12g，78mmol，Aldrich)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用HCl(100ml，10％)猝灭，真空除去THF。将残余物溶于水(100ml)中，所得化合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并的有机相用盐水(300ml，5％)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，再用硅胶色谱法纯化(10∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物。
C)5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈的制备
在氢气氛(1atm)下，在10％Pd/C(1050mg，Aldrich)存在下，将5-叠氮基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈[10g，53mmol，步骤(b)]的EtOH(150ml)溶液在室温下搅拌4小时。使反应物通过Celite垫，再用MeOH(2×100ml)洗涤该垫子。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：173(M+1)。
D)5(R)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈的制备
向配备迪安-斯达克(Dean-Stark)装置的200ml圆底烧瓶中，加入5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈[9.0g，52mmol，步骤(c)]、邻苯二甲酸酐(8.5g，58mmol，Aldrich)、DIEA(2.4g，19mmol，Aldrich)和甲苯(175ml)溶液。将反应物加热回流3小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。将残余物溶于HCl(150ml，10％)中，用CH2Cl2(3×150ml)萃取。有机相用5％盐水(2×70ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制化合物的CH2Cl2(100ml)溶液在室温下饱和过夜并且部分沉淀出来，为结晶物质。经过滤收集结晶固体(2.4g，98％ee.)。真空浓缩母液，用色谱法纯化(硅胶，5∶1己烷∶EtOAc，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：303(M+1)。
E)5(R)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛的制备
向装有5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈[0.95g，3.2mmol，步骤d]的甲酸(11ml，Aldrich)的100ml圆底烧瓶中，加入阮内镍(Raney-Ni)(0.95g，3201，Aldrich)和水(1ml)。将反应物加热回流6小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土(Celite)过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(50ml)中，用5％盐水(2×10ml)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗制化合物。用硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶EtOAc(5∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
F)2-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
向装有5(R)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛[0.54g，1.8mmol，步骤(e)]的DMF的100ml圆底烧瓶中，加入哌啶(0.35ml，3.5mmol，Aldrich)、NaBH(OAc)3(0.75g，3.5mmol)和冰AcOH(12mg，0.2mmol，J.T.Baker)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(50ml)中，所得有机相用5％盐水(2×15ml)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为透明油状物。MS(ESI，正离子)m/z：375(M+1)。
G)6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基胺的制备
向装有2-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-异吲哚-1，3-二酮[0.63g，1.7mmol，步骤(f)]的EtOH(10ml)的100ml圆底烧瓶中，加入肼(1.3ml，42mmol，Aldrich)。将反应物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂和过量的肼后，将残余物溶于EtOH(15ml)中，在氮气氛下加热回流2小时。冷却至室温后，通过釉料玻璃漏斗过滤，得到标题化合物，为透明油状物。MS(ESI，正离子)m/z：245(M+1)。
H)2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-乙酰胺的制备
按照实施例3中概述的通用方法，在HATU存在下，使[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2-基]-乙酸和6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(步骤g)进行偶联，得到标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z：539(M+1)。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
Figure A20048002375201501
实施例6a-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-乙酰胺。MS(ESI，正离子)m/z：567(M+1)。
                            实施例7
Figure A20048002375201502
N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺
在室温下，将3-氧代-1-甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸(0.050g，0.14mmol)、HOAt(0.025g，0.18mmol)、i-Pr2NEt(0.12ml，0.70mmol)和EDC(0.035g，0.18mmol)的无水DMF(2ml)混合物搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于H2O，用CH2Cl2萃取(3x)，经MgSO4干燥，浓缩，用制备型TLC板进行纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 563(M+1)。对于C27H35ClN4O5S，计算值为562.20。
类似于上述方法，从合适的原料，制备下列化合物：
                            实施例8
Figure A20048002375201511
2-[1-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-氧代-哌嗪-2-基]-N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-乙酰胺
MS(APCI)m/z 606(M+1)。对于C28H36ClN5O6S，计算值为605.21。
                            实施例9
Figure A20048002375201512
N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺
MS(APCI)m/z 579(M+1)。对于C27H35ClN4O6S，计算值为578.20。
                            实施例10
Figure A20048002375201521
N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺
MS(APCI)m/z 583(M+1)。对于C26H32Cl2N4O5S，计算值为582.15。
                            实施例11
N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺
MS(APCI)m/z 617(M+1)。对于C27H32ClF3N4O5S，计算值为616.71。
                        实施例12
N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺
                        实施例13
N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺
                        实施例14
N-((4R)-2，2-二甲基-7-(2-哌啶基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺
A)N-(2，2-二甲基-7-吡啶-2-基-苯并二氢吡喃-4R-基)-2R-[3-氧代-1-甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺的制备
在室温下，将[3-氧代-1-甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酸(0.41g，1.30mmol)、HOAt(0.30g，1.95mmol)、i-Pr2NEt、[2，2-二甲基-7-吡啶-2R-基-苯并二氢吡喃-4-基胺(0.33g，1.30mmol)和EDC(0.40g，1.95mmol)的无水DMF(10ml)混合物搅拌24小时。混合物用H2O猝灭，过滤固体，用ISCO纯化(3％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 549(M+1)。
B)N-((4R)-2，2-二甲基-7-(2-哌啶基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺的制备
在室温下，将N-(2，2-二甲基-7-吡啶-2-基-苯并二氢吡喃-4R-基)-2R-[3-氧代-1-甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺(步骤a，0.15g，0.27mmol)、PtO2(0.20g)和HOAc(0.1ml)的MeOH(10ml)混合物氢化24小时。滤出催化剂。将滤液浓缩，用ISCO纯化(15％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 555(M+1)。
                        实施例15
Figure A20048002375201541
N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1R-基]-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酰胺
A)3(R)-苄氧基羰基氨基-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-琥珀酸叔丁酯的制备在室温下，将D-CBz-ASP(OTBU)-OH(5g，15.46mmol)、HOAt(2.72g，20.1mmol)、i-Pr2NEt(10g，77.3mmol)、氨基乙醛缩二甲醇(3.25g，30.92mmol)和EDC(3.90g，20.1mmol)的无水CH3CN(100ml)混合物搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于H2O，用EtOAc萃取(3x)，经MgSO4干燥，浓缩，用ISCO纯化(30％EtOAc/己烷)，得到无色油状物。
B)2R-叔丁氧羰基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸苄酯的制备
将3R-苄氧基羰基氨基-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-琥珀酸叔丁酯(步骤a，3.2g，7.80mmol)和p-TsOH(0.13g，0.78mmol)的无水甲苯(50ml)混合物在55℃搅拌1小时。将混合物冷却，浓缩，用ISCO纯化(20％EtOAc/己烷)，得到无色油状物。
C)(3-氧代-哌嗪-2R-基)-乙酸叔丁酯的制备
在室温下，将2R-叔丁氧羰基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸苄酯(步骤b，1.7g，4.91mmol)的MeOH(20ml)溶液用10％Pd/C(0.1g)氢化36小时。滤出催化剂，浓缩滤液，所得产物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
D)[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]乙酸叔丁酯的制备
向搅拌的、冷却(0℃)的(3-氧代-哌嗪-2R-基)-乙酸叔丁酯(步骤c，1.06g，4.95mmol)和Et3N(0.76ml，1.1mmol)的无水CH2Cl2(15ml)混合物中，加入p-TsCl。将混合物在室温下搅拌4小时，加入H2O，分离备层。有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩，所得产物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。MS(APCI)m/z 369(M+1)。
E)[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酸的制备
向搅拌的3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]乙酸叔丁酯(步骤d，1.7g，4.62mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，加入95％TFA/H2O(1ml)并搅拌2小时。将混合物浓缩，用乙醚研磨，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 313(M+1)。
F)N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1R-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基)]-乙酰胺的制备
按照制备N-(2，2-二甲基-7-吡啶-2-基-苯并二氢吡喃-4R-基)-2R-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺(实施例14)的相同方法，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 472(M+1)。
G)N-(6-氯甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1R-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酰胺的制备
向搅拌的N-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1R-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基)]-乙酰胺(步骤f，0.16g，0.34mmol)的无水对二烷(5ml)溶液中，加入SOCl2(0.13g，1.02mmol)。连续搅拌3小时。浓缩混合物，得到褐色油状物。MS(APCI)m/z 490(M+1)。
H)N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，2，3，4-萘-1R-基]-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酰胺的制备
向搅拌的N-(6-氯甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1R-基)-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2R-基]-乙酰胺(步骤g，0.16g，0.32mmol)的无水对二烷(2ml)溶液中，加入N-甲基哌嗪(0.08g，1.1mmol)。连续搅拌2小时。将混合物浓缩，溶于H2O，过滤黄褐色固体。将所得固体风干，用制备型TLC纯化，得到黄褐色固体。MS(APCI)m/z：554(M+1)。
                            实施例16
3-{[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1(R，S)-甲酸叔丁酯
A)3(R，S)-甲氧基羰基甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-甲酸叔丁酯的制备
向装有4-Boc-哌嗪-2(R，S)-乙酸甲酯(2.0g，7.7mmol，Astatech)的THF(5ml)的250ml圆底烧瓶中，加入3-三氟甲基苯磺酰氯(1.9g，7.7mmol，Aldrich)和饱和K2CO3(5ml)。将反应物在室温下搅拌20小时。所得化合物用EtOAc(25ml)萃取，有机相用5％盐水(2×5ml)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，再用硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶EtOAc(3∶1)，得到标题化合物，为透明油状物。MS(ESI，正离子)m/z：467(M+1)。
B)3(R，S)-羧甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯的制备
向装有3(R，S)-甲氧基羰基甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯[3.0g，6.4mmol，步骤(a)]的THF(10ml)的200ml圆底烧瓶中，加入LiOH(0.81g，19mmol，Aldrich)。将反应物在室温下搅拌过夜。所得混合物用2 N HCl酸化至pH 6，所得化合物用EtOAc(2×30ml)萃取。有机相用5％盐水(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：453(M+1)。
C)3(R，S)-[6-羟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯的制备
向装有3(R，S)-羧甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯[0.30g，0.66mmol，步骤(b)]的DMF(8ml)溶液的100ml圆底烧瓶中，加入5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇(0.12g，0.66mmol)、HATU(0.88g，2.3mmol，PerSeptive Biosystem)和DIEA(0.40ml，2.3mmol，Aldrich)。将混合物在室温下搅拌20小时。反应物用水(10ml)猝灭，所得化合物用EtOAc(2×20ml)萃取。有机相用5％盐水(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶EtOAc(1∶1)，得到标题化合物，为透明油状物。MS(ESI，正离子)m/z：612(M+1)。
D)3(R，S)-[6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯的制备
向装有3(R，S)-[6-羟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯[0.39g，0.64mmol，步骤(c)]的CH2Cl2(10ml)溶液的100ml圆底烧瓶中，加入MnO2(0.83g，9.6mmol，Aldrich)。将反应物在室温下搅拌3小时。通过Celite过滤，真空浓缩溶液，得到标题化合物，为白色粉末。MS(ESI，正离子)m/z：611(M+l)。
E)3(R，S)-{[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向装有3(R，S)-[6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-甲酸-甲酸叔丁酯[0.35g，0.58mmol，步骤(d)]的DMF(10ml)的50ml反应管中，加入叔丁胺(0.61ml，5.8mmol，Aldrich)和AcOH(33μl，0.58mmol)。将反应管密封，将混合物在55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入NaBH(OAc)3(0.35g，2.88mmol，Aldrich)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用5％盐水(5ml)猝灭，所得化合物用EtOAc(2×15ml)萃取。有机相用5％盐水(2×5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶EtOAc∶MeOH(5∶5∶1)，得到标题化合物，为透明油状物。MS(ESI，正离子)m/z：667(M+1)。
                            实施例17
N-[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-2-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基-乙酰胺
向50ml圆底烧瓶中，加入3(R，S)-{[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33mg，0.050mmol，实施例16)和HCl(1.5ml，6.0mmol，4.0M的1，4-二烷溶液，Aldrich)和MeOH(2ml)。将反应物在室温下搅拌1小时。真空浓缩溶液，得到化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：567(M+1)。
                            实施例18
Figure A20048002375201601
2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-N-[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-乙酰胺
A)三氟-甲烷磺酸5-氧代-5，6，7，8，-四氢-萘-2-基酯的制备
在0℃，向盛装6-羟基-1-四氢萘酮(Aldrich，21.97g，0.136mol)的1L圆底烧瓶中，加入CH2Cl2(500ml)和吡啶(Aldrich，11ml，0.136mmol)。在12分钟内，通过加料漏斗加入三氟甲磺酸酐(Aldrich，23ml，0.136mmol)。使混合物逐渐升至室温，并在室温下搅拌过夜。残余物用水稀释，分离两相。有机相用1N HCl(100ml×2)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，粗产物用快速色谱法纯化(5-11％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：295(M+H)+。
b)三氟-甲烷磺酸5(S)-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯的制备
在氮气氛下，向装有(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂环戊烷(Aldrich，1.94ml，1.0M的甲苯溶液，1.93mmol，0.05当量)的干燥三颈烧瓶中，通过加料漏斗加入BH3-Me2S(Aldrich，3.30ml，34.80mmol，0.9当量)的甲苯(200ml)溶液。加入后，将反应物冷却至0℃。通过加料漏斗滴加三氟-甲烷磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(步骤a，11.37g，38.67mmol，1.0当量)的THF(180ml)溶液。加入后，将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后用MeOH猝灭。真空除去溶剂，粗产物用H2O(50ml)稀释。水相用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速色谱法纯化(16-22％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为灰白色固体。
C)三氟-甲烷磺酸5(R)-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯的制备
