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CN1723018A - 用于治疗支架狭窄的微管稳定剂 - Google Patents

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CN1723018A
CN1723018A CNA2003801054526A CN200380105452A CN1723018A CN 1723018 A CN1723018 A CN 1723018A CN A2003801054526 A CNA2003801054526 A CN A2003801054526A CN 200380105452 A CN200380105452 A CN 200380105452A CN 1723018 A CN1723018 A CN 1723018A
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M·F·普雷斯科特
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Novartis AG
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Abstract

本发明涉及一种药物递送装置或系统，包括：a)适用于局部应用或施用于中空管的医疗装置，例如涂层支架；以及与之联合的b)治疗剂量的MIA、例如埃坡霉素B、例如附着于该医疗装置上，以及其在药物制备中的相应用途和相应的治疗方法。

Description

用于治疗支架狭窄的微管稳定剂
支架中的微管稳定剂
本发明涉及用于预防和治疗增殖性疾病、尤其是血管疾病的药物递送系统。
许多人罹患由于灌注心脏及其他主要器官的血管的进行性堵塞所致的循环系统疾病。在该类人群中，血管的严重堵塞往往会导致缺血性损伤、高血压、卒中或心肌梗死。动脉粥样硬化性损伤限制或阻断了冠脉或外周血流，是缺血性疾病相关性发病和死亡的主要原因，其中包括冠心病及卒中。为了阻断疾病进程、防止累及心肌或其他器官的更严重的疾病状态，使用了各种医学血管再造方式，例如经皮腔内冠状血管成形术(PCTA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉粥样斑块切除术、旁路移植术或其他类型的血管移植方式。
各种血管再造术后动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄发生于10-80％的接受该治疗的患者中，这取决于所使用的方式和动脉的位置。除了开通被动脉粥样硬化所阻断的动脉之外，血管再造也损伤血管壁内的内皮细胞和平滑肌细胞，从而引发血栓形成和炎性反应。细胞衍生的生长因子如血小板衍生生长因子、浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可激发平滑肌细胞的增殖和迁移反应。发生局部增殖和迁移的同时，炎性细胞还可侵入血管损伤部位，并可能迁移至血管壁的更深层。增殖/迁移通常始于损伤后的一到两天内，且随着所采用的血管再造方式的不同，可持续数天及数周。
动脉粥样硬化性损伤以及血管中层内的细胞均可迁移、增殖和/或分泌大量的细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成将一直持续到受损的内皮细胞层被修复，此时内膜内的增殖减慢。新形成的组织称为新生内膜、内膜增厚或再狭窄损伤，往往会造成血管腔变窄。管腔狭窄还可能因构建性重塑如血管重塑而发生，导致内膜的进一步增厚或增生。
因此，需要有效的治疗和药物递送系统，以预防和治疗损伤后发生的内膜增厚或再狭窄，所述损伤例如血管损伤，包括例如手术损伤、例如血管再造引发的损伤，又例如在心脏或其他移植物中的损伤。
令人惊异的是，现已发现微管干扰剂(MIA)任选与其他活性化合物如抗增殖化合物联合，当局部应用于损伤部位时具有有益效果。
因此，本发明涉及一种治疗方法，用于预防和治疗损伤后发生的内膜增厚或再狭窄，所述损伤例如血管损伤，包括例如手术损伤、例如血管再造引发的损伤，又例如在心脏或其他移植物中的损伤，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的MIA。
本发明具体涉及药物递送装置或系统，包括：
a)适于局部应用或施用于中空管的医疗装置，例如基于导管的递送装置或腔内装置、特别是涂层支架；以及与之联合的
b)治疗剂量的MIA，任选地以及治疗剂量的一种或多种其他活性成分，优选每一种均以允许药物释放的方式附着于该医疗装置上；此后均简称为“本发明的装置”。
本发明的装置优选包括涂层支架。
本发明还涉及MIA衍生物在制备药物中的用途，该药物用于：
-预防或治疗、例如全身性、优选局部预防或治疗支架放置后的血管炎症或平滑肌细胞在中空管中的增殖及迁移或炎性细胞浸润增加或细胞增殖增加或基质沉积或破坏增加或重塑增加；或
-治疗血管壁的内膜增厚；
优选与上述a)项所定义的医疗装置联合使用。
