CN1763030A - 葛根素衍生物及其医学用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有更高生物利用度的葛根素的乙酰化衍生物，并尤其适于口服。本发明同时教导用含乙酰化葛根素的衍生物做的药剂，可用于治疗心肌缺血，调节血脂，扩大冠状和脑动脉和心血管，降低心肌细胞的耗氧量，提高微循环并防止血小板凝聚。
Description
技术领域
本发明涉及具有更强生物利用度的葛根素衍生物及其生产方法。
背景技术
葛根素(puerarin)是从葛藤(Pueraria lobata)中提取的活性物质，它在调节血脂，扩大冠状和脑动脉，降低心肌细胞的耗氧量，提高微循环等方面的有效性早已被熟知，它还具有防止血小板凝聚的功能。
葛根素的通式如图1所示，R1，R2，R3都是氢原子。它的低生物生物利用度主要归咎于葡萄糖基，因为葡萄糖基使葛根素难溶于油脂从而难于被人体吸收。
因此，低生物生物利用度使上述的葛根素在医疗方面的用途大受限制，也正因为如此，葛根素的临床应用范围很小，只用于注射治疗。
本发明的目的就在于提供具有更高生物利用度的葛根素的改良形式。
发明内容
本发明一方面提供提供葛根素，一种如图1所示的结构的化合物，其中R1是含2-5个碳原子的酰基(acyl group)；R2选自氢原子和酰基，所述酰基含2-5个碳原子；R3是氢原子。
本发明的另一方面是提供R1或R2中的一个或者两者都是乙酰基的葛根素衍生物。
本发明的第三个方面是提供如图示结构的四酰基葛根素(4ac)。
本发明的另一方面是用乙酰化葛根素生成含四、五、六乙酰基葛根素混合物的方法；从混合物中去掉溶解于有机溶剂的物质，并用柱色谱法(column chromatography)分离四、五、六乙酰基葛根素。
本发明的另一方面是提供葛根素的乙酰化衍生物用于调节血脂，扩大冠状和脑动脉，降低心肌细胞的耗氧量，提高微循环并防止血小板凝聚以及治疗心肌缺血。
本发明的另一方面提供这些疾病的治疗方法，该方法包括使用药学上可接受的剂量的葛根素或葛根素衍生物、或联合使用这些化合物。
附图说明
图1是葛根素的一般结构。
图2是2”，3”，4”，”-0-四乙酰基葛根素(4ac)的结构示意图。
图3是7，2”，3”，4”，”-0-五乙酰基葛根素的结构图。
图4，5和6分别是葛根素标准血清溶液、空白血清、含葛根素的血清用高效液相色谱处理后的色谱流出曲线(elution profiles)。
图7是葛根素的血清标准溶液的校准曲线。
具体实施方式
本发明包括化合物I-III的合成以及按下述方法的进行的结构鉴定。也描述了他们各自的生物利用度和有效性。
实施例1化合物I-III的合成及其结构鉴定
1.1化合物I-III的合成包括以下几个步骤：
(1)将50g葛根素(纯度99％，陕西Huike植物工艺有限公司，中国)溶入600ml嘧啶中，并加入100g无水醋酸酐，室温下搅拌30分钟，室温放置24小时，得到的混和物即反应物A。
(2)将反应物A缓缓倒入10L冰水中，经过充分搅拌并减压过滤大约得到80g反应物B。
(3)将反应物B溶入二氯甲烷并加入5％的碳酸钠溶液，在室温下充分搅拌1小时，分离出有机相，可以蒸发得到大约70g无水反应物C。
(4)C倒入装有5000g硅胶H(10-40μ，青岛海洋化工厂)的色谱柱中。洗脱液是石油醚和乙酸乙酯的混和液，依序按9∶1，5∶1，3∶2的比例倒入色谱柱，流出液按不同的组成收集。以薄层色谱(TLC)观察后，将具有相同的保持因子(Rf)的化学品合并。溶液经蒸发干燥后，制品由丙酮再结晶得到约15g，20g和25g的化合物I，II，III。
本领域普通技术人员知道等摩尔量的其他合适的乙酰化剂，例如乙酰氯等代替无水醋酸酐也可以用。而当二氯甲烷用作有机溶剂时，其他合适的有机溶剂在上述方法中也可以被替代。
1.2化合物I、II、III的性质
(1)化合物I：2”，3”，4”，6”-0-四乙酰基葛根素
·熔点：144-5℃
·[α]D20＝+37.7(c＝2.2，CHCl3)
·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：
8.21(s，1H)，8.19(d，1H，J＝9Hz)，7.96(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(d，1H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，5.76(s，br，1H)，5.43(m，3H)，5.34(m，1H)，4.36(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝12Hz)，4.21(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝13Hz)，3.99(m，1H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.69(s，3H).