在室温下，向三氟-甲烷磺酸5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(步骤b，11.2g，37.9mmol，1.0当量)的THF(150ml)溶液中加入DPPA(Aldrich，11.1ml，51.6mmol，1.36当量)。使所得混合物冷却至0℃，通过注射器缓慢加入DBU(Aldrich，7.7ml，51.6mmol，1.36当量)。使混合物升至室温并搅拌过周末。真空浓缩反应物。将粗制化合物溶于EtOAc(400ml)中。有机层用NH4Cl(两次)、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，粗产物用快速色谱法纯化(5％EtOAc-己烷)，得到标题化合物。
D)三氟-甲烷磺酸5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯的制备
在0℃，向三氟-甲烷磺酸5-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(步骤c，10.3g，32.1mmol，1.0当量)的THF(70ml)溶液中，加入PPh3(Aldrich，8.4g，32.1mmol，1.0当量)和H2O(30ml)。使混合物升至室温并搅拌过夜。加入2 N HCl直到混合物呈酸性(pH＝1-2)。混合物用甲苯(3×100ml)萃取。水相用5N NaOH中和直到pH＝12-13，用Et2O(3×150ml)萃取。乙醚溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(6％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物。
E)三氟-甲烷磺酸5(R)-叔丁氧羰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯的制备
向三氟-甲烷磺酸5(R)-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(步骤d，2.0g，6.8mmol，1.0当量)的CH2Cl2(20ml)溶液中，加入Et3N(1.9ml，13.6mmol，2.0当量)和碳酸二叔丁酯(Aldrich，1.8g，8.1mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3(2×20ml)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，粗产物用快速色谱法纯化(4-10％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为白色固体。
F)[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
向用氮气吹扫的三氟-甲烷磺酸5-叔丁氧羰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(步骤e，1.89g，4.79mmol，1.0当量)的CH3CN(25ml)溶液中，加入乙酸钯(II)(Strem Chemicals，65mg，0.29mmol，0.06当量)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(Aldrich，0.70g，1.26mmol，0.26当量)、K2CO3(0.99g，7.18mmol，1.5当量)和N-烯丙基哌啶(Lancaster，3.00g，23.96mmol，5.0当量)。容器用隔膜密封并加热到80℃过夜。冷却至室温后，混合物用H2O稀释，用Et2O萃取(3x)。乙醚溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(14-21％EtOAc-己烷)，得到标题化合物。MS(ESI)：371(M+H)+。
G)6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基胺的制备
向[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(3ml)溶液中，加入TFA(3ml)。将混合物在室温下搅拌4小时，真空浓缩。粗产物用10％Na2CO3中和直到水相呈碱性，然后用CH2Cl2萃取三次。有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：271(M+H)+。
H)2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基] N-[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基]-乙酰胺的制备
向配备搅拌器的20ml烧瓶中，加入[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酸(104mg，0.33mmol)、6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基胺(步骤g，90mg，0.33mmol)、EDC(Aldrich，96mg，0.50mmol)、HOBt(Aldrich，45mg，0.33mmol)和CH2Cl2(2ml)。将反应混合物搅拌在室温下过夜，用CH2Cl2(50ml)稀释。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化，使用10％MeOH-CH2Cl2，得到标题化合物，为两种非对映体的混合物。MS(ESI)：565(M+H)+。
                        实施例19
Figure A20048002375201631
3-{[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪1-甲酸叔丁酯
采用与实施例18所述方法基本相同的方法，从3-羧甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备3-{[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1(R)-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到浅黄色固体。MS(ESI)：705(M+H)+。
                        实施例20
(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)乙酰胺
A.3-(叔丁基二苯基-甲硅烷氧基)丙腈的制备
在室温下，向3-羟基丙腈(7.1g，0.1mol)和DMAP(1.22g，0.01mmol)的30ml无水DCM溶液中，加入NEt3(30.3g，0.3mol)，再加入叔丁基二苯基-甲硅烷基氯(27.5g，0.1mol)。出现大量白色固体。室温下搅拌过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝100∶2→100∶5→100∶10)，得到标题化合物，为白色固体。
B.3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙脒
在0℃，向NH4Cl(5.35g，0.1mol)的60ml无水苯(benzend)悬浮液中，缓慢加入50ml 2M三甲基铝的甲苯溶液。加入完成后，让反应混合物升至室温并搅拌2小时，直到逸出气体停止。将上述腈的20ml无水苯溶液加入到铝酰胺试剂中，将所得混合物加热至80℃20小时。使反应混合物缓慢冷却至室温，然后小心地倒入300ml DCM和200g硅胶浆液中。然后过滤，用MeOH/DCM(1∶2)彻底洗涤。浓缩后，用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶20→100∶30→EtOAc/2M NH3/MeOH＝100∶30)，得到产物，为白色固体。
C.3-(叔丁基联苯基甲硅烷氧基)丙脒2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮的制备
将3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙脒(25g，77mmol)和2-((二甲氨基)亚甲基)环己烷-1，3-二酮(12.8g，77mmol)的400ml无水EtOH溶液在80℃加热3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
D.2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-5-醇的制备
上述酮(2.16g，5mmol)的30ml无水MeOH溶液用NaBH4(189mg，5mmol)进行处理。5分钟后，反应物用5ml饱和NH4Cl溶液猝灭。蒸发MeOH，残余物用DCM萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，DCM→EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
E.5-叠氮基-2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉的制备
在-10℃，向上述产物(2.0g，4.63mmol)的25ml甲苯溶液中，加入DPPA(1.2ml，5.56mmol)。然后向该搅拌溶液中滴加DBU(0.83ml，5.56mmol)，同时保持温度在0℃以下。室温下搅拌16小时后，将反应物蒸发至干，直接进行快速色谱纯化(SiO2，己烷/DCM＝1∶2)，得到叠氮化物，为白色固体。
F.2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-5-胺的制备
在氢气氛下，将80mg Pd/C(10％w/w)的上述叠氮化物(800mg，1.75mmol)的30ml EtOAc悬浮液搅拌过夜。然后将反应混合物直接进行快速色谱纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶15→EtOAc/2MNH3/MeOH＝2∶1)，得到胺(570mg，76％)，为白色固体。
G.2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)乙醇的制备
在0℃，上述产物(570mg，1.32mmol)的10ml THF溶液用1MTBAF溶液的THF(1.56ml，1.56mmol)溶液处理。室温下搅拌过夜后，反应混合物直接进行快速色谱纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶15→EtOAc/2M NH3/MeOH＝1∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
H(R)-N-(2-(2-羟乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸(1.55g，5.0mmol)、粗制2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)乙醇(966mg，5.0mmol)、HOBt(676mg，5.0mmol)和EDCI(959mg，5.0mmol)的2.5mlDMF溶液搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液猝灭后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶15→100∶20→100∶25→100∶30)，得到标题化合物，为白色固体。
I.(R)-2-(5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲烷磺酸乙酯的制备
在0℃，向得自前面步骤的产物(1.22g，2.5mmol)的无水DCM溶液中，加入MsCl(860mg，7.5mmol)，再加入NEt3(1.25g，12.5mmol)。在0℃搅拌20分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶10→100∶15→100∶16→100∶18)，得到标题化合物，为白色固体。MS：566.2(M+1)。
J.(R)-2-(5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲烷磺酸乙酯的制备
在室温下，将(R)-2-(5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲烷磺酸乙酯(565mg，1.0mmol)和哌啶(170mg，2.0mmol)的无水DCM溶液搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶15→100∶20→EtOAc/2M NH3/MeOH＝100∶15→100∶20→100∶30)，得到标题化合物，为白色固体。MS：555.2(M+1)。
                        实施例21
(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙酰胺
A.1-(2-羟乙基)-6，7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的制备
将2-羟乙基肼(1.36ml，20mmol)缓慢加入到冰冷却的2-((二甲氨基)亚甲基)环己烷-1，3-二酮(3.34g)的甲醇(50ml)溶液中。室温下搅拌20分钟后，蒸发溶剂。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶5→100∶7→100∶10)，得到标题化合物，为白色固体。
B.1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6，7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的制备
向得自步骤A的产物(14g，77.8mmol)的100ml无水DCM溶液中，加入NEt3(22ml，155.6mmol)，再加入TBSCl(14g，93.3mmol)和DMAP(95mg，0.78mmol)。室温下搅拌过夜后，反应物用盐水猝灭，用EtOAc萃取。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
C.1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-醇的制备
步骤B的产物(21g，71.4mmol)的200ml无水MeOH溶液用NaBH4(2.7g，71.4mmol)处理。30分钟后，反应物用15ml饱和NH4Cl溶液猝灭。蒸发MeOH，残余物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1∶1→EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
D.4-叠氮基-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑的制备
在-10℃，向上述醇(23g，77.7mmol)的200ml甲苯溶液中加入DPPA(20ml，93.2mmol)。然后向该搅拌溶液滴加DBU(13.9ml，93.2mmol)，同时将温度保持在0℃以下。室温下搅拌18小时后，将反应物蒸发至干，直接进行快速色谱纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝2∶1→EtOAc)，得到标题化合物，为无色液体，其中含有12g所回收的原料醇。
E.1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-胺的制备
在氢气氛下，将得自步骤D的产物(2.0g，6.23mmol)溶液中的150mg Pd/C(10％w/w)的100ml EtOAc悬浮液搅拌过夜。反应混合物直接进行快速色谱纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶20→EtOAc/2M NH3/MeOH＝100∶20→100∶30→100∶40)，得到标题化合物，为白色固体。
F.(R)-N-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸(624mg，2.0mmol)、1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-胺(649mg，2.2mmol)、HOBt(297mg，2.2mmol)和EDCI(422mg，2.2mmol)的1.2ml DMF溶液搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液猝灭后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶4→100∶8→100∶10→100∶15)，得到标题化合物，为白色固体。MS：590.2(M+1)。
G.(R)-N-(1-(2-羟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在0℃，将得自步骤F的产物(810mg，1.375mmol)的15ml THF溶液用HOAc(991mg，16.5mmol)处理，再用1.0M TBAF的THF(5.5ml，5.5mmol)溶液处理。室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发至干并直接进行快速色谱纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶15→100∶18→100∶20→100∶25→100∶30)，得到标题化合物，为白色固体。MS：476.2(M+1)。
H.(R)-2-(4-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)甲烷磺酸乙酯的制备
在0℃，向步骤G的产物(900mg，1.89mmol)的无水DCM溶液中加入MsCl(0.44ml，5.68mmol)，再加入NEt3(1.3ml，9.45mmol)。在0℃搅拌15分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶12→100∶15→100∶18→100∶20→100∶25→100∶30)，得到粗产物，为白色固体。
I.((R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)乙酰胺的制备
在室温下，将步骤H的产物(220mg，0.4mmol)和哌啶(135mg，1.6mmol)的无水DCM溶液搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝100∶15→100∶20→EtOAc/2MNH3/MeOH＝100∶15→100∶20→100∶25)，得到标题化合物，为白色固体。MS：543.2(M+1)。
                            实施例22
3-((5R)-5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酰胺
3-((5R)-5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温、氮气氛下，向25ml压力管中加入(R)-5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(150mg，0.25mmol)、苯甲酰胺-3-硼酸(Frontier，63mg，0.38mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(Aldrich，30mg，0.025mmol)、甲苯(1.5ml)、EtOH(0.4ml)和1M NaHCO3(0.4ml)。将反应混合物密封并在80℃搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc(40ml)稀释。分离有机层，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：561(M+H)+。
                            实施例23
Figure A20048002375201711
N-((1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
A.(1R)-6-(2-(羟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向150ml封闭管中加入(R)-5-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(1.0g，3.38mmol)，再加入(2-羟甲基苯基)硼酸(677.0mg，5.05mmol)、Pd(PPh3)4(292.0mg，0.253mmol)、EtOH(5ml)、NaHCO3(1M，5ml)和甲苯(20ml)。给所得混合物加盖并在80℃加热20小时。使溶液混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化。用己烷∶EtOAc混合物(80∶20)洗脱，得到标题化合物。MS m/z：354.3(M+H)。对于C22H27NO3，计算值为353.47。
B.2-((5R)-5-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酸的制备
向100ml圆底烧瓶中，加入((1R)-6-(2-羟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.565mmol)，再加入CCl4(2ml)、MeCN(2ml)、H2O(3ml)、NaIO4(363.0mg，1.70mmol)和RuCl3(水合物，6mg，0.0289mmol)给所得混合物加盖并在室温下搅拌2小时。使溶液混合物在EtOAc和H2O之间分配。通过硅藻土过滤使有机层与RuCl3分开。有机层经MgSO4干燥并除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化。用CH2Cl2∶MeOH混合物(95∶5)洗脱，得到标题化合物。MS m/z：368.4(M+H)。对于C22H25NO4，计算值为367.45。
C.(1R)-6-(2-(氯羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向100ml圆底烧瓶中，加入2-((5R)-5-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酸(270.0mg，0.735mmol)，再加入CH2Cl2(15ml)、草酰氯(0.7ml，1.5mmol)和DMF(2滴)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将溶液混合物蒸发至干(其中所有溶剂经蒸发除去)，得到标题化合物。MS m/z：386.4(M+H)。对于C22H24ClNO3，计算值为385.89。
D.(1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向100ml圆底烧瓶中，加入(1R)-6-(2-(氯羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.388mmol)，再加入无水CH2Cl2(15ml)、NEt3(0.11ml，1.3mmol)和乙酰胺(86mg，1.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。除去溶剂至干。加入甲苯(15ml)并在115℃加热20小时。除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化。用CH2Cl2∶MeOH混合物(95∶5)洗脱，得到标题化合物(75mg，48％)。MS m/z：406.2(M+H)。对于C24H27N3O3，计算值为405.3。
E.(1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺
向步骤D的产物(75mg，.184mmol)的无水乙酸乙酯(100ml)溶液中加入20ml 4 N HCl/二烷，将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，得到标题化合物，为无色玻璃状物。MS m/z：306.2(M+H)。对于C19H19N3O，计算值为305.3。
F.N-((1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
向100ml圆底烧瓶中，加入(1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(25.0mg，0.06mmol)，再加入2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸(50mg，0.016mmol)、无水CH2Cl2(10ml)、HATU(12mg，0.03mmol)、EDCI(13mg，0.068mmol)和hunig碱(0.022ml，0.123mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。除去溶剂至干。除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化。用CH2Cl2∶MeOH混合物(97∶3)洗脱，得到最终化合物。MS m/z：600.3(M+H)。对于C32H33N5O5S，计算值为599.71。
                            实施例24
Figure A20048002375201731
(R)-2-(7-氧代-4-甲苯磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
A.3-(2-氨基乙基氨基)戊二酸二乙酯的制备
在氮气氛下，在5分钟内向乙二胺(13.0ml，194mmol)中加入戊烯二酸二乙酯(3.40ml，19.2mmol)。15分钟后，减压浓缩混合物并真空干燥，得到标题化合物。MS：247.2。
