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CN1784381A - 胍盐的结晶方法 - Google Patents

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CN1784381A
CN1784381A CNA2004800118578A CN200480011857A CN1784381A CN 1784381 A CN1784381 A CN 1784381A CN A2004800118578 A CNA2004800118578 A CN A2004800118578A CN 200480011857 A CN200480011857 A CN 200480011857A CN 1784381 A CN1784381 A CN 1784381A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其酸加成盐的结晶方法，其中R1、R2和R3具有权利要求1中表示的含义。

Description

胍盐的结晶方法
本发明涉及式I化合物或其酸加成盐的结晶方法，
Figure A20048001185700051
其中
R1为R4SO2-或A。
R2和R3相互独立，为H、Hal、具有1-12个碳原子的烷基、R4SO2-、Ar或Het，
R4为具有1-12个碳原子的烷基或芳基，
Het为含有一个或多个杂原子的饱和的、不饱和的或芳香性的、单或二环、杂环或线性或分枝有机基团，该基团为未取代的或被A、COAr、COHet和/或Hal单或多取代，
Ar为苯基，其为未取代的或被A和/或Hal、OH、OA、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CF3或SO2A取代，
A为具有1-10个碳原子直链或支链烷基或羟基烷基、具有2-10个碳原子的烯基或烷氧基烷基，
Hal为F、Cl、Br、I，
其特征在于各式I化合物或其带有杂质的混合物溶于一定温度的、实际上用至少一种与水不互溶的溶剂饱和并任选包含一种或多种与水互溶的溶剂的水中，并使式I化合物在低温结晶。
式I化合物可具有一个或多个手性中心。其可相应地出现各种外消旋形式，并以外消旋形式或光学活性形式出现。因此本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体及其水合物和溶剂化物。本发明还涉及式I化合物的互变异构形式。
磺酰基苯甲酰基胍在EP0 758 644 A1中有介绍和叙述。这些物质为细胞Na+/H+反向转运蛋白抑制剂，即抑制细胞Na+/H+交换机理的活性成分(Düsing等，Med.Klin.1992，87，367-384)并因此为良好的抗心率失常药，特别适用于治疗缺氧引起的心率失常。
这些物质显示出良好的心脏保护作用并因此特别适用于急性心肌梗死的治疗、梗死的预防、梗死后的治疗、慢性心脏功能不全以及心绞痛的治疗。它们还对抗所有病理性缺氧和局部缺血损伤，帮助治疗由此引起的原发性或继发性疾病。这些活性成分可能非常适于预防性应用。
由于这些物质在病理性缺氧或局部缺血情况下的保护作用，由此产生其它潜在用途：应用于外科手术以保护暂时性供应不足的器官、应用于器官移植体以保护离体的器官、应用于血管发育障碍性血管或心脏手术、应用于神经系统局部缺血、应用于治疗中风和预防特发性压力过高。
这些化合物还可进一步用作细胞增殖引起的疾病的治疗药，诸如动脉硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、肿瘤、纤维变性疾病，尤其是肺、肝和肾的疾病，以及器官肥大或增生。此外，该化合物适于诊断性使用以识别伴有Na+/H+反向转运蛋白(例如红细胞、血小板或白细胞中的这种蛋白)活性增强的疾病。
该化合物可因此用作人和兽药中的药物活性成分。它们还可用作中间体以进一步制备药物活性成分。
可根据EP 0 758 644制备式I化合物。在这些方法中，获得的活性中间体的含量通常为95-99％HPLC峰面积，满足不了药用活性成分的要求。需要另外的纯化操作。
然而，从水或常规有机溶剂中重结晶实际上是不可能的。除了产物的溶解度低(甚至在高温下)引起重结晶收率低之外，获得的晶体也不够纯。甚至从水或常规有机溶剂重复结晶也不能产生足够纯的物质。
有可能通过以下方式达到粗品的纯化：溶于过量的水中，然后减压浓缩该水溶液至原始体积的几分之一，在此过程中结晶出产物。此方法的缺点是时间长(水溶液的浓缩在大批量的情况下需要许多天)以及水解导致的后续产品损失。
因此本发明的目的是提供改进的工业化大规模使用的式I化合物及其酸加成盐的结晶方法。
此目的已经通过本发明结晶式I化合物的方法达到，其特征在于各式I化合物或其带有杂质的混合物溶于一定温度的、实际上用至少一种与水不互溶的溶剂饱和并任选包含一种或多种与水互溶的溶剂的水中，并使式I化合物在低温结晶。
在式I化合物中，基团具有以下优选的含义：
R1优选表示R4SO2-或A。
R2在式I化合物中优选在胍基的邻位，优选表示H或具有1-7个碳原子的烷基，尤其是H或甲基。
R3优选表示H、具有1-7个碳原子的烷基、R4SO2-或Het，尤其是R4SO2-或Het。
R4优选表示苯基、邻、间或对甲苯基、乙基、异丙基、正丁基或正戊基。特别优选甲基或乙基，尤其是甲基。
Ar优选表示苯基、邻、间或对甲基或甲氧基苯基。
