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CN1731998A - 用于治疗、缓解和控制疼痛的包含选择性细胞因子抑制药物的组合物及使用方法 - Google Patents

用于治疗、缓解和控制疼痛的包含选择性细胞因子抑制药物的组合物及使用方法 Download PDF

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CN1731998A
CN1731998A CNA2003801075471A CN200380107547A CN1731998A CN 1731998 A CN1731998 A CN 1731998A CN A2003801075471 A CNA2003801075471 A CN A2003801075471A CN 200380107547 A CN200380107547 A CN 200380107547A CN 1731998 A CN1731998 A CN 1731998A
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cytokine inhibitory
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H·法莱克
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Abstract

本文涉及多种治疗、预防、缓解和控制疼痛的方法。特定的方法包括施用选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等，可单独使用也可与第二活性药物和/或手术、精神或物理疗法组合使用。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

Description

用于治疗、缓解和控制疼痛的包含选择性细胞因子抑制药物的 组合物及使用方法
1.发明领域
本发明涉及单独施用选择性细胞因子抑制性药物或者使用其与已知药物的组合物用以治疗、预防、缓解和控制疼痛的方法。本发明还涉及药物组合物及施用方案。特别是，本发明包括关于选择性细胞因子抑制药物与神经阻断剂和/或其它用于疼痛症状的标准疗法的联合应用的用途。
2.发明背景
疼痛是许多不同疾病的重要症状，它被定义为一种伴随有实际或潜在性组织损伤的不愉快的感觉和情绪经历或者在此类损伤的术语中被描述。Merskey H，Bogduk N，编辑(Classification of ChronicDain)，慢性疼痛的分类，国际疼痛研究联合会(IASP)分类学任务小组制定的分类，IASP Press：Seattle，209-214，1994。由于疼痛的感知有高度的主观性，使它成为最难以诊断和有效治疗的疾病之一。疼痛对患者的工作、社交及家庭生活等功能造成严重的损害。大约百分之五的成年人因为十分严重的疼痛而导致残疾。Chojnowska E，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，15-26页：T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C. 编辑，Clinical Pain Management Chronic Pain，Arnold，London，2003。
大多数疼痛状况下，从外周有增强的神经输入，感官神经冲动通过初级传入神经元的轴突到达脊髓的背侧角，通过在突触释放兴奋性的氨基酸和神经肽，将神经冲动传递到背侧角的神经元。背侧角投射神经元处理外周神经的刺激并通过上行性脊髓通路传递给脑。Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000)。
背侧角投射神经元的激发不仅由它们所接收到的兴奋性输入决定，还依赖于脊髓或更高级神经中枢的抑制性输入。脑部的一些区域参与下行性抑制通路。这些通路中的神经纤维在与背侧角或初级传入神经元相连的突触位置释放如内源性阿片样物质、γ-氨基丁酸(“GABA”)及5-羟色胺并抑制痛觉传播。外周神经损伤可以通过多种机制调低背侧角抑制性控制的量来对背侧角的兴奋性产生改变。
由于C-伤害感受器的激活或神经的损坏产生的对背侧角神经元的重复性或延长性刺激可以引起背侧角神经元的兴奋性增加、反应性延长，其可持续比刺激长数小时的时间。背侧角神经元的敏感化可使它们的兴奋性增加，使它们对普通的输入表现得夸大和延长。现已知这种初级传入C-纤维的持续兴奋会导致背侧角中发生形态学及生物化学上难以逆转的变化。在背侧角中，人们已经注意到几种变化与中枢敏感化同时发生，包括：(i)背侧角的接受范围扩大使脊髓神经元对它们通常不响应的区域的伤害性刺激产生响应；(ii)对给定的伤害性刺激的响应强度增大，时间延长(痛觉增敏)；(iii)对一般无害的刺激产生疼痛反应，比如对机械性刺激感受的初级传入Aβ-纤维(异常性疼痛)；(iv)疼痛蔓延至未受损的组织(牵涉性痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain.16：S131-S138(2000)；Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000)。
中枢敏感化一定程度上可以解释受伤后的持续疼痛和疼痛过敏，并且可以在康复期内通过增强保护受伤位置起到一定的作用。然而，中枢敏感化在伤口治愈后仍可持续很长时间从而导致慢性疼痛。敏感化在慢性疼痛中发挥了关键作用，其可以帮助我们解释为什么慢性疼痛在部位和时间上经常更胜于难以忍受的刺激，还可以帮助我们解释为什么已有的疼痛要比急性疼痛更难于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16：S131-S138(2000).
                    2.1疼痛的类型
                 2.1.1感受伤害的疼痛
感受伤害的疼痛是由组织受伤、疾病或发炎所释放的炎症性化学介质等有害刺激所引起的，可以在受伤部位由一般的功能性感觉接收器(疼痛感受器)检测到。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16：S131-S138(2000).感受伤害的疼痛临床上的例子包括但不局限于与化学或热烧伤、皮肤的切伤和擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎和肌盘膜痛有关的疼痛。
疼痛感受器(感觉感受器)分布在组织的外围。它们对有害刺激(如热的、机械的、化学的)敏感，如果这些刺激延长，将破坏组织。这种刺激造成的外周疼痛感受器的活化在两类不同的初级传入神经原中刺激产生排出物：慢传导的无髓鞘的C-纤维及快传导的有薄髓鞘的Aδ纤维。C-纤维与灼痛相关而Aδ纤维与刺痛相关。Koltzenburg，M.Clin.J.Of Pain 16：S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet353：1610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechaniszzas：Anatonzy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。大多数感受伤害的疼痛涉及由Aδ和C-型初级传入神经纤维发出的信号。
外周疼痛感受器由炎症性介质如前列腺素、P物质、缓激肽、组胺、5-羟色胺和紧张性反复性或延长性有害刺激而导致敏感化。另外，细胞因子和生长因子(如神经生长因子)可以影响神经显型和功能。Besson，J.M.Lancet 353：1610-15(1999)。疼痛感受器致敏化后，表现为活化阈值降低，触发频率增加，这意味着它们更容易更频繁地产生神经冲动。疼痛感受器的外周敏感化在脊髓侧背角中枢敏感化和诸如痛觉过敏和异常性疼痛等临床疼痛状态中发挥了重要作用。
炎症对外周疼痛感受器同样起重要作用。一些C-疼痛感受器一般对任何水平的机械和热刺激都没有响应，只有在存在炎症或组织损伤时才能被激活。这些疼痛感受器被称为“安静的”疼痛感受器，并且已被证明存在于内脏和皮肤组织中。Besson，J.M.Lancet353：1610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16：S131-S138(200)。
不同组织中控制有害刺激方式的不同有助于感受伤害的疼痛的不同特性。例如，皮肤的疼痛通常被描述为一种定位准确的急剧的刺痛或灼烧痛，而身体深层的疼痛常被描述为扩散的钝痛或酸痛感。通常而言，由于中枢神经系统和平常的经验影响了对疼痛的感觉，在痛觉和刺激强度之间存在可变的联系。
                     2.1.2神经痛
神经痛反映了神经系统的损害，并由IASP定义为“由神经系统原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛。”Merskey H，Bogduk N，编辑，Classification of Chronic Pain，International Associationfor the Study of Pain(IASP)Task Forceon Taxonomy，IASP Press：Seattle，209-214，1994.一些神经痛是由外周神经系统的损害或机能障碍所引起的。由于受到损伤，关键传感器分子介质及离子通道的表达发生变化，使外周神经元的兴奋性变化。Johnson，B.W.PainMechanisms：Anatonmy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain中第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神经痛临床上的例子包括但不局限于伴随着糖尿病性神经病变的疼痛疱疹感染后神经痛三叉神经痛及中风后疼痛。
神经痛通常伴随几个显著的特点，例如持续的疼痛或偶尔的疼痛，并且可以使用多种方式描述，如灼烧、麻刺、刺感、击中感、电击状、捅刺、挤压、深度疼痛或痉挛。患有神经痛的患者其对热和机械刺激的感觉减少，经常会产生自相矛盾的局部或全部性感觉短缺。病人还可感觉到不正常不熟悉的不适感(感觉不良)，这又引起痛苦。其它特征是感觉到通常不会引起疼痛的无害刺激(异常性疼痛)或相应阈上刺激的不适当疼痛(痛觉过敏)。Johnson，B.W.PainMechanisms：Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在Practical Management of Pain的第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.ofPain 16：S118-S130(2000)。
复合区域性疼痛综合征(CRPS)是一种在没有(I型CRPS)或有(II型CRPS)神经损伤时通常影响末端的神经痛。I型CRPS包括被称为反射性交感神经萎缩症(RSD)的症状，II型CRPS包括被称为灼痛的症状，并且两种类型都含有交感神经持续性疼痛综合征的亚型。1993年，IASP的一次专门会议制定了该病的诊断及术语，将术语CRPS用于这两种亚型。随后的研究和会议使该定义更加准确，现在的指导方针具有高灵敏性(0.70)和高特殊性(0.95)。Bruehl，等，Pain81：147-154(1999)。然而，现在就这种疾病的起因及最佳疗法还未达成广泛共识。Paice，E.，British Medical Journal 310：1645-1648(1995).
CRPS是一种影响多种神经、骨骼和软组织的多症状、多系统性综合病症，包括一个或多个末端，特点是强烈的疼痛。尽管在130年前就首次描述了它，人们对CRPS的理解还相当贫乏。例如，外周和中枢的感观系统、自主神经系统、运动神经系统控制的变化，交感神经和传入系统之间的病理性作用都被认为是可能的机制。Wasner等人论证了在CRPS复原初期皮肤交感性缩血管神经活性的一种完全性功能丧失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)：613-20(1999).Kurvers等人认为在CRPSI期的脊柱成分成为微循环障碍，这种说法似乎希望用神经性炎症机理来证明其本身。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)：333-40(1995)。血管异常的原因还不清楚，争论还在围绕着交感神经系统(SNS)是否参与了这种变化的产生。
CRPS在美国的实际发病率还不清楚，关于此病的流行病学信息十分有限。两性都可发病，但女性的综合征发病率较高。该症状可以出现在任何年龄的人群中，包括儿童。Schwartzman R.J.，Curr OpinNeurol Neurosurg 6(4)：531-6(1993)。可以导致CRPS的原因包括但又不局限于头部受伤中风脊髓灰质炎肿瘤、外伤淀粉样侧索硬化症(ALS)、心肌梗死、风湿性多肌痛、手术、臂神经丛病、模型/夹板固定、极小四肢损伤及恶性肿瘤。
CRPS的症状包括但不局限于疼痛、自主性机能障碍、水肿、运动失常、营养失调及萎缩症。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)：654-6(2000)。疼痛被描述为极端严重和持续不断的，经常伴有烧灼感。百分之九十的CRPS患者有自发性灼痛和异常性疼痛，即轻微接触产生疼痛。临床医生遇到的大多数困难是这种疼痛远比基于生理发现所得的预想严重。同文。疼痛经常伴随着肿胀、关节触痛、出汗增多、对温度和轻微接触敏感及肤色的变化。事实上，CRPS的诊断不能单独基于疼痛。患者必须有感观失常及伴随着皮肤大量出汗、水肿及营养变化的血管机能障碍的体征和症状。
如上文所述，IASP将CRPS分为两种类型，即I型CRPS(也叫RSD)和II型CRPS(也叫灼性神经痛)。区分这两种类型主要基于个例中是否有确切的神经损害。I型CRPS发生在有害事件发生后，而非神经损伤后。II型CRPS发生于神经损伤之后。CRPS在其发展和表现过程中又被进一步分为三个不同阶段。然而，不同病人之间的疾病过程看起来是不可预测的，以至于治疗中疾病的分期并不总是清楚或有帮助的。Schwartzman R.J.，NEngl JMed 343(9)：654(2000).