B.2-(7-氧代-4-甲苯磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)乙酸乙酯的制备
在0℃，将步骤A的产物(1.34g，5.44mmol)溶液在THF(30ml)中进行搅拌。在6分钟内滴加Bu3SnOTf(90％，2.73g，5.60mmol)的8.0mlTHF溶液，将混合物加热回流22小时。使反应物冷却至0℃，加入三乙胺(1.52ml，10.9mmol)和二甲氨基吡啶(0.135g，1.11mmol)，再加入对甲苯磺酰氯(2.09g，11.0mmol)的4.0ml THF溶液。让反应物升至室温，4小时后减压浓缩。向残余物中加入AcOEt(100ml)，用0.1 N HCl水溶液(100ml×2)、饱和NaHCO3水溶液(100ml×2)和饱和NaCl水溶液(100ml×2)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(AcOEt→AcOEt/MeOH＝80/1)，得到标题化合物。MS：355.2。
C.2-(7-氧代-4-甲苯磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)乙酸(3)
向步骤B的产物(0.416g，1.17mmol)的1，4-二烷(24ml)和MeOH(24ml)溶液中，加入0.13 N LiOH(28ml，3.6mmol)，将混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，加入AcOEt(400ml)，用饱和NaCl(400ml×5)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物。MS：327.1。
D.(R)-2-(7-氧代-4-甲苯磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
在氮气氛下，向2-(7-氧代-4-甲苯磺酰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)乙酸(0.115g，0.352mmol)、(R)-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(0.0945g，0.387mmol)和HOBt(＜5％H2O，～0.398mmol)的DMF(3.0ml)混合物中，加入EDCI*HCl(0.0805g，0.420mmol)，并搅拌过夜。加入AcOEt(60ml)，用饱和NaHCO3水溶液(60ml×3)和饱和NaCl水溶液(60ml×3)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH(含2N NH3)＝10/1)，得到标题化合物。MS：553.1                            实施例25
Figure A20048002375201751
(R)-2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪2-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
A.4-(2-(苄氧基羰基)乙酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
在室温下，将2-(2-(苄氧基羰基)乙酰氨基)乙酸(1.0g，3.75mmol)和1，1′-羰基二咪唑(730mg，4.5mmol，1.2当量)在THF(10ml)中搅拌1小时，然后冷却至-78℃。在一个独立的烘箱干燥的圆底烧瓶中，使乙酸乙酯(1.9ml，19.5mmol，5.2当量)的THF(5ml)溶液冷却至-78℃，然后滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(20ml 1.0M的THF溶液，5.3当量，19.8mmol)进行处理。90分钟后，通过套管将酸咪唑烷(imidazolide)溶液转移到该烧瓶中。使反应物在75分钟内升至室温，用饱和氯化铵溶液(10ml)猝灭，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上纯化，使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到4-(2-(苄氧基羰基)乙酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯。MS：337.2(M+H)+。
B.2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸乙酯的制备
将4-(2-(苄氧基羰基)乙酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯(630mg，1.87mmol)的二烷(25ml)溶液用Pd/C(10％，100mg)处理并在氢气氛、室温下搅拌24小时。催化剂通过硅藻土过滤，浓缩滤液，溶于1，2-二氯乙烷(25ml)，用氰基硼氢化钠(352mg，5.61mmol，3.0当量)和氯化锌(II)(3.8ml 0.5M的THF溶液，1.87mmol，1.0当量)处理。将反应物加热到50℃达2小时，冷却至室温并真空浓缩。将粗反应混合物溶于1∶1二烷∶水(40ml)和对甲苯磺酰氯(680mg，3.74mmol，2.0当量)中，在室温下，边搅拌边加入碳酸钠(1.9g，18mmol，10.0当量)。4小时后，反应物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用HCl溶液(10％)、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上纯化，使用4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸乙酯。MS：341.2(M+H)+。
C.2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸的制备
将2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸乙酯(500mg，1.47mmol)的4∶1 THF∶水(10ml)与LiOH·H2O(75mg，1.76mmol，1.2当量)混合并在室温下搅拌1小时。反应物用Dowex-50酸性树脂猝灭，过滤并浓缩，得到2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸。MS：313.2(M+H)+。D.(R)-2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺的制备
按照上述常规方法，使用标准肽偶联试剂，使2-(5-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸与(R)-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺进行偶联，得到标题化合物。MS：539.2(M+H)+。
                            实施例26
Figure A20048002375201771
N-((R)-6-((R，S)-1-(异丁基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
步骤A-(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲醇(2.50g，14.1mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(Aldrich，3.69g，16.9mmol，1.2当量)的混合物和三乙胺(Aldrich，2.85g，28.2mmol，2.0当量)在CH2Cl2(60ml)中搅拌过夜。反应物用H2O(100ml)猝灭，用CH2Cl2(100ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法纯化(硅胶，0-35％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：278(M+1)。
步骤B-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将(6-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.16g，11.4mmol，1.0当量)和MnO2(Aldrich，12.9g，148.3mmol，13当量)的CH2Cl2(110ml)混合物搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土垫，该垫再用CH2Cl2(100ml×2)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色粘性半固体。MS(ESI，正离子)m/z：298(M+Na)。
步骤C-[6-(1-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃，向(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.80g，10.2mmol，1.0当量)的THF(100ml)溶液中，缓慢加入MeMgBr[Aldrich，1.4M的甲苯/THF(3∶1)溶液，29ml，40.7mmol，4.0当量]溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，升温至室温并在室温下搅拌2小时。反应物用饱和NaHCO3(120ml)猝灭，粗产物用EtOAc(100ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：292(M+1)。
步骤D-(6-乙酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将[6-(1-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.63g，9.04mmol，1.0当量)和MnO2(Aldrich，10.2g，117.5mmol，13当量)的CH2Cl2(100ml)混合物搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土垫，该垫再用CH2Cl2(100ml×2)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色粘性半固体。MS(ESI，正离子)m/z：290(M+1)。
步骤E-N-((R)-6-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将(6-乙酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(463mg，1.6mmol，1.0当量)的HCl/EtOAc(4.7M，20ml)混合物搅拌5小时。用旋转蒸发器除去溶剂。将所得的1-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酮盐酸盐进行真空干燥。
在室温下，将1-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酮盐酸盐、(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸(500mg，1.6mmol，1.0当量)、EDCI(Aldrich，552mg，2.88mmol，1.8当量)、HOBt(Aldrich，43mg，0.32mmol，0.2当量)和二异丁基乙胺(Aldrich，416mg，3.2mmol，2.0当量)的CH2Cl2(20ml)混合物搅拌过夜。反应物用5％HCl(80ml)猝灭。粗产物用CH2Cl2(80ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法纯化(硅胶，0-5％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：484(M+1)。
步骤F-N-((R)-6-(R，S)-1-(异丁基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将N-((R)-6-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺(120mg，0.248mmol，1.0当量)、异丁胺(Aldrich，145mg，1.99mmol，8.0当量)、NaBH(OAc)3(Aldrich，158mg，0.744mmol，3.0当量)和冰醋酸(J，T.Baker，30mg，0.496mmol，2.0当量)的ClCH2CH2Cl(4ml)混合物搅拌3天。反应物用饱和NaHCO3(60ml)猝灭。粗产物用CH2Cl2(60ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：541(M+1)。
                            实施例27
Figure A20048002375201791
4-((R)-5-(2-((R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
4-((R)-5-(2-(R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯的制备
在氮气氛下，将(R)-5-(2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(330mg，0.562mmol，1.0当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(ChemShop，261mg，0.843mmol，1.5当量)和Pd(PPh3)4(Aldrich，65mg，0.0562mmol，0.1当量)的甲苯溶液(3ml)、乙醇(0.7ml)和NaHCO3水溶液(1.0M，0.7ml)的混合物在80℃搅拌20小时。让反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(60ml)稀释。粗产物用EtOAc(60ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
在与上述条件相同的条件下，用以下化合物重复上述反应：5-(2-(R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(900mg，1.53mmol，1.0当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(ChemShop，710mg，2.3mmol，1.5当量)和Pd(PPh3)4(Aldrich，177mg，0.153mmol，0.1当量)。
合并得自以上两个实验的产物，用快速柱色谱法纯化(硅胶，0-7％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：623(M+1)。
                        实施例28
2-((R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-((R)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
在室温下，将4-((R)-5-(2-((R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.10g，1.77mmol，1.0当量)的HCl/EtOAc(4.7M，20ml)混合物搅拌1小时。反应物用饱和NaHCO3(100ml)猝灭。所得产物用CH2Cl2(100ml×4)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。用旋转蒸发器浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：523(M+1)。
                             实施例29
N-((R)-6-(1-(环丙基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
在氮气氛、室温下，将2-((R，S)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)-N-((R)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺(97mg，0.19mmol，1.0当量)、环丙烷甲醛(Aldrich，20.3mg，0.29mmol，1.5当量)和NaBH(OAc)3的ClCH2CH2Cl(2ml)混合物搅拌过夜。反应物用饱和NaHCO3(30ml)猝灭。粗产物用CH2Cl2(40ml×3)萃取。萃取液相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：577(M+1)。
                        实施例30
2-((R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-((R)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
A.(S)-6-(碘甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向(R)-6-(羟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(41 5.5mg，1.5mmol)的二氯甲烷/乙醚(1∶1，30ml)溶液中，加入三苯基膦(590mg，2.25mmol)和咪唑(153mg，2.25mmol)。然后向该搅拌溶液中加入碘(571mg，2.25mmol)。搅拌20分钟后，反应物用10％Na2S2O3(15ml)猝灭直到变成澄清的两相溶液。水相用乙醚萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，己烷/CH2Cl2＝3∶1→纯的CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。
B.(R)-6-(2-(1，3-二噻烷-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-30℃，向1，3-二噻烷(1.01g，8.4mmol)的10ml无水THF溶液中滴加2.5M正丁基锂/己烷(3.36ml，8.4mmol)。于-20℃搅拌1.5小时后，于-20℃滴加得自上面的碘化物(542mg，1.4mmol，与苯共沸)的10ml无水THF溶液。将反应物于-5℃至0℃搅拌1小时。然后将其用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/己烷＝1∶1→2∶1→CH2Cl2/EtOAc＝100∶3)，得到标题化合物，为白色固体。
C.(R)-6-(2-(1，3-二噻烷-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备
在室温下，向上述二噻烷(146mg，0.385mmol)的5ml甲醇溶液中加入4 N HCl/二烷(0.48ml，1.93mmol)。室温下搅拌2小时后，将反应溶液蒸发至干。残余物用0.5ml三乙胺处理并再次真空蒸发。粗产物与苯共沸并且可直接用于下一步骤。
D.N-((R)-6-((1，3-二噻烷-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-(R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将(R)-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)乙酸(1.98g，6.0mmol)、粗制(R)-6-(2-(1，3-二噻烷-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(1.8g，6.45mmol)、HOBt(892mg，6.6mmol)和EDCI(1.265g，6.6mmol)的15ml DMF溶液搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液猝灭后，反应混合物用EtOAc/己烷(1∶1，200ml×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝2∶1→3∶2→1∶1)，得到标题化合物，为白色固体。MS：609.7(M+1)。
E.2-((R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-((R)-6-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺的制备
将得自上述步骤的二噻烷(3.5g，5.56mmol)和CaCO3(1.61g，16.08mmol)悬浮于60ml THF/水(5∶1)中。然后，滴加Hg(ClO4)2(4.28g，10.72mmol)的10ml水溶液。室温下搅拌1小时后，反应混合物通过硅胶垫并借助EtOAc进行过滤。将滤液蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝3∶2→1∶2)，得到标题化合物，为白色固体，其中还含有230mg所回收的原料。
F.2-((R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-((R)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺的制备
向得自步骤E的产物(63mg，0.116mmol)和哌啶(20mg，0.23mmol)的1ml二氯乙烷溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.23mmol)。室温下搅拌过夜后，反应溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶10→100∶12)，得到标题化合物，为白色固体。MS：573.2(M+1)。
                        实施例31
Figure A20048002375201851
(R)-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
A.(R)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃，向(t-Boc)2O(3.28g，15mmol)和(R)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(3.94g，15mmol)的DMF(10ml)溶液中滴加三乙胺(3.0g，30mmol)。室温下搅拌3小时后，反应溶液用EtOAc/己烷(2∶1)稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。
B.(R)-6-乙烯基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将上述产物(1.63g，5mmol)、乙烯基三丁基锡(2.2g，7mmol)、三叔丁基膦(101mg，0.5mmol)、三乙胺(1.0g，10mmol)和Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)的甲苯(2ml)混合物用微波于80℃加热20分钟。冷却至室温后，反应溶液用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc萃取，干燥并蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，己烷→己烷/DCM＝2∶1→1∶1→纯的DCM)，得到标题化合物，为白色固体。
C.(R)-6-乙烯基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将TFA(0.7ml，9.07mmol)滴加到得自步骤A的产物(620mg，2.27mmol)的DCM(10ml)溶液中。室温下搅拌4小时后，将反应混合物蒸发至干。向残余物中加入NEt3(1ml)并再次蒸发，得到粗产物，该粗产物可直接用于下一步骤。
D.(R)-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-(6-乙烯基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺的制备
在室温下，将2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)乙酸(332mg，1mmol)、粗48999-36(190mg，1.1mmol)、II(135mg，1mmol)和III(191mg，1mmol)的1ml DMF溶液搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液猝灭后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶3→100∶5→100∶6)，得到标题化合物，为白色固体。
E.(R)-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺的制备
向步骤D的产物(280mg，0.575mmol)的13ml混合溶剂叔丁醇/THF/水(10∶2∶1)溶液中，加入NMO(135mg，1.15mmol)，再加入OsO4(2.5％w/w的叔丁醇溶液，175mg，0.017mmol)。室温下搅拌过夜后，加入4ml磷酸盐缓冲液(pH 7.2)，再加入NaIO4(615mg，2.875mmol)。室温下搅拌5小时后，反应溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
