CN1842321B - 生物蚀解性缓释递药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及缓释递药系统、引入了所述系统的医疗装置及其使用和制备方法。本发明的系统以生物蚀解递药装置为特征，这些装置包括用于实现所需的缓释递药的生物相容性固体和生物相容性流体组合物。

Description

生物蚀解性缓释递药系统

发明背景

已经研发了大量技术和系统来促进药物递送。主要目的在于在允许充分控制药物递送速率的条件下提供药物的缓释。某些系统使用了递药装置以便寻找这类控制，而其它装置通过暂时改变活性剂的化学性质或用赋形剂或其它试剂包装活性剂来实现缓释。尽管如此，仍然对提供改善的递药控制的系统存在需求。

发明概述

本发明涉及以聚合物递药装置为特征的缓释递药系统，包括生物相容性流体和生物相容性固体芯成分，其中生物相容性固体在生理流体比在生物相容性流体中的溶解度低。这些系统提供所需的缓释递药。本发明还关注使用这类系统的医疗装置及其使用方法。

发明详述

本发明提供了聚合物递药系统(″聚合物系统″)，包括内芯或贮器，其含有治疗有效量的活性剂、不透性的、透性可忽略不及或部分透性活性剂的第一涂敷层和可选的透过或半透过活性剂的第二涂敷层。还可以可选地使用额外的层。

内芯具有生物相容性流体和生物相容性固体成分，其中生物相容性固体在生理流体中比在生物相容性流体中的溶解度低。生物相容性流体可以为亲水性、疏水性或两亲性的；并且可以为聚合的或非聚合的。这类流体还可以为生物相容性油(诸如芝麻油、饱和的植物脂肪酸三甘油酯等)。在某些实施方案中，将生物相容性固体(例如生物蚀解聚合物)溶于、悬浮于或分散于生物相容性流体中(形成“生物相容性芯成分”)。在某些实施方案中，还将至少一种活性剂分散于、悬浮于或溶于生物相容性芯成分。在某些实施方案中，将活性剂溶于生物相容性流体。在某些实施方案中，所述的生物相容性流体为液体试剂，它在与生物相容性流体合并时，为适合于注射的形式。

在某些实施方案中，内芯具有生物相容性流体和生物相容性固体成分，其中生物相容性流体成分为液体药物或包括其中溶解了药物的液体，并且将生物相容性固体成分溶于、悬浮于或分散于液体药物中而形成生物相容性芯成分。可以将其它药物或活性剂分散于、悬浮于或溶于生物相容性芯成分中，但不一定如此。

内芯周围的第一涂敷层为不透性的、透性可忽略不及的或部分透性的聚合物，并且可以以一个或多个快速孔或多个孔(孔)为特征，这些孔进一步允许药物从芯内扩散到系统外部。药物从这类系统中的释放速率可以受到如下因素控制：活性剂在芯内的渗透性、活性剂在生物相客性芯成分中的活性、活性剂在生物相容性芯成分中的热力学活性、活性剂从芯到周围生理流体的电位梯度、扩散孔的大小和/或第一或额外涂敷层的渗透性。在某些实施方案中，涂敷层是生物蚀解的，而在其它实施方案中，它是非生物蚀解的。

美国专利US 5,378,475、US 5,773,019、US 5,902,598、US 6,001,386和US 6,375,972以及待审美国专利申请US 10/428,214和60/501947中披露了带有一种或多种聚合物涂敷层的缓释递药系统的不同实施方案。作为举例说明，但并非起限定作用，这类装置可以用于本文所述的系统中，并且将这些参考文献的完整披露的内容引入本文作为参考。

在优选的实施方案中，第一涂敷层包括至少一种聚合物(可以可选地包括一种以上聚合物)，并且优选生物蚀解的，或者，可以为非生物蚀解的。第一涂敷层覆盖至少部分，但并非全部内芯的表面，从而保留了这是一个快速孔，活性剂通过该孔可以从内芯中经过。在某些实施方案中，特别是在不透性的情况中，膜可以带有一个或多个孔。如果使用第二层，那么它可以部分覆盖或基本上覆盖全部第一涂敷层和内芯，并且其对活性剂的渗透性允许该活性剂扩散入周围流体。

各种聚合物可以适合于形成本发明的涂敷层。优选的聚合物明显不溶于生理流体。合适的聚合物可以包括天然存在或合成的聚合物。某些典型的聚合物包括，但不限于聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛类、增塑的乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯乙烯基氯共聚物、聚乙烯酯类、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺类、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的软尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯氯化聚乙烯、聚(1，4-亚异丙基二亚苯基(diephenylene)碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、乙烯基氯-甲缩醛二乙醇(diethyl fumerale)共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷类、二元乙丙橡胶、硅氧烷-碳酸酯共聚物、亚乙烯基氯-乙烯基氯共聚物、乙烯基氯-丙烯腈共聚物、亚乙烯基氯-丙烯腈共聚物等。