在I期，或“RSD早期”，疼痛比从可从伤害预期的要严重得多，带有灼痛特征。疼痛可随四肢从属物、身体接触和情绪失常而加剧。疼痛区域通常变得水肿，可能高温或低温，还可能头发和指甲生长变快。X光照片可以显示出早期的骨骼变化。同文(Id)。
在II期，或“RSD中期”，水肿性组织变得坚硬。皮肤通常变冷多汗，有网状青斑或青紫症。可能落发、指甲起皱、有裂缝、易碎。手干明显，皮肤和皮下组织萎缩显著。主要症状仍为疼痛。疼痛通常是持续的，任何对病变区域的刺激可引起疼痛感增加。该期硬度增大，X光照片可以显示出弥漫性的骨质疏松。同文。
在III期，或“RSD晚期”，疼痛向临近区域扩散。尽管疼痛强度可能降低，它仍是主要特征。可能会自然突发疾病。出现不可逆的组织损伤，皮肤变薄发亮。水肿消失但可能出现挛缩。X光照片可显示出有显著的骨软化。同文。
在CRPS的所有阶段，病人忍受着剧烈的慢性疼痛，大部分病人失眠。CRPS有高发病率，因此对该病提高警惕是很重要的。早期和有效的治疗可以减轻一些人的CRPS影响。William D.Dzwierzynski等，Hand Clinics卷10(1)：29-44(1994)。
                  2.1.3其它类型的疼痛
内脏痛通常认为是躯体痛的一个变种，但在神经机理上有很多区别。内脏痛通常认为涉及静息性疼痛感受器，它是只有在发炎时才被激活的内脏传入纤维。Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 353：2145-48(1999)。
内脏痛在临床上有一些罕见的特点：(I)它不完全由内脏引起并且不总与内脏受损相关；(ii)由于在中枢神经系统中内脏疼痛感受通路的组织方式，特别是由于没有单独的内脏感觉通路和内脏传入神经纤维的比例较低，内脏痛经常扩散且定位不准确；(iii)它有时会涉及一些其它非内脏组织；(iv)常伴有运动神经和自主神经反射，如恶心。Johnson，B.W.，Pain Mechanisms：Anatomy，Physiologyand Neurochemistry，在 Practical Management of Pain中的第11章P.PrithviRa j.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Cervero，F.and Laird J.M.A.，Lancet 353：2145-48(1999)。
头痛分为原发性头痛和继发性头痛两种。最常见的两种原发性头痛即是偏头痛和紧张型头痛，二者的病理生理学非常复杂，现在仍未完全理解。最近的研究显示中枢神经系统的痛觉输入可能因为外周痛觉感受器的活化和过敏化而被放大，或者是由于痛觉冲动的阻塞导致中枢神经系统的二级和三级神经元活化和过敏化。因此，在偏头痛和紧张型头痛的产生和持续中中枢过敏化似乎有一定作用。Johnson，B.W.Pain Mechanisms：Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Management of Pain中的第11章P.Prithvi Raj.编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
像手术中产生的组织外伤这样产生的术后痛会产生痛觉传入的障碍。手术后，在受伤部位有包括细胞因子、神经肽等其它炎症介质的炎症反应。这些化学物质使过敏化和对外界刺激响应放大，导致例如，降低阈值或对阈值以上的刺激响应增加。总体上，这些过程导致了外周和中枢的过敏化。Johnson，B.W.PainMechanisms.Anatomy，Physiology and Neurochemistry，在 Practical Management of Pain在中第11章P.Prithvi Raj编辑(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合痛是一种包括感受伤害的疼痛和神经痛的慢性疼痛。例如，疼痛可以由一种疼痛途径产生而由另一种疼痛途径持续。混合痛的症状包括但不局限于癌痛和下腰痛。
                     2.2疼痛的治疗
目前治疗CRPS相关疼痛包括疼痛控制和延伸的物理疗法，它们可以帮助防止浮肿和关节挛缩并可使疼痛最小化。通常用药物治疗和神经阻断来治疗激痛。目前用Bier阻滞的方法来进行区域性神经阻断，采用不同的药物包括局麻药、溴苄乙胺、类固醇、降血钙素、利血平、胍乙啶等药物。Perez R.S.，等，JPain Symptom Manage 2001年6月；21(6)：511-26。实施具体的、选择性的交感神经中枢阻断被用于诊断和治疗两种目的。选择性阻断交感神经中枢的原理是扰乱交感神经系统、降低感觉神经的活化。对交感神经阻断疗法没有得到较好控制的病人可能患有与交感神经无关的CRPS。一旦难于通过神经阻断控制，疼痛通常是终身的且非常严重难于缓解。同文。
目前治疗慢性疼痛的药物总的来讲包括无麻醉性镇痛剂、鸦片样镇痛剂、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂和全身性皮质激素类。然而并不能使病人完全消除疼痛。另外由于疼痛和自主神经官能障碍不能够被完全认识，治疗完全是基于经验的。百分之五到十的CRPS病人会发展为慢性疼痛，经常会有严重的残疾及大量使用止痛药。因此，仍然需要安全有效的治疗及控制疼痛的方法。
             2.3选择性的细胞因子抑制药物
被称作SelCIDsTM(Celgene Corporation)或选择性的细胞因子抑制性药物已经被合成和测试。这些化合物有效地抑制TNF-α的产生，对LPS诱导的IL1β和IL12有温和的抑制作用。L.G.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58：(第I补编)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药物的进一步特征表现为它们都是有效的PDE4抑制剂。PDE4是一种在人的骨髓和淋巴细胞系中发现的磷酸二酯酶的主要同工酶。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其在胞内处于低浓度而在调控细胞活动中起重要作用。同文。PDE4的抑制导致cAMP水平增高而调控LPS诱导的细胞因子，包括抑制单核细胞核淋巴细胞中TNF-α的产生。
                      3.发明概述
本发明包含治疗、预防、缓解或控制(如延长缓解期的时间)疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用预防有效量或治疗有效量的选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一实施方案包括用一种或多种选择性细胞因子抑制药物与现用的预防和治疗疼痛的其它治疗剂例如(不局限于)：抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性止痛剂、鸦片样止痛剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、抗炎药、COX-2抑制剂、免疫调节药、免疫抑制药、高压氧、JNK抑制剂及皮质激素一起使用。
本发明的又一实施方案包括用一种或多种选择性细胞因子抑制药物与现用的治疗、预防或控制疼痛的其它疗法包括(但不局限于)：手术、介入方法(如神经阻断)、物理疗法及心理疗法一起使用。
本发明还包括适用于治疗、预防、缓解和或控制疼痛的药物组合物、单元剂型以及试剂盒。其中包括选择性细胞因子抑制药物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
                      4.发明详述
本发明一定程度上是基于这样一种信念，即此处所公开的化合物可以单独使用或与其它药物联合应用以有效地治疗、预防、缓解和/或控制多种类型和程度的疼痛。本发明药物未受理论限制，能够但不一定必需作为止痛剂。更详细地说，由于一些化合物能显著影响细胞因子(如TNF-α、IL1β、IL12和IL4)的产生，因此可以相信它们可以通过恢复被施用的动物或人的的基线或正常疼痛的阈值而作为抗痛觉过敏药和/或神经调节剂。因此，本发明中的化合物可以通过抑制疼痛所引起的痛苦或直接降低对痛觉感受器的反应来改变病人的忍受能力，而不是像止痛药一样降低刺激所引起的反应。鉴于此种原因，认为此处公开的化合物不但可以治疗、预防、缓解和控制感受伤害的疼痛，还可以用于其它病因引起的疼痛(如神经痛)。另外，由于认为本发明的一些化合物的作用机理独特，故认为它们即使全身使用也不会导致一些止痛药(如鸦片)的典型副作用(如致幻作用)。
本发明的第一个实施方案包括用于治疗、预防、缓解或控制疼痛的方法，包括对有此需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明进一步涉及特定类型疼痛的治疗、预防、缓解或控制，所述疼痛包括但不限于：感受伤害的疼痛、神经痛、感受伤害的疼痛和神经痛的混合痛、内脏痛、偏头痛、头痛和术后痛。
除非另外指明，否则术语“感受伤害的疼痛”包括但不局限于与化学或热烧伤、皮肤切口、皮肤擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱鞘炎及肌筋膜炎有关的疼痛。
除非另外指明，否则术语“神经痛”包括但不局限于I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神经萎缩症(RSD)、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、交感持续疼痛症状、灼痛、祖德克(Sudeck)骨萎缩、痛性神经营养不良症、肩手综合征、外伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹感染后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳症状、脊髓损伤痛、中枢中风后痛、神经根病、糖尿病性神经痛、中风后疼痛、梅毒性神经痛及其它由长春新碱、Velcade和沙立度胺等药物引起的神经痛。
此处所用的术语“复合区域性疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS相关症状”的意思是一种带有下列一种或几种特征的慢性疼痛：不论是自发还是引发的疼痛，包括异常性疼痛(对一个通常不会产生疼痛的刺激产生疼痛感)和痛觉过敏(对通常只会引起轻微疼痛的刺激产生夸大的反应)；与受到的刺激事件不符的疼痛(如脚腕扭伤后数年的激痛)；不局限于单一外周神经分布的区域性疼痛；与皮肤营养变化(发甲生长不正常及皮肤溃疡)相关的自主调节障碍(如浮肿、血流改变和多汗)。
本发明的另一实施方案包括缓解或调节阈值、疼痛的发展和/或疼痛忍受时间的方法，包括对有此需要的患者施用治疗或预防有效剂量的选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一实施方案包括药物组合物，包括选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药及任选的载体。
本发明还包括单位剂型，其包括选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药及任选的载体。
本发明的另一实施方案包括包括选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物的试剂盒。本发明进一步还包括包含单个单位剂型的试剂盒。本发明的试剂盒进一步还包括另外的活性试剂或其组合。
如果不被理论限制，认为特定的可能被用来治疗疼痛症状的选择性细胞因子抑制药物及其它药物可以在疼痛的治疗、缓解或控制中发挥补充和协同作用。因此，本发明的一个实施方案涉及治疗、预防、缓解和控制疼痛的方法，该方法包括对有此需要的患者施用治疗或预防有效剂量的选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药及治疗或预防有效剂量的第二活性试剂。
第二活性药物的例子包括但不局限于用于预防和治疗疼痛的常规药物如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性止痛剂、鸦片类止痛剂、抗炎药、COX-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂及其它已发现的药物例如，在Physician′s Desk Reference 2003中记载的。
本发明还包括包括一种或多种选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药及第二活性药物的药物组合物、单个单位剂型及试剂盒。例如，试剂盒可以包括本发明中的一种或多种化合物和抗抑郁药、钙通道阻断剂、非麻醉性止痛剂、鸦片样止痛剂、抗炎药、COX-2抑制剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗惊厥药或其它可治疗或缓解疼痛症状的药物。
进一步认为特定的选择性细胞因子抑制药物可以减轻或消除与施用治疗疼痛药物相关的副作用，从而允许对病人施用更大量的药物或提高病人的顺应性。接下来，本发明所包含的另一个实施方案包括逆转、减轻或避免在对疼痛折磨中的病人施用第二活性药物相关的副作用，包括对有此需要的患者施用治疗或预防有效剂量的选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。副作用的例子包括但不局限于恶心、上腹部不适、呕吐、出血时间延长、呼吸抑制、代谢性酸中毒、高热、Uriticaria、支气管缩小、血管神经性水肿及莱耶综合征。
如本文其它部分所述，疼痛症状可以用物理疗法、精神疗法、特定类型的手术，例如(但不局限于)选择性的躯体或交感干神经阻断。若不受理论限制，认为将此种传统疗法与选择性的细胞因子抑制剂共用可以产生独特的、意料之外的效果以减轻传统疗法所伴随的并发症。因此，本发明包括用于治疗、预防、缓解和/或控制疼痛的方法，该方法包括对患者(例如人)在手术(如神经阻断手术)、物理疗法、精神疗法或其它传统的、非药物疗法的之前、进行中、之后施用选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。
               4.1选择性细胞因子抑制药物
本发明中所用的化合物包括消旋的、光学纯及光学富集的选择性细胞因子抑制药物，有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯或对映异构纯的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。本发明中更倾向于使用已知的Celgene公司的选择性细胞因子抑制药物(SelCIDsTM)。
除非另外指明，否则此处所用的“选择性细胞因子抑制药物”和“SelCIDsTM”包括小分子药物如非肽类、蛋白质类、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的是能抑制TNF-α产生的化合物。这些化合物可能还对LPS诱导的IL1β和IL12有温和地抑制作用。本发明中更优选的化合物抑制血管生成和PDE，尤其是PDE4。PDE4是一种在人的骨髓和淋巴细胞系中发现的主要的磷酸二酯酶的同工酶。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其在胞内处于低浓度而在调控细胞活动中起重要作用。若不被理论限制，对PDE4活性的抑制导致cAMP水平增高，实现对LPS诱导的细胞因子的调控，包括在单核细胞和淋巴细胞中抑制TNF-α的产生。
选择性细胞因子抑制药物的具体例子包括但不局限于：美国专利5,605,914和5,463,063公开的环状酰亚胺，美国专利5,728,844、5,728845、5,968,945、6,180,644和6,518,281公开的环烷基酰胺和环烷基腈，美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780所公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，美国专利5,703,098公开的酰亚胺酰胺醚和醇(例如，3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-1-丙醇，美国专利申请5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如甲基3-(3′，4′，5′，6′-四氢邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙烷)，美国专利6,214,857和国际专利WO 99/06041公开的酰亚胺和酰胺取代的烷基异羟肟酸，美国专利6,011,050和6,020,358公开的取代的苯乙基砜，美国专利6,429,221公开的取代的酰亚胺(例如，2-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)，美国专利6,326,388公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，美国专利5,929,117；6,130,226；6,262,101和6,479,554公开的取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物(如3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯腈)，WO 01/34606公开的2-位α-(3，4-二取代苯基)取代和在4-和/或5-位含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和吲哚啉-1，3-二酮，WO 01/45702公开的酰亚胺和酰胺取代的酰基异羟肟酸(例如，3-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯。全部文献在此全文引用作为参考。
其它的选择性细胞因子抑制药物属于一类合成的化合物，典型的例子有3-(1，3-二氧代苯并-[9]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它选择性细胞因子抑制药物属于此处引用的美国专利5,698,579；5,877,200；6,075,041和6,200,987公开的非多肽型环酰胺。代表性的环酰胺包括有以下结构的化合物：
其中，n为1，2或3；
R5为邻-亚苯基，未取代或被1到4个独立选自以下的取代基所取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素(ii)无取代的苄基或被1到3个独立地选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素(iii)萘基和(iv)苄氧基；
