CN1772301A - 尼莫地平软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体说，涉及到尼莫地平缓释软胶囊及其制备方法。通过在普通软胶囊的软质囊材中添加胶凝剂、在内容物中添加天然高分子化合物，两者在软胶囊内能形成骨架结构，从而达到缓释的目的。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体说，涉及到尼莫地平缓释软胶囊及其制备方法。
背景技术
尼莫地平是1，4-双氢吡啶类钙通道拮抗剂。其药理特性是能有效地调节细胞内钙水平，使之保持正常的生理功能。对脑血管的作用尤为突出，可与中枢神经的特异受体结合，该特异性使本品能有效预防和治疗蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害，对离体或体内的脑动脉、正常或缺血脑动脉均有扩张作用。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管，但增加剂量时对高血压和冠心病也有较好的疗效。此外，尼莫地平对神经元有直接作用，改变神经元功能，具有神经和精神药理活性。临床上广泛用于治疗有明显症状的老年性脑功能损伤和由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤
尼莫地平由于在水中几乎不溶，肝脏首过效应强，故口服后生物利用度低，约为4.8％-8.8％；在胃肠道内以溶液状态存在时吸收迅速，但半衰期短，约0.7-2小时，因此一天内需3-4次服药才能维持药效，且血药波动大，不良反应多。CN1520817A公开了一种尼莫地平的缓释胶囊制剂，CN1554329A公开了一种尼莫地平的缓释微球。通过制备成缓释制剂，有效解决血药波动大的问题。目前国内外研制和上市的产品有注射剂、分散片、缓释硬胶囊、胃内漂浮缓释片、软胶囊等剂型。注射剂中添加大量乙醇(＞20％)以改善尼莫地平的水不溶性，但对血管或组织有刺激性，且给药不方便。缓释硬胶囊采用固体分散技术以增加尼莫地平的生物利用度，但其中加入有机溶剂溶解药物，不仅影响机体的健康和安全性、不利于环保，同时也会产生晶型转化等问题。尼莫地平见光易分解，一般的剂型难以保证其稳定性。
软胶囊是将药物分散于液体溶媒，然后包封在明胶囊壳中的给药剂型，可以增加难溶性药物的生物利用度，增强药物的稳定性，采用的分散介质多为生理相容物质，因此安全性好，用药方便。CN1559407公开了将尼莫地平制备成自微乳化的软胶囊制剂，口服后可迅速形成微乳，以提高药物的生物利用度。CN1480138公开了在尼莫地平的普通软胶囊中加入着色剂以增加药物的稳定性。这些软胶囊制剂有效提高了尼莫地平的生物利用度，但却不能起到缓释的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种口服生物利用度高、服用次数少、血药浓度平稳、更安全、有效、服用方便、病人顺从性好的尼莫地平组合物。
为克服尼莫地平片剂、胶囊剂生物利用度低的不足和普通软胶囊剂服用次数多、血浓波动大的缺点，本发明公开了一种尼莫地平的缓释软胶囊。与片剂、胶囊剂相比具有生物利用度高，服用次数少的优点，且软胶囊剂能增加尼莫地平的稳定性，更易为患者接受以及具有不使用有机溶剂，所用材料具有生物相容性等优点。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊制备简单，只需在普通软胶囊的基础上，在软质囊材中添加胶凝剂，在内容物中添加天然高分子化合物，两者在软胶囊内能形成骨架结构，从而达到缓释的目的。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊，由内容物和包裹内容物的软质囊材组成，软质囊材由明胶、增塑剂及水制成；内容物含尼莫地平和溶剂，其特征是：在软质囊材中含胶凝剂，在内容物中含天然高分子化合物，所述胶凝剂选自氯化钾、氯化钙、氯化铝、柠檬酸钠、柠檬酸氢钙、酒石酸钙中的一种或几种，天然高分子化合物选自阿拉伯胶、瓜尔豆胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、黄原胶、海藻酸的碱金属盐、角叉菜胶、果胶中的一种或几种。
所述的海藻酸的碱金属盐如：海藻酸钠、海藻酸钾。
上述胶凝剂的量优选为明胶的0.001～0.1倍。更为优选的是0.003～0.03倍。