(R)-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代哌嗪-2-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺的制备
向上述步骤的产物(60mg，0.123mmol)和哌啶(20mg，0.23mmol)的1ml二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.23mmol)。室温下搅拌过夜后，反应溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经Na2O4干燥并真空蒸发至干。用快速色谱法纯化(SiO3，EtOAc→EtOAc/MeOH＝100∶15→100∶20→EtOAc/2.0M NH3/MeOH＝100∶15→100∶20)，得到标题化合物，为白色固体。MS：559.2(M+1)。
                        实施例32
Figure A20048002375201871
N-((R)-6-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
A.(R，E)-6-(2-氰基乙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向300ml火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，加入氰基膦酸二乙酯(14.86g，83.89mmol)和THF(100ml)。冷却至0℃后，通过加料漏斗滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(72.0ml，71.90mmol)。于0℃搅拌30分钟后，将其冷却至-78℃，再通过加料漏斗滴加(R)-6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(6.6g，23.97mmol)的THF(60ml)溶液。将其搅拌18小时。通过加料漏斗滴加丙酮氰醇(3.1ml，33.48mmol)。使所得混合物升至室温，并继续搅拌18小时。反应混合物用饱和NH4Cl猝灭。真空蒸发溶剂。残余物用EtOAc萃取。有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并除去溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化。用己烷∶EtOAc混合物(70∶30)洗脱，得到最终化合物。MS n/z：299.12(M+H)。对于C18H22N2O2，计算值为298.23。
B.(R，E)-3-(5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙烯腈
得自前面步骤的产物用HCl/二烷去保护，得到标题化合物(定量收率)。MS m/z：199.12(M+H)。对于C13H14N2，计算值为198.23。
C.N-((R)-6-((E)-2-氰基乙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
向250ml圆底烧瓶中，加入(R)-2-(3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酸(2.0g，6.40mmol)，再加入(R，E)-3-(5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙烯腈(1.26g，6.40mmol)、无水CH2Cl2(70ml)、HATU(1.2mg，3.20mmol)、EDCI(1.4g，7.04mmol)和hunig碱(2.2ml，12.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。除去溶剂至干。残余物用硅胶色谱法纯化。用CH2Cl2∶MeOH混合物(95∶5)洗脱，得到最终化合物(2.1g，66％)。MS m/z：493.3(M+H)。对于C26H28N4O4S，计算值为492.6。
D.N-((R)-6-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
向N-((R)-6-((E)-2-氰基乙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺(1.6g，3.25mmol)的EtOH∶CHCl3＝20∶1溶剂混合物(40ml)溶液中，加入PtO2(221.0mg，0.97mmol)。先用氮气吹扫，再进行抽空，重复该步骤三次，以确保无空气和氮气。最后一次抽空后，插入氢气球。将其在室温、氢气氛下搅拌20小时。通过硅藻土过滤使溶剂与催化剂分离开来。然后除去溶剂。得到最终产物。MS m/z：499.1(M+H)。对于C26H34N4O4S，计算值为498.6。
                        实施例33
Figure A20048002375201891
N-((R)-6-(3-(二异丁基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺
向N-((R)-6-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-((R)-3-氧代-1-甲苯磺酰基哌嗪-2-基)乙酰胺(650.0mg，1.3mmol)的无水DCM(15ml)溶液中，加入异丁醛(240.0μl，2.61mmol)和HOAc(2滴)。将所得混合物在室温、氮气氛下进行搅拌。1小时后，MS显示有亚胺生成；那么加入NaBH(OAc)3(830.0mg，3.91mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。反应混合物用饱和NaHCO3猝灭。有机层经MgSO4干燥并真空蒸发。固体粗产物用硅胶色谱法纯化。用DCM∶MeOH(2M NH3)混合物(95∶5)洗脱，得到最终化合物。MS m/z：611.21(M+H)。对于C34H50N4O4S，计算值为610.87。
标有“*”的实施例编号表示哌嗪酮环上α位的立体化学键主要为R构型。
采用实施例1-17中描述的方法，制备下列化合物。
  编号     R2     Rα X  MW  MS数据
  34     5-氯苯并[b]噻吩-2-基     1-哌啶基 CH2  615.215  614.7，616.7
  35     4-五氟乙基苯基     叔丁基氨基 CH2  630.675  631.1
  36     3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-基     叔丁基氨基 O  619.203  619
  37     3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-基     环戊基氨基 CH2  629.24  629
  38     3-三氟甲基-4-甲基苯基     叔丁基氨基 CH2  594.695  595.2
  39     3-三氟甲基-4-甲基苯基     1-哌啶基 CH2  606.705  607.2
  40     3-三氟甲基-4-甲基苯基     异丁基氨基 CH2  594.695  595.2
  41     3-三氟甲基-4-甲基苯基     2，2-二甲基-丙基氨基 CH2  608.72  609.2
  42     3，5-二溴-4-甲基苯基     叔丁基氨基 CH2  684.49  685.1
  43   3，5-二D-4-甲基苯基 叔丁基氨基   CH2  528.71   529.2
  44   3-三氟甲基-4-甲基苯基 羟基   CH2  539.57   540.2
  45   3-三氟甲基-4-氯苯基 叔丁基氨基   CH2  615.115   615.2
  46   4-甲基苯基 2，2-二甲基-丙基氨基   CH2  540.725   541.4
  47   3-三氟甲基苯基 哌啶-1-基   CH2  578.695   579
  48   2，5-二甲基-4-氯苯基 4-甲基哌嗪-1-基   O  604.17   605.3
  49   2，5-二甲基-4-氯苯基 四氢吡喃-4-基氨基   O  605.15   606.2
  50   2，5-二甲基-4-氯苯基 (环丙基甲基)-氨基   O  575.125   576.3
  51   2，5-二甲基-4-氯苯基 环戊基氨基   O  589.155   590.4
  52   2，5-二甲基-4-氯苯基 环戊基氨基   CH2  587.18   588.3
  53   2，5-二甲基-4-氯苯基 4-甲基哌嗪-1-基   CH2  602.195   603.4
  54   2，5-二甲基-4-氯苯基 四氢吡喃-4-基氨基   CH2  603.18   604.3
  55   2，5-二甲基-4-氯苯基 (环丙基甲基)-氨基   CH2  573.155   574.2
  56   4-三氟甲氧基苯基 叔丁基氨基   CH2  596.665   597.2
 57   4-三氟甲氧基苯基 叔丁基氨基 O  598.64  599
 58   4-三氟甲氧基苯基 异丁基氨基 CH2  596.665  597.2
 59   4-三氟甲氧基苯基 (环丙基甲基)-氨基 CH2  594.65  595.2
 60   4-三氟甲氧基苯基 异丙基氨基 CH2  582.64  583.2
 61   4-三氟甲氧基苯基 环丁基氨基 CH2  594.65  595.2
 62   4-三氟甲基苯基 叔丁基氨基 CH2  580.67  581.2
 63   4-三氟甲基苯基 哌啶-1-基 CH2  592.68  593.3
 64   4-三氟甲基苯基 异丁基氨基 CH2  580.67  581.2
 65   4-三氟甲基苯基 环戊基氨基 CH2  592.68  593.3
 66   4-甲基苯基 叔丁基氨基 O  563.115  563.4564.4
 67   4-甲基苯基 4-甲基哌嗪-1-基 CH2  553.724  554.1
 68   4-甲基苯基 环戊基氨基 O  540.681  541.2
 69   3，4-二氯苯基 叔丁基氨基 CH2  609.615  609
 70   3，4-二氯苯基 叔丁基氨基 CH2  581.56  581
 71   3，4-二氯苯基 哌啶-1-基 CH2  593.575  593
 72   3，4-二氯苯基 4-氟哌啶-1-基 CH2  611.565  611
 73   3，4-二氯苯基 吡咯烷-1-基 CH2  579.545  579
74 3，4-二氯苯基 异丁基氨基 CH2 581.56 581
 75  2，5-二氯苯基 哌啶-1-基 CH2  593.575  593
 76  2，5-二甲基-4-氯苯基 哌啶-1-基 CH2  587.18  587
 77  3-甲基苯基 哌啶-1-基 CH2  538.71  539
 78  2-甲基苯基 哌啶-1-基 CH2  538.71  539
 79  3-氯-4-氟苯基 哌啶-1-基 CH2  577.12  577
 80  4-叔丁基苯基 哌啶-1-基 CH2  580.79  581
 81  2，4-二氯苯基 哌啶-1-基 CH2  593.58  593
 82  2-氯苯基 哌啶-1-基 CH2  559.13  559
 83  苯基 哌啶-1-基 CH2  524.68  525
 84  3-三氟苯基 哌啶-1-基 CH2  592.68  593
 85  3-溴-5-氯噻吩-2-基 哌啶-1-基 CH2  644.05  645
 86  4-甲基苯基 哌啶-1-基 CH2  538.71  539.7
 87  4-甲基苯基 2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基 CH2  567.751  568.5
 88  4-甲基苯基 4-氟哌啶-1-基 CH2  556.699  557.2
 89  4-甲基苯基 吗啉-4-基 CH2  540.681  541.4
 90  4-甲基苯基 异戊基氨基 CH2  540.725  541.4
 91  4-甲基苯基 异戊基氨基 CH2  554.752  555.4
 92  4-甲基苯基 环己基甲基氨基 CH2  566.765  567.4
 93  4-甲基苯基 2-(2-氟苯基)乙基胺 CH2  592.73  593.2
 94  4-甲基苯基 苄基氨基 CH2  560.715  561.4
 95  4-甲基苯基 哌啶-1-基甲基 CH2  552.735  553.2
 96  4-氯苯基 哌啶-1-基 CH2  559.13  559.2
  97  4-氯苯基   吗啉-4-基 CH2  561.1   561.2
  98  4-氯苯基   4-甲基哌嗪-1-基 CH2  574.14   574.2
  99  4-氯苯基   2，2-二甲基-丙基氨基 CH2  561.145   561.2
  100  4-氯苯基   异丁基氨基 CH2  547.115   547.2
  101  4-氯苯基   苄基氨基 CH2  581.135   581.2
  102  4-氯苯基   2-苯乙基氨基 CH2  595.16   595.2
  103  4-氯苯基   2-(2-氟苯基)乙基氨基 CH2  613.15   613.2
  104  4-氯苯基   环丁基氨基 CH2  545.1   545.2
  105  4-氯苯基   2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基 CH2  588.17   588.2
  106  4-氯苯基   异戊基氨基 CH2  561.145   561.2
  107  4-氯苯基   4-氟哌啶-1-基 CH2  577.12   577.2
  108  4-氯苯基   (萘-1-基-甲基)氨基 CH2  631.195   631.2
  109  4-氯苯基   2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基 CH2  625.185   625.2
  110  4-氯苯基   H CH2  491.01   491.2
  111  4-甲基苯基   2-甲氧基乙基氨基 CH2  528.67   529.2
  112  4-甲基苯基   2-羟甲基氨基 CH2  514.644   515.2
  113  3-甲基-5-氯噻吩-2-基   叔丁基氨基 CH2  617.23   617
编号  R2 Rα X  MW  MS数据
114  3，5-二溴-4-甲基苯基 2，2-二甲基-丙基氨基 CH2  698.517  699
115  4-甲基苯基 4-氟哌啶-1-基 CH2  556.699  557.2
116  4-甲基苯基 哌啶-1-基 O  540.681  541
117  4-甲基苯基 哌啶-1-基 CH2  538.709  539.2
118  3，4-二氯苯基 叔丁基氨基 O  617.979  617.2，619.2
119  4-甲基苯基 叔丁基氨基 O  528.67  529
120  5-氯噻吩-2-基 4-甲基哌嗪-1-基 O  582.143  583
121  4-甲基苯基 4-甲基哌嗪-1-基 O  555.696  556
122  4-氯苯基 哌啶-1-基 CH2  559.128  559.2
123  4-氯苯基 叔丁基氨基 CH2  547.117  547.2
124  4-氯苯基 2，2-二甲基-丙基氨基 CH2  561.143  561.2
125  4-氯苯基 2，2-二甲基-丙基氨基 O  563.115  563.2
126  4-氯苯基 异丁基氨基 CH2  547.117  547.2
127  4-氯苯基 环丁基氨基 CH2  545.101  545.2
128  4-甲基苯基 叔丁基氨基 CH2  526.698  527.4
 129  4-甲基苯基   2，2-二甲基-丙基氨基 CH2  540.725  541.4
 130  4-甲基苯基   异丁基氨基 CH2  526.698  527.2
 131  4-甲基苯基   异戊基氨基 CH2  540.725  541.2
 132  4-甲基苯基   (S)-仲丁基氨基 CH2  526.698  527.2
 133  4-甲基苯基   2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基 CH2  567.751  568.2
 134  4-甲基苯基   环己基甲基氨基 CH2  566.763  567.2
 135  4-甲基苯基   环己基氨基 CH2  552.736  553.2
 136  4-甲基苯基   (环丙基-甲基)氨基 CH2  524.682  525.2
 137  4-甲基苯基   吗啉-4-基 CH2  540.681  541.2
 138  4-甲基苯基   环戊基氨基 CH2  538.709  539.2
 139  4-甲基苯基   环丙基氨基 CH2  510.656  511.2
 140  4-甲基苯基   氮杂环庚烷-1-基 CH2  552.736  553.2
 141  4-甲基苯基   3-羟基哌啶-1-基 CH2  554.71  555.2
Figure A20048002375201961
 编号  R2 Rα X  MW  MS数据
 142  4-甲基苯基 叔丁基氨基 CH2  526.698  527.4
 143  3，5-二溴-4-甲基苯基 叔丁基氨基 CH2  684.49  685
编号  R2   Rα  X  MW  MS数据
144  2，4，6-三甲基苯基   叔丁基氨基  O  591.17  591.3，593.3
145  3，4-二氯苯基   叔丁基氨基  O  617.98  617.2
146  萘-2-基   叔丁基氨基  O  599.15  599.2，601.2
Figure A20048002375201972
编号  R2     Rβ     X  MW  MS数据
147  3，4-二氯苯基     H     CH2  496.413  496
148  4-甲基苯基     H     SO2  491.587  492.4
采用实施例26中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375201981
编号  R2   Rβ   X   MW  MS数据
149  4-甲基苯基   (R)-CH(CH3)-N(H)异丁基   CH2   540.725  541
150  4-甲基苯基   (R)-CH(CH3)-N(H)环戊基   CH2   552.735
采用实施例22、23和27中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375201991
 170  4-甲基苯基 3-甲基磺酰基苯基 CH2  595.74  596
 171  4-甲基苯基 3-(羟甲基)-苯基 CH2  547.675  548
 172  4-甲基苯基 3-(环丁基氨基甲基)苯基 CH2  600.78  601
 173  4-甲基苯基 3-羧基苯基 CH2  561.655  562
 174  4-甲基苯基 3-氟-4-羧基苯基 CH2  579.645  580
 175  4-甲基苯基 3-(异丁基氨基甲基)苯基 CH2  602.795  603
 176  4-甲基苯基 3-(环戊基氨基甲基)苯基 CH2  614.805  615
 177*  4-甲基苯基 1-(哌啶-1-基甲基)乙烯-1-基 CH2  564.747  565
 178  4-甲基苯基 2-(甲氧基羰基)乙烯基 CH2  525.625  526.4
采用实施例25中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375202001
 编号  R2 Rβ   X  MW  MS数据
 179  4-甲基苯基 哌啶-1-基甲基   CH2  538.71  539.2
 180  4-甲基苯基 1-(哌啶-1-基甲基)乙烯基   CH2  564.745  565.2
  181 3，4-二氯苯基   哌啶-1-基甲基 CH2 593.575  593.2，595.2
采用实施例32和33中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375202011
  编号 R2    Rβ X   MW  MS数据
  182 4-甲基苯基    3-(异丁基氨基)丙-1-基 CH2   554.75  555.4
  183 4-甲基苯基    3，3-双(异丁基氨基)-丙-1-基 CH2   610.86  611.4
  184 4-甲基苯基    3-((环戊基甲基)氨基)丙-1-基 CH2   580.79  581.5
  185 2，5-二甲基-4-氯苯基    3-氨基丙基 CH2   547.115  548.3
  186 2，5-二甲基-4-氯苯基    3-((吡啶-4-基-甲基)氨基)丙-3-基 CH2   638.23  639.4
  187* 4-甲基苯基    3-氨基丙基 CH2   498.645  499.5
  188* 4-甲基苯基    3，3-双(异丁基氨基)-丙-1-基 CH2   610.859  611.3
  189* 4-甲基苯基    3-(异丁基氨基)丙-1-基 CH2   554.752  555.4
  190 2，5-二甲基-    3-((四氢-2H-吡喃- CH2   645.26  645.3
4-氯苯基   4-基甲基)氨基)丙-3-基
采用实施例18中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375202021
编号  R2   Rβ  X  MW  MS数据
191  4-甲基苯基   1-(哌啶-1-基甲基)乙烯基  CH2  564.745  565
192  3-三氟甲基苯基   1-(哌啶-1-基甲基)乙烯基  CH2  604.735  605
193  4-甲基苯基   1-(哌啶-1-基甲基)乙基  CH2  566.763  567
194  4-甲基苯基   1-((异丁基氨基)甲基)乙烯基  CH2  552.735  553
195  4-甲基苯基   1-((叔丁基氨基)甲基)乙烯基  CH2  552.735  553
196  4-甲基苯基   1-(((环丙基-甲基)氨基)-甲基)乙烯基  CH2  550.72  551
197  4-甲基苯基   1-((环丁基氨基)甲基)乙烯基  CH2  550.72  551
198  4-甲基苯基   1-(氮杂环丁烷-1-  CH2  536.695  537
  基甲基)乙烯基
 199   4-甲基苯基   1-(4-氟哌啶-1-基甲基)乙烯基 CH2  582.735  583
 200   4-甲基苯基   1-((2，2-二甲基丙基-氨基)甲基)乙烯基 CH2  566.765  567
 201*   4-甲基苯基   1-(吡咯烷-1-基甲基)乙烯基 CH2  550.72  551
采用实施例30中描述的方法，制备下列化合物。
编号  R2   Rβ X MW  MS数据
202  4-氯苯基   2-哌啶-1-基乙基 CH2 573.155  573.2
203  4-氯苯基   2-(异丁基氨基)乙基 CH2 561.145  561.2
204  4-氯苯基   2-(叔丁基氨基)乙基 CH2 561.145  561.2
205  4-氯苯基   2-((2，2-二甲基-丙基)氨基)乙基 CH2 575.17  575.2
206  4-氯苯基   2-(环丁基氨基)乙基 CH2 559.13  559.2
207  4-氯苯基   2-(苄基氨基)乙基 CH2 595.16  595.2
208  4-氯苯基   2-吗啉-4-基乙基 CH2 575.125  575.1
209  4-氯苯基   2-吡咯烷-1-基乙基 CH2 559.13  559.2
210  4-甲基苯   (环戊基氨基)甲基 CH2 538.71  539.4
基
211* 4-甲基苯基   2-哌啶-1-基乙基     CH2  552.736  553.2
212* 4-氯苯基   2-哌啶-1-基乙基     CH2  573.154  573.2
采用实施例31中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A20048002375202041
编号  R2   Rβ MW   MS数据
213  4-氯苯基   哌啶-1-基甲基 559.13   559.2
214  4-氯苯基   2-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)乙基 602.195   588.2
采用与上述方法基本类似的方法，制备下列化合物。
                            实施例215
Figure A20048002375202042
2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺
                            实施例216
2-[3-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺
                            实施例217
Figure A20048002375202052
2-[3-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺
                            实施例218
3-{[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基]-甲基}-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
                            实施例219
Figure A20048002375202062
