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CN1742015A - 用作抗菌药物的噁唑烷酮和/或异噁唑啉衍生物 - Google Patents

用作抗菌药物的噁唑烷酮和/或异噁唑啉衍生物 Download PDF

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CN1742015A
CN1742015A CN 200380109196 CN200380109196A CN1742015A CN 1742015 A CN1742015 A CN 1742015A CN 200380109196 CN200380109196 CN 200380109196 CN 200380109196 A CN200380109196 A CN 200380109196A CN 1742015 A CN1742015 A CN 1742015A
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CN
China
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alkyl
ring
alkoxy
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optionally substituted
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Pending
Application number
CN 200380109196
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English (en)
Inventor
D·R·卡卡纳格
M·B·格拉夫斯托克
N·J·哈尔斯
S·I·豪克
T·P·韦伯
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作抗菌剂，在(I)中C为例如式(D)、式(E)、式(H)，其中A和B独立选自(i)式(J)和(ii)式(K)，m为1或2；R2b和R6b、R2a和R6a、R3a和R5a选自例如H、F、OMe和Me；R2b’和R6b’、R2a’和R6a’、R3a’、R5a’选自例如H、OMe和Me；R1a为例如任选取代的(1－10C)烷基；R1b例如选自－NR5C(＝W)R4、式(a)或式(b)，其中HET－1为例如异噁唑基而HET－2为例如三唑基或四唑基。还介绍了制备式(I)化合物的方法、包含它们的药用组合物以及它们用作抗菌药物的用途。

Description

用作抗菌药物的噁唑烷酮和/或异噁唑啉衍生物
本发明涉及抗菌化合物，尤其是含取代的噁唑烷酮环和/或异噁唑啉环的抗菌化合物。本发明进一步涉及它们的制备方法、用于其制备的中间体、它们作为治疗药物的用途以及包含它们的药用组合物。
国际微生物学界一直以来对抗生素耐药性的发展表示密切关注，耐药性导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。一般说来，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。本发明化合物被认为能有效抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。
尤其重要的是革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)和分枝杆菌，因为它们的耐药性菌株一旦形成，就很难治疗并且很难从医院环境根除。这样的菌株实例有耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
用于治疗这样的耐药性革兰氏阳性病原体的主要临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，伴有多种毒性包括肾毒性。此外，最重要的是万古霉素和其它糖肽也正出现抗菌耐药性。这种耐药性正以稳定的速率增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体的疗效越来越低。如今，用于治疗上呼吸道感染的药物(例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯)的耐药性也在增加，上呼吸道感染也是由某些革兰氏阴性菌株引起，包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
本领域已有某些含噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory et al，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park et al，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。可能通过某些方式形成耐已知抗菌药物的细菌，例如(i)细菌上活性结合位点的演变，致使以前的活性药效团效果降低或者变得多余，和/或(ii)形成化学灭活特定药效团的方式，和/或(iii)形成外泵机制。因此，需要不断寻找具有有益药理学特征的抗菌药，尤其是包含更为有效的新型药效团的化合物。
我们发现了一类含双取代的噁唑烷酮和/或异噁唑啉环的联芳基抗菌化合物。这些化合物具有抗革兰氏阳性病原体(包括MRSA和MRCNS)活性，尤其对万古霉素和/或利奈唑胺表现耐药性的各种菌株具有有效活性以及对氨基苷和临床使用的β-内酰胺都有耐药性的屎肠球菌(E.faecium)菌株具有有效活性，而且也对某些难以培养的革兰氏阴性菌株(例如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、支原体属和衣原体菌株)具有有效活性。本发明化合物包含两种能够作为药效团的基团。这两种基团可独立结合药效团结合位点，药效团结合位点可以相似或不同，相似或不同位点可同时或不同时被一种微生物占据，或者与相似或不同位点的不同结合方式的相对重要性在不同种属微生物之间可能不同。或者一种基团可于某一药效团结合位点结合，而另一个基团在作用机理中起不同作用。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure A20038010919600181
其中(I)中的C为联芳基C’-C”
其中C’和C”独立为芳环或杂芳环，这样基团C为下列基团D-O中的任一基团：
Figure A20038010919600192
其中基团D-O在[(A-C’)和(C”-B)]所示的方向与环A和B连接；
其中A和B独立选自
Figure A20038010919600193
和
其中A如(I)所示通过3-位与基团C的环C’连接并且如(I)所示在4和5位被一个或多个取代基-(R1a)m独立取代；其中B如(I)所示通过3-位与基团C的环C”连接并且如(I)所示在5位被取代基-CH2-R1b独立取代；
R2b和R6b独立选自H、F、Cl、OMe、Me、Et和CF3，以及SMe；
R2b’和R6b’独立选自H、OMe、Me、Et和CF3；
R2a和R6a独立选自H、Br；F、Cl、OMe、SMe；Me、Et和CF3；
R2a’和R6a’独立选自H、OMe、SMe；Me、Et和CF3；
R3a和R5a独立选自H、(1-4C)烷基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；
R3a’、R5a’独立选自H、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；
其中，R3a、R5a、R3a’、R5a’其中之一与环A的4位取代基R1a以及环A和C’一起可形成5-7元环；
其中任何(1-4C)烷基可任选被F、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)或氰基取代；
其中当环C’为吡啶环(即基团C为H、I、J、K、N或O)时，环氮可任选被氧化为N-氧化物；
