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CN1756738A - α－(3－芳硫基)苯乙酮的制备方法 - Google Patents

α－(3－芳硫基)苯乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)的α－(3－芳硫基)苯乙酮的方法，其中取代基R1和R2各自独立地表示C1－C6烷基或任选取代的苯基或苄基。本发明方法的特征在于：A)使其中取代基R1如上所定义的通式(II)的苯乙酮与硫酰氯反应并随后水解，和B)使如此得到的反应混合物与其中取代基R2如上所定义的通式(III)的苯硫酚反应。

Description

α-(3-芳硫基)苯乙酮的制备方法
本发明涉及一种制备通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮的改进方法：
其中取代基R1和R2各自独立地为C1-C6烷基或任选取代的苯基或苄基。
式I化合物是合成药物活性物质的中间体；1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮(ethanone)是制备抗骨质疏松的活性成分雷洛昔芬的结构单元。
特别在WO 02/42261中公开了式I化合物的制备。根据该教导，α-氯代-或α-溴代苯乙酮由对应的苯乙酮和卤化试剂制备并进行分离。然后在不与水混溶的溶剂中使它们与碱性水溶液中的合适苯硫酚反应，从而使硫醇阴离子亲核取代卤原子。
然而，该程序的缺点在于必须分离α-氯代-或α-溴代化合物。这首先在反应混合物的处理以及随后在有价值产物的提纯中导致不可忽视的产率损失。其次，工业规模的该分离昂贵且不便操作，因为该化合物强烈催泪且敏感从而必须以无污染的方式输送。
本发明的目的是找到一种制备通式I的化合物的方法，该方法无需分离、提纯、干燥和输送α-氯代-或α-溴代苯乙酮。
我们发现该目的由开头所述的方法实现，该方法包括：
A)使其中取代基R1如上所定义的通式II的苯乙酮：
与硫酰氯反应并随后水解，和
B)使如此得到的反应混合物与其中取代基R2如上所定义的通式III的苯硫酚反应：
本发明方法用于制备式I化合物，优选1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
有用的起始化合物是其中取代基R1为C1-C6烷基如甲基，乙基、异丙基、正丁基或异丁基、苯基或苄基的通式II的苯乙酮，其中苯基和苄基可以带有在反应条件下呈惰性的取代基，例如卤素或氧烷基。优选R1为短链烷基，特别是甲基。
在反应步骤A)中使通式II的苯乙酮与硫酰氯SO2Cl2反应。在该反应中，通常使用摩尔过量的硫酰氯，优选1.1-2mol，更优选1.7-1.8mol硫酰氯每摩尔苯乙酮。
优选在脂族醇存在下进行氯化。优选饱和、非支链或支链醇，特别是具有1-10个碳原子的那些，特别是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。
在本方法中可采用单独的醇或醇的混合物。
脂族醇的用量通常为0.1-10mol，优选2-6mol每摩尔通式II的苯乙酮。
有用的其它溶剂是惰性有机溶剂，如饱和脂族烃类，例如己烷、庚烷或辛烷，以及脂环族烃类，如环己烷。此外，可以使用氯代脂族烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷。还可以使用芳族溶剂，如苯、甲苯、乙苯、二甲苯类如邻-二甲苯，卤代芳族烃类如氯苯和二氯苯。
优选芳族溶剂(优选甲苯)与脂族醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇，优选1-丁醇)的混合溶剂。重量过量的醇是有利的，并且已经证明1重量份芳族溶剂比2-20，优选8-12重量份脂族醇的混合比例特别有用。
通常首先将通式II的苯乙酮加入该溶剂或混合溶剂中，然后加入硫酰氯。该反应例如可以在搅拌釜中进行。该反应可以在大气压力和0-50℃的温度下进行；在更高温度下，该反应选择性下降，而更低的温度对选择性、产率和工艺技术不能提供显著优势。
在加入硫酰氯之后，可以继续搅拌一会儿该混合物。然后水解反应混合物，直到过量硫酰氯已经反应。在优选的实施方案中，在水解之后使该混合物呈弱酸性并将pH调节到5.0-6.0。这通过加入碱如碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾或优选氢氧化钠而进行。
在反应步骤B)中，使在反应步骤A)中就地制备的α-氯代苯乙酮与其中取代基R2为C1-C6烷基如甲基、乙基、异丙基、正丁基或异丁基、苯基或苄基的式III的苯硫酚反应，其中苯基和苄基可以带有在反应条件下呈惰性的取代基，例如卤素或氧烷基。优选R2为短链烷基，特别是甲基。
将式III的苯硫酚加入来自步骤A)的反应混合物中。苯硫酚的量通常为0.8-2.0mol，优选0.90-1.05mol苯硫酚每摩尔式II的苯乙酮。
在优选的实施方案中，在加入通式III的苯硫酚之后将pH调节到6.0-9.0，为此可以使用例如碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾或优选氢氧化钠的碱。
借助气相色谱法检验反应终点。
可以采用本身已知的方式分离反应产物。为此，优选将反应混合物冷却到0-5℃，加入产物晶体作为晶种并进一步搅拌约30分钟。过滤产物，用水浸渍(digest)并随后用甲醇浸渍，洗涤并干燥。
本发明方法可以制备高产率和高纯度的通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮。采用在工艺工程上令人意外的简单方式避免了现有技术的缺点，特别是可以显著减少为了避免与中间体接触而采取的复杂措施。
实施例1：制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮
首先将48.1g(0.32mol)4-甲氧基苯乙酮加入11ml甲苯和117ml 1-丁醇中。采用冰冷却，在25-30℃下滴加74.62g(0.55mol)硫酰氯(苯乙酮∶硫酰氯的摩尔比为1∶1.7)。在继续搅拌30分钟后，用210ml水水解反应混合物并使用40ml浓氢氧化钠溶液调节到pH为6.0，同时温度不超过30℃。
然后加入44.80g(0.32mol)3-甲氧基苯硫酚并采用浓氢氧化钠溶液将pH调至8.5。在继续搅拌1小时后将混合物冷却到0-5℃，加入产物晶体作为晶种并另外搅拌30分钟。滤出晶体，用200ml水浸渍，然后用200ml水洗涤，用75ml甲醇浸渍并用75ml甲醇洗涤。在30℃下干燥晶体。产率：64.8g(0.225mol)1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮，70％纯度(GC)：99.5％
实施例2：制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮
首先将48.1g(0.32mol)4-甲氧基苯乙酮加入11ml甲苯和117ml 1-丁醇中。采用冰冷却，在25-30℃下滴加74.62g(0.55mol)硫酰氯(苯乙酮∶硫酰氯的摩尔比为1∶1.7)。在继续搅拌30分钟后，用210ml水水解反应混合物并使用40ml浓氢氧化钠溶液调节到pH为6.0，同时温度不超过30℃。
然后加入44.80g(0.32mol)3-甲氧基苯硫酚并使用浓氢氧化钠溶液将pH调至7.0。在继续搅拌1小时后将混合物冷却到0-5℃，加入产物晶体作为晶种并另外搅拌30分钟。滤出晶体，用200ml水浸渍，然后用200ml水洗涤，用75ml甲醇浸渍并用75ml甲醇洗涤。在30℃下干燥晶体。产率：63.6g(0.221mol)1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮，69％纯度(GC)：97.5％