上述天然高分子化合物在内容物中的含量优选为0.1％～5％，进一步优选为0.5％～2.5％，为天然高分子化合物占内容物的重量百分比。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊内容物中还可以含有增溶剂和/或增稠剂，增溶剂选自吐温或司盘，增稠剂选自蜂腊，十八醇，硬脂酸镁或角叉菜胶。加入的增稠剂可对释放速率进行调节，以达到满意的缓释效果。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊，软质囊材中还可以含有遮光剂或色素，所述遮光剂选自氧化铁和/或钛白粉；色素为亮蓝、葡萄紫、胭脂红中的一种或几种。遮光剂或有色色素的加入使软胶囊中的尼莫地平避免光的照射，使药品更稳定。
本发明的尼莫地平的缓释软胶囊，其中内容物含以下组分及重量比：
尼莫地平 1
天然高分子化合物 0.05～0.2
溶剂 5～12.5
增溶剂 0～0.3
增稠剂 0～0.1
水 0.2～0.8
软质囊材由下列组分及重量比配制而得：
明胶 1
增塑剂 0.3～0.8
水 0.8-1.5
遮光剂 0～0.03
防腐剂 0～0.01
胶凝剂 0.001～0.05
更为优选的组分及重量比为：
尼莫地平 1
天然高分子化合物 0.067～0.175
溶剂 5.8～11.25
增溶剂 0.05～0.25
增稠剂 0.0167～0.075
水 0.35～0.64
软质囊材由下列组分及重量配比制而得：
明胶 1
增塑剂 0.3～0.5
水 0.8-1.2
遮光剂 0.005～0.025
防腐剂 0.002～0.005
胶凝剂 0.003～0.03
上述优选的组成为：溶剂选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、山梨醇、乙二醇中的一种或几种；增溶剂选自吐温或司盘；增稠剂选自蜂腊、十八醇、硬脂酸镁或角叉菜胶中的一种或几种；防腐剂为尼泊金类选自尼泊金甲酯、乙酯、丙酯或丁酯中的一种或几种；增塑剂选自甘油、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；遮光剂选自流体氧化铁、钛白粉、亮蓝色素、葡萄紫色素、胭脂红色素中的一种或几种。
更为优选的是：溶剂为聚乙二醇400和/或聚乙二醇600；天然高分子化合物选自阿拉伯胶、角叉菜胶、果胶、海藻酸的碱金属盐中的一种或几种；胶凝剂选自氯化钙、氯化铝、柠檬酸钠、柠檬酸氢钙中的一种或几种。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)内容物制备：将天然高分子化合物溶于水中，在将药物和其他辅料加入混合，加热搅拌或高压乳匀至成一均匀混合物；
2)囊材的制备：胶凝剂溶于少量水，将其他软质囊材组成成分混合均匀，加热熔融；
3)压丸。
进一步还包括：
定型，洗丸：将压制好的胶囊送入干燥转笼定形，用石油醚洗涤数次。
干燥：处理好的软胶囊送入干燥转笼，干燥至含水量约10％左右。温度控制在20-25℃，相对湿度40％以下。
在内容物中加入水主要是为了溶解天然高分子化合物，一般在制备时加入的量为尼莫地平重量的1～3倍，这部分水在最后干燥后会蒸发，最后产品的内容物中所剩的水约为5％左右。因此在上述本发明方案中所述的内容物中水的含量均为制备成软胶囊干燥后成品中所含水的量。而本发明中软质囊材中水的含量为制备前各组分的重量配比，这部分水在压丸干燥后，也会挥发一部分。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊体外释放试验及数据如下：
本发明的尼莫地平缓释软胶囊达到了缓释的效果。普通市售尼莫地平软胶囊制剂在45分钟的释药百分率为92.3％。
本发明的缓释软胶囊的平均释放率为：
| 释放时间(h) | 1小时 | 4小时 | 8小时 | 12小时 |
| 累计释药百分率(％) | 18.6-45.3％ | 31.5-76.5％ | 42.6-87.1％ | 55.9-94.5％ |
以上体外释药率试验及数据说明，本发明的尼莫地平缓释软胶囊达到了缓释效果。
本发明的尼莫地平缓释软胶囊在多种介质中测定释放度都显示达到了缓释效果。
释放度测定按中国药典2000年版二部释放度试验第二法操作。释放介质分别为0.5％SLS醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)，0.75％SLS醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)和人工胃液各1000mL，转速为100r·min-1，37.2±0.5℃恒温。取6粒胶囊(实施例1制备)分别置转篮中，分别于0.5h、1h、2h、4h、8h、12h取样5mL(补充同温介质)，经0.8μm微孔滤膜过滤，在356nm处测定吸光度(A)值，按标准曲线求释放量，并计算累积释药百分率(Q)。见图1