Het优选表示
Figure A20048001185700071
或
Hal优选表示Cl或Br，尤其是F或Cl。
本发明方法特别适用于结晶式Ia-Ie化合物或其酸加成盐：
Figure A20048001185700081
本发明方法的反应简单易行，如果所用溶剂为实际上与水不互溶的溶剂饱和的水，在此情况下式I化合物可被重结晶。这是完全意想不到的，因为式I化合物在纯溶剂，即在水或在一或多种与水不互溶的溶剂中的溶解度不足以产生有效的重结晶。然而，用本发明溶剂系统可获得出色的时空产率，同时纯度非常高(＞99.7％HPLC峰面积)，甚至在大批量时也不例外。
就实际操作而言，不一定精确设定两种溶剂的饱和混合比率。优选使用过量的与水不互溶的溶剂。在高温将产物溶于溶剂混合物中后，优选分离出过量的与水不互溶的溶剂，并使溶液冷却以结晶。因为不完全除去过量与水不互溶的溶剂不会对结晶有不利的影响，所以也可直接从两相混合物中结晶。
用于本发明方法的合适的与水不互溶的溶剂通常是大致上与水不能互溶的所有已知溶剂。这些优选是相对长链与水不互溶的酮如甲乙酮，或烷酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯或丙酸乙酯。此外，可优选使用芳族溶剂或高级醇如丁醇。特别优选甲苯或二甲苯。然而，比较所有相关参数(产率、纯度、价格、环境接受度等)后，优选烷酸烷基醇，特别是乙酸乙酯，而不是其它溶剂。
如果使用多组分混合物，则在实际应用中本发明方法可进一步优化。优选水、与水不互溶的溶剂和醇的混合物，尤其是水、乙醇和乙酸乙酯的混合物。优选的浓度范围以加入到溶剂混合物中的醇不引起水和与水不互溶的溶剂的完全互溶为度。可以使用的醇特别优选乙醇、甲醇、正丙醇或异丙醇。
除醇外，也可能使用酮和腈。优选水溶性酮，特别是丙酮。
式I化合物优选在高温溶于各溶剂混合物中，温度优选在30-180℃，特别是在60-100℃，非常特别优选在60-70℃，并使其在低温结晶，优选在室温结晶。
结晶反应的时间取决于所选的反应条件。通常，结晶时间为0.5小时至2天，优选1-15小时。
在一个本发明结晶方法的优选实施方案中，在结晶前或结晶中，在合适的酸帮助下(例如在盐酸盐的情况下用HCl，在甲磺酸盐的情况下用甲磺酸)调pH至1-3.5，特别是1-2。
此外，在结晶前或结晶中加入的酸为与式I化合物形成生理可接受和承受的盐的酸。
为此目的，优选使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳脂性(araliphatic)酸、芳族酸或杂环性单或多羧基酸、磺酸或亚磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、萘单或二磺酸、月桂基硫酸。
特别优选氢氯酸或甲磺酸。
用于本发明结晶的溶剂混合物的量不是关键因素，每g要溶解的式I化合物可优选使用10g-500g溶剂混合物。
甚至无需进一步的实施方案，可以设想本领域技术人员将能够在最大范围内利用以上说明书。优选的实施方案因此应仅被视为描述性公开，其决不是以任何方式限制本发明。
以下实施例旨在解释本发明而不是限制本发明。除非另有说明，百分率指重量百分率。所用温度以摄氏度表示。
实施例1：
将30.00g待纯化的化合物1和300ml乙酸乙酯在搅拌下于约73℃加入到550ml水中。于75℃搅拌混合物40分钟，形成清晰的两相。分离出水相，经蒸汽加热的21 Seitz滤器(filter K900)过滤。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物1。
实施例2：
将65g实施例1的污染的化合物1和300ml乙酸乙酯于71℃加入到550ml水和100ml乙醇的混合物中。将混合物于70℃搅拌30分钟，形成清晰的两相。分离出水相，通过蒸汽加热的Seitz滤器(BecoSD30)过滤。添加1.5g甲磺酸调pH至1.5。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物1，与实施例1相比产率提高。
实施例3：
将17.80g待纯化的化合物2和454ml乙酸乙酯于约70℃在搅拌下加入到182ml水中。将混合物于65℃搅拌40分钟，形成清晰的两相。分离出水相并用盐酸调pH至1.0。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物2的水合物。
实施例4：
将35.80g待纯化的化合物2和456ml乙酸乙酯于约70℃在搅拌下加入到501ml水中。将混合物于65℃搅拌40分钟，形成清晰的两相。分离出水相并用盐酸调pH至1.4。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物2的水合物。
实施例5：
将40.00g待纯化的化合物2和113.2g的乙酸乙酯于约70℃在搅拌下加入到282ml的水和51.7g乙醇的混合物中。将混合物于约65℃搅拌10分钟，形成清晰的两相。随后将另外的30.00g待纯化的化合物2在搅拌下于15分钟内加入。分离出水相并用盐酸水溶液调至pH1.2。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌1小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物2的水合物。