生物相容性芯成分包括至少部分溶于、悬浮于或分散于生物相容性聚合或非聚合流体或生物相容性油中的至少一种生物相容性固体(例如生物蚀解聚合物)。此外，所述的生物相容性固体在所述的生物相容性流体或油中比在周围紧密的生理流体中溶解得多，使得当使所述装置生理流体接触时，所述的生物相容性芯成分沉淀或发生相变。可以将内芯作为凝胶递送。优选可以将其作为在接触水或生理流体时转化成凝胶的颗粒或液体递送。在某些实施方案中，所述的生物相容性(例如非聚合的)流体可以包括游离碱形式的药物。

在某些实施方案中，生物相容性芯成分中的生物相容性流体为亲水性的(例如PEG、克列莫佛、聚丙二醇、甘油单油酸酯等)、疏水性的或两亲性的。在某些实施方案中，所述的流体可以为单体、聚合物或其混合物。如果使用，那么生物相容性油可以为芝麻油、饱和的植物脂肪酸三甘油酯等。

在某些实施方案中，可以使用可注射液体，它在注射时发生相变并且在原位转化成凝胶递送载体。在某些实施方案中，在接触生理流体时，内芯中的至少一种聚合物可以从含药物的液相中被转入药物扩散的凝胶相中。基于原位胶凝的技术描述在美国专利US4,938,763、US 5,077,049、US 5,278,202、US 5,324,519和US 5,780,044中，所有这些技术均可以适合于本发明，并且将每篇公开文献披露的内容引入本文作为参考。

在某些实施方案中，所述的活性剂聚氧乙烯醚共价连接，其中共价键在体内被裂解以释放所述的活性剂。在某些实施方案中，所述的活性剂以持续方式释放。显示形成和应用共轭前药(例如PEG-药物共轭物)的方法如美国专利US 5,681,964和美国临时申请US60/539306中所示，将这些专利文献说明书的全部内容引入本文作为参考。

在某些实施方案中，所述的活性剂为聚乙二醇化的另一种活性剂的前药。

在某些实施方案中，所述的活性剂可以包括在具有如下结构1的化合物中：

A(-L-)_mS_n

   1

其中A为药物活性剂A′的残基，L表示共价键或连接基部分，并且S为具有通式-(OCH₂CH₂)_pOR的聚氧乙烯醚基，其中p为2-12且R为C₁-C₄烷基。所述的生物相容性流体可以包括具有p值范围的化合物的混合物；但在优选实施方案中，p具有单一值且组合物仅包括结构1的一种化合物。键或连接基L可在体内被裂解以释放活性剂A′。活性剂A′一般特征在于一个或多个连接基L用于与之连接的官能基。这类官能基的实例包括，但不限于-CO₂H、-CONH₂、-CHO、＝O、-OH、-NH₂和-SH基团。

可以通过水解或通过酶催化在体内被裂解的键和连接键的实例包括，但不限于酯类、酰胺类、氨基甲酸酯类、碳酸酯类、原酸酯类、环酮缩醇类、硫酯类、硫代酰胺类、硫代氨基甲酸酯类、硫代碳酸酯类、黄原酸酯类、二硫化物磷酸酯类。优选酯键、碳酸酯连接基和/或氨基酸连接部分。例如，下列文献及其中引述的许多参考文献中已经描述了用于聚氧乙烯衍生物的酶促可裂解的连接基：美国专利US 6,127,355；Ulbrich等《大分子化学》(Makromol.Chem.)1986；187：1131-1144；和Conover等《抗癌药设计》(Anti-CancerDrug Design)1999；14：499-506，并且特别关注这类连接基的应用。还可以使用酯键(参见R.Bronaugh等《经皮吸收》(PercutaneousAbsorption)第3版，p.58-63，R.L.Bronaugh和H.I.Maibach，eds.，Marcel Dekker，New York，1999)。

m和n的值一般在1-4的范围，不过，较大的值属于本发明的范围。一般来说，连接基为二价的，并且m和n具有相同的值，但可以使用与单一部分S连接的重键，例如作为在酮缩醇或原酸酯键中。或者，多重部分S可以通过单一连接基L，例如通过用诸如-C(＝O)CH[(OCH₂CH₂)_pOR]₂或-P(＝O)[(OCH₂CH₂)_pOR]₂这类部分酯化活性剂A附带。如果m＞1和/或n＞1，那么L和S在每次出现时均可以相同或不同。

由A表示的残基可以来源于任意活性剂，包括，但不限于类固醇(优选皮质类固醇)、类视色素、NSAIDs、维生素D3和维生素D3类似物、抗生素和抗病毒药。其它合适的活性剂包括酶、肽类和其它大分子O。在本发明的某些实施方案中，由A表示的残基中不包括全反式维A酸，而在其它实施方案中，由A表示的残基中不包括类视色素。

合适的类固醇包括，但不限于产生雄性征和雌激素性类固醇激素、雄激素受体拮抗剂和5-α-还原酶抑制剂和皮质类固醇。具体实例包括，但不限于阿氯米松、氯倍他索、氟轻松、氟可龙、二氟可龙、氟替卡松、哈西奈德、莫米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松及其各种酯类和奈德类。

