CN1714785A - 一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂，由下述重量百分比的组分组成：磷脂5－75％，不小于10的HLB界面活性剂0－50％，丙二醇、聚乙烯二醇或两者的混合物0－50％，紫杉醇类化合物或其衍生物0－40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量从200－4000。本发明产品不含聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)，中只含有无毒的有机溶剂及界面活性剂。使用时先注射于可静脉注射的脂质乳剂，以使主成分(紫杉醇)镶入原本的乳滴油脂核内，而成为含有紫杉醇之注射乳剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有紫杉醇类化合物(taxane)的浓缩乳化剂，另外本发明还涉及该含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法。
背景技术
太平洋紫杉醇(Paclitaxel)在1992年12月经美国药物食品管理核准，通过为抗癌新药，当时被列为1-P级的药物：其中1代表全新的分子物，P表示得到主管单位优先审核，证实在药物治疗学上具有重大的展望。但太平洋紫杉醇极难溶于水(小于10μg/mL)，必须使用特殊的助溶剂才能做成注射剂。目前核准的唯一处方是由美国施贵宝公司开发的静脉注射剂(Taxol)，而该产品中的助溶剂为乙醇和Cremophor EL以50∶50比例混合，其中的Cremophor EL为非离子强力界面活性剂，本身就是有毒性物质，注射后会引发高脂血症及脂蛋白(lipoprotein)的不正常的电泳模式、血液粘度改变、呼吸困难、低血压、血管水肿与全身性荨麻疹、甚至无预防性休克症状，引发严重的过敏反应，已有死亡的报导。为了防止引发严重的过敏反应，使用者必须做前药物处理预防治疗，即先服用皮质类甾醇(corticosteroid)、苯海拉明(diphenhydramine)、H2阻滞剂(blocker)等药品，30分钟后再注射紫杉醇静脉注射剂。除了引起严重过敏反应之外，它也使药品的制备、给药、安定性与兼容性等问题成为医师、护士与药师的挑战。例如，为了防止它将有毒的可塑剂从PVC塑料溶离出来，注射当中不可使用任何含有PVC的器具，包含盛装药品容器、静脉注射套、管内过滤膜(必须使用，目的在预防纤维微粒)及静脉插入装置。
显而易见，紫杉醇注射剂剂型的缺点主要来自Cremophor EL。这种缺点应可藉由更换不同的溶剂来去除Cremophor EL所引发的副作用。
改良紫杉醇注射剂方法中，最为人所熟知的为微脂体剂型，但是紫杉醇在数周的存储期内会产生沉淀的现象。因此，须进一步将微脂体制成冻晶的粉末，以便储存。繁杂的微脂体制备工艺再加上耗时、耗资源的冷冻干燥使该产品成本居高不下。
简易的改良方法也有研究人员提出。例如美国专利第5877205、6040330号公开了以某些有机溶媒来替代Cremophor EL，例如二甲基乙醯胺(dimethylacetamide，DMA)、N-methylpyroolidinone(NMP)等来增加紫杉醇的溶解度。虽然拥有简易的制造优势，但是，这些有机溶剂仍旧具有相当的毒性，因此，也未受广泛的接纳。
药剂学上也常紫杉醇调剂成乳剂，来克服其难溶于水的不足。国际公开号为WO 02/26208的国际申请、美国专利第616330、6348491号均公开了将紫杉醇调剂成乳剂。但乳剂的制备工艺相对于Taxol的液剂较为繁复，成本也较为高昂；另外，乳剂通常含有相当比例的水份，造成紫杉醇长期保存的安定性降低，同时也如同微脂体剂型一样，在存储期内产品有结晶的疑虑。
发明内容
本发明针对经美国FDA核准上市的紫杉醇静脉注射制剂(Taxo)加以改进，使之成为副作用小且使用方便的产品。
本发明的目的在于针对现有技术的上述不足，提出一种不含CremophorEL的含紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂。
本发明的另一目的是提供上述含紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供的含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂，由下述重量百分比的组分组成：
磷脂 5-75％，
不小于10的HLB界面活性剂 0-50％，
丙二醇、聚乙稀二醇或两者的混合物 0-50％，
紫杉醇类化合物或其衍生物 0-40％；
其中，聚乙稀二醇的平均分子量从200-4000。
上述含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的制备如同Taxol般，只需单纯地将各项组分混合。
上述含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂用油脂或乳剂稀释后即可使用。油脂优选自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核准上市的静脉注射油脂产品；乳剂优选自己核准上市的静脉注射脂质乳剂产品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