·13C NMR(CDCl3，δ，ppm)
176.6，170.9，170.6，169.8，161.4，156.8，152.1，130.5，128.8，125.1，122.9，117.4，115.9，108.2，76.6，73.9，70.2，68.1，61.8，20.8，20.3
·MS：
585.1808(100％)，413.3010，393.3213，360.3675，264.8656.
·HRMS
C29H28O13+H，585.1616，计算值585.1608.
C29H28O13+Na，607.1408，计算值：607.1428.
从丙酮/己烷中结晶出有色针状物，以X射线衍射结构分析。2”，3”，4”，6”-0-四乙酰基葛根素的结构如图2所示：
(2)化合物II：7，2”，3”，4”，6”-O-五酰基葛根素
·熔点：105-6℃
·[α]D 20＝+49.3(c＝2.0，CHCl3)
·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)
8.20(d，1H，J＝9.5Hz)，8.0(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，8.5Hz)，7.01(d，1H，8.5Hz)，5.40(m，3H)，5.35(m，1H)，4.37(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝12.5Hz)，4.21(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝12.5Hz)，3.99(m，1H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.67(s，3H).
·13C NMR(CDCl3，δ，ppm)
175.8，171.0，170.6，169.8，169.1，161.5，152.5，150.9，130.3，129.3，128.9，117.7，108.6，74.0，70.3，68.3，62.0，21.4，20.9，20.8，20.4
·MS：627.1688(100％)，556.2772，425.1861，397.1928，360.3266.
·HRMS：
C31H30O14+H：627.1688，计算值：627.1714.
C31H30O14+Na：649.1506，计算值：649.1533.
把从乙醇中获得的无色薄片进行X射线衍射结构分析。7，2”，3”，4”，6”-0-五乙酰基葛根素的结构如图3所示。
(3)化合物III：6-O-乙酰基葛根素
·熔点：118-9℃[α]D20＝-45.5(c＝2.1，CHCl3)
·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)
8.34(d，1H，J＝9Hz)，8.09(s，1H，br)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.23(m，4H)，5.87-7.72(1H，br)，5.43-5.28(m，2H)，3.88(m，1H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.08(s，6H)，2.03(s，3H)，1.70(s，br，3H).
·MS：669.1808(100％)，556.2771，481.1439，413.2685，360.3273，297.6115.
·HRMS：C33H32O15+H：669.1801，计算值：669.1819.
C33H32O15+Na：691.1622，计算值：691.1639.
化合物I II III经鉴定后，得知分别是葛根素的四一，五一，六一乙酰化衍生物。
例2：口服葛根素衍生物生物利用度的研究：
2.1材料
2.1.1药剂和试剂
葛根素是从北京联合制药厂(中华人民共和国，PRC，批号：030404)买来。纯度经高效液相色谱(HPLC)分析为99％。葛根素衍生物4ac，5ac，6ac可由上述方法合成，由香港理工大学提供，经他们分析纯度在98％以上。乙腈和甲醇都符合HPLC级别并用二次蒸馏水。
2.1.2仪器和色谱条件
Agilent1100HPLC，DAD二极管，HP1100色谱工作站，AgilentXDB-C18柱(250mm×4.6mmD，5μm)，预色谱柱是AgilentXDB-C18柱(12.5mm×4.6mmD，5μm)。梯度洗脱按下面表1进行：
表1色谱条件
整个过程的流速控制在0.7ml/min。柱温度是室温，在250nm时进行检测。其他的仪器包括一台Rotofix-32bench top离心分离机(Hettich，德国)，一个MS2搅拌器(广州Sicientific InstrumentTechnology有限公司，中国)和一台5415D离心分离机(Eppendorf，德国)