合适的类视色素包括，但不限于维生素A、视黄醛、异维A酸、阿维A、阿达帕林、他扎罗汀和贝沙罗汀。

合适的NSAID包括，但不限于萘普生、舒洛芬、舒洛芬、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、塞来考昔和罗非考昔。

合适的维生素D3类似物包括，但不限于度骨化醇、西奥骨化醇、卡泊三烯、他卡西醇、骨化三醇、维生素D2和骨化二醇。

合适的抗病毒药包括，但不限于曲氟尿苷、西多福韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦和二十二烷醇。合适的抗菌药包括，但不限于甲硝唑、克林霉素、红霉素、万古霉素、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星和多粘菌素B。本发明的抗病毒和抗菌前药可以用于适当治疗反应性全身感染。

连接基L可以在体内被裂解的含义是指使用或不使用酶催化使本发明的化合物水解，否则就被裂解，以便在原位生成所述的活性剂。

合适的连接基的实例包括，但不限于-CH₂O-、-OCH₂O-、-C(＝O)-O-、-OC(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH₂)_1-4-O-和-C(＝O)-(CH₂)_1-4-、-C(＝O)-NH-和-C(＝S)-NH-。有关合适的连接基的描述可以在《前药：局部和眼用药物递送》(Prodrugs：Topical and Ocular DrugDelivery)，1992，K.B.Sloan(Ed.)、《药物与制药科学》(Drugsand the Pharmaceutical Sciences)，53卷(Marcel Dekker)中找到。可以理解裂解率随活性剂和聚氧乙烯醚的精确结构不同以及连接基或键L性质和连接点的不同而改。用于任何具体实施方案的连接基的前药裂解效率易于由本领域技术人员测定；有关方法综述参见A.Stichcomb，2003《药物研究》(Pharm Res.)20：1113-1118。

连接基或键L可以与存在于局部用活性剂上的任意合适的杂原子连接，所述的局部用活性剂携带可交换的氢，诸如-OH、SH、NH₂和COOH基团。作为实例，可以用-C(＝O)(OCH₂CH₂)_pOR部分酰化曲安奈德的游离羟基。

在一个实施方案中，活性剂含有羧酸部分且该羧酸部分被通式HO(OCH₂CH₂)_pOR的聚氧乙烯醚酯化。实例包括，但不限于如下所示的结构I、II和III：

在备选的实施方案中，活性剂含有羟基且该羟基被通式HO(OCH₂CH₂)_pOR的聚氧乙烯醚的羰基部分酯化。实例包括，但不限于如下所示的结构IV和V：

在某些实施方案中，所述的生物相容性流体包括前药，该前药含有与通式-(OCH₂CH₂)_pOR的聚氧乙烯醚部分连接的药物化合物，其中p＝2-12且R为C₁-C₄烷基。在某些实施方案中，n为包括2-6的整数。基团R可以为甲基、乙基或任意其它有机部分。

在某些实施方案中，与活性剂连接的前药键的应用可以改善活性剂在水或在聚合物中的溶解度。例如，聚乙二醇化前药的应用可以改善活性剂在生物相容性流体中的溶解度且由此改善本发明的注射能力。前药键的应用还可以降低固体活性剂的熔点或增加活性剂在生理流体中的溶解度，由此改善该活性剂的注射能力。

将所述活性剂溶于、分散于或悬浮于生物相容性芯中，由此它可以从芯内渗出并进入周围的流体。在某些实施方案中，活性剂可以在注入生理系统后从注射混合物中快速脱离。

在某些实施方案中，所述的生物相容性固体成分可以为，例如，但不限于聚(乳酸共聚-乙醇酸)酸(PLGA)。

在某些实施方案中，所述的内芯为含有至少10％活性剂或优选50％以上活性剂或更优选75％以上活性剂的粘性糊状物。

在某些实施方案中，将所述聚合物系统注入或插入生理系统(例如患者)。在注射或插入时，递送系统接触会进入聚合物系统并接触内芯的水或其它周围紧密的生理流体。在某些实施方案中，可以选择芯的材料，以便生成降低(且由此允许控制)活性剂从递送系统中的释放速率的基。

在优选的实施方案中，活性剂从所述系统中的释放速率主要受到活性剂在基质中的渗透性或溶解性的限制。然而，释放速率可以受到各种其它性质或因素的控制。例如，但不限于，释放速率可以受到下列性质或因素的控制：扩散孔的大小、聚合物系统的第二层的渗透性、芯的物理性质(例如活性剂在生物相容性固体中的渗透性或溶解性与活性剂在生物相容性芯成分中的生物相客性流体中的渗透性或溶解性相反)、芯或芯成分的溶出速率或活性剂在聚合物系统紧密周围的生理流体中的溶解性。

在某些实施方案中，活性剂的释放速率主要受到如下特性中的任意相的限制。例如，在某些实施方案中，活性剂的释放速率可以受到扩散孔的大小的控制，乃至主要受到其限制。根据活性剂的所需递送速率的不同，第一层可以仅涂敷内芯的一小部分表面积，以便使活性剂的释放速率更快(即扩散孔相对大)，或可以涂敷内芯的大部分表面积，以便活性剂的释放速率较缓慢(即扩散孔相对小)。