R12是羟基，1到12个碳原子的烷氧基或
Figure A20038010754700192
R8是氢或含1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、含1-10个碳原子的烷基、-COR10或SO2R10，其中R10是氢、含1-10个碳原子的烷基或苯基。
该类中具体的化合物包括但不局限于：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具体的选择性细胞因子抑制药物包括WO 99/06041公开的酰亚胺基和酰胺取代的烷基异羟肟酸，该专利在此处引入作为参考。这类化合物的例子包括但不局限于：
Figure A20038010754700211
其中当R1和R2相互之间是独立的基团时，各自是氢、低级烷基；当二者与所述碳原子相连时，其分别为邻亚苯基、邻亚萘基、环己烯-1，2-二基、未取代或被1-4个取代基取代的基团，其中所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6碳原子的环烷氧基、C4-C6环亚烷基甲基、C3-C10环亚烷基甲基、二氢化茚氧基和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4′是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；
n为0，1或2；
以及所述含可质子化的氮原子的化合物的酸加成盐。
本发明中使用的另外的具体选择性细胞因子抑制药物包括但不局限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-邻苯二甲酰亚胺基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚胺基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺基)丙酰胺。
本发明所用另外的选择性细胞因子抑制药物包括取代的苯乙基砜，用一个氧代异吲啶基在苯基上取代。此类化合物的例子包括但不限于在此处引入的美国专利6,020,358公开的那些化合物，包括下列物质：
Figure A20038010754700231
这里带*的碳原子是手性中心；
Y是C＝O，CH2，SO2或CH2C＝O；R1，R2，R3，R4各自相互独立的是氢、卤素、含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或R1，R2，R3，R4中相邻的任意两个与所述的亚苯基环一起组成亚萘基；
R5和R6各自相互独立，是氢、含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基、氰基最多含18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、含1到8个碳原子的烷基、苯基、苄基或N R8′R9′；
R8和R9各相互独立地是氢、含1到8个碳原子的烷基、苯基、或苄基，或R8和R9中，一个为氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或R8和R9两者共同为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-，-S-或-NH-；和
R8′和R9′相互独立地是是氢、含1到8个碳原子的烷基、苯基、或苄基，或R8′和R9′中一个为氢，另一个是-COR10′或-SO2R10′，或R8′和R9′两者共同为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或CH2CH2X2CH2CH2，其中X2为-O-，-S-或-NH-；
应当理解，为了方便上述化合物表征为苯乙基砜，当R7为NR8′R9′时包括磺酰胺。
该类化合物的限定基团是Y为C＝O或CH2；
该类化合物另一个限定是R1，R2，R3，R4各自相互独立地是为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或NR8R9，其中各R8和R9相互独立地是为氢或甲基；或R8和R9一个为氢另一个为-COCH3；
特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一个为-NH2，另外的几个为氢者；
特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一个为-NHCOCH3，另外的几个为氢者；
特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一个为-N(CH3)2，另外的几个为氢者；
这样化合物进一步优选的基团为R1，R2，R3，R4中的一个为甲基，另外的几个为氢者；
特定的化合物是其中R1，R2，R3，R4中的一个为氟，另外的几个为氢者；
特定化合物是其中各R5和R6相互独立地是为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基者。
特定化合物为R5为甲氧基，R6为单环烷氧基、多环烷氧基或苯并环烷氧基者；
特定化合物为R5为甲氧基，R6为乙氧基者；
特定化合物为R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中R8′和R9′相互独立地是氢或甲基者。
特定化合物为R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中R8′和R9′相互独立地是氢或甲基者。
特定化合物为R7是甲基者。
特定化合物为R7是NR8′R9′，其中R8′和R9′相互独立地是是氢或甲基者。
其它选择性细胞因子抑制药物包括2002年12月30日提交的G.Muller等人的临时申请的美国专利申请60/436,975中的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该专利的全部在此处引入作为参考。代表性的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物包括以下结构式的化合物：
其中
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8烷基)或-CN；
R1和R2相互独立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，且R1和R2中至少有一个是CHF2；
R3是-NR4R5、烷基、羟基、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5相互独立地是为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基，氨基(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
X1、X2、X3、X4相互独立地是为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两者可以连接起来形成环烷基或杂环烷基环，(例如，X1和X2，X2和X3，X3和X4，X1和X3，X2和X4，或X1和X4可以组成3，4，5，6或7元环，这个环也可以是芳香环，由此和异吲哚基环组成二环体系)；和
R7和R8各自独立地是H，C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；
或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。
优选化合物包括但不局限于：
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；
3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸；
3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-羟基-丙酰胺；
3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸；
3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；
3-[7-(环丙基羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；
3-(7-乙酰胺基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；
3-(7-乙酰胺基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；
3-[7-(环丙基羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；
{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-环丙基甲酰胺；
{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}-环丙甲酸；
{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羟基氨基甲酰-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}-环丙基甲酰胺；
3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；
3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N羟基-丙酰胺；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；
3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羟基-丙酰胺；
{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-环丙基甲酰胺；
N-(2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺；
{2-[2-氨甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-环丙基甲酰胺。
其它选择性细胞因子抑制药物包括2003年5月12日提交的G.Muller等人的美国专利临时申请60/454,155中的7-酰胺基取代的异吲哚基化合物，该专利的全部在此处引入作为参考。代表性的7-氨基取代的异吲哚基化合物包括含下面结构式的化合物：
Figure A20038010754700281
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为氢；
Z为(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2相互独立地是为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4为氢；
R5为-OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6环烷基、苯基、苄基或芳基；
或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等，或以下结构式：
Figure A20038010754700282
其中，
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，
W为
Figure A20038010754700292
或
Z为(C0-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W为C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-NR7R8；
R1和R2相互独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5相互独立地是为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8相互独立地是为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基或与与其相连的原子一起组成3-7元的杂环烷基或杂芳环基；
R9为C1-4-烷基、(C0-4-烷基)芳基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-杂环；
或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。
还有其它选择性细胞因子抑制药物包括2003年3月12日提交的G.Muller等人的美国专利临时申请60/454,149中的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，包括含下面结构式的化合物：
Figure A20038010754700301
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2相互独立地是为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1为H、C1-6-烷基、-NH2、-NR3R4或OR5；
Z2为H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4相互独立地是为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3，R4和R5相互独立地是为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7相互独立地是为H或C1-6-烷基；
R8和R9相互独立地是为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；
或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。
此类选择性细胞因子抑制药物包括但不局限于：
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]异吲哚啉-1-酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-5-硝基-异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-甲氧基异吲哚啉-1，3-二酮；
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基-胺；
2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮；
2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-二甲氨基异吲哚啉-1，3-二酮；和
其它选择性细胞因子抑制药物包括2003年3月19日提交的G.Muller等人申请的美国专利申请10/392,195、2003年3月20日提交的G.Muller等人申请的国际专利PCT/US03/08737、2003年1月7日提交的G.Muller等人申请的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448以及2003年3月5日提交的G.Muller等人申请的美国临时专利申请60/452,460中的对映异构纯的化合物，所有这些专利在此处引入作为参考。优选化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的一对对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的一对对映异构体。
本申请中优选的选择性细胞因子抑制药物为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基-]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}环丙基甲酰胺，它们均可得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺有如下化学结构：
Figure A20038010754700321
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基-]-3-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}环丙基甲酰胺有如下化学结构：
本发明化合物可以商购或通过本申请中所述方法或此处所公开的专利的方法进行制备。另外，光学纯的成分可以通过不对称合成或通过已知的拆分试剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术进行拆分。
本文除非另有说明，否则术语“可药用的盐”包括化合物与无毒的酸和碱形成的盐。可接受的无毒酸所成的盐包括源自有机酸和无机酸和文中已知化合物成的盐，包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩贝酸、庚酸等。
本身酸性的化合物可以与多种可药用的碱成盐。用来与此类酸性物质形成可药用盐的无毒碱类是能形成无毒盐的碱类，如含可药用的阳离子如但不局限于碱金属和碱土金属的盐，确切的说，为钙盐、镁盐、钠盐、钾盐。合适的有机碱包括但不局限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
本文除非另有说明，否则术语“前药”表示在生物条件下(体内或体外)可以水解、氧化或发生其它反应以提供原药的物质。前药的例子有但不局限于选择性细胞因子抑制药物含有可水解部分的衍生物，如可生物水解的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯类似物等。其它类型的前药包括选择性细胞因子抑制药物含有-NO、-NO2、-ONO、-ONO2部分的衍生物。前药可以用众所周知的方法制备，如在Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.第5版1995)和Design ofProdrugs(H.Bundgaard编辑，Elselvier，New York 1985)中所述的方法.
