CN1763021B - 一种提纯奥利司他的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提纯奥利司他的方法，包括先以中等极性的溶媒溶解奥利司他样品，过滤，去杂质，结晶，再用非极性溶媒进行重溶解，重结晶，并视杂质的具体情况，重复进行任意一步或二步，直到符合药用标准的纯度。本发明所提供的提纯工艺适合于样品纯度为50-85％的奥利司他的提纯。用本发明所提供的工艺提纯奥利司他具有收率高、周期短、工艺简单、并适合于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的提纯方法，具体而言，本发明涉及一种制备高纯度奥利司他的方法。
背景技术
奥利司他(Orlistat)，是链霉菌属的天然产物lipstatin(尼泊司他汀)经氢化后的衍生物，化学名(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S，3S，)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，用于预防和治疗与肥胖症有关的疾病。
中国专利《一制胰脂菌素的提纯方法》(公开号：CN1266058A，2000年9月13日公开)，公开了奥利司他的提纯方法，即将链霉菌属发酵后产生的lipatatin用庚烷和含水乙酸进行双流萃取，并选用己烷或庚烷来氢化和结晶。美国专利leucine derivatives(专利号US4598089，1986年7月公开)公开了一种用色谱方法浓缩和纯化获得奥利司他的方法，即：将发酵物lipstatin浸泡浓缩上谱柱洗脱、浓缩、氢化后用庚烷结晶。虽然这些技术所公开的纯化奥利司他的方法比较简单，并也可获得符合药用标准的奥利司他，但这些技术对发酵液中的lipstatin的纯度要求很高，并要求氢化后奥利司他样品本身的纯度较高。如CN1266058A专利所公开的提纯工艺，对发酵液中的中间体lipstain的纯度要求很高：重量含量高达90％，否则根本无法提纯得到可以药用的纯度的奥利司他。而US4598089中提到的用庚烷纯化或结晶还存在不能完全有效地去除杂质，溶媒用量较大等缺陷。同时用色谱法浓缩和纯化还存在以下缺陷：收率低、周期长、中间体Lipstatin不易保存、易氧化等缺陷。
目前，国内发酵用培养基的生产还只处于初级阶段，无法提供工业用的与国外质量相当的培养基原料。比如在奥利司他的发酵过程中所用到的亚油酸，国内最好的产品含量也只达到54％，而国外的标准是60％。正因为国内发酵用的培养基原料与国外的不同及其他一些原因，在实际生产中会引起发酵后的lipstatin纯度很低，重量含量大约只有20-45％。同时因为培养基的未国产化，也使得进口培养基的价格很高，从生产成本角度考虑，根本无法应用到工业生产中。
因为lipstatin的纯度低，带来氢化后的奥利司他样品中除了含有奥利司他外还含有其他多种杂质，而且奥利司他含量很低，重量含量只有50-70％，所含杂质多，杂质的组成也与现有技术中所公开的不同，在这种实际情况下，根本无法使用现有技术进行纯化处理，如果使用现有技术纯化，所得的成品远远达不到药用的纯度要求。
发明内容
本发明克服了现有技术中低纯度的奥利司他无法提纯的缺陷，提供了一种可以将低纯度的奥利司他提纯至符合药用标准并适合于工业应用的提纯方法。
本发明的目的是克服现有技术中难以提纯低纯度奥利司他这一技术问题，提供一种能有效地去除杂质、收率高、周期短并适合于工业化生产的提纯奥利司他的工艺。
经过研究发现，中等极性的溶媒的溶解选择性较强，奥利司他很容易溶解在中等极性的溶媒中，而奥利司他样品中所含的杂质却不溶于中等极性的溶媒中，而非极性溶媒如庚烷对奥利司他样品中较多的杂质溶解度较大，不能除去杂质，只要通过几种溶媒多次交替反复地溶解、结晶就可以达到除去杂质的目的，从而得到高纯度的奥利司他的方法。发明人利用这一特点，通过将奥利司他样品溶解在中等极性的溶媒，如乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、丁酮、丁醇等中，使奥利司他溶解于溶媒中，而杂质却不溶从而有效地去除杂质。