N-[6-(1-哌啶-1-基甲基-乙烯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺
                            实施例220
2-((2R)-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-((1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺
                            实施例221
Figure A20048002375202072
N-((1R)-6-(羟甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺
可以采用上述实施例和通用方案，制备下列实施例化合物。
R7′     p
哌啶-1-基     2
(CH3)2N-     1
哌嗪-1-基     1
4-CH3-哌嗪-1-基     1
(Et2)N-     1
(CH3)(Et)N-     2
哌嗪-1-基     2
表3.
Figure A20048002375202082
R2
5，6，7，8-四氢萘-2-基
2-喹啉基
苯基
2-氯苯基
3-氯苯基
4-氯苯基
4-甲氧基苯基
3，5-二氯苯基
3-甲氧基苯基
3-氟苯基
3-联苯基
4-联苯基
3-甲基苯基
3-CF3-苯基
2，4，6-三氯苯基
2，3，4-三氯苯基
2，4，5-三氯苯基
3，4-二氯苯基
4-叔丁基苯基
1-萘基
4-甲基-1-萘基
苯基-乙烯基
苯并[1，2，5]二唑-5-基
5-(二甲氨基)萘-1-基
5-氯-3-甲基苯基
苯并噻唑-2-基
2，3，4，5，6-五甲基苯基
6-甲氧基-2-萘基
3-氯-4-甲基苯基
5-甲氧基-3-甲基苯并噻吩-2-基
6-甲氧基-3-甲基苯并噻吩-2-基
5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基
3-甲基苯并噻吩-2-基
2，4-二氯-5-甲基苯基
3，5-二氯-4-甲基苯基
2，4-二氯-3-甲基苯基
7-甲氧基-2-萘基
6-氟乙氧基-2-萘基
3-甲基-5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基
3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃-2-基
5-氯-苯并[1，2，5]二唑-4-基
3-甲基-5-三氟甲氧基苯并噻吩-2-基
6-乙氧基-2-萘基
2-Cl-4-CF3-苯基
6-溴萘基
3-甲基苯并呋喃-2-基
3-氯苯并噻吩-2-基
5-氯-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基
2，3-二氯噻吩-5-基
2，5-二氯噻吩-3-基
5-氯-2-萘基
4-丁氧基苯基
3，5-二(三氟甲基)苯基
5-(异唑-3-基)噻吩-2-基
2-氯噻吩-5-基
4-氯-苯并[1，2，5]二唑-7-基
2，4-二氯-6-甲基苯基
2，4，6-三甲基苯基
2，5-二甲基苯基
4-氯-2，5-二甲基苯基
2，5-二氯苯基
3，4-二氟苯基
3-氯-4-氟苯基
2-甲基-5-三氟甲基苯基
4-甲基环己基
3，5-二甲基苯并噻吩-2-基
5-氟-3-甲基苯并噻吩-2-基
5-甲基苯并噻吩-2-基
5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-基
3-吡啶基
Figure A20048002375202111
R
3-异丙基-7-(1-甲基哌啶-2-基)苯并二氢吡喃-4-基
2，2-二甲基-7-(1-甲基哌啶-2-基)苯并二氢吡喃-4-基
7-(哌啶-2-基)苯并二氢吡喃-4-基
2，2-二甲基-7-(甲基氨基甲基)苯并二氢吡喃-4-基
7-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-4-基
7-(哌啶-1-基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基
5-(哌啶-1-基)甲基茚满-1-基
6-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基茚满-1-基
4-(哌嗪-1-基)甲基茚满-1-基
2-(二乙基氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基
2-(异丙基氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基
2-(叔丁基氨基甲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基
7-(吗啉-4-基甲基)-喹啉-4-基
1-甲基-2-氧代-6-(哌啶-1-基)甲基吲哚-3-基
7-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基
7-(二乙基氨基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-基
7-(4-吗啉基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-4-基
7-(氨基甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基
4-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯乙基
4-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基
4-(氨基丙基)苯基
4-(氨基乙基)苯基
Figure A20048002375202131
R7
哌啶-1-基甲基
CH3NH-甲基
哌嗪-1-基-甲基
4-CH3-哌嗪-1-基甲基
(t-but)NH-甲基
(Et)NH-乙烯基
1-甲基哌嗪-1-基-乙烯基
R7
哌啶-1-基甲基
CH3NH-甲基
哌嗪-1-基-甲基
4-CH3-哌嗪-1-基甲基
(t-but)NH-甲基
(Et)NH-乙烯基
1-甲基哌嗪-1-基-乙烯基
Figure A20048002375202141
R7
哌啶-1-基甲基
CH3NH-甲基
哌嗪-1-基-甲基
4-CH3-哌嗪-1-基甲基
(t-but)NH-甲基
(Et)NH-乙烯基
1-甲基哌嗪-1-基-乙烯基。
尽管式I-VI化合物的药理功效随其结构变化而变化，但是一般而言，式I-VI化合物所具有的活性可以在体内加以证明。本发明的化合物的药理功效可以通过许多体外药理学试验加以证实。用本发明的化合物及其盐可以进行下面示例性的药理学试验。经测定，本发明化合物对B1的结合IC50小于20μM。
                生物学实验
人缓激肽B1受体和人B2受体体外结合试验
                支持方法
表达人B1和人B2缓激肽受体的细胞膜的制备
从用人缓激肽B1受体cDNA稳定转染的CHO-d-AQN细胞，制备细胞膜。对于细胞膜的大规模制备，让细胞在100L悬浮培养物中生长至1.0E8细胞/ml，然后用Viafuge以1000g连续离心进行收获。对于小规模研究，让细胞在2L旋动培养物中生长，然后经离心(1900g，10分钟，4℃)收获。细胞沉淀用PBS洗涤，离心(1900g，10分钟，4℃)，然后将细胞重悬于裂解缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)、5mM EDTA、5mM EGTA、3mM MgCl2、10％(w/v)蔗糖、完全蛋白酶抑制剂片(无EDTA))中至密度为14％w/v，用于通过微流化仪(microfluidizer)(Microfluidics 110S，3道，6,000psi)。将所得细胞裂解液离心(1900g，10分钟，4℃)，此低速离心的上清液再经离心(142,000g，1小时，4℃)分离得到粗制颗粒部分。将所得沉淀重悬于1/3原有裂解缓冲液体积中，匀浆，如上所述再次离心。通过匀浆将膜沉淀物重悬于保存缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)、3mM MgCl2、10％(w/v)蔗糖和完全蛋白酶抑制剂片(无EDTA))中。制成单次使用的等分试样，在液氮中快速冷冻，然后贮存于-80℃。
含有人缓激肽B2R的细胞膜购自Receptor Biology(现称PerkinElmer Life Sciences)。它们来源于稳定表达人B2受体的CHO-K1系，其由Receptor Biology开发，之后由Amgen购买。对于某些研究，自己从该同一细胞系制备自用细胞膜，所用方法与对于人B1受体膜所描述的方法相同，只是让细胞在滚瓶中生长并用Cellmate收获。
人B1和人B2缓激肽受体的放射性配体结合试验
通过向10μl试验化合物中加入50μl[3H]des-arg10胰激肽(NET1064；Perkin Elmer Life Sciences)，在96孔聚丙烯板(Costar 3365)中进行人B1受体结合试验，该试验化合物用90μl测定缓冲液(24mMTES(pH 6.8)、1mM 1，10邻二氮杂菲、0.3％BSA、0.5mM Pefabloc SC、2μg/ml抑蛋白酶肽、5μg/ml亮抑酶肽和0.7μg/ml抑胃酶肽A)进行稀释。最后再加入细胞膜(50μl)。在试验中，将取自贮液的[3H]des-arg10胰激肽用测定缓冲液进行稀释，至终浓度为～0.3nM，但可按需作调整以确保浓度在根据每批受体膜所测定的Kd或小于Kd。用2μM des-Arg10Leu9胰激肽确定非特异性结合。在试验中，将细胞膜在测定缓冲液中进行稀释，得到终浓度为0.068nM hB1受体。在试验中，将化合物在DMSO或ddH2O中溶解，再加到聚丙烯板(Costar 3365)中，然后用DMSO或稀释缓冲液(20mM Hepes，pH 7.6，0.1％BSA)连续稀释，得到终浓度为5％DMSO或者无DMSO。在室温下，将试验混合物振荡下保温1小时，然后使用Filtermate 96孔收集器(Perkin ElmerLife Sciences)，通过在0.5％聚乙烯亚胺(Unifilter；Perkin Elmer LifeSciences)中预浸泡的GF/C板过滤。滤板用200μl冰冷的缓冲液(50mMTris，pH 7.4)洗涤6次，在55℃真空烘箱中干燥15-20分钟，反过来面朝上，加入40μl/孔Microscint 20。将各板密封，用每道计时3分钟，在Topcount(Perkin Elmer Life Sciences)上读出活性。
对于人B2缓激肽受体，进行同样的程序，只是以下情况例外：使用[3H]缓激肽(NET706；Perkin Elmer Life Sciences)，终浓度为～0.2nM，用2μM缓激肽确定非特异性结合。在试验中，人B2受体的终浓度为0.068nM。
数据分析
在XLFit中用四参数逻辑斯缔y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))并用Levenburg-Marquardt算法拟合，对数据进行分析。分析前，将原始cpm换算成百分对照值(POC＝((化合物cpm-非特异性cpm)/(无化合物cpm-非特异性cpm)*100))。运用Cheng-Prusoff方程式，根据IC50求出Ki值，而运用放射性配体的直接饱和结合求出Kd值。
实施例3b-3c、4、4b、5a、6、6a、7、9-12和14的化合物与hB1受体的结合Ki值小于1μM。这些化合物与hB2受体的结合Ki值应大于1μM。
                    体外B1-抑制活性
使用钙流出体外测定人Bl受体功能
Gq偶联B1受体的活化，导致胞内钙增加。因此，钙敏感性发光蛋白水母发光蛋白可以用作B1受体活化的指标。水母发光蛋白是一种21 kDa发光蛋白，当与发色团辅因子腔肠素(coelenterazine)结合时形成生物发光复合物。钙与该复合物结合后，腔肠素发生氧化反应，导致产生脱辅基水母发光蛋白、coelenteramide、CO2和可以用常规发光测定法检测的光。
建立稳定的CHO D-/hB1/水母发光蛋白细胞系，并将这些细胞在旋动瓶中的悬液中维持，该悬液中含有比例为1∶1的DMEM和HAMF12(Gibco 11765-047)、高葡萄糖(Gibco 11965-084)、10％热灭活透析血清(Gibco 26300-061)、1X非必需氨基酸(Gibco 11140-050)、1X谷氨酰胺-青霉素-链霉素(Gibco 10378-016)和300μg/ml潮霉素(Roche843555)。发光计测定前15-24小时，给侧面黑色底透明的96孔板(Costar#3904)的各孔中接种25,000个细胞(2.5E6细胞/10ml/板)。
取出各孔中的培养基，更换成60μl含30mM HEPES(pH 7.5)和15-腔肠素(Coelenterazine h Luciferin#90608，Assay Designs)的无血清HAM F12培养基。将各板孵育1.5-2小时。使用含30mM HEPES(pH 7.5)的Ham F12培养基，制备10点IC50化合物板(各板中分别装有按1∶3或1∶5稀释的拮抗剂化合物)和激动剂活化物板(20nM des-Arg10-胰激肽终浓度，EC80)。腔肠素孵育后，用自动化快速发光计平台将B1拮抗剂化合物(在DMSO中溶解并用缓冲液稀释至所需浓度(DMSO终浓度＜1％DMSO))分配到细胞板中，用固定在细胞板下方的CCD照相机拍摄12幅细胞板的照片，每次拍摄时间间隔5秒，以确定各化合物是否具有任何激动剂活性。向各细胞板中加入hB1激动剂des-Arg10-胰激肽，再记录12幅图像，以确定拮抗剂的IC50。实施例3c、7和9-12的化合物与hB1受体功能的结合IC50值小于1μM。
使用钙流出体外测定hB2受体功能
使用hB2重组细胞系(CHO-K1)(购自PerkinElmer，产品目录号RBHB2C000EA)及荧光成像读板仪(FLIPR)，对hB2受体活化所诱导的胞内钙流出进行分析。将细胞在装有Ham F12营养混合物(Invitrogen Corp.，产品目录号11765-047)、10％Clone II胎牛血清(HyClone，产品目录号SH3006603)、1mM丙酮酸钠(100mM贮液，Invitrogen Corp.，产品目录号12454-013)和0.4mg/ml遗传霉素(G418；50mg/ml活性遗传霉素，Invitrogen，产品目录号10131-207)的T225烧瓶中进行培养。每隔一天更换培养基。FLIPR测定前24小时，hB2/CHO细胞用PBS(Invitrogen，产品目录号)洗涤一次，然后向各培养瓶中加入10ml Versene(1∶5000，Invitrogen，产品目录号15040-066)。于37℃孵育5分钟后，移去Versene，使细胞从培养瓶上脱落，然后重悬于培养基中。对细胞进行计数，给侧面黑色底透明的96孔测定板(Costar#3904)的各孔中接种25,000个细胞。将细胞在CO2培养箱中于37℃培养过夜。
吸出培养基，更换成65μl染料加载缓冲液。用含有0.1％BSA、20mM HEPES和2.5mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的Clear Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)，稀释0.5mM Fluo-4 AM贮液(MolecularProbes，溶于含有10％[w/v]泊洛沙姆酸的DMSO)至浓度为1μM，制得加样缓冲液。将细胞在室温下加载染料1小时。用测定缓冲液洗涤细胞2次除去过量的染料。该测定缓冲液由含有20mM HEPES、0.1％BSA和2.5mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)组成。洗涤循环后，各孔内仍留有100μl体积，该板用FLIPR系统进行测定。用测定缓冲液分别制备单点(终浓度10μM)POC拮抗剂化合物板或10点IC50化合物板(其中含有1∶3或1∶5稀释的拮抗剂化合物，溶于DMSO并用缓冲液稀释至所需浓度(DMSO终浓度＜1％DMSO))和激动剂活化物板(缓激肽终浓度0.3nM，EC80)。将细胞板和化合物板放到FLIPR上，在试验期间，同时读出所有96孔细胞板的荧光读数。每孔都取10个1秒读出建立稳定的基线，然后来自B1拮抗剂板的25μl被快速加入(50μl/秒)。按1秒间隔(1分钟)、再按6秒间隔(2分钟)测量荧光信号，共测量3分钟，以确定化合物是否有任何激动剂活性。向细胞板中加入B2激动剂缓激肽，再记录3分钟以测定10μM时的百分抑制(POC板)或拮抗剂的IC50。
hB1受体结合的基于细胞和组织的体外试验
这些研究建立了几种化合物对缓激肽B1受体在体外基于细胞和分离的器官试验中的拮抗剂活性。
1.兔内皮细胞B1-特异性PGI2分泌试验
2.B1和B2脐静脉试验。
体外B1-抑制活性
通过测量各化合物阻断背根神经节(DRG)神经元培养物中的B1刺激的CGRP和P物质释放和钙信号的能力，对作为B1活性(即B1“中和”)抑制剂的化合物的功效进行评价。
背根神经节神经元培养物
给定时怀孕的Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)实施终末麻醉，在无菌条件下，从其子宫内经手术取出所有19日胚龄(E19)大鼠，逐一分离出所有脊柱节中的背根神经节。将DRG收集在冰冷的含有5％热灭活马血清(GibcoBRL)的L-15培养基(GibcoBRL，Grand Island，NY)中，去除任何疏松结缔组织和血管。DRG用无Ca2+和Mg2+的Dulbecco氏磷酸缓冲盐溶液(DPBS)pH 7.4(GibcoBRL)冲洗两次。用木瓜蛋白酶分离系统(WorthingtonBiochemical Corp.，Freehold，NJ)，将DRG分成单细胞悬液。概括地讲，将DRG在含有20U/ml木瓜蛋白酶的Earle氏平衡盐溶液(EBSS)的消化液中于37℃孵育50分钟。在由MEM/Ham F12(1∶1)、1mg/ml卵类粘蛋白抑制剂和1mg/ml卵清蛋白和0.005％脱氧核糖核酸酶I(DNA酶)组成的分离培养基中，通过火琢巴氏移液管研磨，使细胞分开。所解离的细胞以200 x g离心5分钟，使其沉淀，然后重悬于含有1mg/ml卵类粘蛋白抑制剂、1mg/ml卵清蛋白和0.005％DNA酶的EBSS中。细胞悬液通过含有10mg/ml卵类粘蛋白抑制剂、10mg/ml卵清蛋白的梯度溶液以200 x g离心6分钟，以去除细胞碎片，然后通过88μm尼龙网(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)过滤，以去除任何团块。用血细胞计数器测定细胞数，然后将细胞以10×103细胞/孔接种到100μg/ml多聚鸟氨酸(Sigma，St.Louis，MO)和1μg/ml小鼠层粘连蛋白(GibcoBRL)包被的96孔板中，该板中装有完全培养基。该完全培养基由极限必需培养(MEM)和Ham F12(1∶1)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和10％热灭活马血清(GibcoBRL)组成。将培养物保持在37℃/5％CO2和湿度100％下。为了控制非神经元细胞的生长，在培养基中包括5-氟-2′-脱氧尿苷(75μM)和尿苷(180μM)。接种后2小时，用浓度为10mg/ml(0.38nM)的重组人β-B1或者重组大鼠β-B1处理细胞。向各培养板中加入包含连续稀释的抗B1抗体(R&D Systems，Minneapolis，MN)的阳性对照。采用3.16倍连续稀释，按10个浓度加入化合物。所有样品都用完全培养基进行稀释，然后加入到培养物中。培养时间一般约40小时，然后对VR1表达进行测量。
测定VR1在DRG神经元中的表达
在室温下，培养物用4％低聚甲醛在Hank氏平衡盐溶液中固定15分钟，用Superblock(Pierce，Rockford，IL)进行封闭，用0.25％Nonidet P-40(Sigma)的Tris·HCl(Sigma)-缓冲盐溶液(TBS)透化1小时。培养物用含有0.1％吐温20(Sigma)的TBS冲洗一次，然后与兔抗VR1 IgG(在Amgen公司制备)一起在室温下孵育1.5小时，再与Eu标记的抗兔第二抗体(Wallac Oy，Turku，Finland)一起在室温下孵育1小时。每次抗体孵育后都用TBS洗涤(3次，每次5分钟，同时慢慢摇动)。向培养物中加入增强溶液(150ml/孔，Wallac Oy)。用时间分辨荧光计(Wallac Oy)测量荧光信号。通过与0-1000ng/ml B1滴定标准曲线进行比较，确定用所述化合物处理的样品中的VR1表达水平。通过与未用B1处理的对照进行比较，确定B1对DRG神经元中的VR1表达的作用的抑制百分率(相对于最大可能抑制)。
大鼠和猴子疼痛模型中的体内抗感受伤害活性
大鼠神经病性疼痛模型
Sprague-Dawley雄性大鼠(200g)用异氟烷吸入麻醉法进行麻醉，然后在左腰脊神经L5和L6级处距背根神经节远侧并且在进入坐骨神经前牢牢结扎(4-0号丝线缝合)，该方法由Kim和Chung首创(Kim，S.H.；Chung，J.M.An experimental model for peripheral neuropathyproduced by segmental spinal nerve ligation in the rat(一种因大鼠节段脊神经结扎所引起的外周神经病的实验模型).Pain 50：355-363，(1992))。将切口缝合，让大鼠恢复。该手术导致左后爪机械性(触觉)异常性疼痛，根据记录压力所评价的，在该压力下受影响爪(位于神经损伤部位的同侧)因通过金属丝网观察笼垂直施加在爪足底面(足垫间)的递级刺激(von Frey丝线，范围为4.0-148.1 mN)而缩回。缩腿阈(paw withdrawal threshold，PWT)用序贯增加和减少刺激强度并用Dixon非参数检验分析缩回数据来确定，参见Chaplan等(Chaplan，S.R.；Bach，F.W.；Pogrel，J.W.；Chung，J.M.；Yaksh，T.L Quantitativeassessment of tactile allodynia in the rat paw.J.Neurosci.Meth.，53：55-63(1994))。
正常大鼠和假外科手术大鼠(神经分离但不结扎)经受住至少148.1mN(等于15g)的压力而无任何反应。脊神经结扎大鼠在受影响爪上对低至4.0mN(等于0.41g)的压力就有反应。在该项研究仅包括没有表现出运动机能障碍(例如腿拖拉或下垂)的大鼠，其PWT小于39.2mN(等于4.0G)。手术后至少7天，给大鼠皮下注射化合物(通常筛选剂量为60mg/kg)或对照稀释剂(PBS)一次，对其进行治疗，此后每天测定PWT，共7天。
大鼠CFA炎症性疼痛模型
Sprague-Dawley雄性大鼠(200g)用异氟烷吸入麻醉法进行轻度麻醉，给左后爪注射0.15ml完全弗氏佐剂(CFA)。该手术导致左后爪机械性(触觉)异常性疼痛，根据记录压力所评价的，在该压力下受影响爪因通过金属丝网观察笼垂直施加在爪足底面(足垫间)的递级刺激(von Frey丝线，范围为4.0-148.1mN)而缩回。PWT用序贯增加和减少刺激强度并用Dixon非参数检验分析缩回数据来确定，参见Chaplan等(1994)。在该项研究仅包括没有表现出运动机能障碍(例如腿拖拉或下垂)或受伤皮肤的大鼠，其PWT小于39.2mN(等于4.0g)。CFA注射后至少7天，给大鼠皮下注射化合物(通常筛选剂量为60mg/kg)或对照溶液(PBS)一次，对其进行治疗，此后每天测定PWT，共7天。将平均缩腿阈(PWT)用下列公式换算成最大可能效应百分率(％MPE)：％MPE＝100*(治疗大鼠的PWT-对照大鼠的PWT)/(15-对照大鼠的PWT)。因此，15g(148.1mN)的截止值等于100％MPE，而对照反应等于0％MPE。
在筛选剂量为60mg/kg时，预期溶媒中的化合物会产生具有PD关系的抗感受伤害效应。
绿猴LPS炎症模型
基本上按照deBlois和Horlick所介绍的方法(British Journal ofPharmacology，132：327-335(2002)，所述文献通过引用全部结合到本文中)，用局部给予B1激动剂的雄性绿猴(Cercopithaecus aethiops StKitts)对所述化合物作为B1活性抑制剂的功效进行评价。
为了确定本发明化合物是否抑制B1诱发的水肿，用雄性绿猴(Cercopithaecus aethiops St Kitts)在Caribbean Primates Ltd.实验农场(StKitts，West Indies)进行下述研究。实验方法被CR-CHUM(Montreal，加拿大)的和Caribbean Primates Ltd.(St Kitts，West Indies)的动物管理委员会审查和承认。对体重6.0±0.5kg的动物(n＝67)进行麻醉(50mg氯胺酮/kg)并通过隐静脉单次静脉内注射LPS(90μg/kg)或盐水(1ml)进行预处理。
                            炎症研究
通过腹部皮肤褶试验(Sciberras等，1987)，对激肽诱发的水肿进行评价。概括地讲，给麻醉猴子注射卡托普利(1mg/kg，试验前30分钟)。在腹部单次皮下注射dKD、BK或溶媒(2mM阿马他定的100μl林格氏乳酸盐溶液)，用校准测径规，监控皮肤褶厚度的增加，为时30-45分钟。结果以皮下注射前后皮肤褶厚度之差来表示。用卡托普利和阿马他定降低激肽分别在羧基端和氨基端的降解。
拮抗剂SCHILD分析
在不存在或存在不同浓度的拮抗剂的情况下，给予LPS后24小时，测定dKD(1-100nmol)与所诱发的水肿的剂量-反应关系。用BK(30nmol)作为阳性对照。
拮抗剂时程
单次快速浓注给药后4小时、24小时和48小时，72小时和/或96小时，测定拮抗剂的抑制时程。用BK(30nmol)作为阳性对照。
药物
盐酸氯胺酮、LPS、阿马他定和卡托普利得自Sigma(MO，U.S.A.)。所有肽都得自Phoenix Pharmaceuticals(CA，U.S A.)。
统计学
数值表示为平均值±平均值的标准误(s.e平均值)。在水肿研究中，用皮下攻毒后皮肤褶厚度值减去注射前皮肤褶厚度值。运用DeltaGraph 4.0软件(Apple Computers)，得出曲线拟合并计算EC50。运用双因素方差分析、未配对比较检验、单尾“学生(Student)”t检验，同时进行Bonferroni校正，对数据进行比较。P＜0.05被认为有统计学显著性。