本文除非另有说明，否则术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”是指一个化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，此化合物1)不影响化合物的生物活性但是在体内能保持该化合物的优点，如摄取、作用的持续或开始或者；2)无生物活性但在体内转化为生物活性的化合物。可生物水解的酯包括但不局限于低级烷基酯酰氧基烷基酯类(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨甲酰氧基甲基酯、三甲基乙酰氧基甲基酯、和三甲基乙酰氧基乙基酯)、内酯(2-苯骈呋喃酮基和硫代2-苯骈呋喃酮基的酯)、低级的烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧酰氧甲基酯、乙氧酰氧乙基酯和异丙氧酰氧乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯及酰基氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺包括但不局限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺及烷氨基烷基甲酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯包括但不局限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环的和芳杂基胺以及聚醚胺。
许多的选择性细胞因子抑制药物带有一个或多个手性中心，可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括这些化合物的纯的立体异构体或混合物形式的使用。例如，含有等量或不等量的选择性细胞因子抑制药物的对映异构体在本发明的方法和药物组合物中使用。此处公开的特定化合物的纯的(R)或(S)异构体可以在基本上没有另一个异构体时使用。
本文除非另有说明，否则术语“立体异构纯”表示一个组分含一个化合物的一个立体异构体且此组分中基本上不含此化合物的另一个立体异构体。例如，一个有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组分中基本上不含有此化合物的另一个立体异构体，一个有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组分基本上不含有该化合物地其它立体异构体。一个立体异构纯的组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约80％，其它该化合物的立体异构体的质量小于约20％，优选组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约90％，其它该化合物的立体异构体的质量小于约10％，更优选组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约95％，其它该化合物的立体异构体的质量小于约5％，最优选组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约97％，其它该化合物的立体异构体的质量小于约3％。本文除非另有说明，否则术语“立体异构富集的”代表一个立体异构纯的组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约60％，更优选组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约70％，最优选组分含该化合物一种立体异构体的质量大于约80％。
本文除非另有说明，否则术语“对映异构纯”表示一个化合物一种立体异构纯的组分含一个手性中心。同样，“对映异构富集的”表示一个化合物一种立体异构过量的组分含一个手性中心。
应该注意的是如果所描绘的结构和此结构的所给名称不一致时，应更主要地依照所给描绘的。另外，如果一个结构或者结构的某一部分的立体化学未用如粗线或破折线标明，该结构或该结构部分应视为包括它的所有异构体。
4.2 第二活性药物
第二活性成分或药物可与选择性细胞因子抑制药物一同用于本发明中的方法和组合物。在优选的实施方案中，第二活性药物可以缓解疼痛、抑制炎症反应、有镇静或抗神经痛作用，或确保患者舒适。
第二活性药物的例子包括但不局限于鸦片类镇痛药、非麻醉性镇痛药、抗炎药、COX-2抑制剂、α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、NMDA拮抗剂、免疫调节药、免疫抑制药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、皮质醇类、高压氧、JNK抑制剂、其它已知可以缓解疼痛的疗法以及可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物前药和药理活性代谢物。
鸦片类可以用来治疗激痛。鸦片类止痛药的例子包括但不局限于羟考酮(OxyContin)、吗啡硫酸盐(MS Contin，Duramorph，Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮贴剂(Duragesic)及其它已知的常规药物；参见例如Physicians′Desk Reference，594-595，2851 and 2991(第57版，2003)。羟考酮(OxyContin；)是鸦片的长效形式，用于早期和晚期CRPS。吗啡硫酸盐因其可靠、可预期的药效、安全及易用纳络酮戒除的性质，可以被用作止痛剂。吗啡硫酸盐在美国用MS Continu、Duramorph或Astramorph商品名销售。参见例如Physicians′Desk Reference，594-595(第57版，2003)。芬太尼贴剂(Duragesic)是一种有效的非麻醉性止痛剂，半衰期比吗啡短很多。哌替啶(Demerol)和氢吗啡酮(Dilaudid)也可用于疼痛控制。参见例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在孕期和哺乳期的疼痛治疗优选非麻醉性止痛药和抗炎药。如非甾体抗炎药(NSAIDs)和COX-2抑制剂之类的抗炎药通过降低对前列腺素合成起作用的环氧化酶的活性来抑制炎症反应和疼痛。NSAIDs在疼痛症状的初期可以起到缓解疼痛的作用。抗炎药的例子有但不局限于乙酰水杨酸(Aspirin)、布洛芬(Motrino，Advil)、酮洛芬(Oruvail)、罗非昔布(Vioxx)、萘普生钠(Anaproxt、Naprelan、Naprosyn)、酮洛酸(Acular)及其它已知的常规药物。塞来昔布(Celebrex)是一种特效的COX-2抑制剂。参见例如Physicians′Desk Reference，1990，1910-1914和2891(第57版，2003)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs andDietary Supplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁药通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素被突触前神经膜的再摄取提高它们在中枢神经系统中突触的浓度。一些抗抑郁药还有钠离子通道阻断剂降低受伤的外周神经传入纤维的活性。抗抑郁药的例子包括但不局限于去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrin)及其它已知的常规药物。参见例如Physicians′Desk Reference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗惊厥药也可在本发明的实施方案中使用。抗惊厥药的例子包括但不局限于卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝安定、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、及噻加宾。参见例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。
皮质醇类(如强的松、地塞米松、氢化可的松)、口服有效的Ib族抗心律不齐药(如美西律)、钙通道阻断剂(如硝苯地平)、β-阻断剂(如普萘洛尔)、α阻断剂(如酚苄明)以及α2-肾上腺素激动剂(如可乐定)也可与选择性细胞因子抑制药物共用。参见例如Physicians′Desk Reference，1979，2006和2190(第57版.，2003)。
本申请中所用第二活性药物包括但不局限于乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿仑磷酸钠、dyphenhydramide、胍乙啶、酮洛酸(Acular)、降血钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐定(Catapress)、溴苄铵、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrint)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马朵、拉莫三嗪、齐可诺肽(Zicontiole)、氯胺酮、右甲吗喃、苯(并)二氮杂类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
                   4.3治疗和控制方法
本发明包括各种疼痛的预防、治疗、缓解和控制方法。除非另外指明，否则此处所用的术语“预防疼痛”包括但不局限于抑制和减轻伴随有疼痛的一或多种症状的严重性。伴随有疼痛的症状的包括但不局限于自主性功能失调、运动能力丧失、虚弱、颤栗、肌肉痉挛、dytonia、营养障碍、萎缩、浮肿、僵硬、关节脆弱、出汗增多、对温度和轻微接触敏感(痛觉过敏)、肤色变化、高温或低温、发甲生长增快、早期骨变化、伴有青斑或紫绀的多汗、脱发、指甲变脆变硬、手干、扩散的骨质疏松、不可逆的组织损伤、皮肤薄而亮、关节挛缩及显著的骨骼脱矿质。
除非另有说明，否则此处所用的术语“治疗疼痛”表示疼痛症状出现以后施用本发明中的化合物或其它第二活性药物，而“预防”则表示在疼痛症状出现之前尤其是对有可能出现疼痛的病人施用。有疼痛危险的病人包括但不限于有外伤、神经病症、心肌损伤、肌肉骨骼病症和恶性肿瘤。有疼痛症状家族史的病人也是预防方案优先考虑的对象。
除非另有说明，这里使用的术语“缓解疼痛”包括调节疼痛的阈值，发展和耐受度，或改变病人对疼痛的响应方式。没有被理论所限制认为选择性细胞因子抑制药物可以用于抗痛觉过敏和/或神经调节剂。在一种实施方案中，“缓解疼痛”包括去除病人对疼痛的过分响应(例如，病人的疼痛比特定的刺激产生的正常疼痛要更疼)以及使人或动物恢复到一般的疼痛阈值。在另一种实施方案中，“缓解疼痛”包括减少病人对特定强度的刺激产生的疼痛。在另一种实施方案中，“缓解疼痛”包括提高病人的疼痛阈值，所述疼痛阈值的提高是指相对于施用有效量的选择性细胞因子抑制药物之前的阈值。
除非另有说明，这里使用的术语“控制疼痛”包括预防患有疼痛的病人再发生疼痛，和/或延长患有疼痛的病人疼痛缓解的时间。
本发明包括对具有不同阶段和特定类型疾病的病人的疼痛综合症的治疗，预防，缓解和控制的方法，包括但不局限于那些称其为感受伤害的疼痛，神经性疼痛，伤害性和神经性混合疼痛，内脏痛，偏头痛和术后痛。特定类型的疼痛包括(不局限于)化学或热灼伤，皮肤切伤，皮肤擦伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，或腱鞘炎，肌筋膜炎相关的疼痛；CRPS I型，CRPS II型，反射性交感神经萎缩症(RSD)，反射性神经血管营养不良，反射性营养不良，交感神经持续疼痛症状、灼痛、祖德克骨萎缩、痛性神经营养不良症、肩手综合征、外伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹感染后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳症状、脊索受伤痛、中枢中风后痛、神经根病变、糖尿病性神经痛、梅毒性神经痛及其它由长春新碱、velcade和沙利度胺等药物引起的神经痛。
本发明还包括对原来治疗过疼痛但对于标准治疗响应不够或没有响应的病人，以及那些原来没有治疗过疼痛的病人的疼痛的治疗，缓解和控制的方法。因为疼痛的病人具有不同的临床表现和不同的临床后果，对病人的治疗，缓解和控制可能会有差异，取决于对他/她的病状的预后。有经验的临床医生在不用进行不适当的试验性情况下，能够容易的确定特定的第二药物，手术的类型，以及能有效用于治疗病人个体的理疗的类型。
本发明所包含的方法包括给患疼痛或可能遭受疼痛的患者(例如人)施用一种或多种选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体包合物或前药。
在本发明的一个具体实施方式中，一日一次或多次口服剂量为大约1mg到约10,000mg的选择性细胞因子抑制药物。更特别地说，日剂量以等分剂量被施用两次。典型地，日剂量范围应该是每天大约1mg到约5,000mg，更准确地说，每天大约10mg到约2,500mg，每天大约100mg到约800mg，每天大约100mg到约1,200mg，或每天大约25mg到约2,500mg。控制病人时，治疗应该是从小剂量开始，或许从大约1mg到约2,500mg，然后，如果必要就增加到每天大约200mg到约5,000mg，以单次或多次剂量施用这取决于病人的全身反应。在具体的具体实施方式中，可以每天口服(以两个分开剂量)大约400，800，1,200，2,500，5,000或10,000mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酰胺。在一个特殊的具体实施方式中，可以每天，每隔一天或其它分配方式口服大约400mg到约1,200mg剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酰胺。
在一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的方法，包括给有此需要的患者施用有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体包合物或前药。在某些实施例中，感受伤害的疼痛是由身体外伤(例如，皮肤切伤或撞伤；或化学或热灼伤)，骨关节炎，类风湿性关节炎，或腱鞘炎导致的疼痛。在另外一个实施例中，感受伤害的疼痛是肌筋膜疼痛。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解神经性疼痛的方法，包括给有此需要的患者施用有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体包合物或前药。在某些实施例中，神经性疼痛与中风，糖尿病性神经病，梅毒性神经病，疱疹感染后神经痛，三叉神经痛，或由治疗用药如长春新碱，Velcade或沙利度胺引起的疼痛性神经病有关。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解复合型疼痛(也就是既有伤害性又有神经性的疼痛)的方法，包括给有此需要的患者施用一种有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另一个具体实施方式包括给病人施用一种或多种选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，用于治疗、预防、控制和/或缓解内脏疼痛，头痛(例如，偏头痛)，CRPS I型，CRPS II型，RSD，反射性神经血管营养不良，反射性营养不良，交感神经持续疼痛，灼痛，祖德克骨萎缩，痛性神经营养不良症，肩手综合征，伤后营养不良，自主功能紊乱，癌症相关疼痛，幻肢痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合征，手术后疼痛，脊髓损伤疼痛，中风后中枢疼痛，神经根病。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与细胞因子相关的疼痛的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在一个实施方案中，抑制细胞因子的活性或其产生导致治疗、预防、控制和/或缓解疼痛。在另一个实施方案中，细胞因子是TNF-α因子。在另一个实施方案中，与细胞因子有关的疼痛是神经性疼痛。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与炎症相关的疼痛的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与促细胞分裂的活化蛋白激酶(MAPK)相关的疼痛的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的选择性细胞因子抑制药物。在另一个具体实施方式中，MAPK是JNK(例如，JNK1，JNK2，或JNK3)。在另一个实施例中，MAPK是细胞外信号调节激酶(ERK)(例如，ERK1或ERK2)。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或缓解与手术相关的疼痛的方法，在一个计划手术(如计划外伤)实施方案中，包括给有此需要的患者施用一种有效量的选择性细胞因子抑制药物。在这一具体实施方式中，选择性细胞因子抑制药物可以在计划手术之前，之中和/或之后施用。在一个特殊的具体实施方式中，病人在计划手术前1-21天每天施用大约5到约25mg选择性细胞因子抑制药物和/或在计划手术后1-21天每天施用大约5到约25mg选择性细胞因子抑制药物。在另一个具体实施方式中，病人在计划手术前1-21天每天施用大约10mg选择性细胞因子抑制药物和/或在计划手术后1-21天每天施用大约10mg选择性细胞因子抑制药物。
           4.3.1 与第二活性药物的联合疗法
本发明特定的方法包括与第二活性药物或活性成分一起联合施用有效量的选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。这里公开选择性细胞因子抑制药物的实例(参见例如4.1部分)，还公开了第二活性药物的实例(参见例如4.2部分)。
可以通过相同或不同的施用途径给病人同时或相继施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物。运用于特殊活性试剂的特殊施用途径是否合适取决于活性试剂本身(例如，是否可以口服在进入血浆之前不会降解)以及被治疗的疾病。选择性细胞因子抑制药物的优选施用途径是口服。本发明中第二活性药物或成分的优选施用途径是本领域中已知的常用方法，参见例如Physicians′Desk Reference 594-597(第57版2003).