本发明提供了一种提纯奥利司他的方法，用该方法能有效地去除杂质，得到符合药用标准的产品。
在将发酵液按常规工艺萃取浓缩、氢化、庚烷结晶得奥利司他样品后，用HPLC测得奥利司他的含量很低，含量大约只有50-85％(重量/重量)，甚至更低，距离98％的药用标准很大。
本发明公开了一种提纯奥利司他的方法，包括以下几个步骤：
1)溶解、结晶：将奥利司他样品用中等极性的溶媒溶解，按重量体积比计，溶媒的加入量与奥利司他样品的比为2-5∶1，过滤，去杂质，在所得的滤液中补加中等极性的溶媒至10-15∶1，结晶，得结晶样品；
2)重溶解、重结晶：将1)所得的结晶样品用非极性溶媒进行溶解，按重量体积比计，非极性溶媒的加入量与结晶样品的比为15-25∶1，过滤，去杂质；在所得的滤液中补加非极性溶媒，至2545∶1，结晶。
其中所述的奥利司他样品的重量含量为在50-85％左右或以下。如果含量高于85％甚至高达90％以上的奥利司他样品，可以用现有技术的工艺进行提纯。本发明的提纯工艺对于提纯高于85％的奥利司他而言，与现有技术相比优越性不是非常显著。而对于含量低于50％的奥利司他样品，本发明也可以提纯，只是在提纯过程中要多次的重复，这会延长生产周期，及大大地增加生产成本，从工业化角度来讲，从低于50％的奥利司他样品中提纯到符合药用标准的纯品是不符合工业化生产要求的。
其中在步骤1)中，在溶解时溶媒的加入量与奥利司他样品的重量体积比为2-5∶1，优选为3-4∶1。如果加的溶媒量太少，溶液粘度过大，奥利司他不能完全溶解在溶媒中，很难过滤。如果溶媒加入量过多，杂质也会溶入到溶媒中与奥利司他混在一起，起不到去除杂质的作用。在结晶时，中等极性溶媒的加入量也很重要，优选10∶1左右。如果加入太少，结晶速度太快，会将杂质也一起结进去；而加入太多的话，奥利司他在溶剂中溶解太多，结晶不好，收率太低。
其中在所述的步骤2)中，重溶解时，非极性溶媒的加入量以重量体积比优选为20∶1左右。在重结晶中，非极性溶媒的加入量也很重要，可以选择25-45∶1的量，但当选择30-40∶1的量时，奥利司他的结晶较为完全，晶形也比较好。
其中所述的步骤1)中，中等极性溶媒为乙醇、乙腈、丙酮、丙二醇、异丙醇、丁酮、丁醇等，优选乙腈。
其中所述的步骤2)中，非极性溶媒为庚烷、己烷、四氯化碳、氯仿、或石油醚等，优选庚烷，因为用庚烷不旦可以除去主峰后的杂质，而且可以提高奥利司他的重量含量。
在奥利司他的提纯过程中，在结晶步骤后，对结晶样品进行高效液相色谱法(HPLC)检测，视杂质的具体情况，重复进行步骤1)或步骤2)或重复进行步骤1)与2)，并对其进行HPLC检测，直到符合药用标准的纯度。
在奥利司他的提纯过程中，所用的溶媒用工业常规方法，比如旋转蒸发仪，可以进行回收或套用。一方面节约了生产成本，一方面不会造成工业污染。适合于工业化的大生产。
在整个提纯过程中，过滤所用的滤膜孔径可选择0.8μm、0.45μm、0.22μm，考虑流速和除杂效果，优选0.45μm。
本发明所公开提纯奥利司他的方法对于发酵液萃取浓缩的lipstatin的纯度要求不高，大约20-45％即可。而专利CN1266058A中的lipstatin纯度为90％。因此本发明主要提供将纯度较低的中间体lipstatin氢化后所得的低纯度的奥利司他(重要含量50-85％，甚至更低)进行纯化处理得到合格品的方法。
经过本发明公开的提纯工艺后，采用高效液相色谱法测定奥利司他含量，奥利司他的重量含量可达98％以上，符合药用标准。
本发明公开的提纯奥利司他的工艺简单、方便，生产成本低，适合于工业化。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步说明。
实施例1
