CN1763018A

CN1763018A - 噁唑烷酮类化合物

Info

Publication number: CN1763018A
Application number: CN 200510015288
Authority: CN
Inventors: 刘登科; 徐为人; 黄长江; 任戎; 张士俊; 吴楠; 刘默; 闫芳芳; 王平保
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2006-04-26
Anticipated expiration: 2025-09-30
Also published as: CN1763018B

Abstract

具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，它们作为药物，特别是作为抗菌药物的用途。

Description

噁唑烷酮类化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗菌作用的化合物及其作为抗菌药物的用途。

背景技术

近年来，各类抗生素与抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难，细菌接触抗菌药物后，通过质粒或染色体介导发生变异，获得耐药性。目前，一致认为主要有四种作用机制，分别是：产生抗生素酶，灭活抗菌素；作用靶位变异，不应答抗菌药物；改变膜外通透性，阻断药物进入；增强外排，加速泵出进入体内的药物。由于现有药物尚难有效控制此等耐药菌感染，促使药物化学家努力研制新型抗耐药性细菌药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。

噁唑烷酮类抗菌剂为化学全合成的抗菌剂，用于治疗耐多种药物的革兰氏阳性菌和结核杆菌感染显示出极好的前景，目前已经成为一类新型抗菌剂。

噁唑烷酮类化合物已见于下列文献：

EP311090公开了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮类化合物；EP609905公开了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮类化合物；CN1121919A公开了五元杂芳基噁唑烷酮；WO93/23384公开了含有取代的二嗪(哌嗪)部分的噁唑烷酮和它们作为抗微生物剂的用途。WO93/09103公开了用作抗微生物剂的取代芳基和杂芳基-苯基-噁唑烷酮。WO90/02744公开了用作抗微生物剂的5′-二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，和3-(氮取代的)-苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。EP352781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。EP316594公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。EP312000公开了苯基甲基取代的苯基噁唑烷酮。

其它参考文献公开了各种各样的噁唑烷酮类化合物，包括：J.Med.Chem.，32，1673-81(198)；J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Tetrahedron，45，1323-26(1989)；J.Med.Chem.，35，1156(1992)；US4,801,600；US4,128,654；US4,250,318；US5,164,510；US5,523,403；US5,736,545；US5,981,528；US6,239,152B1；EP0657440；EP0694544；EP0738726；WO94/01110；WO95/07271；WO97/14690；WO97/37980；WO98/01447。

发明内容

本发明公开了新型噁唑烷酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及它们作为药物的应用，特别是作为抗菌药物的应用。

本发明涉及通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐。

R₁：

(a)氨基(当X为NH时)；

(b)-NH-R₅；

其中R₅为C₁-C₈烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环；-CO-R₆或-SO₂-R₇，其中R₆，R₇为C₁-C₈烷基或被氟，氯，羟基，腈基取代的C₁-C₈烷基；被氯，氟，C₁-C₆烷基，C₁-C₈烷氧基，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基单、双或多取代芳基。

其中R₈，R₉同时或分别为氢，C₁-C₈烷基，该烷基可任意被下列一个或多个基团取代：氟，氯，羟基，C₁-C₈烷氧基，氨基，C₁-C₈烷氨基，C₁-C₈二烷基氨基。当R₉为H，则R₈为芳基时，该芳基可以被下列一个或多个基团所取代：C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羟基；若为杂环芳基，可以是含硫、氧、氮的五环、六环杂环芳基。

(d)-N＝R₁₀；

其中R₁₀为C₃-C₆环烷基或被C₁-C₃烷基，被羟基、氟、氯取代的C₃-C₆环烷基，含有被硫、氧、氮杂原子取代的三元环、四元环、五元环、六元环，该环状结构可以被下列一个或多个基团取代：羟基，氟，氯，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基及被氟，氯取代的C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基，苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，单或双取代的苯基。

R₂，R₃：同时或分别为氢，氟，氯，硝基，C₁-C₈直链或支链烷基，该烷基可以任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，羟甲基，腈基，C₁-C₆烷氧基。