就较快的释放速率而言，第一层可以涂敷最高约达10％的内芯表面积。在某些实施方案中，用第一层涂敷约5-10％的内芯表面积，以便释放速率较快。

某些实施方案可以获得理想的缓释，条件是第一层覆盖至少25％的内芯表面积，优选至少50％的表面积，更优选至少75％，乃至大于85％或95％的表面积。在某些实施方案中，特别是在活性剂易溶于聚合物芯和生物流体的情况中，如果第一层覆盖至少95％或99％的内芯，那么可以实现最佳缓释。因此，可以用第一涂敷层涂敷内芯表面积的任意部分，最高达，但不包括100％。

第一涂层无论如何均位于内芯上，包括，但不限于内芯的上部、下部或任意侧。此外，它可以位于上部和侧面，或下部和侧面，或上部和下部，或相对侧，或上部、下部或侧面的任意组合。

对第一涂敷层的组成进行选择，以便提供上述受控释放。第一层的优选组成可以根据诸如活性剂、所需活性剂的释放速率和给药方式这类因素的不同而改变。活性剂的性质是重要的，因为其分子大小至少部分决定其释放入第二层的速率。

在某些实施方案中，活性剂从内芯中的释放速率可以因第二涂敷层的渗透性而降低。在某些实施方案中，第二层可自由透过活性剂。在某些实施方案中，第二层对活性剂而言为半透性的。在某些实施方案中，活性剂在第二层中具有的渗透系数小于约1×10^-10cm/s。在其它实施方案中，在第二层中具有的渗透系数大于1×10^-10cm/s，乃至大于1×10^-7cm/s。在某些实施方案中，在第二层中的渗透系数至少为1×10^-5cm/s，乃至至少为1×10^-3cm/sl，或至少为1×10^-2cm/s。

在某些实施方案中，活性剂在第一涂敷层中具有的渗透系数小于约1×10^-10cm/s。在其它实施方案中，在第一涂敷层中具有的渗透系数大于1×10^-10cm/s，乃至大于1×10^-7cm/s。在某些实施方案中，在第一涂敷层中的渗透系数至少为1×10^-5cm/s，乃至至少为1×10^-3cm/sl，或至少为1×10^-2cm/s。

在某些实施方案中，内芯发生相变(即生物相容性固体沉淀)，并且在将聚合物系统植入或插入生理系统中时转化成凝胶。相变可以减缓活性剂从内芯中释放的速率。例如，如果首先将芯的至少部分作为液体提供并转化成凝胶，那么聚合物芯的凝胶相对活性剂的渗透性可能低于转化成凝胶前聚合物的液相对活性剂的渗透性。在某些实施方案中，聚合物芯在凝胶相中比在液相中对活性剂的渗透性至少低10％，乃至至少低25％。在其它实施方案中，沉淀的生物相容性固体比单独的生物相容性流体对活性剂的渗透性至少低50％，乃至至少低75％。

在某些实施方案中，所述芯与生理流体的相互作用可以改变活性剂在芯中的溶解度，并且由此减缓活性剂的释放速率。例如，芯对活性剂的增溶比在与生理流体相互作用前至少低10％，乃至至少低25％；在其它实施方案中，如果出现凝胶相，那么凝胶相对活性剂的增溶至少低50％，乃至至少低75％。

在某些实施方案中，芯的生物相容性固体和/或生物相容性流体成分在与生理流体接触时溶解。此时这类成分溶解的速率可以影响活性剂的释放速率。在某些实施方案中，当芯成分蚀解或溶解时，活性剂释放的速率增加。例如，在某些实施方案中，低于约10％的芯成分在约6小时期限内可以蚀解或溶解。这一结果可以将活性剂的释放速率在该时间期限内增加约10％以下。在某些实施方案中，生物相容性芯成分可以更缓慢地蚀解或溶解(例如在约24小时期限内，乃至在多天、多周乃至多月期限内低于约10％)。在某些实施方案中，这类浸蚀或溶解可以更快速地发生(例如在约6小时内大于约10％，在某些实施方案中，在约6小时期限内甚至大于25％)。

在某些实施方案中，活性剂在芯中的溶解度影响该活性剂从聚合物系统中释放的速率。在某些实施方案中，活性剂在芯中为可溶、中度可溶、乃至微溶或极微溶的。活性剂从该活性剂溶于芯的聚合物芯中的释放速率超过了活性剂仅微溶或极微溶于聚合物芯情况下的释放速率。

在某些实施方案中，活性剂从内芯中的释放速率可以受到芯中活性剂与生物相容性固体成分之比(也称作″药物负荷″)的控制。通过改变药物负荷，可以获得不同的释放速率特性。增加药物负荷可以提高释放速率。就较缓慢的释放特性而言，药物负荷具有低于10％，并且优选低于5％。就较快的释放特性而言，药物负荷可以大于10％，并且优选大于20％，乃至大于50％。

在某些实施方案中，活性剂在植入/插入的聚合物系统紧密周围的生理流体中具有低溶解度。在这类实施方案中，活性剂从聚合物系统中释放的速率可以受到活性剂在这类周围流体中的溶解度的控制(即活性剂在周围紧密的流体中的溶解度越低，则它从聚合物系统中释放的速率越低)。在某些实施方案中，活性剂在周围生理流体中的溶解度为中度或低于中度。