MIA化合物是已知的且在临床上已被用于治疗癌症。该类化合物包括秋水仙碱、鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、紫杉烷类(如紫杉醇和多西他赛)、海绵内酯(discodermolide)化合物(包括(+)-海绵内酯及(+)-海绵内酯的类似物和衍生物)、长春花生物碱(如长春碱特别是硫酸长春碱、长春新碱特别是硫酸长春新碱以及长春烯碱)，以及埃坡霉素(epothilone)，如埃坡霉素A、B、C和D及其类似物和衍生物，例如公布于WO99/02514中的化合物，具体为[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(例3)。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如商标产品INBLASTIN R.P. TM 施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如商标产品FARMISTIN TM 施用。海绵内酯可例如如Harbor BranchOceanographic Institute的美国专利4,939,168及5,618,487中所公开而获得，或例如如GB2280677、WO98/24429及美国专利5,789605和6,031,133所述通过化学合成而获得，这些专利在此处引用作为参考。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如商标产品ETOPOPHOS TM 施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如商标产品VM 26-BRISTOL TM 施用。
海绵内酯及其类似物和衍生物是特别有用的MIA化合物。海绵内酯及其制备为本领域公知。其类似物及衍生物的制备在文献中亦有报道。
可用于本发明的埃坡霉素由式(I)描述，
Figure A20038010545200061
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低基烷基，R为氢或低基烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或甲硫基，且Z为O或键。
除非另有说明，在本公开中被指定为“低级”的有机基团及化合物含有不超过7个、优选不超过4个碳原子。
其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基、R’为甲基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及制备该类埃坡霉素衍生物的方法具体地在专利及专利申请WO 93/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461以及WO 00/31247中被一般性及特定性地公开，在每种情况下具体地在化合物权利要求和工作实施例的终产物中公开，其主题在此引入本申请作为参考。同样包括其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变型，例如溶剂合物及多晶型物。
其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基、R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或甲硫基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及该类埃坡霉素衍生物的制备方法具体地在专利申请WO99/67252中被一般性及特定性地公开，在本申请中引用之作为参考。同样包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变型，例如溶剂合物及多晶型物。
埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化公开于WO 99/02514的方案21(31、32页)以及实施例3(48-50页)中。除埃坡霉素B以外的式I化合物向相应内酰胺的转化可类似地完成。其中RN为低级烷基的相应的式I埃坡霉素衍生物可以通过本领域公知的方法制备，例如从其中RN为氢的埃坡霉素衍生物开始的还原性烷基化反应。
优选地，本发明涉及一种治疗方法，用于预防及治疗损伤后发生的内膜增厚或再狭窄，所述损伤例如血管损伤，包括例如手术损伤、例如血管再造引发的损伤，又例如在心脏或其他移植物中的损伤，该方法包括向有需要的温血动物、优选人施用治疗有效量的式I化合物，其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或甲硫基且Z为O或键。