2.1.3动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠重180±20g，雌雄都有，由广州中医药大学(TCM)的试验动物中心提供。
2.2方法和结果
2.2.1样品采集
260只SD大鼠被随机分成20组，每组13只，这些老鼠试验前都被禁食一天。
葛根素，4ac，5ac，6ac分别溶入己灭菌的水中形成最终剂量分别为400mg/kg 560mg/kg，600mg/kg和640mg/kg的悬浮液，按10ml/kg量喂食大鼠
服用后经t＝10，20，30，45，60，90，120分钟，2h，4h，6h，7h，8h，12h后从每只鼠的股静脉采集3ml血液置于室温下的离心试管中0.5小时，这些血液在3000r/min的条件下被离心分离15分钟，提取血清以备分析。
2.2.2样品处理
在0.5ml血清中加入0.2ml甲醇，用涡流搅拌器搅拌1分钟。混合物在3000r/min条件下离心分离15分钟。悬浮物由氮气流烘干，剩余物溶于0.2ml甲醇中。得到的混合物继续在10000r/min条件下离心分离10分钟，上清液用于高性能液体色谱(HPLC)分析。
2.2.3洗脱图
图4，5，6分别是葛根素的血清标准液，空白血清，和含葛根素的血清经处理后的谱图。光谱显示血清本来的杂质不影响葛根素的检测。葛根素的保留时间为8.5分钟。
2.2.4标准曲线的确定
a)标准溶液浓度在分别是0.025，0.0125，0.00625.0.003125和0.00156mg/ml的葛根素的标准溶液由0.1mg/ml的备用葛根素甲醇溶液制得。
b)色谱方案：每种浓度的溶液取0.5ml与0.5ml空白血清混和，取得到的每种溶液的20μl用高效液相色谱分析以检测各自的峰值。
c)校准曲线：用葛根素的浓度做横轴(X轴)，峰面积做纵轴(Y轴)，得到葛根素衍生物的标准曲线如图7所示。
d)未知葛根素浓度的计算：回归方程Y＝33426X+32.108(R2＝0.9996)如图7所示，在1.95μg到31.25μg范围内呈良好线性关系。最小检测量是195ng，最小检测浓度是195ng/ml。回归方程中，因为b/a＞100，所以用了单点外标法。
2.2.5回收率试验(recovery test)
提取6部分0.5ml空白血清，分别加入不同体积的葛根素标准溶液，在涡流搅拌器中混和，再加入2.0ml甲醇，继续搅拌混和1分钟。混和液在3000r/min条件下离心分离15分钟。上清液用氮气流烘干，剩余物溶解于甲醇中并在10000r/min条件下离心分离10分钟。悬浮物用来进行HPLC分析。记录峰面积获得回收率百分率，低、中、高浓度的平均回收率(recovery)百分比是92.03％，如表2所示：
表2循环百分比试验(recycling percentage test)(n＝6)
| No. | 加入量(峰面积) | 检测量(峰面积) | 循环百分比(％) | 平均值(mean)(％) | 相对标准偏差(RSD)(％) |
| 1 | 710.6 | 636.6 | 89.59 | ||
| 2 | 695.1 | 645.7 | 92.89 | ||
| 3 | 346.0 | 318.8 | 92.14 | ||
| 4 | 355.6 | 328.1 | 92.27 | 92.03 | 1.40 |
| 5 | 185.2 | 172.7 | 93.25 | ||
| 6 | 184.6 | 169.9 | 92.04 |
结果显示回收率百分率可接受，从而说明此方法可行。
2.2.6
所用方法的精确性检验
两份0.5ml含0.00625mg/ml(日内精确性检验)和0.003125mg/ml(日间精确性检验)葛根素的血清样品分别和2.0ml甲醇混和。只对葛根素而不对葛根素的衍生物进行精确检验是因为衍生物在人体中被转化回葛根素。混合物用涡流搅拌器混和1分钟后3000r/min条件下离心分离15分钟。上清液用氮气流烘干。将每个剩余物溶于0.2ml甲醇中得到的混合物在10000r/min条件下继续分离10分钟。得到的上清液用来做HPLC分析。单点外标法(one-point external standard method)用于计算相对标准偏差(RSD；％)。结果在表3和4中。
表3日内精确性试验(n＝5)
| No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD |
| 峰面积 | 318.8 | 328.1 | 348.1 | 348.4 | 361.7 | 341.0 | 5.06％ |
表4日间精确性试验(n＝5)
| No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD |
| 峰面积 | 645.7 | 636.6 | 610.5 | 542.8 | 562.1 | 599.54 | 7.57％ |
结果表明日内和日间的精确性试验的相对标准偏差均小于10％，证实本方法高度精确。