R1a独立选自下列R1a1-R1a5：
R1a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R1a2：氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基)和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环的氮原子相邻的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
R1a3：
(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基(phosphoryl)[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基(phosphiryl)[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、磷酰基(phosphinate)[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基(phosphinate)[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv与前述定义相同、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2而q为0、1或2)，以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团和另外的(1-6C)烷酰基氧基(1-4C)烷氧基、羧基(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、二卤代(1-4C)烷氧基、三卤代(1-4C)烷氧基、吗啉代-乙氧基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基}；其中在R1a3上的任何取代基中的(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；
R1a4：R14C(O)O(1-6C)烷基[其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基或(1-10C)烷基{任选如(R1a3)的定义取代}，或者R14为苄氧基-(1-4C)烷基、萘基甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基氨基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基磺酰基(1-4C)烷基或N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基]；
R1a5：F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-OSO2(1-4C)烷基、-NR12R13、-O(1-4C)烷酰基、-OR1a3；
m为0、1或2；
其中位于环A的4或5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元螺环；
其中位于环A的4和5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元稠合环；
前提条件是如果(R1a)m为位于环A的5位的一个取代基R1a，那么R1a不为-CH2X，其中X选自R1b；
R1b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中3个(1-6C)烷基独立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR5C(＝W)R4、-OC(＝O)R4，
Figure A20038010919600231
和
Figure A20038010919600232
其中W为O或S；
前提条件是如果基团C为基团H或基团I，且如果取代基R2b和R6b其中之一为H则另一个为F，且如果取代基R2a、R6a、R2a’、R6a’、R3a、R5a、R3a’、R5a’存在时全部都为H，那么R1b不为-NHC(=O)Me；
R4选自氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基以及-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2，以及另外的(2-6C)烷基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基)和甲基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧基羰基、叠氮基和氰基)；
R5选自氢、(3-6C)环烷基、苯基氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴基氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11同下文定义；
HET-1选自HET-1A和HET-1B，其中：
HFT-1A为包含2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C联5-元杂芳环；该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-2个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-1B为包含2-3个氮杂原子的C联6-元杂芳环，该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-3个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-2选自HET-2A和HET-2B，其中
HET-2A为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-2B为N联6-元二氢杂芳环，其包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
RT选自下列基团：
(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基，以及另外的(1-4C)烷氧基羰基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；
或者RT选自下列基团
(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或
(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；
或者RT选自下列基团
(RTc)完全饱和的4-元单环，其包含1-2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子，并且经环氮或环碳原子连接；
在(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或(RTc)中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；
R6为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13同下文定义；
R7为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；
R8为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基(任选被独立选自以下的取代基取代：(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、至多3个卤素原子和-NR15R16(其中R15和R16独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，而任何N(R15)(R16)基团，R15和R16还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环)；