相对于现有技术，本发明将紫杉醇类化合物溶于有机溶剂和乳化剂的无水混合液中，再溶入辅助界面活性剂，如科利当(Kollidon)、嘌呤酸(puronicacid)、卵磷脂(lecithin)或其它磷脂(phospholipid)类产品。由于上述无水浓缩液不含有水份，因此紫杉醇类化合物可长期保存其中。使用时再注入静脉注射脂质乳剂产品中稀释，紫杉醇类化合物能藉由乳化剂的带动镶入静脉注射脂质乳剂产品中的乳滴油脂核中，形成含有紫杉醇类药品的注射乳剂。
根据本发明实施例的加速安定性试验，该产品在室温下可存储两年以上。调剂后24小时之内，紫杉醇在乳剂中十分安定，无任何降解或结晶析出。乳剂中的乳滴粒径也并未因紫杉醇浓缩乳化剂的加入而改变。紫杉醇类化合物为对光敏感物质，乳剂剂型正可提供这类药品的阻光效果，以使该产品在使用时更为安定和安全。
另外，本发明中紫杉醇的浓度可高达30mg/mL，很容易利用静脉注射脂质乳剂稀释至0.3-1.2mg/mL，这一范围涵盖了紫杉醇治疗癌症病患所需的剂量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
本实施例中，各组分及其剂量如表1所示。
表1 紫杉醇浓缩乳化剂组成
| 化合物 | 剂量 |
| Paclitaxel紫杉醇 | 1.8g |
| DSPC* | 10g |
| Tween 80 | 45g |
| Kollidon | 2g |
| PEG 200 | 5g |
| Ethanol q.s. | 100mL |
*：DSPC为1，2-diacyl-sn-glycerol-3-phosphocholine的简称
将DSPC、Tween 80、Kollidon、PEG 200、Ethanol混合并置入于80℃水浴中摇荡；当上述混合液完全溶解后，加入paclitaxel并置于80℃水浴中摇荡2小时后可即得紫杉醇无水浓缩乳化剂。
将上述浓缩乳化剂储存于25℃±2℃及40℃±2℃下，在6月内皆无明显降解的现象(参阅表2)。
表2 紫杉醇浓缩乳化剂(表1)安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | |
| 25℃±2℃ | 40℃±2℃ | |
| 开始 | 18.31±0.22 | 18.31±0.22 |
| 第一个月 | 18.91±0.15 | 18.60±0.31 |
| 第二个月 | 18.11±0.37 | 18.46±0.25 |
| 第四个月 | 18.44±0.13 | 18.81±0.29 |
| 第六个月 | 18.48±0.21 | 18.07±0.23 |
将上述浓缩乳化剂25mL注入250mL的静脉注射脂质乳剂(Intralipid20％)，振荡约1分钟以使其完全混合。
为研究紫杉醇在混合后产品中的安定性及结晶速率，本实施例利用0.45m的滤膜过滤该紫杉醇静脉注射乳液，再检测过滤前后产品浓度的差异来检测结晶的速率。试验证明在调剂后24小时内并无结晶的发生(参阅表3)。
另外，从表3中也可得知混合产品中的乳滴颗粒粒径在24小时之内一直保持在150-200nm，并无明显增大或减小的趋势，与原本静脉注射脂质乳剂的乳滴粒径也无明显的差异。
上述混合产品可以静脉点滴的方式来施打于患者。
表3 紫杉醇乳剂安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | 粒子大小nm* | ||
| 过滤前 | 过滤后 | Intralipid20％ | 紫杉醇乳剂 | |
| 开始 | 1.71±0.02 | 1.79±0.04 | 164.2±30.9 | 152.8±73.1 |
| 4小时 | NA | 1.74±0.08 | 171.4±53.0 | 161.3±61.8 |
| 8小时 | NA | 1.77±0.12 | 178.4±51.7 | 166.1±42.4 |
| 12小时 | 1.73±0.04 | 1.72±0.06 | 158.4±63.4 | 172.8±51.3 |
| 18小时 | NA | 1.70±0.09 | 164.1±71.4 | 155.4±81.4 |
| 24小时 | 1.77±0.07 | 1.72±0.12 | 158.4±61.4 | 177.0±58.4 |
*以雷射之散射(laser scattering)来检测
实施例2
本实施例中，各组分及其剂量如表4所示。
表4 紫杉醇浓缩乳化剂组成
| 化合物 | 剂量 |
| Paclitaxel | 3g |
| Centrophase 31 | 20g |
| Tween 80 | 30g |
| Ethanol q.s. | 100mL |
将Centrophase 31、Tween 80、Ethanol混合，置入80℃水浴中摇荡，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中摇荡2小时后可即得紫杉醇浓缩乳化剂。
将该紫杉醇浓缩乳化剂储存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月内皆无明显降解的现象(如表5所示)。