R₄：可以为C₁-C₈烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环；-CO-R₁₁或-SO₂-R₁₂，其中R₁₁，R₁₂为C₁-C₈烷基或被氟，氯，羟基，腈基取代的C₁-C₈烷基；被氯，氟，C₁-C₆烷基，C₁-C₈烷氧基，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基单、双或多取代芳基。

X：NH，S。

Y：CH，N。

Z：CH，N，O，S，其中为O，S时，R₄不存在。

m，n：1～3。

本发明所述的C₁-C₈直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基等等。

所述的C₁-C₃烷基或氯、氟取代C₁-C₃烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C₁-C₃烷氧基或氯、氟单或双取代的C₁-C₃烷氧基；C₁-C₈烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。

所述的C₁-C₈烷氨基，C₁-C₈取代烷氨基，C₁-C₈二烷基氨基，C₁-C₈取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、羟乙氨基、二羟乙氨基等等。

所述的C₂-C₈烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等等。

所述的C₃-C₆环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。

所述取代的杂原子的三元环、四元环、五元环、六元环，杂原子选自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-异丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻喃-4-基等等。

较可取的化合物及其代码为：

L1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-氨基胍氢碘酸盐

L2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-环己叉基氨基胍

L3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-异丙基)苯甲叉]氨基胍

L4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(2-甲基-2-苯基)乙叉]氨基胍

L5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基胍

L6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍

L7：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羟基)苯甲叉]氨基胍

L8：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[4-氯苯甲叉]氨基胍

L9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基硫脲

L10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-环己叉基氨基胍

L11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基胍

L12：(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍

L13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羟基)苯甲叉]氨基胍

L14：实施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基)-N′-[呋喃甲叉]氨基胍

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。

下面通过抑菌实验进一步说明本发明化合物对细菌的抑制作用。

1、实验材料

(1)培养基：微生物鉴定培养基PH7.9±0.1北京三药科技开发公司批号：020425

(2)菌种：短小芽孢杆菌CMCC 63202，表皮葡萄球菌CMCC26069，绿脓假单孢菌CMCC10211，肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117，大肠埃希氏菌CMCC 44113，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所。

2、实验方法

(1)样品及代码：

样品：L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14。

配制方法：分别称取约2mg上述各样品，于50ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸馏水加至刻度，浓度为10μmol/L，过滤除菌，用2ml的离心管分装。

(2)培养平皿的制备：

一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm)，冷至48-50℃，分别加入适量的菌液(菌浓度为0.1％)，倒入调好水平的培养平皿中，小心赶走气泡，培养基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好标记，备用。

(3)样品的测定

在培养平皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯，注意与标记位置对应，用微量加样器取各样品50μl加样，做2-3个复管，做好加样记录，放置在37℃CO₂培养箱中培养16-18h后，用游标卡尺测量抑菌圈直径。

3、实验结果：

结果表明，化合物对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等有抑菌作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌等未见抑菌作用，提示本类结构的化合物具有抗G⁺菌的作用。

	表皮葡萄球菌	金黄色葡萄球菌	肺炎链球菌	大肠杆菌	绿脓杆菌
	表皮葡萄球菌	金黄色葡萄球菌	肺炎链球菌	大肠杆菌	绿脓杆菌	L1：	-	-	-	-	-
L2：	+	+	-	-	-	L1：	-	-	-	-	-
L2：	+	+	-	-	-	L3：	+	+	+	-	-
L4：	+	+	+	-	-	L3：	+	+	+	-	-
L4：	+	+	+	-	-	L5：	+	+	+	-	-
L6：	+	+	+	-	-	L5：	+	+	+	-	-
L6：	+	+	+	-	-	L7：	-	-	-	-	-
L8：	+	+	+	-	-	L7：	-	-	-	-	-
L8：	+	+	+	-	-	L9：	+	+	+	-	-
L10	+	+	-	-	-	L9：	+	+	+	-	-
L10	+	+	-	-	-	L11	+	+	-	-	-
L12	+	+	+	-	-	L11	+	+	-	-	-
L12	+	+	+	-	-	L13	+	+	+	-	-
L14	-	-	-	-	-	L13	+	+	+	-	-