在一个具体实施方式中，第二活性药物可以口服、静脉内、肌肉内、皮下、粘膜内、或透皮施用，一日一次或两次，施用量大约1到约3,500mg，大约5到约2,500mg，大约10到约500mg，或大约25到约250mg。
第二活性药物特殊施用量取决于所使用的特殊试剂，治疗和控制的疼痛类型，疼痛的严重状态和阶段，以及选择性细胞因子抑制药物的量和任何合理的给病人同时施用的其它活性试剂。在特殊具体实施方式中，第二活性药物是乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel，Remicade，Humira，Kineret、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿仑磷酸钠、dyphenhydramide、胍乙啶、酮洛酸(Acular)、降血钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐定(Catapress)、溴苄铵、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)多虑平(Sinequant)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、奈法唑酮(Serzone)、文拉法新(Effexor)、三唑酮(Desyrel)、安非拉酮(Wellbutrint)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马朵、拉莫三嗪、齐可诺肽(Ziconotide)、氯胺酮、右甲吗喃、苯并二氮杂类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明或这些组合物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体包合物，前药或具药理活性的代谢物。
氢吗啡酮(Dilaudid)优选口服首剂量为约2mg，或约1mg静脉注射治疗中等或严重疼痛。参见例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。吗啡硫酸盐(Duramorph，Astramorph，MS Contin)优选口服首剂量为约2mg IV/SC/IM，取决于病人是否已经施用麻醉性镇痛药。参见例如Physicians′Desk Reference2991(第57版，2003)。没有施用量的本质限制，只要观察有不利的副反应现象，尤其是呼吸抑制。可以采用不同的IV剂量，通常滴定直到产生需要的作用为止。对于不使用长期药物的病人来说，少至2mgIV/SC就足够了。对长期使用麻醉性镇痛药的患者特别要求大剂量。吗啡硫酸盐也可买到口服速释或缓释制剂。长效口服剂型可以一天施用两次。速释制剂可能需要在疼痛爆发期施用，施用剂量也取决于原来的剂量。羟考酮(OxyContin)是鸦片的长效形式，用于早期和晚期疼痛综合征。羟考酮(OxyContin)最好一天施用两次约10到160mg的剂量。参见例如Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)优选每隔3-4小时施用剂量为约50到150mgPO/IV/IM/SC。哌替啶(Demerol)的典型的小儿剂量为每隔3-4小时施用剂量为1-1.8mg/kg PO/IV/IM/SC。参见例如Physicians′DeskReference，2991(第57版，2003)。芬太尼贴剂(Duragesico)是可得到的用于表皮的剂型。大多数病人施用72小时剂量间隔。但是，一些病人需要48小时间隔。典型的成人剂量为25mcg/h(10cm2)，50mcg/h(20cm2)，75mcg/h(75cm2)，或100mcg/h(100cm2).参见例如Physicians′Desk reference，1775(第57版，2003).
非麻醉性镇痛药和抗炎药例如非甾体抗炎药和环氧化酶-2抑制剂可用于治疗患有轻微或中度疼痛的病人。布洛芬(Motrin，Advil)口服每天三次剂量为400-800mg。参见例如Physicians′DeskReference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians′DeskReference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplenaents，511，667 and 773(第23版，2002).萘普生钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)优选用于缓解轻微到中度疼痛，剂量为约275mg一日三次，或约550mg一日两次。参见例如Physicians′Desk Reference，1417，2193和2891(第57版，2003).
抗抑郁药如去甲替林(Pamelor)也可用于本发明实施方案中治疗患有慢性和/或神经疼痛的病人。一般成人口服剂量为约25-100mg，优选每天剂量不要超过200mg。一般小儿首剂量为约0.1mg/kgPO，随着耐受度增加，剂量增加到每天约0.5-2mg。阿米替林(Etrafon)优选用于神经疼痛，成人剂量为约25-100mg PO.参见例如Physicians′Desk Reference，1417和2193(第57版，2003)。
抗惊厥药例如加巴喷丁(Neurontin)可用于治疗患有慢性和神经疼痛的病人。优选的加巴喷丁口服剂量为100-1,200mg，一日三次。参见例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。卡马西平(Tegretol)用于治疗与真正的三叉神经痛有关的疼痛。一般成人口服首剂量为约100mg，一日两次。随着耐受度增加，剂量增加到每天约2400mg。参见例如Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003).
在一个具体实施方式中，给患者(患者优选哺乳动物，更优选人类)按顺序在一定时间内一起施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物，选择性细胞因子抑制药物能和其它试剂一起发挥作用比以其它方式施用有益。例如，可以同时或以任何顺序在不同时间点施用另一个活性试剂；然而，如果不同时施用，就应该时间上施用的足够接近以达到预期的治疗或预防的效果。在一个具体实施方式中，选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物在时间重叠期间发挥效果。每一种第二活性试剂都可以以任何适当的方式和途径分开施用。在另一个具体实施方式中，选择性细胞因子抑制药物在施用第二活性药物之前、同时或之后施用。预防或缓解疼痛也可以进行手术。
在不同的实施方案中，先后施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物时间间隔为不到约一个小时，大约一个小时，大约一到约两个小时，大约两到约三个小时，大约三到约四个小时，大约四到约五个小时，大约五到约六个小时，大约六到约七个小时，大约七到约八个小时，大约八到约九个小时，大约九到约十个小时，大约十到约十一个小时，大约十一到约十二个小时，不多于二十四个小时或不多于四十八个小时。在别的具体实施方式中，同时施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物。
在其它的具体实施方式中，先后施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物时间间隔为大约2到4天，大约4到6天，大约一周，大约1到2周，或多于2周。
在某些具体实施方式中，给病人循环施用选择性细胞因子抑制药物和任选的第二活性药物。循环治疗包括一段时间内施用第一种试剂，然后再一段时间内施用第二种和/或第三种试剂，然后重复。循环治疗可以减少对一种或多种疗法的抗药性，避免或减少一种治疗的副作用，和/或改善治疗效果。
在某些具体实施方式中，施用选择性细胞因子抑制药物和任选的第二活性药物，以不到三周为一个周期，大约每两周一次，大约每十天一次或大约每周一次。一个周期包括输注选择性细胞因子抑制药物和任选的第二活性药物每个周期大约90分钟，每个周期大约一个小时，每个周期大约45分钟。每一个周期包括至少一周的间歇，至少两周的间歇，至少三周的间歇。施用周期的数量是大约1到12个周期，比较典型的是大约2到10个周期和2到8个周期。
在其它具体实施方式中，服用选择性细胞因子抑制药物时以有规律的剂量方案进行，连续输注频繁施用而无长的休息期。这种有规律的施用包括没有间歇的不变间隔的剂量。典型的选择性细胞因子抑制药物以较低剂量使用。这种剂量计划包括长期以相对低的剂量每天施用。在一个优选的实施方案中，较低剂量使用可使毒副作用最小化并且消除间歇期。在某一个实施例中，选择性细胞因子抑制药物被慢性低剂量传输或不断输注从大约24小时到约2天，到大约一周，到大约两周，到大约三周到大约一个月到大约两个月，到大约三个月，到大约四个月，到大约五个月，到大约六个月。技术人员能优化这一剂量方案时间表。
在其它具体实施方式中，治疗途径是给病人同时施用，即在一个时间间隔内分开施用第二活性药物的单次剂量目的是选择性细胞因子抑制药物能与第二活性药物一起发挥作用。例如，每周施用一次的一种成分与每两周或每三周施用一次的其它成分一起联合施用。也就是说，即使不是同时或在相同天数内施用的疗法剂量计划也是同时实施的。
第二活性药物可以发挥附加作用，更优选与选择性细胞因子抑制药物发挥协同作用。在一个具体实施方式中，在同一药物组合物中选择性细胞因子抑制药物与一种或多种第二活性药物同时施用。在另一个具体实施方式中，在不同的药物组合物中选择性细胞因子抑制药物与一种或多种第二活性药物同时施用。还有的具体实施方式中，选择性细胞因子抑制药物在一种或多种第二活性药物之前或之后施用。本发明预期的施用方式是以相同或不同的方法施用选择性细胞因子抑制药物和第二活性药物，例如，口服或胃肠外施用。在某些实施例中，当同时施用选择性细胞因子抑制药物和具有不利的副作用的第二活性药物，副作用包括(不局限于)毒性，第二活性药物以低于产生副作用的阈值的剂量施用是有利的。
        4.3.2 与控制疼痛的介入技术一起使用
在另一个具体实施方式中，本发明包括治疗，预防，缓解和控制疼痛的方法，包括施用选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，此方法与控制疼痛的介入技术共同(例如，之前，之间，或之后)使用。控制疼痛的介入技术的实例包括(但不局限于)使用交感神经阻断剂，静脉注射的局部阻断剂，脊柱刺激物放置或鞘内输注设备放置来转运止痛药。优选的的控制疼痛的介入技术提供了干扰受疼痛影响的局部交感神经系统活性的选择性神经阻断剂。
选择性细胞因子抑制药物与控制疼痛的介入技术联合应用提供了一种对某些病人有意想不到疗效的独特的治疗方案。人们没有被理论所限制，认为选择性细胞因子抑制药物与控制疼痛的介入技术联合应用时可以提供附加或协同作用。控制疼痛的介入技术的实例之一是静脉注射的全身阻断剂，其使用BIER阻断剂和不同阻断剂例如(不局限于)局麻药例如布比卡因，利多卡因，胍乙啶，氯胺酮，溴苄胺，类固醇，酮洛酸，和利血平的。Perez R.S.，等，J Pain Symptom Manage2001年6月；21(6)：511-26.对于涉及上肢的CRPS病例，可以使用星形(颈胸)神经节阻断剂。本发明还包括使用身体阻断剂，其涉及到不断的表皮注射不同量的臂丛阻断剂。腋窝，锁骨上或锁骨内途径的身体阻断或许也有用。
            4.3.3 与理疗或精神疗法一起使用
在另一个具体实施方式中，本发明包括治疗，预防，缓解和控制疼痛的方法，包括施用一种选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，此方法与理疗或精神疗法共同使用。
正如上面所描述的，疼痛症状包括血管收缩功能紊乱和运动失调。对于具有疼痛症状的病人温和荷重稳定的变化为累进的活性荷重是非常重要的。对敏感刺激物逐渐脱敏也或许会有利。正常感觉的逐渐增加有助于重新调整CNS改变的处理作用。因此物理疗法对于功能恢复发挥着重要作用。物理疗法的目的是逐渐增加力量和灵活性。
人们相信选择性细胞因子抑制药物与物理疗法联合应用提供了对某些患者有预料不到作用的独特的治疗方案。不受理论所限制，认为选择性细胞因子抑制药物与物理疗法联合应用可以提供附加或协同作用。