R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基；
R11为(1-4C)烷基或苯基；
R12和R13独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代二卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，而任何N(R12)(R13)基团，R12和R13还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，该环可任选被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；
AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；
AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；
AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；
AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者通过构成二环系的任一环的环氮原子连接(如果该环没有因此被季铵化)；
AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；
AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；
AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子或环氮原子(如果该环没有因此被季铵化)连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；
其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基(在有效碳原子上)为至多3个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上的另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化)为(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个取代基)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
在本说明书中，HET-1A和HET-1B为完全不饱和环系。
在本说明书中，HET-2A可为完全不饱和或部分不饱和杂环，前提条件是该环具有一定不饱和度。
包含2-4个独立选自N、O和S(不具有O-O、O-S或S-S键)的杂原子的5-元杂芳环的实例为吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、异噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
包含至多3个氮杂原子的6-元杂芳环系的实例为嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。
包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子、N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环的实例包括，例如吡唑、咪唑、1，2，3-三唑(优选1，2，3-三唑-1-基)、1，2，4-三唑(优选1，2，4-三唑-1-基)、四唑(优选四唑-2-基)和呋咱。
包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子、N联6-元二-氢-杂芳环的实例包括二-氢型嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶。
在HET-1和HFT-2中卤素-取代的烷基取代基的具体实例为一氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氟甲基。
卤素-取代的烷基R8的具体实例为三氟甲基。
在本说明书中，术语‘烷基’包括直链和支链结构。例如(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。但是提及具体烷基例如“丙基”时仅指直链型基团，提及具体支链烷基例如“异丙基”时仅指支链型基团。类似惯例适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
在本说明书中，术语‘链烯基’和‘环烯基’包括所有位置异构体和几何异构体。
在本说明书中，术语‘芳基’为未取代的碳环芳基，尤其是苯基、1-和2-萘基。
在本说明书中，当指出某个环可以通过sp2碳原子连接时，应当理解为该环通过C＝C双键中的一个碳原子连接。
为了避免歧义，在HET1或HET2中提及碳原子被氧代或硫代基团取代时，是指CH2被C＝O或C＝S分别置换。
在本说明书中，使用复合术语说明包含二个以上功能团的基团，例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。这类术语应当理解为按照本领域技术人员对每个成分基团的理解解释。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。
应当明白，当这样定义的基团任选被二个以上取代基取代时，那么这样的取代形成化学稳定的化合物。例如，可为三氟甲基但不能为三羟基甲基。这种惯例适用于任何情况下定义的任选取代基。
以下是本说明书中涉及的某些取代基和基团的适当的具体实例。这些基团在上下文中公开的任何定义和实施方案适用的均可使用。为了避免歧义，每一说明性基团组代表本发明的一个具体独立方面。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)烷酰基氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基和乙酰胺基乙基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；羟基(2-4C)烷基的实例包括1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和2-羟基异丙基；二羟基(1-4C)烷基的实例包括1，2-二羟基乙基、1，2-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基和1，3-二羟基丙基；三羟基(1-4C)烷基的实例包括1，2，3-三羟基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(1-5C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和戊氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)链烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)链炔基的实例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的实例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤基的实例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷酰基氨基和(1-6C)烷酰基氨基的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