+：有抑菌作用；-：未见有抑菌作用

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振(¹HNMR/¹³CNMR)等更进一步确证其结构。

实验中所需要的中间体：

氨基物1 氨基物2

中间体1 中间体2

中间体3 中间体4

中间体5 中间体6

中间体7 中间体8

中间体9

氨基物1的制备参考Journal of Medicinal Chemistry.1996.39(3)：673～378.提供的方法，氨基物2也可按上述方法制备，这是熟悉本专业的人士所明了的。

氨基物1：R_f＝0.38(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)；HPLC99.5％；¹HNMR(CDCl₃，400Hz)：δ7.468(dd，1H，Ar-H)，7.147(m，1H，Ar-H)，6.924(t，1H，Ar-H)，4.655(m，1H，O-CH)，4.003(t，1H)，3.853(m，4H，CH₂OCH₂)，3.814(t，1H)，3.120(dd，1H)，3.047(t，4H，CH₂NCH₂)，2.981(dd，1H)，2.210(s，2H，NH₂)。

氨基物2：R_f＝0.23(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)；HPLC 99.2％；¹HNMR(DMSO，400Hz)：δ7.173(dd，1H，Ar-H)，7.173(dd，1H，Ar-H)，7.028(t，1H，Ar-H)，4.573(m，1H，O-CH)，4.003(t，1H，CH-N)，3.806(t，1H，CH-N)，2.899(m，4H，CH₂O-CH₂)，2.841(m，2H，N-CH₂)，2.746(m，2H，NH₂)，1.631(m，4H，-CH₂CH₂-)，1.513(m，2H，-CH₂-)。

中间体1～7按下列通法制备：

等摩尔氨基脲与碘甲烷于无水甲醇中回流反应4小时，反应毕，冷却。析出白色固体，过滤，无水甲醇洗，得S-甲基氨基异硫脲。m.p.133.5～134.4℃。

S-甲基氨基异硫脲在甲醇中与等摩尔的环己酮、4-异丙基苯甲醛、2-甲基苯乙醛、2-苯并环己酮、5-甲基噻吩甲醛、对羟基苯甲醛、呋喃甲醛反应，制得相应中间体1、中间体2、中间体3、中间体4、中间体5、中间体6、中间体7。

中间体8、中间体9可按下列方法制备：

等摩尔的水合肼(80％)、二硫化碳、氢氧化钾(溶于4倍量的水中)加入异丙醇中，于5～10℃反应4小时。然后滴加等摩尔的碘甲烷，约30分钟加完，继续保温反应3小时后放置4小时。过滤即得肼基二硫代甲酸甲酯。m.p.82.0～82.4℃。

上述肼基二硫代甲酸甲酯于无水乙醇中在40～50℃分别与等摩尔的对氯苯甲醛、α-苯并环己酮反应，制得相应中间体8、中间体9。

中间体	熔点(℃)	R_f
中间体	熔点(℃)	R_f	中间体1中间体2中间体3中间体4中间体5中间体6中间体7中间体8中间体9	76.5～77.580.1～80.772.5～73.9192.1～193.2158.0～159.7未测未测176.8～178.3146.1～147.3	0.83(无水乙醇)0.59(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)0.82(乙酸乙酯)0.79(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)0.65(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)0.58(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)0.53(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)0.31(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)未测

实施例1

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-氨基胍氢碘酸盐(L1)

将1g(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(氨基物1)和0.8gS-甲基氨基异硫脲氢碘酸盐投入到10ml无水乙醇中于40℃反应5～6h后升温至回流，保温反应2～3h，趁热过滤，干燥，得白色固体，m.p.208.2～209.4℃。

实施例2

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-环己叉基氨基胍(L2)

将5g中间体1和2.5g氨基物1投入到50ml无水乙醇中，氮气保护，升温至回流反应3h，加入另外2.5g氨基物，回流反应21h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固体，干燥，m.p.144.4～145.7℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.38。

