CN1733704A - 甜菜碱水杨酸盐的合成及其生物学和药理学作用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及水杨酸甜菜碱盐的化学合成和它的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗老年性白内障，保护正常细胞，抗动脉粥样硬化，和保护肝肾功能等作用的领域。本发明所述的水杨酸甜菜碱盐可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可以外用或内服，可以单一或与其它药物混合制成外用水剂、油剂或霜剂、软膏药或水溶胶，也可以制造胶囊剂、口服液、颗粒剂，片剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
Description
技术领域 本发明涉及甜菜碱水杨酸盐的化学合成和它的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，防止晶体纤维混浊和保护肝肾功能等作用的领域。
背景技术 心脑血管性疾病日益成为人类第一位的死因。这些疾病绝大多数是在动脉粥样硬化的基础上发展起来的，因此如何研制维护心血管正常功能，抑制动脉粥样硬化的保健食品和药品，这已成为急待解决的问题。
1、给高固醇血症酒精性肝炎的大鼠长期喂以含甜菜碱饲料，可以使血中同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hey)含量下降，而高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是心脑血管疾病和老年性痴呆的独立危险因子，从而甜菜碱可以抑制动脉粥样硬化发展和治疗老年性痴呆(Cheng Ji，Neil Kaplowitz.高半胱氨酸血症，内质网应激和酒精性肝损伤，Hyperhomocysteinemia，endoplasmic reticulum stress，and alcoholic liver injury.World J Gastroenterol 2004；10(12)：1699-1708)。
2、大量的研究表明，甜菜碱可以通过增强血红素氧化酶的表达，促进肝细胞内内源性的CO产生，低浓度的CO具有保护细胞和抑制细胞凋亡的作用，促进鸟甘酸环化酶的活性，使c-GMP浓度增加，激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)，抑制细胞凋亡途径和促进肝内S-腺甘蛋氨酸的合成，抑制蛋白激酶C(PKC)的活性来保护细胞。最近的研究表明，在胆汁酸诱导的肝损害动物模型中，甜菜碱可通过稳定线粒体膜，抑制细胞色素C从线粒体中释放入细胞浆，从而抑制Caspase-9的活化，最终抑制细胞凋亡和保护肝细胞。
3、甜菜碱是一种化学渗透剂，化学名为三甲铵乙内酯，分子式为(CH3)3NCH2COOH.Cl/NO3，分子量为118+35.5/62，它在植物、蔬菜、中草药中含量丰富，也可化学合成。它一般作为一种表面活化剂用于化妆品，牙膏或高级的清洗剂。国外也有人如意大利(所在国药典)，美国用于治疗酒精性肝炎和各种原因引起的非特异性肝炎，肝硬化(Barak，et al.United States Patent，5,428,063)，且属于20世纪90年代的专利，而在国内目前尚未受到重视(中国专利检索和文献检索)。
4、乙酰水杨酸的各种效果已众所周知。在应用过程中，许多新的作用不断被发现，近年来发现阿司匹林可用于白内障的抑制(王祥群，等，阿司匹林防治自内障研究的现状及展望，国外医学眼科学分册，1997，21(4)：211-216)。水杨酸本身具有解热镇痛等生理功能，但其对胃肠道刺激性较大，现只限于外用。为了降低其副作用，提高疗效，国内外正研究水杨酸衍生物或其前体药物制剂(朴龙洽，等，二水杨酸赖氨酸的制备及其镇痛作用，数理医药学杂志，1997，10(4)：341)，但甜菜碱水杨酸的研制尚未见报道。白内障是人类常见的眼病，也是致盲的主要原因之一，临床分为代谢性、外伤性、老年性、先天性等多种类型。目前治疗白内障的主要药物有谷胱甘肽，含SH基的药物，醛糖还原酶抑制剂等，但治疗效果均不完全满意。