本发明的尼莫地平缓释软胶囊还进行了家兔体内的药动学研究：
六只健康成年家兔随机分成两组，在禁食条件下喂服本发明缓释软胶囊(实施例1所制备)及市售普通软胶囊，给药剂量为40mg(同服20mL水)，停药一周后交叉服药。口服给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、7.5h、9h、12h、16h采样，按“生物样品的提取和分离”项下处理后进HPLC分析。以市售普通软胶囊为对照，计算相对生物利用度。见图2。
家兔体内的药动学实验表明，本发明的缓释软胶囊与普通软胶囊相比Tmax明显延长，Cmax显著降低，吸收速率常数Ka减小，消除半衰期T1/2延长，具有明显的缓释特征。
附图说明
图1是三种介质中本发明尼莫地平缓释软胶囊的累积释放图
图2是家兔口服本发明缓释软胶囊的平均血药浓度
具体实施方式
实施例1
内容物配制：取400g尼莫地平，3000g PEG400，1000g PEG 600，100g吐温80在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至尼莫地平全部溶解，得到A液。取海藻酸钠20g和果胶20g，溶入1000g水中，溶胀半小时，加热搅拌溶解，得到B液，将A液加入到B液，混合均匀，即为内容物溶液。
囊材配制：称取3500g水、1155g甘油、3500g明胶、20.5g钛白粉，搅拌成均匀颗粒，加入75g20％尼泊金乙醇溶液以及63g氯化钙，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定形、洗丸及干燥。
实施例2
内容物配制：取20g海藻酸钠、10g阿拉伯胶和15g角叉菜胶，溶入800g水中，溶胀半小时，加热搅拌溶解；依次加入3200g PEG400和400g尼莫地平在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至形成一均匀混合物，经高压乳匀机乳匀数次，保温待用。
囊材配制：称取3250g水、1400g甘油、3500g明胶、16.5g钛白粉，搅拌成均匀颗粒，加入52.5g 20％尼泊金乙醇溶液以及94.5g酒石酸钙，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定型、洗丸及干燥。
实施例3
内容物配制：取30g果胶、10g阿拉伯胶，溶入1200g水中，溶胀半小时，加热搅拌溶解；依次加入4000g PEG400和400g尼莫地平在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至形成成一均匀混合物，经高压乳匀机乳匀数次，保温待用。
囊材配制：称取3500g水、1750g甘油、3500g明胶、87.5g氧化铁，搅拌成均匀颗粒，加入35g20％尼泊金乙醇溶液以及120g柠檬酸钠和31.5g氯化钙，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定型、洗丸及干燥。
实施例4
内容物配制：取400g尼莫地平，4800g PEG400，120g吐温80在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至尼莫地平全部溶解，得到A液。取海藻酸钠15g和5g硬脂酸镁和15g角叉菜胶，溶入800g水中，溶胀半小时，加热搅拌溶解，得到B液，将A液加入到B液，混合均匀，即为内容物溶液。
囊材配制：称取3500g水、1750g甘油、300g山梨醇、3500g明胶、67.5g氧化铁，搅拌成均匀颗粒，加入105g20％尼泊金乙醇溶液以及75g氯化钙，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定形、洗丸及干燥。
实施例5
内容物配制：取25g阿拉伯胶、20g脱乙酰壳多糖和15g硬脂酸镁，溶入溶剂中，加热搅拌溶解；依次加入3600g PEG400和400g尼莫地平在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至形成一均匀混合物，经高压乳匀机乳匀数次，保温待用。
囊材配制：称取3750g水、750g甘油、300g山梨醇、3500g明胶、97.5g氧化铁，搅拌成均匀颗粒，加入87.5g20％尼泊金乙醇溶液以及122.5g氯化铝，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定形、洗丸及干燥。
实施例6
内容物配制：取25g海藻酸钠、10g脱乙酰壳多糖和15g蜂蜡，溶入1100水中，加热搅拌溶解；依次加入3000g PEG400和400g尼莫地平在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至形成一均匀混合物，经高压乳匀机乳匀数次，保温待用。