成柠檬酸盐：取上述产物1.5g，溶于45ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔柠檬酸，保温反应30min。降至室温，放置12小时。析出白色固体，过滤。所得固体经干燥即得其柠檬酸盐，m.p.206～207.6℃。

实施例3

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-异丙基)苯甲叉]氨基胍(L3)

将1.2g中间体2和0.5g氨基物1投入到10ml无水乙醇中，氮气保护，升温至回流反应3h，加入另外0.5g氨基物，回流反应2～3h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得少量固体，干燥，m.p.119.0～120.0℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.48。

实施例4

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(2-甲基-2-苯基)乙叉]氨基胍(L4)

将1.0g中间体3和0.5g氨基物1投入到10ml无水乙醇中，氮气保护，升温至回流反应3h，加入另外0.4g氨基物，回流反应12h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固体，干燥，m.p.65～85℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.48。

实施例5

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基胍(L5)

将1.2g中间体4和1.0g氨基物1投入到50ml无水乙醇中，氮气保护，回流反应12h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固体，干燥，m.p.182.0～182.5℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.44。

实施例6

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍(L6)

将1.2g中间体5和1.1g氨基物1投入到50ml无水乙醇中，氮气保护，回流反应17h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固体，干燥，m.p.161.3～161.7℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.51。

实施例7

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羟基)苯甲叉]氨基胍(L7)

将4g中间体6和5g氨基物1投入到50ml无水乙醇中，氮气保护，回流反应17h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固体，干燥，m.p.182.4～182.9℃，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，产物点R_f值0.30。

成钠盐：取上述产物2g，溶于60ml甲醇中，冰水冷却至10～15℃，搅拌下滴加30％的氢氧化钠水溶液，至PH10减压蒸尽溶剂，加入35ml无水乙醇/水(6/4，V/V)混合溶液，加热至回流，趁热过滤，滤液室内放置。过滤，得白色固体，干燥即得其钠盐，m.p.＞230℃。

实施例8

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[4-氯苯甲叉]氨基胍(L8)

将1g中间体8和1.3g氨基物1投入到20ml无水乙醇中，氮气保护，回流反应17h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶1∶0.05)，得固体，干燥，m.p.187.3～188.2℃，TCL层析(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶1∶0.05)，产物点R_f值0.76。

实施例9

(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基硫脲(L9)

将1.5g中间体9和1.0g氨基物1投入到25ml无水乙醇中，氮气保护，回流反应17h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝4∶3∶0.05)，得固体，干燥，m.p.153.3～154.8℃，TLC层析(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺1∶1∶0.05)，产物点R_f值0.80。

实施例10

(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-环己叉基氨基胍(L10)

将1g中间体1和2.8g(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(氨基物2)投入到150ml无水乙醇中于50℃反应5h后升温至回流反应3h，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)产物点R_f值0.65，柱层析收集Rf值0.65产物点液体，后将液体溶于DMF中，加入水至无固体生成，过滤，干燥，得白色固体，m.p.77.4～78.7℃。

实施例11

(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并环己叉]氨基胍(L11)

将1.5g中间体4和1.5g氨基物2投入到150ml无水乙醇中于50℃反应5h后升温至回流反应3h，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)产物点R_f值0.60，柱层析收集Rf值0.60产物点液体，后将液体溶于DMF中，加入水至无固体生成，过滤，干燥，得白色固体。

实施例12

(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍(L12)

将1.5g中间体5和2g氨基物2投入到150ml无水乙醇中于50℃反应5h后升温至回流反应3h，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)产物点R_f值0.55，柱层析收集Rf值0.55产物点液体，后将液体溶于DMF中，加入水至无固体生成，过滤，干燥，得白色固体

实施例13

(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羟基)苯甲叉]氨基胍(L13)

将2g中间体6和2.5g氨基物2投入到150ml无水乙醇中于50℃反应5h后升温至回流反应3h，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)产物点R_f值0.60，柱层析收集Rf值0.60产物点液体，后将液体溶于DMF中，加入水至无固体生成，过滤，干燥，得白色固体。