鉴于高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是心脑血管疾病和老年性痴呆的独立危险因子，也是脂肪肝和酒精肝的重要发病因素，糖尿病和脂肪肝最终可导致白内障，而甜菜碱可降低血及肝中的同型半胱氨酸，因此发明者设想甜菜碱可用于治疗代谢性和老年性白内障，经动物试验证明，甜菜碱水杨酸治疗由半乳糖引起的白内障效果良好，因此提出了本发明及其药理学作用。
发明内容 本发明提供了甜菜碱水杨酸盐及其衍生物的化学合成方法和它的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，防止晶体纤维混浊和保护肝肾功能等作用，临床上可外用也可内服，可用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌，抗白内障，抗肝炎、肾炎以及心脑血管疾病患者的辅助治疗。
取138.12g水杨酸(国产)，加适量无水乙醇至全部溶解，然后搅拌下徐徐加入溶于水的117g甜菜碱(进口分装)，反应完全、浓缩，析出结晶。干燥得252g甜菜碱水杨酸盐，产率为99％。其反应式如下：
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，与水杨酸比较，于水中溶解性良好，口感味甜，而没有水杨酸的涩和酸味，也没有甜菜碱的苦味，适用于口服和肌肉注射。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐并与乙酰水杨酸比较。药理实验表明。其镇痛效果明显高于乙酰水杨酸，而毒性作用则明显降低。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，除了可用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、保护正常细胞等作用外，还可用于抗动脉粥样硬化，防止晶体纤维混浊和老年性痴呆等的辅助治疗。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，还可以用于急性肝炎和肝纤维化的治疗。
根据甜菜碱水杨酸盐的上述用途，它可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可以单一或与其它药物混合制成胶囊剂、口服液、颗粒剂，片剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
具体实施方式 下面结合实施例对本发明做进一步的说明
实施例一，取138.12g水杨酸(国产)，加适量无水乙醇至全部溶解，搅拌下加入溶于水的117g甜菜碱(进口分装)，反应完全、浓缩，析出结晶。干燥得253g甜菜碱水杨酸盐，产率为98％。其反应式如下：
实施例二，取117g甜菜碱，用适量蒸馏水溶解，加入138.12g水杨酸，搅拌至反应完全、加热至50℃，减压浓缩，析出结晶。干燥得254g甜菜碱水杨酸盐，产率为99.9％。其反应式如下：
实施例三，甜菜碱水杨酸盐的急性毒性实验
根据预试结果，甜菜碱水杨酸最大剂量组设置为2000mg/kg，其余各组以0.8等比级数递减，依次为1600mg/kg、1280mg/kg、1024mg/kg、800mg/kg、640mg/kg、500mg/kg、400mg/kg。灌胃给药，给药体积均为0.5ml/20g，药液配制浓度分别为80mg/ml、64mg/ml、50mg/ml、40mg/ml、32mg/ml、25mg/ml、20mg/ml。
选取体重为19-21g小鼠80只，随机分成8组，每组10只，雌雄各半，按所设置的剂量腹腔注射给药，给药后立即开始观察。5分钟后动物活动减少，有动物有惊厥，2天内未见动物死亡以后观察的2-14天内无动物死亡，动物观察14天后处死解剖，肉眼观察各器官未见异常。
试验结果表明，腹腔注射小鼠甜菜碱水杨酸LD50采用目前剂量未测出
实施例四，甜菜碱水杨酸盐对大鼠酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化的保护和治疗作用
一、实验动物
采用健康，性成熟，一级质量标准的SD大鼠(购自第一军医大学实验动物中心)42只，雌雄各半，体重180-200g，分笼喂养。
二、实验方法
1.慢性酒精性脂肪肝造模：
各组大鼠实验期间均每日予以56度的白酒，平均以4ml/100ml加入至饮用水中及高脂饲料喂养，配方参照文献并加以改进，采用88％基础饲料，10％猪油，2％胆固醇。