在某些实施方案中，所述的活性剂为共同药物(codrug)或其前药，其中所述的共同药物(codrug)或其前药在周围生理流体中的溶解度比其组成成分至少低5％。在这类实施方案中，活性剂从聚合物系统中释放的速率比未连接的组分从聚合物系统中释放的速率至少低5％。在某些实施方案中，共同药物(codrug)或其前药在周围流体中的溶解度比其未连接的组分至少低25％、至少低50％或至少低75％。因此，当在共同药物(codrug)(或其前药)形式中提供所述的组分时，其释放速率比其未连接形式低。在使用共同药物(codrug)的某些实施方案中，共同药物(codrug)在接触生理流体时分离，以便从芯中产生和释放一种或多种治疗活性剂。

因此，本发明活性剂的释放速率主要受上述特性或任意其它因素中任意相的限制。例如，但不限于，释放速率可以受到如下特性或因素的控制：快速孔的大小和/或位置、聚合物系统中第一层或第二层的渗透性或其它特性、芯的物理特性(例如相变后的凝胶)、芯成分中的一种或多种的溶出速率、活性剂在芯中的溶解性、活性剂在聚合物系统周围紧密的生理流体中的溶解性等。在某些实施方案中，活性剂的释放主要可能受到任意一种因素的限制，使得作为其中一种因素的结果为释放速率减缓。在某些实施方案中，作为一种因素结果的活性剂的释放速率比作为任意另一种因素的结果的释放速率至少减缓10％。在某些实施方案中，作为一种因素结果的活性剂的释放速率比作为任意另一种因素的结果的释放速率至少减缓25％，乃至至少减缓50％或至少减缓75％。

上述因素仅为举例说明。本领域技术人员易于理解本发明系统的任何其它特性均可能成为活性剂从该系统中释放速率中的限制因素。

在另一个方面中，给能够在延长期限内递送一种药物乃至两种或多种协同作用药物的递药装置装配本发明的系统。在某些实施方案中，本发明的系统为有此需求的患者提供了缓释的治疗有效量的活性剂。在优选的实施方案中，所述的装置允许在至少3小时，优选至少12小时，乃至1天，至少2天，乃至1周，至少1个月或至少1年期限内递送化合物。在某些实施方案中，本发明的系统可以应用在支架或其它装置上。这类装置包括，但不限于手术螺钉、假关节、人造瓣膜、板、起搏器、缝合线等。

定义

本文所用的术语″活性″指的是生物、治疗或药理学的活性。

本文所用的术语″活性剂″与″至少一种活性剂″、″化合物″或″至少一种化合物″同义并且指的是至少一种药物或共同药物(codrug)或其前药。在某些实施方案中，所述的活性剂可以为至少一种低溶解度的共同药物(codrug)或其前药。在某些实施方案中，将共同药物(codrug)或其前药设计成在所述的芯、生物流体或它们两者中具有低溶解度。在某些实施方案中，所述的活性剂为蛋白质、肽或聚乙二醇化活性剂。在其它实施方案中，术语″活性剂″指的是多种药物、蛋白质、肽类等。在某些实施方案中，所述的活性剂可以为颗粒形式。在某些实施方案中，可以将所述的活性剂与药物上可接受的载体合并。在某些实施方案中，所述的活性剂为液体形式。

在治疗方法方面涉及的活性剂的″有效量″指的是在作为所需剂量方案的组成部分给药(对哺乳动物，优选人)时减轻症状、改善疾病情况或延缓疾病情况发作的制剂中活性剂的用量，所述的减轻症状、改善疾病情况或延缓疾病情况发作均按照临床上对所治疗病症或疾病或美容目的而言可接受的标准来确定。

术语″ED₅₀″指的是产生50％最大反应或作用的药物剂量。

本文所用的术语″颗粒(granule)″、″颗粒(particle)″或″颗粒(particulate)″可以互换使用并且指的是任意颗粒。在某些典型实施方案中，所述的颗粒具有的直径在约0.01mm-约3mm的范围，优选在约0.1mm-约2mm的范围，乃至更优选在约0.3mm-约1.5mm的范围。

本文所用的术语″EC₅₀″指的是产生50％最大反应或作用的药物浓度。术语″IC₅₀″指的是将生物活性抑制达50％的药物剂量。

术语″LD₅₀″指的是在50％的测试受试者中致死的药物剂量。

术语″治疗指数″指的是定义为LD₅₀/ED₅₀的药物治疗指数。

本发明系统治疗的″患者″或″受试者″指的是人或非人的动物。

″生理条件″描述了生物体内部，即体内的条件。生理条件包括体腔和器官的酸性和碱性环境、酶促裂解、代谢和其它生物过程，并且优选指的是脊椎动物，诸如哺乳动物体内的生理条件。