成钾盐：取上述产物1g，溶于87ml无水甲醇中，冰水冷却至10～15℃，搅拌下滴加25％的氢氧化钾水溶液，至PH11。减压蒸尽溶剂，加入26ml无水乙醇/水(6/4，V/V)混合溶液，加热至回流，保温十分钟，趁热过滤，滤液室内放置，析出白色固体，过滤，干燥即得其钾盐，m.p.＞235℃。

实施例14

(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基)-N′-[呋喃甲叉]氨基胍(L14)

将1.7g中间体7和1.0g氨基物2投入到150ml无水乙醇中于50℃反应5h后升温至回流反应3h，TLC层析(展开剂：无水乙醇∶三乙胺＝30∶1)产物点R_f值0.60，柱层析收集Rf值0.60产物点液体，后将液体溶于DMF中，加入水至无固体生成，过滤，干燥，得白色固体。

为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。

实施例1

每片含100mg活性成分的片剂制备：

mg/片

L-3 100

乳糖 50

微晶纤维素 80

淀粉 50

羟甲纤维素 40

硬脂酸镁 5

将活性成分，乳糖、淀粉、微晶纤维素过100目筛，并充分混匀，将2％羟甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。

实施例2

每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：

用量/囊重量浓度(％)

L-4 100mg 30.0

聚氧乙烯脱水山梨 0.05mg 0.02

糖醇单油酸酯

淀粉 250mg 69.98

总计 350.05mg 100.00

Claims

1、具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁：

(a)氨基(当X为NH时)；

(b)-NH-R₅；

其中R₅为C₁-C₈烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环；-CO-R₆或-SO₂-R₇，其中R₆，R₇为C₁-C₈烷基或被氟，氯，羟基，腈基取代的C₁-C₈烷基；被氯，氟，C₁-C₆烷基，C₁-C₈烷氧基，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基单、双或多取代芳基；

其中R₈，R₉同时或分别为氢，C₁-C₈烷基，该烷基可任意被下列一个或多个基团取代：氟，氯，羟基，C₁-C₈烷氧基，氨基，C₁-C₈烷氨基，C₁-C₈二烷基氨基；当R₉为H，则R₈为芳基时，该芳基可以被下列一个或多个基团所取代：C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羟基；若为杂环芳基，可以是含硫、氧、氮的五环、六环杂环芳基；

(d)-N＝R₁₀；

其中R₁₀为C₃-C₆环烷基或被C₁-C₃烷基，被羟基、氟、氯取代的C₃-C₆环烷基，含有被硫、氧、氮杂原子取代的三元环、四元环、五元环、六元环，该环状结构可以被下列一个或多个基团取代：羟基，氟，氯，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基及被氟，氯取代的C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基，苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，单或双取代的苯基；

R₂，R₃：同时或分别为氢，氟，氯，硝基，C₁-C₈直链或支链烷基，该烷基可以任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，羟甲基，腈基，C₁-C₆烷氧基；

R₄：可以为C₁-C₈烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环；-CO-R₁₁或-SO₂-R₁₂，其中R₁₁，R₁₂为C₁-C₈烷基或被氟，氯，羟基，腈基取代的C₁-C₈烷基；被氯，氟，C₁-C₆烷基，C₁-C₈烷氧基，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基单、双或多取代芳基；

X：NH，S；

Y：CH，N；

Z：CH，N，O，S，其中为O，S时，R₄不存在；

m，n＝1～3。

2、如权利要求1所述的式I化合物，其中R₂为氢或氟时，R₃为氟或氢。

3、如权利要求1所述的式I化合物，其中当m为1～3时，n为3～1。

4、如权利要求1所述的式I化合物，其中药学上可接受的盐系指本发明化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。

5、一种药物组合物，它含有权利要求1所定义的式I化合物以及药学上可接受的一种或多种赋形剂。

6、权利要求1所述的式I化合物，在制备用于治疗敏感细菌感染病人的药物方面的应用。