2.2.7数据分析
按2.2所述处理和使用样品，每种化合物的血清浓度用单点外标法计算得到。得到的数据用由中国药理学会数学委员会提供的3P97药代动力学统计软件进行分析。结果显示在活的有机体内，葛根素，5ac以及6ac的代谢符合CD2F1小鼠的双室开放模型(two-compartment open model，Reid JM等，Single-dose pharmacokineticsof the DNA-binding bioreductive agent NLCQ-1(NSC 709257).CancerChemother Pharmacol.51(6)：483-7.2003)，而4ac的代谢符合CD2F1小鼠和Fischer344大鼠的单室开放模型(one-compartment open model，Egorin MJ et al.，Pharmacokinetics，tissue distribution，and metabolism of17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin(NSC707545)in.Cancer Chemother Pharmacol.49(1)：7-19.2002)。这表明4ac能更快的在血液和血管外组织间达到平衡，因而更适合口服。主要代谢动力学参数列在表5中。
表5
葛根素及其衍生物的代谢动力学(pharmacokinetic)参数
| 参数样品 | t1/2(a)min | t1/2(β)min | CLmg/kg/min/μg/ml | AUC(0-∞(μg/ml)min | T(peak)Min | C(max)μg/ml |
| 葛根素 | 53.4221±11.3186 | 60.9209±0.4314 | 0.2032±0.0541 | 2729.94±491.99 | 84.91±7.69 | 9.2253±2.3726 |
| 4ac | 0.1030±0.0163 | 6104.81±275.29 | 51.48±13.03 | 17.6146±2.0624 | ||
| 5ac | 22.1168±18.7136 | 425.03±253.68 | 0.1011±0.0425 | 4566.95±762.64 | 42.23±18.07 | 15.0431±1.8110 |
| 6ac | 111.9702±108.66 | 2664.97±379.94 | 0.1696±0.1206 | 3149.69±467.26 | 81.39±10.02 | 4.9324±0.0695 |
t1/2(a)＝吸收的半衰期
t1/2(β)＝消除的半衰期
CL＝全身清除率(total body clearance)
AUC＝浓度-时间曲线下的面积
T(peak)＝化合物吸收达峰值的时间
C(max)＝化合物能达到的最大浓度
浓度-时间曲线下的面积AUC是用于计算绝对和相对生物利用度的基本参数，代表受试混合物的吸收程度：AUC越大，吸收越强。在这个试验中，4ac的AUC在所有受试混合物中最高。表明4ac比葛根素的其他衍生物更易于吸收也就是具有更高的生物利用度。
T(peak)为混合物的吸收率，吸收率越高，达到浓度峰值C(max)的所需时间越短。对需要尽快起效的药物来说这是一个很重要的评估参数，本研究中，4ac的T(peak)尽管不是最小，但是比葛根素的T(peak)小很多，表明4ac的吸收率比葛根素的快。
C(max)是浓度-时间曲线的浓度能达到的最大值。这个参数也影响受试化合物的生物利用度。最佳C(max)值应该比最低有效浓度大而比最低中毒浓度小。本次试验中，4ac的C(max)值是最大的，是葛根素C(max)的1.90倍。4ac的吸收率是受试物中最好的。
4ac的曲线下的面积(AUC)比其他衍生物的大。当用t检验时，4ac的AUC，明显比葛根素的大(p＜0.01)。
数据显示4ac的生物利用度比葛根素及其其他衍生物的都大，而且说明4ac可以是较好的口服形式的葛根素，这些数据也说明生物利用度与乙酰化程度不相关。在我们的实验中可看出，高乙酰化程度并不一定意味着葛根素较高的生物利用度。
实施例3：葛根素及其衍生物的在治疗由垂体后叶提取液注射引起的
大鼠急性心肌缺血的功效
3.1材料
3.1.1受试化合物
葛根素从北京联合制药厂购买(中国)。葛根素的衍生物4ac，5ac及6ac由香港理工大学提供，将葛根素溶于1∶1的PEG400和消毒蒸馏水中，制得0.8g/kg体重，10ml/kg体重的溶液以备胃内喂食。
将葛根素的衍生物4ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸馏水中，制得1.12g/kg，10ml/kg溶液供胃内(intra-gastro)喂食。将5ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸馏水中制得1.20g/kg，10ml/kg溶液以备胃内喂食。将6ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸馏水中制得1.28g/kg，10ml/kg溶液以备胃内喂食。这样选择溶液的浓度是为了给每一个动物接受相当于0.8g/kg葛根素。
