CN1775784A - 头孢他啶的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头孢他啶的纯化方法，更具体地说，涉及由不纯的、含聚合物杂质高的头孢他啶通过结晶制备高品质的头孢他啶五水合物的方法。不纯的、聚合物含量高的头孢他啶五水合物、头孢他啶盐酸盐、头孢他啶氢溴酸盐或过期的或从市面上回收来的头孢他啶制剂，配制成头孢他啶水溶液，然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5～2.5，此时杂质头孢他啶聚合物伴随少量的头孢他啶一起析出，过滤除去这些析出物，所得到的滤液用碱调节pH为3.5～4.8，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。该方法操作简便，成本低，安全性好，收率高，所得到的头孢他啶五水合物晶体纯度高，聚合物含量低，达到药典规定要求。
Description
技术领域
本发明涉及头孢他啶的纯化方法，更具体地说，涉及由不纯的、含聚合物杂质的头孢他啶通过结晶制备高品质的头孢他啶五水合物的方法。
背景技术
头孢他啶五水合物是临床上应用极广泛的头孢菌素，其结构式如下所示：
为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色泽不高于6号色。头孢他啶抗生素在存放过程中，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢他啶抗生素，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体。
GB2063871披露了头孢他啶五水合物晶体的制备方法，该方法是调节头孢他啶酸盐或碱盐水溶液的pH为3.3～4.0，使头孢他啶五水合物晶体结晶析出。上述聚合物杂质含量较高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，例如，聚合物杂质含量高于4％时，按照GB2063871的方法结晶纯化，聚合物杂质往往伴随着头孢他啶五水合物晶体一起析出，所以，所得到的头孢他啶五水合物晶体中聚合物杂质的含量依旧很高。
GB2157682公开了一种头孢他啶的回收方法，该方法是采用非功能大孔网状树脂，与pH为2.0～5.5头孢他啶水溶液接触，从而吸收头孢他啶，再进行洗脱，分离出头孢他啶或其盐或其水合物。按照这种方法，最终产物可能为头孢他啶或其盐或其水合物，杂质聚合物含量降低，产品色泽变浅，但该方法需要使用非功能大孔网状树脂，再进行洗脱、分离，工序多，操作繁琐，成本高。
US4659813公开了一种头孢他啶五水合物晶体的制备方法，该方法是，在约5～15℃的温度下，pH为约5.5～约6.5的头孢他啶水溶液，用酸调节其pH为约4.0～约4.7，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使pH保持在约4.0～约4.7，从而析出头孢他啶五水合物晶体。虽然这种方法对提高产品纯度，降低聚合物含量有一定帮助，但对于聚合物含量很高、色泽很差的头孢他啶制剂，按照此方法，仍得不到高品质的头孢他啶五水合物晶体。同时，此方法先将物料溶于pH较高的体系中，致使头孢他啶有所降解，这样回收率降低。
发明内容
因此，本发明的目的在于，针对杂质聚合物含量高的头孢他啶提供一种简便的、能有效除去聚合物杂质的头孢他啶纯化方法，也即制备高品质头孢他啶五水合物晶体的方法。
本发明提供一种含聚合物杂质的头孢他啶的纯化方法，该方法包括：
将含聚合物杂质的头孢他啶加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5～2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，所得到的滤液继续用碱调节pH为3.5～4.8，控制温度在0～40℃，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。
不纯的、聚合物含量高的头孢他啶五水合物、头孢他啶盐酸盐或头孢他啶氢溴酸盐以及过期的或从市面上回收来的头孢他啶制剂，均可以采用本发明的方法，进行精制，得到纯的头孢他啶五水合物。对于不纯的、含聚合物的头孢他啶五水合物，将其分散于水中，加酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；不纯的、含聚合物的头孢他啶盐酸盐或头孢他啶氢溴酸盐，可直接溶于水中，得到头孢他啶水溶液；不纯的、含聚合物的头孢他啶制剂，例如头孢他啶含碳酸钠或头孢他啶含精氨酸，可直接溶于水中，得到头孢他啶水溶液。在本发明的方法中，这样得到的头孢他啶水溶液，头孢他啶含量一般为5wt.％～60wt.％，优选10wt.％～40wt.％。
所述的聚合物杂质为头孢他啶在制备和存放过程中所生成的头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物的混合物，当这些聚合物杂质在头孢他啶中的含量高于1wt.％时，尤其适于采用本发明的方法进行纯化。
用于本发明方法中的酸可以为无机酸或有机酸，其中所述的无机酸包括盐酸、磷酸或硫酸，优选盐酸；所述的有机酸包括甲酸或乙酸。所述的酸的加入方式，优选采用在搅拌下滴加的方式。
用于本发明方法中的碱包括无机碱或有机碱，其中所述的无机碱包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、乙酸钠、异辛酸钠或氨水等；所述的有机碱包括三乙胺或正丁胺等。所述的碱的加入方式，优选采用在搅拌下滴加的方式。