根据本发明，MIA可以用作唯一的活性成分，或者与以下联用：免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制物，例如环孢菌素如环孢菌素A，或FK506；EDG-受体激动剂，例如FTY720；抗炎药，例如类固醇、例如皮质类固醇如地塞米松或泼尼松；非甾类抗炎药(NASID)，例如环加氧酶抑制剂，例如COX-2抑制剂，例如塞来昔布、洛芬昔布、依托考昔(etoricoxib)或伐地考昔(valdecoxib)；或子囊霉素，例如ASM981；抗血栓形成剂或抗凝剂，例如肝素、IIb/IIa抑制剂等；抗增殖剂；非VEGF抑制剂的酪氨酸激酶抑制剂，例如星形孢菌素及其相关的小分子，例如UCN-01、BAY43-9006、苔藓虫素I、哌立福辛(Perifosine)、利莫福辛(Limofosine)、米哚妥林(midostaurin)、RO318220、RO320432、GO6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296等；抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或降低PDGF受体表达的化合物，例如ST1571、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮等；抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或降低EGF受体表达的化合物，如WO 97/02266中公开的化合物如实施例39的化合物，视黄酸、ZD1839(Iressa)、α-、γ-或δ-生育酚、或α-、γ-或δ-生育三烯酚；或影响GRB2的化合物、IMC-C225；他汀类药物，如具有HMG-CoA还原酶抑制活性的他汀类药物，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)或尼伐他汀(nivastatin)；可以增强腔内皮的内皮再生的化合物、蛋白质、生长因子或刺激生长因子生成的化合物，如FGF、IGF；基质金属蛋白酶抑制剂，如巴马司他、马马司他、trocade、CGS27023、RS130830或AG3340；激酶调节剂(即拮抗剂或激动剂)，如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT；或者刺激NO释放的化合物或NO供体，如diazeniumdiolates、S-亚硝基硫醇、介离子氧杂三唑类(mesoionic oxatriazole)、异山梨醇组合。
本发明还提供了MIA与下列物质联合的局部施用或递送：钙调磷酸酶抑制剂，例如如上所公开；EDG-受体激动剂，例如如上所公开；抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或降低PDGF受体表达的化合物，例如如上所公开；抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或降低EGF受体表达的化合物，例如如上所公开；他汀类药物，例如如上所公开；可以促进腔内皮的内皮再生的化合物、蛋白质、生长因子或刺激生长因子生成的化合物，例如如上所公开；基质金属蛋白酶抑制剂，例如如上所公开；激酶调节物(即拮抗剂或激动剂)的抑制剂，例如如上所公开；或者刺激NO释放的化合物或NO供体，例如如上所公开。
根据本发明的具体发现，提供了：
1.一种方法，用于在有需要的哺乳动物中预防或治疗平滑肌细胞在中空管中的增殖及迁移或细胞增殖增加或细胞凋亡减少或基质沉积增加，该方法包括局部施用治疗有效量的MIA，任选地联合一种或多种其他活性成分，例如如上所公开的活性成分。
2.一种用于治疗血管壁内膜增厚的方法，包括自任何基于导管的装置或腔内医疗装置控制递送治疗有效量的MIA，任选地联合一种或多种其他活性成分，例如如上所公开的活性成分。优选地，所治疗的疾病为狭窄、再狭窄，例如血管再造后或新血管生成后的狭窄、再狭窄，和/或炎症和/或血栓形成。
3.一种药物递送装置或系统，包括a)适合于局部应用或施用于中空管中的医疗装置，例如基于导管的递送装置或腔内医疗装置；和b)治疗剂量的MIA，任选联合治疗剂量的一种或多种如上所公开的其他活性成分，其中每一种均可释放性地附着于该基于导管的递送装置或药物装置上。这种局部递送装置或系统可以作为在任何血管位置、包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、大脑动脉或其他任何动脉或静脉位置进行的血管再造、旁路或移植术的辅助物以用于减轻狭窄或再狭窄；可以用于减轻吻合狭窄(anastomic stenosis)、例如在动静脉透析通路情况下的吻合狭窄，不论是否采用聚四氟乙烯移植或支架置入，或联合任何其他心脏或移植术，或先天性血管介入。
MIA在下文将被称为“药物”。其他可以与该MIA联合使用的活性成分、例如如上所公开的活性成分将在下文统称为“辅助剂”。“药物”一词应指药物或药物加上辅助剂。
局部施用优选于血管损伤位点或其附近进行。
可以通过一种或多种以下途径进行施用：经导管或其他血管内递送系统、鼻内、支气管内、腹膜间(interperitoneally)或食管。中空管包括循环系统管道如血管(动脉或静脉)、组织腔、淋巴通路、消化道(包括消化管)、呼吸道、排泄系统管道、生殖系统管道和导管、体腔管道等。一种或多种药物的局部施用或应用可提供所述一种或多种药物的集中递送，使其在靶组织中达到其他施用途径所不能达到的组织水平。