3.1.2阳性对照
盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)10mg/片，来源于汕头金狮医药公司(中国，批号：020802)。盐酸普萘洛尔是治疗心肌缺血得处方药。它可降低心肌缺血过程的心电图中的T波升高(Twave elevation)。将药片溶于蒸馏水中制得0.2mg/ml，10ml/kg溶液以备胃内喂食。
3.1.3仪器
生理记录仪RM6240B(成都仪器制造股份有限公司)
3.2试验动物
无特定病原(SPF)等级SD大鼠，雌雄重量都在200±20g范围内，喂食由广州中医药大学动物试验中心提供的鼠粮。这些大鼠的品质证明号是广东科学委员会试验动物检测研究所粤鉴证字2002A005。为适应环境，大鼠在正常条件下圈养一周。
3.3试验方法和结果
60只无特殊病原(SPF)等级的SD大鼠，雌雄重量都是200±20g，按性别和体重平均分成6组，按下列方法喂养：a)常规：蒸馏水10ml/kg；
b)阳性对照：盐酸普萘洛尔0.2片/ml，10ml/kg
c)葛根素溶液：葛根素0.8g/kg，10ml/kg；
d)葛根素衍生物4ac溶液：1.12g/kg，10ml/kg；
e)葛根素衍生物5ac溶液：1.20g/kg，10ml/kg
f)葛根素衍生物：6ac溶液：1.28g/kg，10ml/kg.
这些大鼠用上述方法分别连续喂养五天。在第六天，治疗后一小时，用3％戊巴比妥钠以40mg/kg的剂量腹腔内给药麻醉。把他们与两个终端连接以记录正常的心电图。
心电图读出稳定后，在尾部静脉注射1u/kg垂体后叶提取物(来源于南京Xintian生物化学医药有限公司，批号：020601)。垂体后叶提取物引发急性心肌缺血。心电图上显示提取液导致T波升高，变平，且有时颠倒。它也提高了ST片段和延长PR和QT间隔。记录心电图30分钟。计算并统计分析T波的变化。结果如表6所示(在分页)。
表6显示在t＝15s，30s，2min and 5min时用阳性对照，葛根素，4ac，5ac以及6ac的组对急性心肌缺血的反应与对照组相比有明显差异。
数据显示葛根素及其衍生物4ac，5ac，6ac在改善由垂体后叶提取物注射引发的心肌缺血方面有效。
3.4结论
剂量分别是0.8g/kg，1.12g/kg，1.20g/kg和1.28g/kg(后三种剂量等量于0.8g/kg葛根素)的葛根素及其衍生物4ac，5ac，6ac能有效抵抗由垂体后叶提取物注射引发的大鼠心肌缺血。
葛根素的乙酰化衍生物比葛根素具有更高的生物利用度，比只用葛根素表现出更好的效果。但是发明人也确定乙酰化葛根素也存在一个最佳用量问题。
作为葛根素的衍生物，乙酰化葛根素衍生物在调节血脂，扩大冠状和大脑动脉，降低心肌细胞的耗氧量，提高微循环，防止血小板凝聚方面也有效。
本领域普通技术人员清楚包含葛根素或者它的衍生物的化合物或者包含这个化合物的药物应该在治疗心肌缺血方面有效。本领域普通技术人员也应该清楚，当特定制药方法找到并给出后，在不偏离本发明的精神与范围的同时，可以对本发明进行一些修改或变化。
实施例中使用的技术的参考文献
该申请的引用文献是把所有的引用文献合在一起。
a)Technical Requirement in Pharmacology and Toxicology Study ofNew Drug from TCM.State Drug Administration.(
实施例2 & 3)
b)Xu SY et.Methodology of Pharmacological Experiments.Peoples’Hygiene Press，Beijing.2002.(
实施例3)
c)Chen Q.et.Methodology of TCM Pharmacology Study.Peoples’Hygiene Press，Beijing.1993.(
实施例3)
d)Wang BY et.Technology and Methodology of Research andDevelopment of New Drug from TCM.Shanghai Science andTechnology Press，Shanghai.2001.(
实施例2 & 3)
表6.葛根素及其衍生物对由垂体后叶提取液注射引发的大鼠心肌缺血的T波变化的影响
| 组 | 剂量/(g/kg-1) | T波振幅(μV) | |||||
| 5s 15s 30s 2min 5min10min | |||||||