一般来说，″低溶解度″指的是活性剂极微溶于介质(例如具有约5-约8范围pH的水溶液，并且特别是生理溶液，诸如血液、血浆等，其它相关介质聚合物芯中的凝胶和其它物质)。某些活性剂，例如低溶解度活性剂在所述介质中具有的溶解度低于约1mg/ml，低于约100ug/ml，优选低于约20ug/ml，更优选低于约15ug/ml，并且甚至更优选低于约10ug/ml。除非另有说明，如1995USP中所列操作测定的，在25℃温度下测定在水中的溶解度。本发明关注可溶性化合物(大于约100mg/ml)、中度可溶性化合物(约100mg/ml-约10mg/ml)、微溶性化合物(约10mg/ml-约1mg/ml)、极微溶性化合物(约1mg/ml-约0.1mg/ml)，并且特别是几乎不溶性或不溶性化合物(低于约0.1mg/ml，优选低于约0.01mg/ml)。

本文所用的活性剂的″LogP″指的是P(分配系数)的对数，其中P为活性剂在辛醇与水之间分配多少的测定值。P自身为恒定值，按照下列公式将其定义为化合物在水相中的浓度与化合物在辛醇中的浓度之比：

分配系数P＝[有机相]/[水相]，其中[]浓度

LogP＝log₁₀(分配系数)＝log₁₀P

LogP值为1的含义是化合物在有机相中的浓度高于在水相中的浓度10倍。LogP值为增加1表示化合物在有机相中的浓度比在水相中的浓度增加10倍。

术语″残基″在应用于活性剂时指的是基本上与它所来源于的活性剂相同的活性剂的组成部分，其中小差别在于因一个或多个原子被除去而产生连接基L的连接点。一般来说，改变残基上的至少一个官能基(相对于母体药物活性剂而言)以便接受共价连接基。这一过程一般包括除去可交换的氢和/或单杂原子，从而保留了用于连接连接键L的自由价。例如，如果活性剂包括羧酸酯官能基，那么通过除去羟基形成的活性剂残基可以与聚氧乙烯醚残基上的羟基形成酯键，所述的聚氧乙烯醚残基自身通过从来自聚氧乙烯醚残的羟基上除去氢而形成。在这种情况中，本文所用的术语″残基″与该措辞用于指肽上氨基酸残基的肽和蛋白质化学时的含义类似。

术语″连接基″和″连接键″在本文中可以互换使用，指的是直接键或引入和连接活性剂和聚氧乙烯醚的官能基的原子的多价基团，它在生理条件下被代谢以便释放活性剂A′。在某些实施方案中，连接基为带有不超过25个原子，更优选少于10个原子的基本上直链的部分。优选的连接基为在局部活性剂释放且进一步被代谢时产生在有效剂量浓度下无毒性并且是惰性的副产物的连接基。特别优选残基A与聚氧乙烯部分S之间的直接键。

本文所用的术语″共同药物(codrug)″指的是含有与第二种分子残基连接的第一种分子残基的化合物，其中各自单独形式的每种残基(例如在没有结合存在下)为活性剂或活性剂的前药。在优选的实施方案中，第一种和第二种分子残基之一或它们两者为小分子。所述残基之间的结合可以为离子结合或共价结合，并且在共价结合的情况中，这种结合直接或间接通过连接基。第一种分子与第二种分子可以相同或不同。共同药物(codrug)的典型通式可以在通式I、Ia、II、IIa、III、IIIa和IV看到：

A₁ ^＊(-L-A₂ ^＊)_n        (I)

A₁ ^＊(-A₂ ^＊)_n          (Ia)

A₁ ^＊-L-A₂ ^＊           (II)

A₁ ^＊-A₂ ^＊             (IIa)

A₂ ^＊-L-A₁ ^＊-L-A₂ ^＊    (III)

A₂ ^＊-A₁-A₂ ^＊          (IIIa)

A₁ ^＊::A₂ ^＊          (IV)

其中各自如下定义A₁ ^＊、A₂ ^＊和L：

A₁ ^＊为第一种生物活性化合物A₁的残基；

A₂ ^＊为第二种生物活性化合物A₂的残基，与A₁可以相同或不同；

L为选自直接键和二价有机连接基的连接基；并且

n为具有1-4的值的整数，优选1；

并且::为离子键。

本文所用的术语″前药″指的是与第二种残基结合的第一种残基，其中残基之一为生物活性的。在优选的实施方案中，第一种和第二种残基之一或它们两者为小分子。在某些实施方案中，残基之一没有生物活性；在某些实施方案中，所述的前药可以为在其前药形式中无生物活性。所述残基之间的结合为共价结合且可以通过连接基直接或间接结合。生物活性化合物的前药包括在生物流体中水解成母体化合物的酯类以及酸酐类、酰胺类和氨基甲酸酯类。本领域技术人员认识到″前药″为一般无药理学活性的部分。然而，在一般在体内通过酶促或水解裂解将所述前药转化成活性生物部分而活化时，对个体给予前药具有了预期的医疗作用。前药一般通过对生物活性部分进行化学修饰而形成。例如，在《前药设计》(Design ofProdrugs)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.″中描述了用于合适的前药衍生物的选择和制备的常规操作。