将药物局部递送入中空管的手段可以是从内部或外部将一种或多种药物物理递送至中空管。一种或多种药物的局部递送包括导管递送系统、局部注射装置或系统或留置装置。该装置或系统包括但并不限于支架、涂层支架、腔内套管、支架移植物、脂质体、控制释放骨架、聚合物腔内铺面(endolumenal paving)或其他血管内装置、栓子递送颗粒、细胞定位性如基于亲和力的递送、中空管周的内帖剂、中空管周的外帖剂、中空管套(cuff)、外部铺面、外支架套管等。参见Eccleston等(1995)InterventionalCardiology Monitor 1：33-40-41，以及Slepian，N.J.(1996)Intervente.Cardiol.1：103-116或Regar E，Sianos G，Serruys PW.“支架开发与局部药物递送”，Br Med Bull 2001，59：227-48，其公开内容均在此处引用作为参考。
“生物相容性”一词是指一种材料不会引起或仅引起最小的负面组织反应、包括如血栓形成和/或炎症。
一种或多种药物的递送或应用可以使用支架或套管或鞘进行。可使用由其中已浸渍或掺入一种或多种药物的聚合物或其他生物相容性材料制成的或由此材料涂层的腔内支架，所述材料例如多孔陶瓷如纳米孔径陶瓷。该类支架可以是可生物降解的或者当旨在长期使用时可由金属或合金例如镍和钛或另一种稳定物质制成。也可以将一种或多种药物包埋在已经被修饰而含有微孔或槽道的支架或移植体的金属中。同样，由含有一种或多种药物的聚合物或其他生物相容性材料、例如如上所公开的材料制成的腔和/或近腔涂层或外部套管也可用于局部递送。
支架通常用作留置在导管腔内的管型结构以便缓解阻塞。它们可以以非膨胀形式被插入管腔内，然后自动膨胀(自膨式)或借助于第二种原位装置膨胀，该第二种原位装置如安装有导管的血管成形球囊，其在狭窄的管道或身体通路内膨胀，从而截断及瓦解与管道壁相连的梗阻物，获得扩大的管腔。
例如，可以以多种方式、使用任何生物相容性材料将一种或多种药物掺入或附着于支架上；它可被掺入例如聚合物或聚合物骨架中并喷至支架的外表面上。可将一种或多种药物与聚合材料的混合物配制在溶剂或溶剂混合物中，并且也通过浸渍涂布、刷涂和/或浸渍/旋转涂布施加于支架的表面，令所述一种或多种溶剂挥发而留下包埋有一种或多种药物的薄膜。对于自微孔、支杆或槽道递送一种或多种药物的支架，可以额外地涂布聚合物溶液作为外层以控制一种或多种药物的释放；作为替代选择，可以将药物包含在微孔、支杆或槽道中，而辅助剂可包含在外层中，反之宜然。药物也可以附着于支架的内层，而辅助剂置于外层，反之宜然。还可以通过共价键、例如酯、酰胺或酐将一种或多种药物连结于支架表面，这涉及化学衍生化。一种或多种药物还可以被掺入生物相容性多孔陶瓷涂层内、例如纳米孔径陶瓷涂层。
聚合材料的实例包括生物相容的可降解性材料，例如，基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己内酯-乙交酯；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA，或其混合物；以及生物相容非降解性材料，例如聚二甲硅氧烷；聚(乙烯-醋酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羟乙基甲基甲基丙烯酸酯)；聚乙烯-吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；纤维素酯。
当使用聚合物骨架时，其可含有两层，例如其中含有一种或多种药物的基底层，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，以及不含一种或多种药物并作为其扩散控制的表面涂层，例如聚甲基丙烯酸丁酯。作为替代选择，可将药物包含于基底层中，而将辅助剂包含在外层中，反之宜然。聚合物骨架的总厚度可为约1至20μ或更厚。
根据本发明的方法或在本发明的装置或系统中，一种或多种药物的释放可以是被动的、主动的或在激活下释放，如光激活。
随着时间的推移，一种或多种药物从聚合材料或支架中释放并进入周围的组织中，如达约1个月至1年。根据本发明，局部递送允许一种或多种药物在病变位点保持高浓度，而循环化合物为低浓度。用于局部递送应用的一种或多种药物的量根据使用的化合物、待治疗病症以及期望效果而异。为达到本发明的目的，可以施用治疗有效量。治疗有效量是指足以抑制细胞增殖并产生对所述疾病状态的预防和治疗作用的量。具体而言，对于预防或治疗再狭窄、例如血管再造后再狭窄或抗肿瘤治疗，局部递送较全身施用需要较少的化合物。
一种或多种药物的效用可以在动物实验方法以及临床上得以证明，例如按照下文所述的方法。以下实施例是说明性的，并不对本发明进行限制。
A1.在“28天大鼠颈动脉球囊损伤模型”中对晚期新生内膜损伤形成的抑制
大鼠球囊颈动脉模型中，已有许多化合物被证实在2周时抑制内膜损伤的形成，但仅少数化合物证明在4周时仍然有效。