Claims (5)

1.一种制备通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮的方法：
Figure A2004800060720002C1
其中取代基R1和R2各自独立地为C1-C6烷基或任选取代的苯基或苄基，该方法包括：
A)使其中取代基R1如上所定义的通式II的苯乙酮：
Figure A2004800060720002C2
与硫酰氯反应并随后水解，和
B)使如此得到的反应混合物与其中取代基R2如上所定义的通式III的苯硫酚反应：
Figure A2004800060720002C3
2.如权利要求1所要求的方法，其中制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中在芳族溶剂和脂族醇的混合溶剂中进行反应步骤A)。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中在水解之后并在加入通式III的苯硫酚之前将pH调节到5.0-6.0。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中反应步骤B)在pH为6.0-9.0下进行。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053910A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
CA2964900C (en) 2014-09-25 2023-02-21 Progenity, Inc. Electromechanical pill device with localization capabilities
EP3498687A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-19 Siegfried AG Improved synthesis of monochlorinated acetophenone

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509682B2 (en) * 1975-10-28 1980-05-22 Eli Lilly And Company 2-Aroyl-3-Phenylbenzothiophene Derivatives
DE19511861A1 (de) * 1995-03-31 1996-10-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von a-Chloralkylarylketonen
WO2002042261A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company PROCESS FOR PREPARING α-(3-ARYLTHIO)-ACETOPHENONES
CN1370533A (zh) * 2001-02-27 2002-09-25 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 一类新的苯并噻吩类化合物在防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病中的用途
FR2827602A1 (fr) 2001-07-23 2003-01-24 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de alpha-halogenoalkylarylcetones et de leurs produits intermediaires halogenes de type cetal cyclique

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