本文所用的术语″生理pH″指的是在37.4℃的标准生理温度下约为7.4的pH。本文所用的术语″非生理pH″指的是低于或高于″生理pH″的pH，优选约4-7.3或大于7.5和低于约12。本文所用的术语″中性pH″指的是pH约为7。在优选的实施方案中，生理-pH指的是pH 7.4且非生理pH指的是pH约为6-7。术语″酸性pH″指的是低于pH 7的pH，优选低于约pH 6，乃至低于约pH 4。

术语″生物蚀解″与″生物可降解″同义且为本领域所公认。它包括在使用过程中降解的聚合物、组合物和制剂，诸如本文所述的那些。生物可降解聚合物一般不同于不能生物降解的聚合物的方面在于前者在使用过程中被降解。在某些实施方案中，这类应用包括体内应用，诸如在体内疗法中使用，并且在某些其它实施方案中，这类应用包括体外应用。一般来说，因生物可降解性导致的降解包括生物可降解聚合物降解成其成分亚单元，或例如通过生化过程将聚合物消化成较小的非聚合亚单元。在某些实施方案中，生物降解通过酶促介导、在有水和/或其它化学种类操作下降解或它们两者的结合而发生。

术语″生物相容性(biocompatible)″将″生物相容性(biocompatibility)″在本文中使用时为本领域公认的，并且指的是指示物自身既对宿主(例如动物或人)无毒性，又无法在毒性浓度下在宿主中以产生副产物(例如单体或低聚亚单元或其它副产物)、导致炎症或刺激或诱发免疫反应的速率降解(如果它降解)。任何受试者的组成具有认为100％纯度的相容性不一定必要。因此，受试者组成可以包括99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％乃至更低的生物相容性活性剂，例如包括本文所述的聚合物和其它物质和赋形剂并且仍然是生物相容性的。

本文所用的术语″药物上可接受的载体″指的是药物上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体过滤剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，它们涉及从身体中的一个器官或部分中将受试药物携带或运输到身体中的另一个器官或部分。每种载体表型是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容并且对患者无害。

可以用作药物上可接受的载体的物质的某些实例包括：(1)糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄着胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油。橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒性相容性物质。

本文所用的术语″保护基″或″保护基团″指的是防止可能的反应官能基发生不需要的化学转化的临时取代基。这类保护基的实例分别包括羧酸酯类、醇类的甲硅烷基醚类以及醛类和酮类的乙缩醛类和酮缩醇类。已经综述了保护基化学领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版；Wiley：New York，1991)。

术语″残基″指的是在化合物通过直接键与另一化合物直接连接或与二价连接部分连接后保留的化合物部分。例如，如果残基A₁含有羧酸部分，该羧酸部分通过氨基与第二个残基A₁形成连接键而形成化合物A₁-A₁，包括酰胺键，那么第一个残基A₁为母体化合物的残基，该母体化合物包括除形成酰胺基部分的-OH外的所有母体部分，而另一残基包括除来自氨基的H-外的所有母体部分。本领域技术人员认为这种情况分别与多肽类和蛋白质中的氨基酸″残基″或与RNA和DNA中的核苷酸和脱氧核苷酸″残基″类似。

本发明的术语″主要受到...限制″指的是与活性剂从本发明系统中释放的速率中的限速步骤相关的因素。例如，但不限于，活性剂的释放速率主要受到活性剂在聚合物中的溶出速率的限制，其中所述的溶出速率为活性剂释放中的限速步骤(例如所述的溶出比活性剂在周围生理流体中的分散速率慢)。类似地，如果释放速率(例如限速步骤)为基质特性的结果(例如分子量、凝胶状态下对活性剂通过的渗透性、扩散孔的大小)，那么还认为释放速率″主要受到″这类特性、这类基质等的限制。

典型实施方案

在一个实施方案中，将聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)溶于聚乙二醇(PEG)；将该溶液保持在37℃下的水浴中。将等量的PLGA-PEG溶液和牛清蛋白混合并形成半固体凝胶。将该凝胶填入底部上带有小孔的硅氧烷杯(1.5mm ID)且然后用有机硅胶将杯的上部密封。使底部的孔保持开放或涂敷聚合物膜以便控制释放。将最终装配的成品(充满清蛋白-PGA-PEG凝胶的硅氧烷杯)在37℃下放入0.1m磷酸盐缓冲液(pH 7.4)并使用HPLC分析清蛋白的释放量。清蛋白释放速率如下：

提供上述实施方案仅用于举例说明的目的，但并不用来起限定作用。本领域技术人员认为应将本发明的其它实施方案看作属于上述一般公开的范围内，并且不以任何上述非限制性实施例预计的方式放弃。

特别将上述公开内容中引述的所有专利、公开文献和参考文献引入本文作为参考。

Claims (33)

1.递药系统，包括：

内芯，包括：(i)生物相容性流体成分；(ii)溶于生物相容性流体成分中的生物相容性固体成分，其中生物相容性固体成分是PLGA，以及其中当与生理流体接触时，生物相容性流体成分和生物相容性固体成分形成凝胶；和(iii)至少一种分散于、悬浮于或溶于内芯中的活性剂；和