囊材配制：称取4200g水、750g甘油、100g木糖醇、3500g明胶、25.5g钛白粉，搅拌成均匀颗粒，加入75g20％尼泊金乙醇溶液以及105g氯化钙，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定形、洗丸及干燥。
实施例7
内容物配制：取25g阿拉伯胶、30g果胶和25g阿拉伯胶，溶入1100g水中，加热搅拌溶解；依次加入4400g PEG400和400g尼莫地平在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至形成一均匀混合物，经高压乳匀机乳匀数次，保温待用。
囊材配制：称取3750g水、1575g甘油、3500g明胶、36.5g钛白粉，搅拌成均匀颗粒，加入90g氯化铝和50g柠檬酸钠，进行溶胶。
压丸：在软胶囊机上进行压制，并进行定形、洗丸及干燥。
对以上各实施例制得的软胶囊进行了体外累积释放度测定
释放度测定按中国药典2000年版二部释放度试验第二法操作。释放介质分别为0.5％SLS醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)，转速为100r·min-1，37.2±0.5℃恒温。取6粒胶囊分别置转篮中，分别于1h、4h、8h、12h取样5mL(补充同温介质)，经0.8μm微孔滤膜过滤，在356nm处测定吸光度(A)值，按标准曲线求释放量，并计算累积释药百分率(Q)。
| 时间(h) | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| 14812 | 27.8±3.353.2±10.571.7±9.794.5±5.6 | 35.1±7.650.1±15.262.9±9.475.3±9.2 | 45.3±4.676.5±5.387.1±6.590.2±8.3 | 32.4±7.346.7±6.963.2±8.185.7±5.2 | 19.6±10.235.6±4.850.4±5.369.8±7.1 | 22.6±8.540.3±7.552.8±11.382.9±10.6 | 18.6±5.331.5±9.642.6±8.755.9±12.4 |
Claims (10)
1、一种尼莫地平的缓释软胶囊，由内容物和包裹内容物的软质囊材组成，软质囊材由明胶、增塑剂或其它适宜的药用材料组成；内容物主要含尼莫地平、溶剂，其特征是：在软质囊材中含胶凝剂，在内容物中含天然高分子化合物，所述胶凝剂选自氯化钾、氯化钙、氯化铝、柠檬酸钠、柠檬酸氢钙、酒石酸钙中的一种或几种，所述天然高分子化合物选自阿拉伯胶、瓜尔豆胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、黄原胶、海藻酸的碱金属盐、角叉菜胶、果胶中的一种或几种。
2、权利要求1的缓释软胶囊，其中胶凝剂的量为明胶重量的0.001～0.1倍。
3、权利要求2的缓释软胶囊，其中胶凝剂的量为明胶重量的0.003～0.03倍。
4、权利要求1的缓释软胶囊，其中天然高分子化合物的含量为0.1％～5％，为占内容物的重量百分比。
5、权利要求4的缓释软胶囊，其中天然高分子化合物的含量为0.5％～2.5％。
6、权利要求1至5中任一项的缓释软胶囊，其中内容物含以下组分及重量比：
尼莫地平 1
天然高分子化合物 0.05～0.2
溶剂 5～12.5
增溶剂 0～0.3
增稠剂 0～0.1
水 0.2～0.8
软质囊材由下列组分及重量比配制而得：
明胶 1
增塑剂 0.3～0.8
水 0.8-1.5
遮光剂 0～0.03
防腐剂 0～0.01
胶凝剂 0.001～0.05。
7、权利要求6的缓释软胶囊，其中内容物含以下组分及重量比：
尼莫地平 1
天然高分子化合物 0.067～0.175
溶剂 5.8～11.25
增溶剂 0.05～0.25
增稠剂 0.0167～0.075
水 0.35～0.64
软质囊材由下列组分及重量比配制而得：
明胶 1
增塑剂 0.3～0.5
水 0.8-1.2
遮光剂 0.005～0.025
防腐剂 0.002～0.005
胶凝剂 0.003～0.03。
8、权利要求6的缓释软胶囊，其中溶剂选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、山梨醇、乙二醇中的一种或几种；增溶剂选自吐温或司盘；增稠剂选自蜂腊、十八醇、硬脂酸盐或角叉菜胶中的一种或几种；防腐剂为尼泊金类选自尼泊金甲酯、乙酯、丙酯或丁酯中的一种或几种；增塑剂选自甘油、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；遮光剂选自流体氧化铁、钛白粉、亮蓝色素、葡萄紫色素、胭脂红色素中的一种或几种。