发酵萃取浓缩液含lipstatin 30％(重量/重量)120ml，氢化后得样品，含奥利司他样品46g，含量52％，样品色灰约，加丙酮150ml溶解、过滤，补加丙酮至600ml，结晶，抽滤，得30g结晶，类白色，HPLC检测含量96％(W/W)，最大杂质0.52％。再加丙酮120ml，溶解，过滤，补加丙酮至400ml，低温结晶，抽滤，得25g结晶，类白色，HPLC检测，含量97％，最大杂质0.4％。加500ml庚烷重新溶解，过滤，补加庚烷至900ml，结晶，得到奥利司他纯品20g，含量98.8％，最大杂质0.4％。
实施例2
发酵萃取浓缩液Lipstatin纯度40％(重量/重量)90ml，HPLC纯度74％(按峰面积归一化法计算)，氢化后得奥利司他样品52g，含量68.9％，最大杂质2.0％，加乙醇110ml溶解、过滤、补加乙醇至530ml，结晶，得到奥利司他样品35g，纯度83.1％，最大杂质0.9％。加庚烷550ml重溶解，过滤，补加庚烷至1300ml，结晶，得到奥利司他样品34g，纯度88.1％，最大杂质0.9％。加庚烷700ml重溶解，过滤，补加庚烷至1000ml，结晶，得到奥利司他纯品14g，纯度98.5％，最大杂质低于0.5％。
实施例3
发酵萃取浓缩液含lipstatin 35％(重量/重量)100ml，HPLC纯度71％(按峰面积归一化法计算)，氢化后得奥利司他样品约51g，含量70％，样品色灰，加乙腈150ml溶解、过滤，补加乙腈至750ml，结晶，得奥利司他样品32g，类白色，纯度91.1％，最大杂质0.92％；加己烷750ml重溶解，过滤，补加己烷至1400ml，结晶，得到奥利司他样品31g，纯度93.5％，最大杂质0.92％的。加乙腈65mi溶解、过滤，补加乙腈至310mi，结晶，得奥利司他样品18g，类白色，纯度95.1％，最大杂质0.53％；加己烷270ml重溶解，过滤，补加己烷至420ml，结晶，得到奥利司他纯品16g，纯度98.6％，最大杂质0.5％以下。
Claims (2)
1.一种提纯奥利司他的方法，包括以下几个步骤：
1)溶解、结晶：将奥利司他样品用中等极性的溶媒溶解，按体积重量比计，溶媒的加入量与奥利司他样品的比为2-5∶1，过滤，去杂质，在所得的滤液中补加中等极性的溶媒至10-15∶1，结晶，得结晶样品；
2)溶解、重结晶：将1)所得的结晶样品用非极性溶媒进行溶解，按体积重量比计，非极性溶媒的加入量与结晶样品的比为15-25∶1，过滤，去杂质；在所得的滤液中补加非极性溶媒，至25-45∶1，结晶；
其中，所述的奥利司他样品的重量含量为50-85％；所述的中等极性溶媒为乙醇、乙腈、丙酮；所述的非极性溶媒为庚烷、己烷或石油醚。
2.根据权利要求1所述的提纯奥利司他的方法，其特征是重复进行其中任意一步或二步，直到符合药用标准的纯度。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1266058A (zh) * | 1999-01-29 | 2000-09-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 一制胰脂菌素的提纯方法 |
| WO2003047531A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2003047531A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms |
| WO2005007639A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Biocon Limited | Preparation of tetrahydrolipstatin by hydrogenation of lipstatin, solvent extraction and purification |
| WO2005026140A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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