                            制剂
本发明中也包括一类药物组合物，所述组合物包含活性式I-V化合物以及一种或多种无毒、药物可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文统称为“载体”材料)，如果需要，还包含其它活性成分。可以任何合适的途径，优选在适于所用途径的药物组合物形式中，以治疗有效剂量给予本发明的活性化合物。本发明的化合物和组合物可以通过以下途径在含有常规药物可接受的载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂中给予：口服、粘膜、局部、直肠、肺例如经吸入喷雾或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)等途径。
本发明的药物活性化合物可以按照常规制药方法来制备，以得到用于给予患者(包括人和其它哺乳动物)的药物。
对于口服给药，所述药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂等形式。所述药物组合物优选制成含有规定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。例如，这些可含有约1-2000mg、优选约1-500mg或5-1000mg的活性成分。对于人或其它哺乳动物，适宜的日剂量可随患者的情况和其它因素在宽范围内变动，但是再次指出可用常规方法来确定。
给药用化合物的剂量及用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案取决于诸多因素，包括受治疗者的年龄、体重、性别和一般健康状况、疾病类型、疾病的严重程度、给药途径和频率、所用的具体化合物。因此，给药方案可以在宽范围内变动，但一般可用标准方法来确定。日剂量约0.01-500mg/kg体重、优选介于约0.1mg/kg体重和约50mg/kg体重之间、更优选介于约0.1mg/kg体重和约20mg/kg体重可能是较适宜的。日剂量可以每天按1-4次给予。
对于治疗目的，通常将本发明的活性化合物与一种或多种适合指定给药途径的辅料混合。就给药本身而言，所述化合物可以与以下成分混合：乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸钠、磷酸钙、硫酸钠、硫酸钙、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制片或装胶囊，用于常规给药。这样的胶囊剂或片剂可含有控释制剂，因为它们可以将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中。
就银屑病和其它皮肤病而言，可能最好是将本发明化合物的局部制剂施用于患处，一天用药2-4次。
适用于局部给药的制剂包括适于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适于眼、耳或鼻部给药的滴剂。本发明化合物(活性成分)的合适局部剂量是0.1mg至150mg，每天用药1-4次，优选每天用药1次或2次。对于局部给药，活性成分可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％重量，尽管至多可占制剂的10％w/w，但优选不超过5％w/w，更优选0.1％至1％。
当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可与水包油乳膏基质一起配制成乳膏剂。如果需要，乳膏基质的水相中可包括例如至少30％w/w多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可能最好包括增加活性成分通过皮肤或其它患病部位吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括DMSO及相关类似物。
本发明的化合物也可以通过透皮装置给药。优选透皮给药方式采用贴剂，可以是贮库(reservoir)和多孔膜类型的，也可以是固体基质类型的。在任一情况下，活性剂从贮库或微囊剂通过膜进入活性剂可渗透胶粘剂进行连续给药。可渗透胶粘剂与接受者的皮肤或粘膜相接触。如果活性剂是通过皮肤吸收的，则将活性剂按控释流速或预定流速给予接受者。就微囊剂而言，胶囊剂也可起膜的作用。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按已知方式构成。当该相仅包含乳化剂时，它可包含至少一种乳化剂与脂或油或与脂和油的混合物。优选亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲油性乳化剂包含在一起。也优选既包括油也包括脂。总之，含有或者不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，乳化蜡与油和脂一起构成所谓的乳化软膏基质，乳化软膏基质则构成乳膏制剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温(Tween)60、司盘(Span)80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独的二硬脂酸甘油酯或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域众所周知的其它材料。
对合适的制剂用油或脂的选择基于达到所需要的化妆品特性，由于活性化合物在大多数可能会用于药物乳化制剂的油中的溶解度极低。因此，乳膏剂应当优选是无油脂的、不染色和可洗涤的产品，应具有合适的一致性，以避免从管子或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链、一元脂肪酸酯或二元脂肪酸酯例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物。这些物质可以单用或者联用，取决于所需的性质。或者，可以使用高熔点脂质例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合局部给予眼部的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于合适的载体、尤其是水性溶剂(对于活性成分而言)中。所述制剂中活性成分的浓度优选为0.5-20％，更优选0.5-10％，特别是约1.5％w/w。
胃肠外给药用制剂可以呈水或非水等渗无菌注射用溶液剂或混悬剂形式。可以使用一种或多种用于口服给药用制剂中提及的载体或稀释剂，或者使用其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，用无菌粉末或颗粒来制备这些溶液剂和混悬剂。所述化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、西黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料及给药方式是制药领域众所周知的。也可以将活性成分作为包含合适载体(包括盐水、葡萄糖或水)或环糊精(即Captisol)、助溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物进行注射给药。
无菌注射制剂也可以是无菌注射液或注射用混悬液，其中含有无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏(Ringer)液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，油酸等脂肪酸也用于制备注射液。
对于肺部给药，所述药物组合物可以气雾剂形式或用吸入器(包括干粉气雾剂)给药。
直肠给药用栓剂可以如下制备：将药物与合适的无刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此能在直肠内熔化并释放药物。
所述药物组合物可以进行常规制药操作例如灭菌和/或可包含常规辅料例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可另外用肠溶衣制备。这样的组合物也可以包含润湿剂、甜味剂、矫味剂和香料等辅料。
上文仅用于说明本发明，不得解释为本发明局限于所公开的化合物。对于本领域技术人员来说显而易见的各种修改和变化都在所附权利要求所限定的本发明的范围和特征内。
根据以上说明书，本领域技术人员可容易地确定本发明的实质性特征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作各种变化和修改，使之适合于各种用途和情况。
当按照本发明给予本发明的化合物时，预期没有不可接受的毒理学效应。
所有提及的参考文献、专利、申请和出版物都通过引用全部结合到本文中，如同本文中记载的一样。

Claims (118)

1.一种下式I的化合物及其药物可接受的衍生物：
Figure A2004800237520002C1
其中q为0-3；
其中t为0-2；
其中X选自NH、S、O和NRa；其中Ra选自烷基、取代烷基、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8和-SO2NR8R8′；前提条件是如果Ra为-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8或-SO2NR8R8′，那么R3和R3a或者R4和R4a一起不形成氧代基；
其中R选自：
a)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
b)4-7元碳环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
c)4-7元杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
d)芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
e)5-6元杂环基烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
f)5-7元环烷基，
g)4-7元碳环或杂环，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
h)二苯甲基，和
i)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R1选自H、C1-4-烷基、取代的C1-4-烷基、芳基和取代芳基；
或者R和R1与它们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环，其任选含有1-2个额外杂原子，与苯基稠合，被碱性部分进一步取代；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a独立选自H、C1-3烷基和取代的C1-3烷基；
或者其中R3和R3a一起形成氧代基，或者R4和R4a一起形成氧代基，或者R5和R5a一起形成氧代基；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
其中Rx选自H、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基；和
其中每个取代烷基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是R不为1-胍基-哌啶-3-基甲基；进一步前提条件是如果R1为H，R2为4-甲基苯基，R3和R3a一起形成氧代基，R5和R5a同时为H，并且如果R4和R4a同时为甲基，那么R不为环庚基；进一步前提条件是如果R1为H，R2为2，4，6-三甲基苯基，R3和R3a一起形成氧代基，并且R4、R4a、R5和R5a为H，那么R不为环庚基；并且进一步前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
2.权利要求1的化合物，其中q为1-2；并且其中t为1。
3.权利要求2的化合物，其中q为1。
4.权利要求1的化合物，其中X选自NH和NRa；并且其中Ra为(C1-3)烷基。
5.权利要求4的化合物，其中X为NH。
6.权利要求1的化合物，其中R选自9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R为部分不饱和的碳环；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
8.权利要求7的化合物，其中R为1，2，3，4-四氢萘基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
9.权利要求7的化合物，其中R为茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
10.权利要求7的化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
11.权利要求1的化合物，其中R为部分不饱和的杂环基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
12.权利要求11的化合物，其中R为苯并二氢吡喃；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
13.权利要求11的化合物，其中R为2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
14.权利要求11的化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
15.权利要求1的化合物，其中R选自苯基和5-6元杂芳基；其中R被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基。
16.权利要求15的化合物，其中R为被选自以下的碱性部分取代的苯基：(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基和杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R选自3-((哌啶-1-基乙基)氨基甲基)苯基和4-咪唑啉-2-基苯基。
18.权利要求1的化合物，其中R为被碱性部分取代的苯基-(C1-3)-烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R选自4-(咪唑啉-2-基)苯甲基、4-(咪唑啉-2-基)苯乙基和4-(咪唑啉-2-基)苯丙基。
20.权利要求1的化合物，其中R1为H或甲基。
21.权利要求1的化合物，其中R2选自苯基-(C2-4)-烯基、苯基、萘基、5元含氮杂芳基、5元含硫杂芳基、6元含氮杂芳基、9元杂环基和10元杂环基。
22.权利要求21的化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、2-噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、3-吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
23.权利要求22的化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；并且其中R2任选被取代。
24.权利要求1的化合物，其中R2选自2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基和4-叔丁基苯基。
25.权利要求1的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
26.权利要求25的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R上的碱性取代基选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
28.权利要求1的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和C1-3烷基；并且其中R5和R5a独立地为H。
29.权利要求28的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和甲基；并且其中R5和R5a独立地为H。
30.权利要求1的化合物，其中R8和R8a独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基和三氟甲基。
31.权利要求1的化合物，其中Rx为H、甲基或三氟甲基。
32.权利要求1的化合物，其中Rx为H。
33.一种下式II的化合物及其药物可接受的衍生物：
Figure A2004800237520010C1
其中X选自NH、S、O和NRa；其中Ra选自烷基、取代烷基、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8和-SO2NR8R8′；前提条件是如果Ra为-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R8′、-SO2R8或-SO2NR8R8′，那么R3和R3a或者R4和R4a一起不形成氧代基；
其中R选自：
a)9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
b)苯基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
c)5-6元杂芳基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，
d)芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，和
e)5-6元杂芳烷基，其被1-3个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R1选自H、C1-4-烷基、取代的C1-4-烷基、芳基和取代芳基；
或者R和R1与它们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环，其与苯环稠合，任选含有1-2个额外杂原子，被碱性部分进一步取代；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a独立选自H、C1-3烷基和取代烷基；
或者其中R3和R3a一起形成氧代基，或者R4和R4a一起形成氧代基，或者R5和R5a一起形成氧代基；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
其中Rx选自H、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基；和
其中每个取代烷基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
34.权利要求33的化合物，其中X选自NH和NRa；并且其中Ra为(C1-3)烷基。
35.权利要求34的化合物，其中X为NH。
36.权利要求33的化合物，其中R选自9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基。
37.权利要求36的化合物，其中R为部分不饱和的碳环；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
38.权利要求37的化合物，其中R为1，2，3，4-四氢萘基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
39.权利要求37的化合物，其中R为茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
40.权利要求37的化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
41.权利要求33的化合物，其中R为部分不饱和的杂环基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
42.权利要求41的化合物，其中R为苯并二氢吡喃；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
43.权利要求41的化合物，其中R为2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
44.权利要求41的化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
45.权利要求33的化合物，其中R选自苯基和5-6元杂芳基；其中R被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基。
46.权利要求45的化合物，其中R为被选自以下的碱性部分取代的苯基：(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基和杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R选自3-((哌啶-1-基乙基)氨基甲基)苯基和4-(咪唑啉-2-基)苯基。
48.权利要求33的化合物，其中R为被碱性部分取代的苯基-(C1-3)-烷基。
49.权利要求48的化合物，其中R选自4-(咪唑啉-2-基)苯甲基、4-(咪唑啉-2-基)苯乙基和4-(咪唑啉-2-基)苯丙基。
50.权利要求33的化合物，其中R1为H或甲基。
51.权利要求33的化合物，其中R2选自苯基-(C2-4)-烯基、苯基、萘基、5元含氮杂芳基、5元含硫杂芳基、6元含氮杂芳基、9元杂环基和10元杂环基。
52.权利要求51的化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
53.权利要求52的化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；并且其中R2任选被取代。
54.权利要求33的化合物，其中R2选自2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基和4-叔丁基苯基。
55.权利要求33的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
56.权利要求55的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基。
57.权利要求56的化合物，其中R上的碱性取代基选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
58.权利要求33的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和C1-3烷基；其中R5和R5a独立地为H。
59.权利要求58的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基；其中R4和R4a独立选自H和甲基；其中R5和R5a独立地为H。
60.权利要求33的化合物，其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基和三氟甲基。
61.权利要求33的化合物，其中Rx选自H、甲基和三氟甲基。
62.权利要求61的化合物，其中Rx为H。
63.一种下式III的化合物及其药物可接受的衍生物：
其中R为9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
64.权利要求63的化合物，其中R为部分不饱和的碳环；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
65.权利要求64的化合物，其中R为1，2，3，4-四氢萘基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
66.权利要求64的化合物，其中R为茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
67.权利要求64的化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
68.权利要求63的化合物，其中R为部分不饱和的杂环基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
69.权利要求68的化合物，其中R为苯并二氢吡喃；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
70.权利要求68的化合物，其中R为2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
71.权利要求68的化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
72.权利要求63的化合物及其药物可接受的衍生物，其中每个R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
73.权利要求72的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；
其中每个R2为所述任选取代的；
其中Ra为H；和
其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基。
74.权利要求63的化合物，其中R1为H。
75.权利要求63的化合物，其中R上的碱性取代基选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
76.权利要求63的化合物和/或其药物可接受的衍生物，其选自：
1)2-[3-氧代-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺；
2)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
3)2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酰胺；
4)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