表5 紫杉醇浓缩乳化剂(表4)安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | |
| 25℃±2℃ | 40℃±2℃ | |
| 开始 | 32.31±0.22 | 32.31±0.22 |
| 第一个月 | 32.91±0.35 | 32.60±0.31 |
| 第二个月 | 33.11±0.30 | 32.46±0.25 |
| 第四个月 | 32.44±0.13 | 32.01±0.29 |
| 第六个月 | 32.48±0.21 | 32.17±0.23 |
将该紫杉醇浓缩乳化剂5mL注入500mL的静脉注射脂质乳剂(Intralipid10％)，振摇约1分钟，使其完全混合。
为研究紫杉醇在此产品中的安定性及结晶速率，本实施例利用0.45m的滤膜过滤该紫杉醇静脉注射乳液，再检测过滤前后产品浓度的差异来检测结晶的速率。试验证明在调剂后24小时内并无结晶的发生(如表6所示)。
另外从表6中也可知此产品中的乳滴颗粒粒径在24小时内一直保持在150-200nm，并无明显增大或减小的趋势。
表6 紫杉醇浓缩乳化剂安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | 粒子大小nm* | ||
| 过滤前 | 过滤后 | Intralipid20％ | 紫杉醇乳剂 | |
| 开始 | 0.28±0.02 | 0.28±0.02 | 174.2±38.1 | 165.6±35.8 |
| 4小时 | NA | 0.29±0.03 | 151.4±53.7 | 181.3±46.1 |
| 8小时 | NA | 0.29±0.02 | 184.1±74.1 | 158.6±32.8 |
| 12小时 | 0.29±0.04 | 0.29±0.03 | 177.2±48.0 | 178.3±48.8 |
| 18小时 | NA | 0.29±0.02 | 156.8±37.1 | 159.2±68.1 |
| 24小时 | 0.29±0.03 | 0.28±0.04 | 178.7±68.3 | 164.0±38.8 |
*以雷射之散射(laser scattering)来检测
实施例3
本实施例中，各组分及其剂量如表4所示。
表7 紫杉醇浓缩乳化剂组成
| 化合物 | 含量 |
| Paclitaxel | 1.8g |
| Phospholipon 90G | 22g |
| Propylene Glycol | 40g |
| Ethanol q.s. | 100mL |
将Phospholipon 90G、Propylene Glycol、Ethanol混合后，置入于80℃水浴中摇荡加以溶解，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中摇荡2小时后可即得紫杉醇浓缩乳化剂。
该紫杉醇浓缩乳化剂储存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月内皆无明显降解的现象(如表8所示)。
表8 紫杉醇浓缩乳化剂(表7)安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | |
| 25℃±2℃ | 40℃±2℃ | |
| 开始 | 17.58±0.30 | 17.58±0.30 |
| 第一个月 | 18.01±0.57 | 17.40±0.31 |
| 第二个月 | 17.15±0.33 | 18.63±0.71 |
| 第四个月 | 18.29±0.34 | 18.25±0.58 |
| 第六个月 | 18.13±0.69 | 17.87±0.73 |
将上述已配置完成的20mL紫杉醇浓缩乳化剂注入500mL的静脉注射脂质乳剂(Intralipid10％)，振摇约1分钟后，以使产品完全混合。
为研究紫杉醇在此产品中的安定性及结晶速率，本实施例用0.45m的滤膜过滤该紫杉醇静脉注射乳液，在检测过滤前后产品浓度的差异来检测结晶的速率。试验证明在调剂后24小时内并无结晶的发生(如表9所示)。
另外从表9中也可得知产品中的乳滴颗粒粒径在24小时之内一直保持在150至200nm，并无明显增大或减小的趋势。
这产品以静脉点滴的方式来施打于患者。
表9 紫杉醇浓缩乳化剂安定性试验结果
| 时间 | 浓度mg/mL | 粒子大小nm* | ||
| 过滤前 | 过滤后 | Intralipid20％ | 紫杉醇乳剂 | |
| 开始 | 0.73±0.03 | 0.73±0.06 | 155.0±51.6 | 167.2±58.1 |
| 4小时 | NA | 0.74±0.04 | 159.4±67.3 | 171.9±76.3 |
| 8小时 | NA | 0.76±0.04 | 164.8±46.3 | 182.7±38.8 |
| 12小时 | 0.74±0.03 | 0.74±0.06 | 157.9±51.8 | 158.0±58.1 |
| 18小时 | NA | 0.74±0.05 | 178.6±33.9 | 165.5±44.0 |