许多关于疼痛的论文提到伴随的行为和精神病态例如抑郁和焦虑。人们相信选择性细胞因子抑制药物与物理疗法联合应用提供了一种对某些患者有预料不到作用的独特的治疗方案。不受理论所限制，认为选择性细胞因子抑制药物与精神疗法联合应用可以提供附加或协同作用包括(不局限于)生物反馈，松驰训练，认知-行为治疗，和个人或家庭精神治疗。
在物理治疗或精神治疗之前，之中，或之后施用选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在特殊方法中，也给病人施用第二活性药物。
            4.4 药物组合物和单个单位剂型
药物组合物用于个别的，单个单位剂型的制备。本发明的药物组合物和剂型包括选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。发明的药物组合物和剂型还包括一个或多个赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可以包括一个或多个另外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包括上面提到的活性成分(例如，选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药以及第二活性药物)。这里公开了任选另外的活性成分的实例(能见例如见4.2部分)。
本发明的单个单位剂型适合于给病人口服，粘膜用药(例如，鼻，舌下，阴道，口腔，直肠)，胃肠外(例如，皮下，静脉，快速浓注，肌肉，或动脉)，经皮或透皮施用。剂型的实例包括(不局限于)片剂；囊片；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁囊；锭剂；糖锭剂；分散剂；栓剂；散剂；气雾剂(例如，鼻粘膜喷剂或吸入器)；凝胶体；给病人适合于口服或肌注的液体剂型，包括混悬剂(例如，含水或不含水的混悬剂，水包油乳剂，或油包水乳剂)，溶液，酏剂；给病人适合于胃肠外施用的液体剂型；以及给病人适合于胃肠外施用的能配制成液体剂型的灭菌固体(例如，晶体或无定形的固体)。
发明的组合物，形状，和剂型类型因用途而不同。例如，用于急性治疗疾病的剂型可能比慢性治疗同种疾病的剂型包括比较多的一种或多种活性成分。与此相似，用于治疗同种疾病的胃肠外施用剂型可能比口服剂型包括比较少的一种或多种活性成分。本发明中这些及其它施用途径的特殊剂型互相不相同并且对于本领域的技术人员是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990).
典型的药物组合物和剂型包括一个或多个赋形剂。本领域的技术人员很熟悉合适的赋形剂，并且本发明中提供了合适的赋形剂的非限制性实例。赋形剂是否适合于添加于药物组合物或剂型中取决于不同的因素这些因素是众所周知的，包括(不局限于)给病人施用剂型的施用途径。例如口服剂型，例如片剂可能包括不适于胃肠外施用剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可能取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些赋形剂(如乳糖)或遇水都可能加速某些活性成分的降解。含有伯或仲胺的活性成分更容易被如此加速降解。因此，本发明中的药物组合物和剂型(即便要)包含少量乳糖的单糖和二糖。正如这里所使用的术语“无乳糖”含义是乳糖的含量不足以大大加速活性成分的降解。
本发明无乳糖组合物所包含的赋形剂在本领域中很常见并且有据可查，例如Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002).总之，在药物相容和可容许量的情况下无乳糖组合物由活性成分，粘合剂/填充剂，和润滑剂组成。优选的无乳糖剂型由活性成分，微晶纤维素，预胶化淀粉，以及硬脂酸镁组成。
本发明还包括无水的含有活性成分的药物组合物和剂型，因为水分能够使某些化合物易于降解。例如，本领域中填加水(例如5％)是广泛接受的用作模拟长期储存的方式，来测量例如保质期或长期配方稳定性等性质。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，379-80页。事实上，是水和热加速了某些化合物的降解。因此，配方中水的影响很大的，因为蒸汽和/或湿度在制造，操作，包装，贮存，运输，和使用中经常会遇到。
本发明中无水的药物组合物和剂型，通过使用无水或低湿度的成分和无水或低湿度的环境来制备。含有乳糖和至少一种含伯或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型，如果在制造，包装，和/或贮存过程中预期会大量接触到蒸汽和湿度，优选是无水的。
制造和贮存无水药物组合物为的是维持其无水的性质。因此，包装无水药物组合物最好使用已知防水的材料进行包装。合适的包装实例包括(但不局限于)熔封箔，塑料，单剂容器(例如小瓶)，蕈泡包装，和细薄狭长的材料包装。
本发明还包括由一个或多个减弱活性成分降解速率的化合物组成的药物组合物和剂型。这些化合物(这里指“稳定剂”)包括(但不局限于)抗氧化例如抗坏血酸，PH缓冲液，或盐缓冲液。
就像赋形剂的含量和类型一样，剂型中活性成分的含量和特殊类型因各种因素而不同，例如(但不局限于)给病人的施用途径。但是，本发明典型的剂型是由大约1到约10,000mg的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药组成。本发明典型的剂型是由大约1，2，5，10，25，50，100，200，400，800，1200，2500，5000，10000mg的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药组成。在一个特殊的实施例中，优选的剂型是由大约400，800或1200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二羟基-异吲哚-2-基)-丙酰胺组成。典型的剂型是由大约从1到约3500mg，从约5到约2500mg，从约10到约500mg，或从约25到约250mg的第二活性药物组成。当然，第二活性药物的具体量是取决于所使用的具体药物，治疗或控制的疼痛的类型，以及给病人同时施用的选择性细胞因子抑制药物的量和任选择的另外的活性成分。
                    4.4.1 口服剂型
本发明中适合于口服的药物组合物可以是离散剂型，例如(但不局限于)片剂(例如，咀嚼片)，囊片；胶囊，和液体(例如，矫味糖浆)。这些剂型含有预定量活性试剂，可以通过本领域中已知的技术方法制备。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第8版，Mack Publishing，Easton PA(1990).
本发明中制备典型的口服剂型是把活性成分与至少一种赋形剂按照常规的制药技术均匀混合。赋形剂可以因需要的施用方法而不同。例如，适合用于口服液体或气雾剂的赋形剂包括(但不局限于)水，二醇，油，醇，矫味剂，防腐剂和着色剂。适合用于口服固体剂型的赋形剂(例如，粉末，片剂，胶囊，囊片)包括(但不局限于)淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，粒化剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂。
添加了固体赋形剂的片剂和胶囊因其易于施用而代表了最具优势的口服剂型。如果需要片剂可以用含水或不含水技术包衣。用任何制药方法可以制备这些剂型。总之，制备药物组合物和剂型是把活性成分与液体载体，细微分散的固体载体，或其中两者均匀混合，如果必要再把产品做成需要的形状。
例如，片剂可以用压缩或注模制备。压片的制备是把自由流动的形式的活性成分例如粉末或颗粒，与赋形剂混合后放入合适的机器中压制。模片的制备是把潮湿的粉末化合物与加入的稀释液混合后放入合适的机器中浇铸。
本发明中能被用于口服剂型的赋形剂的实例包括(但不局限于)粘合剂，填充剂，崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括(但不局限于)玉米淀粉，马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然和合成胶质例如阿拉伯树胶，海藻酸钠，海藻酸，其它海藻酸盐，粉末黄芪胶，瓜耳胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素，纤维素乙酸酯，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，未胶凝淀粉，羟丙基甲基纤维素，(例如，Nos.2208，2906，2910)，微晶纤维素，及其混合物。
适用的微晶纤维素的形式包括(但不局限于)市面销售的AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(可以从FMC公司，美国Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA买到)以其混合物。销售的AVICELRC-581特殊粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低潮的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于药物组合物和剂型的填充剂的实例包括(但不局限于)滑石粉，碳酸钙，(例如，颗粒或粉末)微晶纤维素，粉末纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，未胶凝淀粉，及其混合物。发明中药物组合物中的粘合剂或添加剂一般大约占药物组合物或剂型的50％到99％。
发明组合物所使用的崩解剂使片剂遇水时崩解。包含太多崩解剂的片剂在贮存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂在预期环境不会崩解或不能以希望的速率崩解。因此，合适量的崩解剂有利于改变活性成分的释放，这种崩解剂的量应该用于合成发明的固体剂型。崩解剂量的多少取决于配方的类型，并且对于本领域中的普通技术人员是容易识别的。典型的药物组合物含有重量大约为0.5～15％的崩解剂，优选是含有重量大约为1～5％的崩解剂。
本发明中用于药物组合物和剂型的崩解剂包括(但不局限于)琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，波拉克林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯和木薯淀粉，其它淀粉，未胶凝淀粉，其它淀粉粘土，其它褐藻胶，其它纤维素，胶质，以及这些的混合物。
本发明中用于药物组合物和剂型的润滑剂包括(但不局限于)硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻矿物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，十二烷基硫酸钠，滑石粉，氢化植物油(例如，花生油，棉花籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油，和豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，及其混合物。添加的润滑油包括，例如，硅酸盐硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)，合成硅胶的凝固气雾剂(Degussa Co.ofPlano，TX出售)，CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA出售的烧制二氧化硅产品)，以及其混合物。如果使用润滑剂，其典型的使用含量大约少于药物组合物和剂型质量的1％。
发明中优选的固体口服包括选择性细胞因子抑制药物，无水乳糖，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，无水胶体硅胶，明胶。
                  4.4.2 缓释剂型