2.实验方案及分组。
健康SD大鼠52只随机分为3组，A组10只，做为正常组，正常饮食及水；B组12只作为酒精性脂肪肝组；C组30只，作为实验组，均为雌雄各半。B组分别于实验后2，4或8W杀鼠取肝、主动脉及血，做病理切片和血清学检查，观察模型的形成情况，造模成功后停用酒精。对照组和实验组继续饲以高脂饲料，对照组给与普通自由饮水；实验组分为：分为三组，高剂量组，10只，按2％甜菜碱水杨酸给药；中剂量组，10只，按1％甜菜碱水杨酸给药；低剂量组，10只，按0.5％甜菜碱水杨酸给药落石出；均加入饮水中自由饮用。
3.标本制备
对照组大鼠分别于处理后4wk和8wk后随机取1只大鼠以股动脉放血法处死。取血做各项血清学检查，处死后立即取肝及动脉，称重后以福尔马林液固定，作常规石蜡切块，HE染色和苦味酸天狼红染色，显微镜观察。如治疗成功，则处死全部大鼠，作常规石蜡切块，HE染色和苦味酸天狼红染色，显微镜观察。
4.检测内容
(1)一般情况：动物饲养过程中的精神状态，活动情况，毛发光泽，食欲，大小便情况等。称体重/周。
(2)肝脏标本大体观：称重并观察肝脏的大小、色泽、质地、切面情况等。
肝指数＝肝重/体重
(3)取肝左叶0.2g，4℃下制成10％肝匀浆，用氯仿∶甲醇(2∶1v/v)液抽提脂质，即上清可溶部分，用酶法按试剂盒操作步骤进行测定，TG代表肝内脂肪含量，单位以mg/g肝表示。
(4)血清学检测指标：谷丙转氨酶(ALT)，甘油三脂(TG)，胆固醇(CHO)。
(5)大鼠肝组织石蜡切片分别作HE染色及苦味酸天狼红染色，光镜检测。
5、统计学处理：计量资料用(x±s)表示，使用SPSS10.0软件，各组间计量资料比较采用方差分析，等级资料用Ridit检验，P＜0.05为有显著差异。
三、结果
1、一般情况：第9周末，正常组大鼠毛色光鲜，摄食良好，敏捷好动；对照组大鼠毛色暗淡，食欲不振，迟缓懒动；实验各组大鼠毛色接近正常，食欲正常，反应敏捷。
2、肝脏大体标本观察：肉眼观正常组大鼠肝脏色泽暗红，被膜光滑，边缘锐利，切面湿润；对照组肝脏体积明显增大，整个肝脏呈奶黄色，并见局灶性黄白色变性灶，包膜紧张，边缘圆钝，切面油腻。实验组肝脏外观接近正常，色泽红润，被膜较光滑，边缘较锐利，切面较湿润。
3、病理观察：光镜观察正常肝小叶结构清晰，细胞索排列整齐，肝窦正常，肝细胞胞质红染，未见空泡或脂肪样变，核结构清晰；对照组显示肝组织结构被破坏，小叶界限不清，细胞索紊乱，大部分肝窦消失，肝细胞广泛脂肪变性，多呈大泡样改变，由中央小静脉开始逐渐向外周扩散、延伸，细胞体积增大，脂变细胞中胞核被脂滴挤向一侧，成印戒样改变，大部分细胞胞质疏松、浅染，部分肝细胞崩解坏死。实验各组降脂效果较好，肝细胞内无明显空泡及疏松，部分肝细胞呈轻度浊肿，脂滴沉着较少，肝小叶结构清晰，细胞索排列较整齐，但脂滴沉着较多，肝窦轻度狭窄，中央静脉周围较小叶周边变性程度略重，胞核结构清晰。
5、甜菜碱水杨酸对实验大鼠肝脏指数和肝内脂肪的影响(表1)。结果显示，甜菜碱水杨酸可明显降低肝中脂肪含量，并呈剂量依赖性。
表1甜菜碱水杨酸对实验大鼠肝脏指数(LI)和肝内脂肪的影响(x±s，n＝10)。
| 肝脏指数(LI) | 肝中TG(mg/g组织) | |
| 正常组对照组甜菜碱水杨酸组高剂量组中剂量组低剂量组 | 2.95±0.484.16±0.793.06±0.88**3.43±0.92**3.81±1.03 | 21.33±5.0945.06±14.7123.24±7.02**28.53±5.26**34.67±9.03* |
P＜0.01，同正常组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，同对照组比较。
6、甜菜碱水杨酸对实验大鼠ALT，TG，CHO影响(表2)，表2表明：甜菜碱水杨酸可明显降低血中ALT和CHO的活性可浓度，并呈剂量依赖性，但甜菜碱水杨酸中血清TG浓度是上升的，可能与甜菜碱水杨酸促进肝中脂肪向肝外转移有关。
表2甜菜碱水杨酸对小鼠血清ALT，TG，CHO(x±s，n＝10)的影响
| ALT | TG(mmol/L) | CHO(mmol/L) | |