| 对照 | 2片/kg | 15.69±7.1716.11±5.30 | 105.23±33.0918.51±9.26** | 66.25±31.9822.10±11.23** | 75.15±27.2930.41±11.58** | 70.62±28.3026.62±10.99** | 19.26±10.1122.09±11.31 |
| +ve对照 | |||||||
| 葛根素 | 0.8 | 18.06±10.09 | 25.69±11.21** | 31.22±14.59** | 39.20±16.11** | 29.10±16.23** | 25.01±10.40 |
| 4ac | 1.12 | 15.09±7.62 | 23.23±10.69** | 35.40±10.93* | 36.51±16.02** | 25.60±14.23** | 25.41±10.21 |
| 5ac | 1.20 | 19.09±6.20 | 29.42±9.39** | 37.61±13.43* | 40.11±16.04** | 24.50±13.63** | 24.39±14.28 |
| 6ac | 1.28 | 16.33±9.18 | 29.09±16.50* | 39.12±15.21* | 41.05±15.60** | 29.14±10.60** | 22.11±9.81 |
**相对于对照组P＜0.01 *P＜0.05
表6
Claims (32)
1.具有下式的化合物，其中R1是2-5个碳原子的酰基；R2选
自氢原子和酰基，所述酰基含2-5个碳原子；R3是氢原子。
2.根据权利要求1根据权利要求1的化合物，其中R1是乙酰基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是乙酰基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是乙酰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中化合物是四乙酰基葛根素(4ac)，结构如下图：
6.一种含有下式的药物组合物：
其中R1是2-5个碳原子的酰基；R2选自氢原子和酰基，所述酰基含2-5个碳原子；R3是氢原子。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中R1是乙酰基。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中R2是乙酰基。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中R1和R2都是乙酰基。
10.根据权利要求6的药物组合物，其中化合物是四乙酰基葛根素(4ac)，结构如下所示：
11.含有下式的药物组合物：
其中R1是2-5个碳原子的酰基；R2选自氢原子和酰基，所述酰基含2-5个碳原子；R3是氢原子，
并且药物组合物用于心肌缺血的治疗。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中R1是乙酰基
13.根据权利要求11的药物组合物，其中R2是乙酰基
14.根据权利要求11的药物组合物，其中R1和R2都是乙酰基。
15.根据权利要求11的药物组合物，化合物是四乙酰基葛根素(4ac)，结构如下所示：
16.一种生产权利要求1的化合物的方法，包括：
a)乙酰化葛根素，制取四，五及六-乙酰基葛根素；
b)从混合物中去掉可溶于有机溶剂的物质；并
c)用柱色谱分离四，五及六-乙酰基葛根素。
17.根据权利要求16的方法，其中在a)中的乙酰化包括使用至少一种乙酰化剂来乙酰化葛根素的过程。
18.根据权利要求9的方法，其中乙酰化剂选自乙酸酐和乙酰氯。
19.根据权利要求8的方法，其中用到的有机溶剂选自二氯甲烷。
20.一种提高葛根素生物利用度的方法，其中葛根素的结构如下面方程式：
其方法包括用至少一个含2-5个碳原子的酰基取代R1。
21.根据权利要求12的方法，该方法还进一步包括用至少一个含2-5个碳原子的酰基取代R2。
22.根据权利要求12的方法，该方法还进一步包括用一个氢原子取代R2。
23.含下式的化合物在制备治疗疾病的药物中的应用：
其中R1是含2-5个碳原子的酰基；R2选自氢原子和酰基，所述酰基含2-5个碳原子；R3是氢原子。
24.根据权利要求23的方法，其中疾病为心急缺血。
25.根据权利要求23的方法，其中R1是乙酰基。
26.根据权利要求25的方法，其中疾病是心肌缺血。
27.根据权利要求23的方法，其中R2是乙酰基。
28.根据权利要求27的方法，其中疾病是心肌缺血。
29.根据权利要求23的方法，其中R1和R2都是乙酰基。
30.根据权利要求29的方法，其中疾病是心肌缺血。
31.根据权利要求23的方法，其中化合物是四酰基葛根素(4ac)，结构如下式：
32.根据权利要求31的方法，其中疾病为心肌缺血。
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