5)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
6)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；
7)N-[7-(叔丁氨基-甲基)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-氧代-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-乙酰胺；和
8)N-((4R)-2，2-二甲基-7-(2-哌啶基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺。
77.一种下式IV的化合物及药物可接受的衍生物：
Figure A2004800237520022C1
其中C环为4-7元饱和碳环或杂环部分；其任选被以下基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；
其中R′选自
其中R1为独立选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；和
其中R9、R10和R11相同或不同，并且代表H、卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、碱性部分、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
前提条件是R9、R10和R11中至少一个为碱性部分；进一步前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
78.权利要求77的化合物，其中R9和R11为H；并且其中R10选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
79.权利要求77的化合物，其中R10和R11为H；并且其中R9选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
80.权利要求77的化合物，其中R9和R10为H；并且其中R11选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
81.权利要求77的化合物，其中所述C环选自
Figure A2004800237520026C1
和
其中Rb独立选自R′、H和C1-2-烷基；
其中Ry选自卤素、羟基、氰基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基、苯基、取代苯基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、C3-6-环烷基、取代的C3-6-环烷基、取代的饱和或部分饱和的5-6元杂环基和未取代的饱和或部分饱和的5-6元杂环基；和
其中如果Rb为氢或C1-2烷基，那么R″为R′，或者如果Rb为R′，那么R″为氢。
82.权利要求81的化合物，其中所述C环为：
Figure A2004800237520026C4
并且其中Rb为R′。
83.权利要求77的化合物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯-6-基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑并噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、四氢异喹啉基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；其中每个R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
84.权利要求77的化合物，其中R2选自2-萘基、1-萘基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-联苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-甲基苯基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基。
85.权利要求77的化合物，其中R1为H或甲基。
86.权利要求77的化合物，其中R2为2-萘基。
87.权利要求77的化合物，其中R2为3，4-二氯苯基。
88.权利要求77的化合物，其中R2为3-三氟甲基苯基。
89.一种下式V的化合物及其药物可接受的衍生物：
Figure A2004800237520028C1
其中R2选自萘基、苯基、噻吩基、杂环基，所述杂环基选自噻吩基、苯并二唑基、喹啉基和异喹啉基，并且其中每个任选被1-3个选自以下的取代基取代：氯、氟、甲氧基、甲基、三氟甲基和苯基；
其中R7选自氨基-(CH2)p-、一(C1-4)烷基氨基-(CH2)p-、二(C1-4)烷基氨基-(CH2)p-、氨基-(C2-4)-烯基、(C1-4)烷基氨基-(C2-4)-烯基、二(C1-4)烷基氨基-(C2-4)-烯基、5-7元含氮杂环基-(C2-4)-烯基、5-7元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-(CH2)p-，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、＝NCN、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中p为0-2；
其中R7位于6位、7位或8位；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
90.权利要求89的化合物，其中R7选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
91.权利要求89的化合物，其中R7位于7位。
92.权利要求89的化合物，其中R2为2-萘基、3，4-二氯苯基或3-三氟甲基苯基。
93.一种下式VI的化合物及其药物可接受的衍生物：
Figure A2004800237520030C1
其中R为9-11元稠合双环碳环或双环杂环，其被1-2个碱性部分取代，并且任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R2选自芳烯基、芳基和杂环基，所述杂环基选自噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-吡啶基、噻唑-4-基、4-咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基和四氢异喹啉基，其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)卤代烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；和
其中R8和R8′独立地为H，或者选自低级烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基和三氟甲基；
前提条件是所述碱性取代基不是2-吡啶基、3-吡啶基或2-氧代-哌嗪-4-基甲基。
94.权利要求93的化合物，其中R为部分不饱和的碳环；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
95.权利要求94的化合物，其中R为1，2，3，4-四氢萘基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
96.权利要求94的化合物，其中R为茚满基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
97.权利要求94的化合物，其中R选自1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、茚满-1-基和茚满-2-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
98.权利要求93的化合物，其中R为部分不饱和的杂环基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
99.权利要求98的化合物，其中R为苯并二氢吡喃；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
100.权利要求98的化合物，其中R为2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
101.权利要求98的化合物，其中R为苯并二氢吡喃-4-基或2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基；其被碱性部分取代，任选被氯取代。
102.权利要求93的化合物及其药物可接受的衍生物，其中每个R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、萘并[2.3-d]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、1H-吡唑基、噻吩基、异唑并噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、萘基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、喹啉基和异喹啉基；其中R2任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基；其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基和取代的饱和或部分饱和的杂环基被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′；
其中R1选自H和C1-2-烷基；
其中R上的碱性取代基选自氨基、环烷基氨基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、C1-4-烷基氨基-C2-6-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-6-烯基、杂环基-(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、5-6元杂环基氧基、5-6元含氮杂环基和5-7元含氮杂环基-烷基；并且其中每个所述碱性取代基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、-CF3、(C1-C6)烷基氨基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′、-NR8C(O)R8′、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、取代的饱和或部分饱和的杂环基和未取代的饱和或部分饱和的杂环基，其中每个取代的(C1-C6)烷基、取代的芳基取代的杂芳基和取代的饱和或部分饱和的杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、-NH2、羟基、氰基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)卤代烷基、氧代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、二(C1-C4)烷基氨基、-C(O)R8、-COOR8、-C(O)NR8R8′和-NR8C(O)R8′。
103.权利要求102的化合物及其药物可接受的衍生物，其中R2选自苯基-CH＝CH-、四氢萘基、2，1，3-苯并二唑-4-基、噻吩-2-基、2-萘基、苯基、3-吡啶基、8-喹啉基和5-异喹啉基；
其中每个R2为所述任选取代的；
其中Ra为H；和
其中R上的碱性取代基选自氨基、一-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-4烷基氨基-C1-4-烷基、一-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、二-C1-4-烷基氨基-C2-4-烯基、5-8元含氮杂环基-C2-4-烯基、任选取代的5-6元含氮杂环基和5-8元含氮杂环基-C1-4-烷基。
104.权利要求93的化合物，其中R1为H。
105.权利要求93的化合物，其中R上的碱性取代基选自氨基、氨基甲基、异丙基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、2-叔丁基氨基乙基、2-叔丁基氨基-1-甲基-乙基、1-叔丁基氨基乙基、1-(叔丁基氨基-甲基)-乙烯基、1-(哌啶-1-基甲基)-乙烯基、N-异丁基-氨基甲基、N-异丁基-氨基乙基、(2，2-二甲基)丙基氨基甲基、N-异丙基-N-乙基氨基甲基、N-异丙基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基甲基、N-异丁基-N-甲基氨基甲基、N-叔丁基-N-异丙基氨基甲基、N，N-二(异丙基)氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二(叔丁基)-氨基甲基、环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环丁基甲基氨基甲基、环丁基甲基氨基乙基、4，5-二氢-咪唑基、1-哌啶基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-(哌啶-1-基)哌啶基甲基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基哌啶-1-基甲基、4-吗啉基甲基、1-吡咯烷基甲基、2-甲基吡咯烷-1-基甲基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二氮杂环辛烷-1-基甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)甲基、(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)甲基、2-哌啶基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
106.权利要求93的化合物和/或其药物可接受的衍生物，其选自：
1)2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
2)N-[6-(叔丁氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-乙酰胺；
3)N-((1R，S)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
4)2-[5，5-二甲基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-2(R，S)-基]-N-(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)-乙酰胺；和
5)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-5，5-二甲基-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺。
107.权利要求1的化合物和/或其药物可接受的衍生物，其选自：
1)2-((2R，S)-1-((5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
2)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-
((1R，S)-1-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
3)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
4)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
5)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-丙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
6)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((1R，S)-1-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
7)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(苯甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
8)2-((2R，S)-1-((5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
9)2-((2R，S)-1-((5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
10)2-((2R，S)-1-((5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((环戊基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
11)2-((2R，S)-1-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
12)2-((2R，S)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
13)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-(1-哌啶基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
14)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
15)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-5-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
16)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-5-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(1-哌啶基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
17)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
18)2-(1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-((2-甲基丙基)氨基)-1-丙炔基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
19)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-((2-甲基丙基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
20)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
21)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
22)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
23)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-((2-甲基丙基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
24)2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
25)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(1-哌啶基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
26)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((1S)-1-甲基-2-(1-哌啶基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
27)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
28)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(1-吡咯烷基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
29)3-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯甲酰胺；
30)3-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯甲酸甲酯；
31)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
32)3-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯甲酸；
33)2-氟-4-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯甲酸；
34)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
35)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(1-哌啶基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
36)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-(1-吡咯烷基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
37)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
38)2-((2R，S)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
39)2-((2R，S)-1-((2-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
40)2-((2R，S)-1-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
41)2-((2R，S)-1-((4-氯-2-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
42)2-((2R，S)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
43)2-((2R，S)-3-氧代-1-(苯磺酰基)-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
44)2-((2R，S)-3-氧代-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
45)2-((2R，S)-1-((3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
46)2-((2R)-1-((5-氯-2-噻吩基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
47)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
48)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
49)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
50)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
51)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
52)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
53)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((环丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
54)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
55)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
56)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(4-吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
57)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((苯甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
58)2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(1-哌啶基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