9、权利要求6的缓释软胶囊，其中溶剂为聚乙二醇400和/或聚乙二醇600；天然高分子化合物选自阿拉伯胶、角叉菜胶、果胶、海藻酸的碱金属盐中的一种或几种；胶凝剂选自氯化钙、氯化铝、柠檬酸钠、柠檬酸氢钙中的一种或几种。
10、权利要求1至9中任一项的缓释软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
a、内容物制备：将天然高分子化合物溶于水中，再将药物和其他辅料加入混合，加热搅拌或高压乳匀至成一均匀混合物；
b、软质囊材的制备：胶凝剂溶于少量水，将其他软质囊材组成成分混合均匀，加热熔融；
c、压丸、干燥。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102824326A (zh) * | 2012-09-27 | 2012-12-19 | 中国药科大学 | 一种新型稳定的缓释软胶囊及其制备方法 |
| CN104257627A (zh) * | 2014-10-23 | 2015-01-07 | 广东广发制药有限公司 | 一种稳定性好的中药软胶囊胶液及其制备方法 |
| CN106377559A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-02-08 | 徐林 | 一种治疗冠心病的口服液及其制备方法 |
| CN106727725A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-31 | 合肥赛为智慧医疗有限公司 | 一种治疗肠道菌群紊乱的益生菌肠溶胶囊及其囊体 |
| CN108366971A (zh) * | 2015-12-09 | 2018-08-03 | 阿尔特刚股份有限公司 | 具有不依赖于pH释放的软胶囊 |
| WO2023048030A1 (ja) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | 国立大学法人 東京大学 | ゼラチンを主成分とする導電性ゲル組成物 |
| CN118403027A (zh) * | 2024-05-06 | 2024-07-30 | 浙江浙北药业有限公司 | 一种艾地骨化醇软胶囊的制备方法 |
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2005
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102824326A (zh) * | 2012-09-27 | 2012-12-19 | 中国药科大学 | 一种新型稳定的缓释软胶囊及其制备方法 |
| CN104257627A (zh) * | 2014-10-23 | 2015-01-07 | 广东广发制药有限公司 | 一种稳定性好的中药软胶囊胶液及其制备方法 |
| CN108366971A (zh) * | 2015-12-09 | 2018-08-03 | 阿尔特刚股份有限公司 | 具有不依赖于pH释放的软胶囊 |
| CN106377559A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-02-08 | 徐林 | 一种治疗冠心病的口服液及其制备方法 |
| CN106727725A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-31 | 合肥赛为智慧医疗有限公司 | 一种治疗肠道菌群紊乱的益生菌肠溶胶囊及其囊体 |
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| US12377081B2 (en) | 2018-01-25 | 2025-08-05 | Azurity Pharmaceuticals, Inc. | Liquid nimodipine compositions |
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| CN118403027A (zh) * | 2024-05-06 | 2024-07-30 | 浙江浙北药业有限公司 | 一种艾地骨化醇软胶囊的制备方法 |
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