本发明的活性药物可以通过控释或转运装置的方式施用，这对于本领域技术人员是熟知的。例如包括(但不局限于)在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；以及5,733,566中所描述的，其中每个都引入作为参考。这些剂型可用于一种或多种活性成分的缓释或控释，其的是使用，例如，羟丙基甲基纤维素，其它聚合基质，凝胶，渗透膜，渗透体系，多层包衣，微粒，脂质体，微球体，及其组合体以提供不同部分所需要的释放形式。适宜的控释配方是本领域技术人员所已知的，包括像前面所描述的，很容易选用于发明的活性成分。因此发明包括适用于口服的单个单位的剂型，例如(但不局限于)适合于采用控释的片剂，胶囊，软胶囊，和囊片。
所有控释的药物产品的共同目的是改善其非控释对应产品的治疗效果。理想地，在药物治疗中使用优化设计的控释制剂表现为在最短的时间内使用于治疗或控制症状的药物的量最小化。控释配方的优点包括延长药物活性，减少剂量频率，以及增加病人顺从性。此外，控释配方也可用于改变其作用的时间或其它特点，例如血药浓度，也就影响了产生副(例如，不利的)作用的发生率。
大多数设计的控释配方开始释放的部分药物(活性成分)迅速产生需要的治疗效果，然后在很长时间内不停地逐渐释放出其它药量以维持治疗或预防效果。为了维持体内恒定的血药浓度，药物必须以一定的速率释放一定剂型以取代体内被代谢和排泄的药物的量。控释的活性成分可能被不同的条件刺激释放，例如(但不局限于)PH，温度，酶，水，或其它生理环境或物质。
                  4.4.3 胃肠外用剂型
胃肠外用剂型给病人施用通过不同的途径包括(但不局限于)皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内和动脉内。因为这些施用特有的通过病人的天然对抗污物的屏障，注射用剂型最好无菌或能够在给病人施用前灭菌。胃肠外用剂型的实例包括(但不局限于)注射的备用溶液，待溶解或悬浮于注射药物允许的介质中的干粉，注射的备用混悬剂，以及乳剂。
适用于本发明的胃肠外用剂型的介质对本领域的技术人员是众所周知的。实例包括(但不局限于)：USP注射用水，含水介质例如(但不局限于)注射用氯化钠，Ringer注射剂，注射用葡萄糖，注射用葡萄糖和氯化钠，以及注射用Ringer′s乳酸盐；水-混溶介质例如(但不局限于)乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水介质例如(但不局限于)玉米油，棉花籽油，花生籽油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
这里提到的增加一种或多种活性成分溶解度的化合物也能加入发明的注射用剂型。例如，环糊精及其衍生物可用于增加选择性细胞抑制药物及其衍生物的溶解度。参见例如在此引入作为参考的美国专利号5,134,127。
              4.4.4 用于局部和黏膜的剂型
本发明的用于局部和黏膜的剂型包括(但不局限于)喷雾剂，气雾剂，溶液，乳剂，混悬剂，或其它本领域技术人员己知的形式。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980&1990)和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985).适用于治疗口腔内黏膜组织的剂型可以制备成漱口水或口腔凝胶。
发明中适用于局部和黏膜的剂型的赋形剂(例如，载体和稀释物)和其它材料对药物技术领域技术人员是熟知的，并取决于药物组合物和剂型所作用的特殊组织。想到这些事实，局部赋形剂包括(但不局限于)无毒且可药用的水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，1，3-二丁醇，肉豆蔻酸异丙脂，棕榈酸异丙脂，矿物油，及其混合物形成的溶液，乳剂或凝胶。如果需要可向药物组合物和剂型中加入增湿剂或保湿剂。这些添加成分的例子在本领域中很常见。例如参见Remington′sPharmaceutical Sciefzces，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990).
可以调整药物组合物和剂型的pH值以改善一种或多种活性成分的转运。同样，调节溶剂载体的极性，离子强度或张力也能改善转运。化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物和剂型中有利于改变一种或多种活性成分的亲水性和亲脂性来改善转用。从这种角度考虑，硬脂酸酯可以作为配方中的亲脂性介质，作为一种乳化剂或表面活性剂，也可以作为一种转运增强剂和渗透增强剂。活性成分的不同的盐，水合物或溶剂化物也可用于进一步改变目的化合物的性质。
                    4.4.4 试剂盒
具有代表性地，本发明的活性成分最好不要给病人同时或以同样的方式施用。因此本发明包括医疗从业者所使用的试剂盒，能够简化病人施用合适量的活性成分。
本发明的典型试剂盒包括选择性细胞因子抑制药物，或可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明试剂盒还包括另外的活性药物或其组合物。另外的活性药物的实例包括(但不局限于)抗抑郁药，抗惊厥药，抗高血压药，抗焦虑药，钙通道阻断剂，肌肉松弛药，非麻醉止痛药，阿片类止痛药，抗炎药，环氧化酶-2抑制剂，免疫调节剂，免疫抑制剂，皮质类固醇，高压氧剂，或其它此处讨论的疗法(参见，例如，4.2部分)。
本发明的试剂盒还包括用于施用活性成分的设备。这些设备的实施例包括(但不局限于)注射器，输液器，胶布或呼吸器。
本发明的试剂盒还包括用于施用一种或多种活性成分且可药用的介质。例如，如果活性成分是固体，这一个固体必须可被再生为注射用药，试剂盒包括盛有适宜的介质的容器，活性成分能溶于这个容器中形成可注射用的无颗粒的灭菌溶液。可药用的介质的实例包括(但不局限于)：注射用USP水；含水介质例如(但不局限于)注射用氯化钠，注射用Ringer剂，注射用葡萄糖，注射用葡萄糖和氯化钠，以及注射用Ringer′s乳酸盐；水-混溶介质例如(但不局限于)乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水介质例如(但不局限于)玉米油，棉花籽油，花生籽油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
                      5 实施例
以下实施例举例说明了发明的某些方面，但并不限制其范围。
                     5.1 药理研究
疼痛是由炎症反应引发并且由炎症细胞因子例如TNF-α维持。TNF-α可能在感受伤害的疼痛和神经疼痛中发挥了病理作用。选择性细胞因子抑制药物发挥的特殊生理作用之一是减少TNF-α的合成。特殊的选择性细胞因子抑制药物增加了TNF-αmRNA的降解。人类疼痛神经病显示在Schwann细胞中其表达有所增加。异常性疼痛的病人血浆中可溶性TNF-α受体有所增加，与未报告异常性疼痛的神经病患者是相当的。细胞因子能诱导主要传入伤害感受器的异位活性。因此是精神疼痛的痛觉过敏的内在原因。可能的机理是TNF-α可能在细胞中形成活性钠离子通道。流入伤害感受器的钠离子增加会使它们在异位放电。如果细胞因子在神经损伤或官能障碍位点具有活性，它可能发挥着病理作用。
没有被理论所限制，在排空前使用选择性细胞因子抑制药物减少小鼠机械性疼痛和热痛觉过敏，这些小鼠患有慢性收缩损伤的精神疼痛模型。除了减少神经内TNF-α，这些化合物还可以造成脊髓后脑啡肽长期增加，脑啡肽是重要的抗疼痛神经递质。选择性细胞因子抑制药物也可以抑制大鼠炎症痛觉过敏和减少小鼠的扭体疼痛反应。此外，这些化合物还对LPS诱导的IL1β和IL12具有中等抑制作用。
本发明中优选的化合物是PDE4强效抑制剂。PDE4是在人体骨髓和淋巴细胞系中发现的重要的磷酸二酯酶的同工酶之一。这种酶在调节细胞活性中发挥着重要作用，其降解普遍存在的第二信使cAMP和维持其细胞内低浓度。PDE4活性受到抑制导致CAMP水平升高，从而导致LPS诱导的细胞因子调整，包括抑制单细胞和淋巴细胞中TNF-α生成。
在一个特殊的具体实施方式中，研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的体外药理性质。研究了这个化合物对各种细胞因子生成的影响。还研究了这个化合物体外对由人类PBMC和全血的LPS-刺激生成的TNF-α抑制活性。测量了这个化合物抑制TNF-α生成的IC50值。体外研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理活性比沙利度胺强5到50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理活性可能是来源于其炎症细胞因子抑制的活性。
                    5.2 毒理研究
研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对麻醉狗心血管和呼吸功能的作用。使用了两组Beagle狗(2/性别/组)。一组只施用了空白介质的三种剂量，另一组施用了三种递增剂量(400，800，和1,200mg/kg/天)的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。在任何情况下，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或介质的剂量在30分钟内通过分离的颈静脉连续输注。
与空白对照组相比，在所有剂量下3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺诱导心血管和呼吸功能改变是最小的。
            5.3 使用动物疼痛模型进行研究
可以使用本领域内任何已知的疼痛模型测量选择性细胞因子抑制药物的治疗、预防、控制和/或缓解疼痛的活性。不同的动物疼痛模型在Hogan，Q.Regional Anesthesia and Pain Medicine，27(4)：385-401(2002)，其在此引用作为参考。
感受伤害的疼痛模型的实施例包括福尔马林实验，热板实验和闪尾实验。福尔马林实验，热板实验和甩尾实验的说明性实施例安排在下面第四条。
最常用的神经疼痛模型是Bemiett，Selzer，和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，Animal Models of Pain，377-384页，Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.编辑Pain：Current Understanding.Emerging Therapies and NovelApproaches to Drug Discovery，Marcel Dekker，Inc.，New York，2003。Bennett和Selzer模型是众所周知的并且快速完成。Chung模型是对大部分动物的机械性异常性疼痛是稳定的，虽然复杂但特征明显。这些模型代表着一系列试验和模拟某些损伤和功能紊乱的临床症状的方法。也有一些与疼痛相关疾病的动物实验，例如糖尿病性精神病，新型骨癌和内脏疼痛模型。
        5.3.1 福尔马林实验测量小鼠持续性疼痛
给动物爪背表皮注射福尔马林之后注射选择性细胞因子抑制药物或介质(空白对照)。观察动物在60分钟内退缩注射爪的次数。这一模型可用于评估镇痛药物对疼痛治疗效果。Abbott，F.等Pain 60：91-102(1995).
在实验期间把动物放在鞋盒笼里。用针(28.5G)扎脚趾之上和脚踝下面并把福尔马林(50μl；0.5％)注射到右后爪背面的表皮以下。注射后计时器立即计时标记为1相开始。注射后观察10分钟并计算动物退缩注射爪的次数。第一次注射福尔马林后的30分钟，2相开始，后20分钟退缩的次数计入1相。
在福尔马林实验之前，24小时内口服剂量大约100～1200mg/天的选择性细胞因子抑制药物。按照上述处理的次序对动物重复实验。实验结束后，立即根据IACUC的方法采用二氧化碳窒息法无痛处死实验动物。在本项研究中，在任何时间，任何动物实验中所发生的不曾预料到的事件，将由兽医干预评价。任何不能以标准护理恢复的动物，均在IACUC指导原则下，由兽医立即采用二氧化碳窒息法无痛处死。
            5.3.2 测量小鼠急性疼痛的热板实验
将注射了选择性细胞因子抑制药物或介质(空白对照)的动物放到热板上一次一只。通过观察动物舔爪子的时间来测量对热刺激的反应潜伏期。Malmberg，A和aksh，T.，Pain，60：83-90(1995).这一模型可用于评估镇痛药物对疼痛治疗效果。Langerman等，Plzarmacol.Toxicol.Methods 34：23-27(1995).