| 正常组对照组实验组高剂量组中剂量组低剂量组 | 38.46±2.05109.23±6.3342.57±5.78**52.62±6.72**78.11±5.51* | 1.46±0.383.16±0.573.86±0.78*3.43±0.423.21±0.43 | 2.55±0.484.07±0.792.67±0.67**3.03±0.82**3.21±1.10* |
P＜0.01，同正常组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，同对照组比较。
7、甜菜碱水杨酸对肝组织中脂肪的影响(表3)。对照组肝脂肪面积和总面积比百分数明显增加，而甜菜碱水杨酸组与对照组相比明显下降，有显著性差异(P＜001)见表3。
表3 甜菜碱水杨酸对脂肪肝大鼠肝脂肪面积百分数(x±s，n＝10)的影响
| 计量总面积(mm2/肝) | 脂肪面积百分数 | |
| 正常组对照组甜菜碱水杨酸组高剂量组中剂量组低剂量组 | 6120.6±2816.78120.6±2816.76406.5±1106.56511.6±827.77016.7±832.3 | 3.1±1.332.3±10.78.81±8.1**12.08±6.7**19.08±11.6* |
P＜0.01，同正常组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，同对照组比较。
四、结果显示：甜菜碱水杨酸能明显减少肝中脂肪蓄积，保护由酒精和高脂饮食引起的小鼠慢性肝损伤和抵抗肝脂肪化。
实施例五，甜菜碱水杨酸对皮下注射D-半乳糖大鼠白内障动物模型的影响
一、材料与方法
1、实验动物 Wistar大鼠(第一军医大学实验动物中心提供)，40只，雌雄各半。
2、药品及试剂 半乳糖(AR，上海生化试剂二厂)配成50％注射液，常规灭菌后使用；甜菜碱水杨酸盐(AR，自制)；复方脱品酰胺眼药水(北京双鹤现代医药技术有限责任公司)，供镜检前扩瞳用。
3、大鼠D—半乳糖性白内障模型的建立：3w龄(21d龄)Wistar大鼠，平均体重25±5g，经散瞳后裂隙灯检查晶状体透明。动物均常规消毒，于颈背部皮下注射50％半乳糖(30ml/kg/d)，相当于半乳糖15g/kg/d)；每天1次，连续30d。
4、实验分组：对照组，10只；1％水杨酸组，10只；2％甜菜碱水杨酸组，10只；0.5％甜菜碱水杨酸组，10只。对照组动物自由饮水，水杨酸和甜菜碱水杨酸加入到饮水中饮用。各组动物于7、14、21、30d分别以复方托品酰胺散瞳后，用裂隙灯观察晶体的动态变化，并按下列标准对发生的白内障进行分级和比较：I级：晶状体无浑浊；II级：晶状体轻度浑浊，周边出现空泡；III级：晶状体中度浑浊，周边空泡向中心扩展，中心核出现雾状浑浊；IV级：晶状体高度浑浊，空泡扩展到核区，中心核雾状浑浊加重；V级：晶状体核浑浊，白内障成熟。
5、统计处理：各组间数据均用x2检验。
二、结果：
实验组与对照组各期晶体浑浊情况比较(表4)
表4 各组大鼠经注射不同时间后晶体病理变化的比较(n＝20)
| 7d | 14d | 21d | 30d | |||||||||||
| I | II | I | II | III | IV | I | II | III | IV | II | III | IV | V | |
| 对照组水杨酸组甜菜碱水杨酸高剂量组低剂量组 | 2968 | 18--- | -61210 | -10810 | 204-- | ---- | -4106 | -288 | 21223 | 182-1 | -41210 | -265 | 2223 | 181022 |
结果表明，水杨酸能明显减弱半乳糖对大鼠白内障的形成过程(同对照组比较有显著性差异)，而甜菜碱水杨酸的减缓白内障的形成效果尤其明显。
三、结论：甜菜碱水杨酸盐能明显减缓实验性白内障的形成。
实施例六，甜菜碱水杨酸盐(眼亮胶囊)的制备
甜菜碱水杨酸盐：1500g
辅料(硬脂酸锌/硬脂酸镁，微晶纤维素等)500g等量混合均匀，装胶囊10000粒即成。也可压成片剂。
用法：0.2-0.6g/次，三次/日。用途：用于老年性白内障的预防和治疗。
实施例七，甜菜碱水杨酸盐眼膏或眼药水的制备。
0.1-3％的甜菜碱水杨酸，优选0.5％，加入相关辅料，调pH为6.5-7.5，分10-50ml软管或玻璃管即成。
用法：外用，用于老年性白内障的治疗。
实施例八，复合甜菜碱水杨酸盐(复合眼亮胶囊)的制备
甜菜碱水杨酸盐：1500g
维生素E0-500g，优选50g；
维生素A0-10g，优选3g；