在本发明提供的纯化方法中，在由含聚合物杂质的头孢他啶配制头孢他啶水溶液时，通常在0～30℃温度下进行。然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5～2.5，此时聚合物杂质基本上全部析出，同时伴随有少量的头孢他啶(约为溶液中头孢他啶总量的0.5％～2％)一起析出，通过过滤，从而除去了聚合物杂质。过滤后所得到的滤液用碱调节pH为3.5～4.8，优选4.0～4.6，此时头孢他啶五水合物晶体开始析出，析晶温度控制在0～40℃，优选5～30℃，并在此温度下搅拌或者静置养晶1～10小时。而后，经过滤、溶剂洗涤、干燥，得到头孢他啶五水合物晶体。
在本发明所提供的头孢他啶纯化方法中，为了得到色泽好的头孢他啶五水合物晶体，优选在纯化过程中加入活性碳进行脱色，活性碳的用量为含聚合物杂质的头孢他啶的2％～30％(重量)。
本发明的优点在于：本发明的方法尤其适用于聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物、无定形头孢他啶、头孢他啶盐或头孢他啶药物制剂的纯化，纯化后所得到的头孢他啶五水合物晶体纯度高，聚合物含量低，例如，低于0.2％，达到药典规定要求。该方法操作简便，成本低，安全性好，收率高。
具体实施方式
在本发明中，根据《中国药典》(2000版，第171页至172页，化学工业出版社)规定的测定方法，采用高效液相色谱法测定头孢他啶的含量，照柱色谱法测定头孢他啶聚合物的含量，以下所指含量均按照《中国药典》(2000版)所述按干燥品计算。
下面提供的实施例是用来具体地说明本发明的实施方案，这些实施例不限制本发明的范围。
实施例1
不合格的头孢他啶五水合物，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为90.1wt.％，由照柱色谱法测定聚合物的含量为8.5wt.％。
将上述不合格的头孢他啶五水合物20.0g悬浮于100ml水中，用冰水浴冷却至0～5℃，边搅拌边滴加36wt.％浓盐酸至物料溶清，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向头孢他啶水溶液中滴加2N的NaOH溶液，调pH至2.5，析出类白色的沉淀，滤去沉淀(沉淀湿重1.99g，HPLC检测含头孢他啶0.25g)，得到滤液。然后，所得到的滤液再用冰水浴升温至5～10℃，搅拌下滴加2N的NaOH溶液，使pH为4.0，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃，搅拌养晶8小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物16.0g。摩尔收率为87.9％，含量98.5wt％，聚合物0.08wt.％，干燥失重14.0wt.％。
实施例2
将实施例1的不合格的头孢他啶五水合物20.0g悬浮于100ml水中，用冰水浴冷却至0～5℃，边搅拌边滴加99wt.％乙酸至物料溶清，得到澄清的头孢他啶水溶液。然后，向所得到的头孢他啶水溶液中加入0.5g活性碳，搅拌脱色30分钟，而后过滤除去活性碳，得到滤液。所得到的滤液继续用冰水浴使温度处于0～5℃，在搅拌条件下，滴加22wt.％氨水，调pH至2.0，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用水浴升温至20～25℃，搅拌下滴加22wt.％氨水，使pH为4.2，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃静止养晶6小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物15.0g。摩尔收率83.2％，含量98.9wt.％，聚合物0.07wt.％，干燥失重13.9wt.％。
实施例3
将实施例1的不合格的头孢他啶五水合物20.0g悬浮于30ml水中，用冰水浴冷却至0～5℃，边搅拌边滴加36wt.％盐酸至物料溶清，得到澄清的头孢他啶水溶液。然后，向所得到的头孢他啶水溶液中加入0.5g活性碳，搅拌脱色30分钟，而后过滤除去活性碳，得到滤液。所得到的滤液继续用冰水浴使温度处于0～5℃，在搅拌条件下，滴加22wt.％氨水，调pH至2.0，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用水浴升温至20～25℃，搅拌下滴加22wt.％氨水，使pH为3.8，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃养晶4小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物15.5g。摩尔收率86.0％，含量98.8wt.％，聚合物0.08wt.％，干燥失重14.1wt.％。
实施例4
在室温23℃，将实施例1的不合格的头孢他啶五水合物20g悬浮于160ml水中，边搅拌边滴加36wt.％盐酸至物料溶清，得到澄清的头孢他啶水溶液。向所得到的头孢他啶水溶液中加入1g活性碳，搅拌脱色15分钟，而后过滤除去活性碳，得到滤液。所得到的滤液在搅拌下滴加三乙胺，调pH至1.8，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液在搅拌下滴加三乙胺，使pH为3.9，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃，搅拌养晶1小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物11.2g。摩尔收率61.7％，含量98.5wt.％，聚合物0.1wt.％，干燥失重14.1wt.％。