吗啡疗法用于测定最佳热板温度。8～10mg/kg剂量的吗啡(静脉注射)在急性疼痛评价中能产生接近最大的抗痛觉反应。设备调温到用这些剂量的吗啡观察这一类型的镇痛反应(大约55℃)。在热板实验之前，24小时内口服剂量大约100～约1,200mg/天的选择性细胞因子抑制药物。当治疗后时间结束，开始动物个体实验。一只动物放在热板上，秒表，或计时器开始计时。观察动物直至出现疼痛反应(例如舔爪)，或直至30秒到达截止时间(使长时间接触热板造成的组织损伤最小化)。动物从热板上取下来，并记录反应的潜伏时间。在截止时间前没有反应的动物，截止时间就作为它们的反应时间。按照上述处理的次序，对动物实验重复实验。实验结束后，立即根据IACUC的教导采用二氧化碳窒息法无痛处死实验动物。在本项研究中，在任何时间，任何动物实验中所发生的不曾预料到的事件，将由兽医干预评价。任何不能以标准护理恢复的动物均在IACUC指导原则下，由兽医立即采用二氧化碳窒息法无痛处死实验动物。
            5.3.3 甩尾实验测量小鼠急性疼痛
注射完选择性细胞因子抑制药物或介质(空白对照)的动物用集束光线照射尾部。通过观察动物摆尾的时间来测量对刺激的反应潜伏期。这一模型可用于评估镇痛药物对疼痛治疗效果。参见Langerman等，Plzarmacol.Toxicol.Methods 34：23-27(1995).
根据IACUC指导原则，在甩尾实验前口服剂量大约100到1200毫克/每天的选择性细胞因子抑制药物。当治疗后时间结束后，动物的个体实验开始。将单个的动物固定在摆尾装置上，将尾部皮肤暴露在集束的光线下。反应潜伏期是指从光线照射开始到出现摆尾反应的这段时间。
观察动物直至其显示出疼痛反应(诸如摆尾)或是到了10秒的截止时间(为使延长暴露于热表面的时间的组织损伤最小化)。实验动物从光源下移走，记录下其反应潜伏期，随后根据IACUC指导原则，直接用二氧化碳窒息法无痛处死实验动物。校正光线强度使得基线延长反应时间为2.5-4秒。如果实验动物在截止时间前没有反应的话，截止时间将作为其反应时间。按照上述处理次序对动物重复实验。
在本项研究中，在任何时间，任何动物实验中所发生的不曾预料到的事件，将由兽医干预评价。任何不能以标准护理恢复的动物均在IACUC指导原则下，由兽医立即采用二氧化碳窒息法无痛处死实验动物。
         5.3.4.局部辣椒辣素诱导热异常性疼痛模型
对于热异常性疼痛尤其有用的模型是局部辣椒辣素诱导热异常性痛模型Butelman，E.R.等，J.Pharmacol.Exp.Therp.306：1106-1114(2003)。该模型是由暖水缩尾模型改进的Ko，M.C.，等，J.Pharmacol.Exp.Therp.289：378-385(1999)。简言之，在温控室(20-22℃)内，猴子被置于特制的椅子中，用特制的刀片剃除其尾部毛发，在38-42℃的暖水刺激下，以0.1秒的增量，在最大为20秒的缩尾潜伏时间来确定基线。基线确定后，对猴子的尾部用异丙醇垫子脱脂，温和地干燥。在使用前15分钟，将辣椒辣素溶解在由70％的乙醇和30％灭菌水组成的混合介质中，最终辣椒辣素的浓度为0.0013或0.004M。0.3毫升的辣椒辣素溶液缓慢地注射进纱布贴剂中，使贴剂饱和但是避免溢出。在辣椒辣素注入贴剂的30秒内，用带子将辣椒辣素贴剂牢固地固定在尾部。15分钟后，将贴剂去除，按照上述的描述在38-42℃的暖水刺激下进行缩尾潜伏时间实验。异常性疼痛是通过与基线测量对比缩尾潜伏时间的降低来确定的。为了确定一个选择性细胞因子抑制药物降低异常性疼痛的效力，在固定辣椒辣素贴剂前预先口服单一剂量的该药物(例如预先15分钟，30分钟，60分钟，90分钟施用)。作为选择，选择性细胞因子抑制药物的异常性疼痛反转性质可以在固定辣椒辣素贴剂后口服单一剂量的该药物(例如贴剂后立即，30分钟后、60分钟后、或90分钟后施用)。
辣椒辣素模型可以用来评价用于治疗痛觉过敏和异常性疼痛的化合物(例如vanilloid受体1(VR1)拮抗剂和AMPA拮抗剂)，此外紫外(UV)线皮肤损伤可以用来评价，缓激肽B1受体拮抗剂，大麻激动剂和VR1拮抗剂。辣椒辣素模型的临床应用可以由部分临床应用药物的抗痛觉过敏作用来支持，例如鸦片类，局部麻醉剂药，氯胺酮和加巴喷丁等。至今，内脏模型在痛觉过敏中潜力仍然未知，需要进一步验证。
                5.4 疼痛病人的临床研究
本发明中的选择性细胞因子抑制药物，如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，疼痛综合征的病人可长期施用3-6个月，每天剂量为400-1200mg。一个基线评价考察疼痛强度上药物治疗的效果，日常生活中疼痛的影响，以及其它疼痛药物的消费。
在特定的实施方案中，对患有极严重的CRPS的患者进行临床研究，传统的理疗对他们没有效果，而且病程超过一年。在疾病早期，通过常规自主神经系统测试，病人都有明显的自主神经功能障碍(定量的分泌汗的运动神经轴突反射测试(QSART)，休息时出汗量，以及温度记录)如果这是不可得到的，临床数据显示自主功能障碍(水分，体温，皮肤，指甲或毛发生长的变化)伴随着异常性疼痛和浮肿。病人们接受3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺药物的连续治疗，口服剂量每天400-1200mg。治疗效果由标准化的疼痛等级来评价。举例来说，数字疼痛等级评价(NumericPain Scale Assessmnet(VAS)来评定疼痛等级，使用McGill指数来评定生活质量，临床检查中可观的症状，例如可见的减轻浮肿，出汗，皮肤色素退化，体温变化，皮肤变化，毛发和指甲的生长及精细运动。持续每天口服1200mg的治疗是可以忍受的。通过研究CRPS病人施用这个选择性细胞因子抑制药物的结果，可显示这种药物对此症的止痛作用。
在这所描述的例子仅仅是本发明范围的示例。对本发明更全面了解需参看所附权利要求。

Claims (26)

1.一种治疗、预防、缓解或控制疼痛的方法，包括对有治疗、预防、缓解或控制疼痛需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2.权利要求1的方法，其中进一步包括给患者施用治疗或预防有效量的至少一种第二活性药物。
3.权利要求2的方法，其中第二活性药物能够缓解或减轻疼痛。
4.权利要求2的方法，其中第二活性药物是抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、α-肾上腺受体激动剂、α-肾上腺受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉药、肌肉松弛剂、非麻醉镇痛药、鸦片类止痛剂、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、抗惊厥药物、cox-2抑制剂、高压氧、或其联合。
5.权利要求2的方法，其中第二活性药物是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、克乐定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、灰黄霉素、阿米替林、丙咪嗪或多虑平。
6.权利要求1的方法，其中疼痛是感受伤害的疼痛或神经性疼痛。
7.权利要求6的方法，其中疼痛与化学或热灼伤、皮肤切伤、皮肤擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎或肌筋膜疼痛有关。
8.权利要求6的方法，其中疼痛是糖尿病性神经病、疱疹感染后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、复杂性的区域疼痛综合征、交感神经系统持续疼痛综合征、反射性交感神经营养不良、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、脊髓损伤疼痛、祖德克骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、外伤后营养不良、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、神经根病、梅毒性神经痛、或由药物引起的疼痛性神经病症。
9.权利要求8的方法，其中复合区域性疼痛综合征为I型或II型。
10.权利要求8的方法，其中疼痛性神经病症是由长春新碱，Velcade或沙利度胺的治疗诱导产生的。
11.权利要求1的方法，其中疼痛是内脏疼痛、偏头痛、紧张性头痛、手术后疼痛、或感受伤害的疼痛和神经痛的混合疼痛。
12.权利要求1的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是对映异构纯的。
13.权利要求1的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
14.权利要求13的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是对映异构纯的。
15.权利要求1的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1-H-异吲哚-4-基}-环丙基甲酰胺。
16.权利要求15的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是对映异构纯的。
17.权利要求1的方法，其中选择性细胞因子抑制药物为式(I)：
其中，n值为1，2，或3
R5为邻-亚苯基，其为未取代或被1-4个独立选自以下的取代基所取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰基氨基、1至10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基、和卤素；
R7为(i)苯基或被一个或多个相互独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、含1-10个碳原子的烷基，含1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
(ii)未取代苄基或被1-3个选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、含1-10个碳原子的烷基，含1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，
(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12为-OH、1-12个碳原子的烷氧基、或
Figure A2003801075470004C1
R8为氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9为氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10、或-SO2R10，其中R10为氢、1-10个碳原子的烷基，或苯基。
18.权利要求17的方法，其中选择性细胞因子抑制药物为对映异构纯的。
19.权利要求1的方法，其中选择性细胞因子抑制药物为式(II)：
其中当R1和R2相互之间是独立的基团时，其各自为氢、低级烷基；或当R1和R2与所述碳原子相连时，其分别为邻亚苯基、邻亚萘基、或环己烯-1，2-二基、未取代或被1-4个独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是有1-4个取代基的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6碳原子的环烷氧基、C4-C6环亚烷基甲基、C3-C10环亚烷基甲基、二氢化茚氧基和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4′是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n为0，1或2。
20.权利要求19的方法，其中选择性细胞因子抑制药物为对映异构纯。
21.权利要求1的方法，其中，选择性细胞因子抑制药物为式(III)：
其中，带*碳原子为手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2、或CH2C＝O；
R1、R2、R3、R4各自彼此独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9；或R1、R2、R3、R4中任意两个与碳原子相连，与所示亚苯基环共同构成亚萘基；
R5、R6各自相互独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7为羟基、1-8个碳原子的烷基，苯基，苄基，或NR8’R9’；
R8、R9各自相互独立地为氢、1-8个碳原子的烷基，苯基或苄基，或R8和R9其中之一为氢、另一个为-COR10或-SO2R10，或R8和R9相连为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-、或-NH-；和
R8’、R9’各自相互独立为氢、1-8个碳原子的烷基，苯基，或苄基，或R8’，R9’其中之一为氢、另一个为-COR10’或-SO2R10’，或R8’，R9’相连共同组成四亚甲基、五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O-，-S-，或-NH-；
22.权利要求21的方法，其中选择性细胞因子抑制药物是对映异构纯的。
23.一种治疗、预防、缓解或控制疼痛的方法，包括在用于减轻或避免患者疼痛症状的外科手术、精神疗法或物理疗法之前、之中或之后，对有此治疗、预防、缓解或控制疼痛需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体。
24.药物组合物，包含选择性细胞因子抑制药物或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体，和能够减轻或减少疼痛的第二活性药物。
25.权利要求24的药物组合物，其中第二活性药物是抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、α-肾上腺受体激动剂、α-肾上腺受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉药、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、鸦片类止痛剂、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类、抗惊厥药、cox-2抑制剂、高压氧、或其组合。
26.权利要求24的药物组合物，其中第二活性药物为乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、可乐定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、灰黄霉素、阿米替林、丙咪嗪或多虑平。
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