| 24小时 | 0.74±0.05 | 0.74±0.07 | 166.2±58.7 | 171.4±52.6 |
*以雷射之散射(laser scattering)来检测
Claims (5)
1、一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂，由下述重量百分比的组分组成：
磷脂 5-75％，
不小于10的HLB界面活性剂 0-50％，
丙二醇、聚乙稀二醇或两者的混合物 0-50％，
紫杉醇类化合物或其衍生物 0-40％；
其中，聚乙稀二醇的平均分子量从200-4000。
2、权利要求1任何一项含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法，其特征是所述含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂用油脂或乳剂稀释。
3、根据权利要求2所述的含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法，其中，所述油脂选自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核准上市的静脉注射油脂产品。
4、根据权利要求3所述的含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法，其中，甘油三酸脂的碳原子数为9-83；丙二醇二酯碳原子数为15-60。
5、根据权利要求2所述的含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂的使用方法，其中，所述乳剂为已核准上市的静脉注射脂质乳剂产品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410025522 CN1714785A (zh) | 2004-06-28 | 2004-06-28 | 一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法 |
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| CN 200410025522 CN1714785A (zh) | 2004-06-28 | 2004-06-28 | 一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1714785A true CN1714785A (zh) | 2006-01-04 |
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ID=35821148
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| CN 200410025522 Pending CN1714785A (zh) | 2004-06-28 | 2004-06-28 | 一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1714785A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007009355A1 (fr) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Holley Pharmaceuticals Co. Ltd. | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation |
| CN102078294A (zh) * | 2009-11-27 | 2011-06-01 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种多烯紫杉醇脂肪乳静脉溶液剂 |
| CN102078293A (zh) * | 2009-11-27 | 2011-06-01 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂 |
-
2004
- 2004-06-28 CN CN 200410025522 patent/CN1714785A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| WO2007009355A1 (fr) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Holley Pharmaceuticals Co. Ltd. | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation |
| CN102078294A (zh) * | 2009-11-27 | 2011-06-01 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种多烯紫杉醇脂肪乳静脉溶液剂 |
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