在以下大鼠模型中测试了式I化合物。
对大鼠口服给以安慰剂或MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B。手术前3天开始每天给药，持续31天。采用Clowers等人所述的方法(Lab.Invest.1983；49；208-215)致大鼠颈动脉球囊损伤。如Hay C等人(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.21(2001)1948-1954)所述、采用流式细胞仪对血管炎性细胞数进行定量。在确定损伤大小的研究中，在处死大鼠前施用BrDU达24小时。在球囊损伤后的第1、9或21天时处死大鼠。摘除颈动脉并加以处理，以用于组织学和形态学评估。
在该试验中，式I化合物、例如埃坡霉素B的效用可以得到证实，它显著地减少CD45阳性的白细胞在1天时向血管壁及外膜中的浸润，并显著减少球囊损伤后9天和12天时新生内膜损伤的形成。此外，当将MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B局部施用于经球囊处理的颈动脉附近的外膜时(经由植入外膜的导管，该导管与Alzet微型泵相连，泵中含有悬浮于赋形剂中的MIA如式I化合物如埃坡霉素B)，在第1天就会强力抑制CD45+白细胞的浸润以及早期(置球囊后9天)和晚期(置球囊后21-31天)新生内膜损伤，还能强力抑制构建性重塑。
A2.在“家兔髂动脉支架模型”中对28天时再狭窄的抑制
在新西兰白兔的髂动脉中联合实施血管成形术和支架放置。通过将动脉中部的3.0×9.0mm血管成形球囊充气、继而将导管回拉一个球囊长度而致髂动脉球囊创伤。重复两次球囊损伤，在6atm下将3.0×12mm的支架置于髂动脉内30秒钟。在对侧髂动脉以同样方式进行球囊损伤和支架放置。实施支架放置后血管造影术。所有动物均每日口服接受阿斯匹林40mg/天作为抗血小板治疗并喂饲标准低胆固醇家兔饲料。支架放置后28天，将动物麻醉并实施安乐死，在100mmHg下将动脉丛以乳酸化Ringer’s液灌注数分钟，然后在100mmHg下以10％福尔马林灌注15分钟。切取位于主动脉远端和股动脉近端之间的血管部分并清除其外膜周围组织。置支架部分的动脉被包埋在塑料中，并从每个支架的近端、中间、远端切取切片。所有的切片都使用苏木精-曙红和Movat五色法染色。实施计算机测面积法以测定内弹性层(IEL)、外弹性层(EEL)和腔的面积。测量了支架支杆处及支杆之间的新生内膜及新生内膜的厚度。将血管面积测量为EEL内的面积。数据以平均值±SEM表示。组织学数据的统计分析使用方差分析(ANOVA)进行，因为对每只动物均测量了两条置支架的动脉，每只动物产生一个均值。P＜0.05被认为具有统计学显著意义。
在支架放置前一天，以初始剂量口服管饲MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B，之后从支架放置当天到支架置入后27天以50％的初始剂量给药。该模型中可以显示：在MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B存在时的再狭窄损伤形成的程度显著降低，而用安慰剂处理的动物在28天时存在广泛的新生内膜形成，具有由蛋白多糖/胶原基质中大量平滑肌细胞构成的损伤以及明显完全的内皮愈合。此外，与安慰剂处理的动物比较，用MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B处理的动物中，紧邻支架近端及紧邻支架远端的动脉区域的损伤形成也被抑制。此外，与安慰剂处理的动物比较，用MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B处理的动物中，炎性细胞、特别是那些处于支架支杆周围区域的炎性细胞的数量明显减少。
A3.支架的制造
称量支架(例如Multi-Link Vision支架，Guidant公司；或DRIVER支架，Medtronic公司)，然后将其置于旋转或其他支持物上，以用作为药物储库的聚合物或其他合成或生物载体进行涂布。在涂布一种该类载体的实例中，当支架旋转时，将聚交酯-乙交酯、0.75mg/ml(+)-海绵内酯以及0.0015mg/ml 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于甲醇和四氢呋喃的50∶50混合物中的100μl等分试样溶液涂布其上。涂层支架从支持物上取下后风干。最终称重后，确定支架上的涂层量。
A4.水性溶液中(+)-海绵内酯从聚合物涂层中的释放
将4片如上所述2cm涂层支架放入100ml pH7.4的磷酸缓冲液(PBS)中。将每个系列的另外4片放入100ml聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG分子量＝400)。将支架片在37℃于振荡器中孵育。每天更换缓冲液和PEG溶液，对溶液进行不同的试验以测定所释放的(+)-海绵内酯浓度。此法可以显示(+)-海绵内酯从涂层支架上稳定地释放。术语“稳定的(+)-海绵内酯释放”意指观察到的药物释放率的变化小于10％。