59)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
60)(2E)-3-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙烯酸甲酯；
61)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(4-吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
62)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
63)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
64)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
65)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((苯甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
66)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-苯乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
67)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-(2-氟苯基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
68)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((环丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
69)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
70)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((3-甲基丁基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
71)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((4-氟-1-哌啶基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
72)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1-萘基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
73)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-(2-(甲氧基)苯基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
74)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(1-哌啶基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
75)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
76)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
77)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
78)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(环丁基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
79)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-((苯甲基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
80)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(4-吗啉基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
81)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(1-吡咯烷基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
82)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((2R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙酰胺；
83)2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((2R)-6-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙酰胺；
84)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
85)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((((1S)-1-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
86)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
87)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(1-哌啶基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
88)2-((2R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(2-(1-哌啶基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
89)2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(4-吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
90)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-(五氟乙基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
91)N-((1R)-6-((1R，S)-1-(环戊基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
92)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
93)N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2S)-1-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
94)N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
95)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺d_2_；
96)N-((1R)-6-(羟甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
97)N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
98)N-((1R)-6-((4-氟-1-哌啶基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
99)N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
100)N-((1R)-6-(3-氰基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
101)N-((1R)-6-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
102)N-((1 R)-6-(3-(双(2-甲基丙基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
103)N-((1R)-6-(3-((环戊基甲基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
104)N-((1R)-6-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
105)N-((1R)-6-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
106)N-((1R)-6-(3-(双(2-甲基丙基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
107)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-((三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
108)N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-((三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
109)N-((1R)-6-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-((三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
110)N-((1R)-6-(((1-甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-((三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
111)N-((1R)-6-((环丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-((三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
112)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
113)N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
114)N-((1R)-6-((环戊基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
115)N-((1R)-6-(1-(1-哌啶基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
116)N-((1R)-6-(1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
117)N-((1R)-6-(1-(((环丙基甲基)氨基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
118)N-((1R)-6-(1-((环丁基氨基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
119)N-((1R)-6-(1-(1-氮杂环丁烷基甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
120)N-((1R)-6-(1-((4-氟-1-哌啶基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
121)N-((1R)-6-(3-(乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
122)N-((1R)-6-(3-(羟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
123)N-((1R)-6-(3-((环丁基氨基)甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
124)N-((1R)-6-(3-((环戊基氨基)甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
125)N-((1R)-6-(1-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
126)N-((1R)-6-((4-氟-1-哌啶基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
127)N-((1R)-6-(((3-甲基丁基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
128)N-((1R)-6-(((3，3-二甲基丁基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
129)N-((1R)-6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
130)N-((1R)-6-(((2-(2-氟苯基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
131)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
132)N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
133)N-((1R)-6-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
134)N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
135)N-((1R)-6-((环戊基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
136)N-((1R)-6-(((3-甲基丁基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
137)N-((1R)-6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
138)N-((1R)-6-((环己基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
139)N-((1R)-6-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
140)N-((1R)-6-((环戊基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
141)N-((1R)-6-((环丙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
142)N-((1R)-6-(1-氮杂环庚烷基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
143)N-((1R)-6-(((3R，S)-3-羟基-1-哌啶基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
144)N-((1R)-6-(((2-(甲氧基)乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
145)N-((1R)-6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
146)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
147)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
148)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
149)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((4R)-7-((环戊基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
150)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((环戊基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
151)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
152)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
153)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
154)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-((4-吡啶基甲基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
155)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
156)2-((2R，S)-1-((4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
157)N-((4R)-7-((环戊基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
158)N-((4R)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
159)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
160)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
161)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-1-(2-萘基磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
162)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
163)N-((4R)-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R，S)-3-氧代-1-((4-(三氟甲基)氧基)苯基)磺酰基)-2-哌嗪基)乙酰胺；
164)N-((4R)-6-氯-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
165)N-((4R)-7-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-((2R)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；
166)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-5，5-二甲基-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
167)4-((5R)-5-((((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰基)氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
168)2-((2R，S)-1-((4-(1，1-二甲基乙基)苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
169)2-((2R，S)-1-((2，5-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
170)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-5-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
171)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
172)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
173)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
174)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-((4-氟-1-哌啶基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
175)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(1-吡咯烷基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
176)2-((2R，S)-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2-甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
177)2-((2R，S)-1-((3，5-二溴-4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
178)2-((2R)-1-((3，5-二溴-4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
179)2-((2S)-1-((3，5-二溴-4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)-N-((1R)-6-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酰胺；
180)N-((1R)-6-(1-(环丙基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺；和
181)N-((1R)-6-(1-(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-((2R，S)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-氧代-2-哌嗪基)乙酰胺。
108.权利要求1-107中任一项的化合物的药物可接受的盐。
109.一种药物组合物，所述组合物包含药物可接受的载体和权利要求1-107中任一项的化合物。
110.权利要求1-108中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
111.一种药物组合物，所述组合物用于治疗哺乳动物患者的由缓激肽介导的疾病，并且包含治疗有效量的权利要求1-107中任一项的化合物和药物可接受的载体。
112.一种用于治疗以下疾病的药物组合物：炎症、类风湿性关节炎、膀胱炎、创伤后和缺血后脑水肿、肝硬化、阿尔茨海默病、心血管疾病、疼痛、感冒、变态反应、哮喘、胰腺炎、烧伤、病毒感染、头部损伤、多发性创伤、鼻炎、肝肾衰竭、糖尿病、转移瘤、胰腺炎、新血管形成、角膜云雾状混浊、青光眼、眼痛、眼压过高或血管性水肿，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-107中任一项的化合物和药物可接受的载体。
113.权利要求1-108中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物患者的由缓激肽介导的疾病的药物中的用途。
114.权利要求1-108中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物患者的选自以下疾病的药物中的用途：炎症、类风湿性关节炎、膀胱炎、创伤后和缺血后脑水肿、肝硬化、阿尔茨海默病、心血管疾病、疼痛、感冒、变态反应、哮喘、胰腺炎、烧伤、病毒感染、头部损伤、多发性创伤、鼻炎、肝肾衰竭、糖尿病、转移瘤、胰腺炎、新血管形成、角膜云雾状混浊、青光眼、眼痛、眼压过高和血管性水肿。
115.一种药物制剂，所述制剂包含权利要求1-107中任一项的化合物、药物可接受的载体以及任选的一种或多种其它药理活性成分。
116.权利要求1-108中任一项的化合物在制备用于治疗与B1活性相关的疾病的药物中的用途。
117.权利要求1-108中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：炎症、炎症性疼痛、急性疼痛、牙痛、背痛、腰背痛、创伤性疼痛、手术疼痛、炎性肠病、哮喘和变应性鼻炎。
118.权利要求1-108中任一项的化合物，其用于人体或动物体的治疗性治疗方法。
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