Claims (8)

1.一种式I化合物或其酸加成盐的结晶方法，
Figure A2004800118570002C1
其中
R1为R4SO2-或A，
R2和R3相互独立，为H、Hal、具有1-12个碳原子的烷基、R1SO2-、Ar或Het，
R4为具有1-12个碳原子的烷基或芳基，
Het为含有一个或多个杂原子的饱和的、不饱和的或芳香性的、单或二环、杂环或线性或分枝有机基团，该基团为未取代的或被A、COAr、COHet和/或卤素单或多取代，
Ar为苯基，其为未取代的或被A和/或卤素、OH、OA、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CF3或SO2A单或多取代，
A为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基或羟基烷基、具有2-10个碳原子的烯基或烷氧基烷基，
Hal为F、Cl、Br、I，
其特征在于将各式I化合物或其带有杂质的混合物溶于一定温度的、实际上用至少一种与水不互溶的溶剂饱和并任选包含一种或多种与水互溶的溶剂的水中，并使式I化合物在低温结晶。
2.权利要求1的方法，该方法用于结晶式Ia-Ie的化合物或其酸加成盐：
Figure A2004800118570003C1
3.权利要求1的方法，其特征在于使用过量的与水不互溶的溶剂。
4.前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于所用的与水不互溶的溶剂为烷酸烷基酯或芳族溶剂。
5.前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于使用水、一种或多种与水不互溶的溶剂和一种或多种醇的混合物。
6.权利要求5的方法，其特征在于所用的醇为乙醇、甲醇、正丙醇或异丙醇。
7.权利要求5和/或6的方法，其特征在于将醇以不促进水和与水不互溶的溶剂完全互溶的量加入到溶剂混合物中。
8.前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于在结晶之前或之中在合适的酸帮助下调pH至1-3.5。
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