A5.血浆中(+)-海绵内酯从聚合物涂层中的释放
也可研究血浆中(+)-海绵内酯的释放。将1cm的涂层支架片置于1ml柠檬酸化的人血浆(来源于Helena实验室)中，血浆为冻干形式，加入1ml无菌去离子水复原。将三组支架血浆溶液在37℃孵育，并每日更换血浆。对溶液进行不同的试验以测定所释放的(+)-海绵内酯浓度。此法可以证实血浆中(+)-海绵内酯自涂层支架中稳定地释放。
A6.在体温下可药用聚合物中药物的稳定性
可以对每个样本的最后一片进行PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶试验，以测定MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B的活性。用游离的MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B可以进行类似的试验。体外PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶活性的抑制可以在BALB/c3T3细胞的PDGF受体免疫复合物中通过类似于E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research，52(1992)5353-5358中描述的方法测量。通过该法可以比较游离MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B与聚合物涂层中的MIA、例如式I化合物、例如埃坡霉素B的稳定性。
在实施例1至6中，匹美莫司(pimecrolimus)可以用埃坡霉素B、海绵内酯置换，产生类似的结果。
临床试验
根据本发明使用的抗炎子囊霉素衍生物匹美莫司的有利效果可进一步在天然冠状动脉中单一、主要损伤的血管再造的随机、双盲、多中心试验中得到证实，例如可按照如下的流程进行：
主要终点是支架内(in-stent)晚期管腔丧失(支架置入后即刻的最小管腔直径和六个月后的直径间的差异)。次级终点包括段内(in-segment)狭窄的百分比(支架部分加上自管道支架部分远端以及近端5mm的管腔直径)，和目标血管支架处所需要的重复血管再造率。六个月后，例如借助实质上常规的基于导管的冠状血管造影术和/或借助冠状内超声，确定新生内膜的增殖程度，表现为包含匹美莫司的涂层支架处理组相对无涂层支架处理的安慰剂组的平均晚期管腔丧失。

Claims (16)

1.一种方法，用于在有需要的哺乳动物中预防或治疗平滑肌细胞在中空管中的增殖及迁移或细胞增殖增加或细胞凋亡减少或基质沉积增加，该方法包括局部施用治疗有效量的微管干扰剂(MIA)。
2.用于治疗血管壁内膜增厚的方法，包括从基于导管的装置或腔内医疗装置控制递送治疗有效量的微管干扰剂(MIA)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中MIA是式I的埃坡霉素，
Figure A2003801054520002C1
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或甲硫基，且Z为O或键。
4.根据权利要求1或2的方法，其中MIA为(+)-海绵内酯。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中施用或递送为血管内、鼻内、支气管内、腹膜间或食管施用或递送。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中施用和递送是使用导管递送系统、局部注射装置、留置装置、支架、涂层支架、套管、支架移植物、聚合物腔内铺面或控制释放骨架进行。
7.根据权利要求1的方法，其中微管干扰剂(MIA)自支架或自涂敷于支架上的涂层施用。
8.根据权利要求2的方法，其中微管干扰剂(MIA)自支架或自涂敷于支架上的涂层递送。
9.根据权利要求1的方法，用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
10.根据权利要求2的方法，用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
11.一种药物递送装置或系统，包括a)适于局部应用或施用于中空管中的医疗装置，例如基于导管的递送装置或腔内医疗装置，和b)可释放性地附着于该医疗装置上的治疗剂量的微管干扰剂(MIA)。
12.根据权利要求11的装置，包含(+)-海绵内酯。
13.根据权利要求11的装置，包含埃坡霉素B或埃坡霉素D。
14.根据权利要求11的装置，包含[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮。
15.根据权利要求11-14中任一项的装置，其为导管递送系统、局部注射系统、留置装置、支架、支架移植物或套管。
16.根据权利要求11-14中任一项的装置，其为涂层支架。
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