维生素B10-20mg，优选3mg；
维生素B20-20g，优选4g；
维生素B60-40g，优选5g；
维生素B120-200mg，优选30mg；
维生素C0-2000g，优选300g；
叶酸0-20g，优选2g；
生物素，0-2000mg，优选200mg；
泛酸，0-200g，优选20g；
烟酸，0-2000g，优选100g；
各种微量元素，辅料(硬脂酸锌/硬脂酸镁，微晶纤维素等)100g等量混合均匀，装胶囊10000粒即成。也可制成片剂。
用法：0.2-0.6g/次，三次/日。用途：用于老年性白内障的预防和治疗。
实施例九，复合甜菜碱水杨酸盐(复合心脑灵胶囊)的制备
甜菜碱水杨酸盐：1500g
精氨酸10-5000g，优选500g；
维生素E 0-500g，优选50g；
维生素A 0-10g，优选3g；
维生素B1 0-20mg，优选3mg；
维生素B2 0-20g，优选4g；
维生素B6 0-40g，优选5g；
维生素B12 0-200mg，优选30mg；
维生素C 0-2000g，优选300g；
叶酸0-20g，优选2g；
生物素，0-2000mg，优选200mg；
泛酸，0-200g，优选20g；
烟酸，0-2000g，优选100g；
各种微量元素，辅料(硬脂酸锌/硬脂酸镁，微晶纤维素等)500g等量混合均匀，装胶囊10000粒即成。也可压成片剂。
用法：0.8-0.9g/次，三次/日。用途：用于心脑血管疾病、动脉粥样硬化、老年性痴呆的预防和治疗。
Claims (9)
1、适用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗老年性痴呆症，抗老年性白内障、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，和保护肝肾功能等作用的甜菜碱水杨酸和相应的异构体及制备方法，其特征在于：用甜菜碱与水杨酸成盐，并以下列结构式表示：
2、根据权利要求1所述的甜菜碱水杨酸和相应异构体及制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下：1.17g甜菜碱用适量蒸馏水溶解，缓缓加入1.382g水杨酸，搅拌反应液至澄清，风干、冷冻干燥或60℃以下真空干燥。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸和甜菜碱的摩尔比为任一比例，优选1∶2或1∶1。
4、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸-甜菜碱盐的干燥方法，可采取60℃以下的任何物理方法。
5、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的甜菜碱包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基-甜菜碱，或任一生物甜菜碱。
6、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸包括水杨酸或水杨酸的脂化物如乙酰水杨酸，或多脂酰水杨酸，也可用任一非固醇类抗炎药(如布洛芬)替代水杨酸。
7、根据权利要求1或2所述的甜菜碱水杨酸和相应的异构体，其特征在于：它们具有普通水杨酸解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌等作用。并具有抗白内障晶体纤维混浊，保护肝肾功能，保护正常细胞，抗动脉硬化斑块形成等功效。
8、根据权利要求1或2所述的甜菜碱水杨酸和相应的异构体，其特征在于：它们具有急慢性肝炎肝细胞保护，急慢性肾炎肾小管保护，老年性痴呆症，心脑血管疾病和老年性白内障预防、治疗等功效。
9、根据权利要求1或2所述的水杨酸甜菜碱盐和相应的异构体，其特征在于：本发明所述的水杨酸甜菜碱盐可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可以外用或内服，可以单一或与其它药物混合制成外用水剂、油剂或霜剂、软膏药或水溶胶，也可以制造胶囊剂、口服液、颗粒剂，片剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
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