实施例5
将实施例1的不合格的头孢他啶五水合物20g悬浮于40ml水中，用冰水浴冷却至0～5℃，边搅拌边滴加36wt.％盐酸至物料溶清，得到澄清的头孢他啶水溶液。然后，向所得到的头孢他啶水溶液中加入3g活性碳，搅拌脱色50分钟，而后过滤除去活性碳，得到滤液。所得到的滤液用水浴使温度处于10～15℃，在搅拌条件下，滴加1.5N乙酸钠，调pH至2.0，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用水浴调温至10～15℃，搅拌下滴加1.5N乙酸钠，使pH为4.0，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃静止养晶3小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水物16.1g。摩尔收率89.1％，含量98.0wt.％，聚合物0.12wt.％，干燥失重14.2wt.％。
实施例6
不合格的头孢他啶盐酸盐，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为93.1wt.％，由照柱色谱法测定聚合物的含量为5.5wt.％。
将上述不合格的头孢他啶盐酸盐20g加至100ml水中，用冰水浴冷却至0～5℃，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向所得到的头孢他啶水溶液中滴加8N异辛酸钠，调pH至2.5，析出类白色沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用冰水浴保持至0～5℃，搅拌下滴加8N异辛酸钠，使pH为4.4，头孢他啶五水合物晶体析出，静止养晶5小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水物15.0g。摩尔收率80.6％，含量99.2wt.％，聚合物0.1wt.％，干燥失重14.0wt.％。
实施例7
不合格的头孢他制剂，由高效液相色谱法测定头孢他啶的含量为81.5％，由照柱色谱法测定聚合物的含量为5.5wt.％，碳酸钠10wt.％(按美国药典XXIV版第351页测定方法)。
将上述不合格的头孢他制剂20g加至80ml中，溶解，用冰水浴冷却至0～5℃，边搅拌边滴加6N盐酸调pH至1，得到头孢他啶水溶液。在搅拌条件下，向所得到的头孢他啶水溶液中滴加6NNaOH调pH至2.4，析出类白色沉淀，滤去沉淀，得到滤液。然后，所得到的滤液再用水浴升温至20～25℃，搅拌下滴加6NNaOH调pH至3.7，头孢他啶五水合物晶体逐渐析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃静止养晶5小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水物13.2g。摩尔收率81.0％，含量99.1wt.％，聚合物0.06wt.％，干燥失重13.9wt.％。
实施例8
将实施例1的不合格的头孢他啶五水合物20g悬浮于120ml水中，边搅拌边滴加99wt.％乙酸至物料溶清，得到澄清的头孢他啶水溶液。然后，在30～35℃温度，在搅拌条件下，向所得到的溶液中滴加22wt.％氨水，调pH至1.6，析出类白色的沉淀，滤去沉淀，得到滤液。所得到的滤液搅拌下滴加22wt.％氨水，使pH为4.7，头孢他啶五水合物晶体析出，再用冰水浴将温度调节至0～5℃静止养晶6小时。而后抽滤，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得头孢他啶五水合物14.2g。摩尔收率78.8％，含量98.4wt.％，聚合物0.09wt.％，干燥失重13.7wt.％。
Claims (7)
1.一种含聚合物杂质的头孢他啶的纯化方法，该方法包括：
将含聚合物杂质的头孢他啶加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢他啶水溶液；然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5～2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，所得到的滤液继续用碱调节pH为3.5～4.8，控制温度在0～40℃，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，所述的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺或正丁胺。
4.根据权利要求2或3所述的纯化方法，其特征是，在过滤除去沉淀后，所得到的滤液用碱调节pH为4.0～4.6。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征是，所述的控制温度为5～30℃。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，所述的头孢他啶水溶液，头孢他啶的浓度为5wt.％～60wt.％。
7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征是，所述的头孢他啶水溶液，头孢他啶的浓度为10wt.％～40wt.％。
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