覆盖至少部分，但低于100％的所述内芯，不能透过所述活性剂并且不溶于生理流体的第一聚合物层。

2.权利要求1所述的递药系统，还包括可透过至少一种活性剂的第二聚合物层。

3.权利要求1所述的递药系统，其中内芯的生物相容性流体成分为亲水性、疏水性或两亲性流体。

4.权利要求3所述的递药系统，其中亲水性流体为聚乙二醇(PEG)。

5.权利要求1所述的递药系统，其中生物相容性流体成分为生物相容性油。

6.权利要求1所述的递药系统，其中第一聚合物层不能透过至少一种活性剂。

7.权利要求1所述的递药系统，其中第一聚合物层覆盖至少约50％的内芯。

8.权利要求1所述的递药系统，其中至少一种活性剂在凝胶形式中的内芯中比在转化成所述凝胶前的内芯中多溶解至少10％。

9.权利要求1所述的递药系统，其中至少一种活性剂在周围的生理流体中的溶解度为10mg/ml-100mg/ml。

10.权利要求1所述的递药系统，其中在接触生理流体后，内芯对活性剂的透过性比与所述流体发生相互作用前的内芯对活性剂的透过性至少低10％。

11.权利要求1所述的递药系统，其中所述的活性剂在生物相容性流体成分中的溶解度低于100mg/ml，但其中当该活性剂在所述生物相容性流体成分中增溶时，可以透过内芯。

12.权利要求2所述的递药系统，其中至少一种活性剂在第二层中具有的渗透系数为至少约1×10^-5cm/s，但小于约1×10^-2cm/s。

13.权利要求1-12中任一项所述的递药系统，其中至少一种活性剂具有的从该系统中的释放速率主要受到至少一种活性剂在内芯中的渗透性的限制。

14.权利要求1-12中任一项所述的递药系统，其中第一聚合物层基本上不能透过存在于生理流体中的生物酶和蛋白质。

15.权利要求1-12所述的递药系统，其中内芯包括通过透入内芯的水裂解的共同药物或前药。

16.递药系统，包括：

内芯，包括(i)生物相容性流体成分，(ii)溶于生物相容性流体成分中的生物相容性固体成分，其中生物相容性流体为液体试剂，并且其中生物相容性固体成分是PLGA，以及其中当与生理流体接触时，生物相容性流体成分和生物相容性固体成分形成凝胶，和(iii)至少一种分散于、悬浮于或溶于内芯中的活性剂；和

覆盖至少部分，但低于100％的所述内芯，不能透过所述活性剂并且不溶于生理流体的第一聚合物层。

17.权利要求16所述的递药系统，还包括可透过至少一种活性剂的第二聚合物层。

18.权利要求16所述的递药系统，其中内芯的生物相容性流体成分为亲水性、疏水性或两亲性流体。

19.权利要求18所述的递药系统，其中亲水性流体为聚乙二醇(PEG)。

20.权利要求16所述的递药系统，其中第一聚合物层不能透过至少一种活性剂。

21.权利要求16所述的递药系统，其中第一聚合物层覆盖至少约50％的内芯。

22.权利要求16所述的递药系统，其中至少一种活性剂在凝胶形式的内芯中比在转化成所述凝胶前的内芯中多溶解至少10％。

23.权利要求16所述的递药系统，其中至少一种活性剂在周围的生理流体中的溶解度为10mg/ml-100mg/ml。

24.权利要求16所述的递药系统，其中在接触生理流体后，内芯对活性剂的透过性比与所述流体发生相互作用前的内芯对活性剂的透过性至少低10％。

25.权利要求16所述的递药系统，其中所述的活性剂在生物相容性流体成分中的溶解度低于100mg/ml，但其中当该活性剂在所述生物相容性流体成分中增溶时，可以透过内芯。

26.权利要求17所述的递药系统，其中至少一种活性剂在第二聚合物层中具有的渗透系数为至少约1×10^-5cm/s，但小于约1×10^-2cm/s。

27.权利要求1-12或16-26中任一项的递药系统，其中至少一种活性剂为前药。

28.权利要求27的递药系统，其中至少一种活性剂与聚氧乙烯醚共价连接。

29.递药系统，包括：

权利要求1-12或16-26中任一项所述的递药系统；和

能够将至少一种活性剂递送至体内部位的药物上可接受的载体。

30.权利要求29所述的递药系统，其中至少一种活性剂为含有与聚氧乙烯醚共价连接的活性剂的前药。

31.有效量的活性剂在制备用于治疗需要至少一种活性剂的患者的权利要求1-12或16-26中任一项所述的递药系统中的应用。

32.制备递药系统的方法，包括：

提供内芯，所述的内芯包括：生物相容性固体成分和生物相容性流体成分，其中至少部分内芯中备有在与生理流体接触时转化成凝胶的液体；和分散于所述的内芯中的至少一种活性剂；并且

将所述的内芯与不能透过至少一种活性剂，不溶于生理流体并覆盖至少部分，但低于100％的所述内芯的第一聚合物层合并。

33.医疗装置，包括权利要求1-12或16-26中任一项所述的适合于对有此需求的患者提供药物的递药系统。