基的实例包括N-甲基乙酰胺基、N-乙基乙酰胺基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基氨基、甲基磺酰基甲基氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙基氨基和2-(乙基磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基氨基和三氟甲基磺酰基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基甲基氨基和三氟甲基磺酰基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酰氧基的实例包括甲氧基(羟基)磷酰氧基和乙氧基(羟基)磷酰氧基；二-(1-4C)烷氧基磷酰氧基的实例包括二-甲氧基磷酰氧基、二-乙氧基磷酰氧基和乙氧基(甲氧基)磷酰氧基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例分别为苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基和萘基硫基以及萘基亚磺酰基和萘基磺酰基；苄氧基-(1-4C)烷基的实例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亚烷基链的实例为三亚甲基或四亚甲基；羟基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；二(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1，2-二甲氧基乙基、1，2-二乙氧基乙基、2，3-二甲氧基丙基和1，3-二甲氧基丙基；(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基的实例包括3-甲氧基-2-羟基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基、3-乙氧基-2-羟基丙基和2-甲氧基-2-羟基乙基；卤代甲氧基(1-4C)烷基的实例包括氯甲氧基甲基、氯甲氧基乙基、氯甲氧基丙基、氯甲氧基丁基、氟甲氧基甲基、氟甲氧基乙基、氟甲氧基丙基和氟甲氧基丁基；二氟甲氧基(1-4C)烷基的实例包括二氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基和二氟甲氧基丙基；二卤代甲氧基(1-4C)烷基的实例包括二氟甲氧基(1-4C)烷基；三氟甲氧基(1-4C)烷基的实例包括三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基和三氟甲氧基丙基；三卤代甲氧基(1-4C)烷基的实例包括三氟甲氧基(1-4C)烷基；卤代甲氧基的实例包括氯甲氧基、氯甲氧基丙基和氟甲氧基甲基；二卤代甲氧基的实例包括二氟甲氧基；三卤代甲氧基的实例包括三氟甲氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；-(1-8C)烷基芳基的实例包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的实例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；羟基亚氨基(1-4C)烷基的实例包括羟基亚氨基甲基、2-(羟基亚氨基)乙基和1-(羟基亚氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亚氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤基的实例包括氟、氯和溴；卤代(1-4C)烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；二卤代(1-4C)烷基的实例包括二氟甲基和二氯甲基；三卤代(1-4C)烷基的实例包括三氟甲基；硝基(1-4C)烷基的实例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)链烷磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基；以及二-(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)链烷磺酰基氧基的实例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基和丙基磺酰基氧基；(1-4C)烷酰基氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-6C)烷酰基氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和叔丁酰氧基；(1-6C)烷酰基氧基(1-4C)烷氧基的实例包括乙酰氧基甲氧基、丙酰氧基乙氧基和叔丁基羰基氧基甲氧基；羧基(1-4C)烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基和羧基丙氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(4-7C)环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基的实例包括二甲基氨基甲基亚氨基和二乙基氨基甲基亚氨基；(1-4C)烷基-S(O)q-羟基(1-4C)烷基(其中q为0、1或2)的实例包括3-(甲硫基)-2-羟基丙基、2-(甲硫基)-3-羟基丙基、3-(甲基亚磺酰基)-2-羟基丙基和3-(甲基磺酰基)-2-羟基丙基；氰基-(羟基)(1-4C)烷基的实例包括2-氰基-3-羟基丙基、3-氰基-2-羟基丙基。吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基和(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基的实例为：
n＝1-4，X为O或N。
2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基的实例为
Figure A20038010919600341
m＝1-6，n＝1-4
2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例与以上2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基的实例相同，但其中m＝1-4。2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例类似于O被NH置换的上述烷氧基化合物；同样，2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基磺酰基(1-4C)烷基的实例为O被SO2置换的上述化合物。
N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例为
Figure A20038010919600342
m＝1-4，n＝1-4
咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基的实例为
Figure A20038010919600343
m＝1-6，n＝1-4
5-和6-元环缩醛及其甲基和苯基衍生物的实例为3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、2-苯基-1，3-二氧戊环-4-基和2-(4-甲基苯基)-1，3-二氧戊环-4-基。
AR2的具体实例包括例如含一个杂原子的AR2，呋喃、吡咯、噻吩；含1-4个N原子的AR2，吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-&1，2，4-三唑和四唑；含一个N原子和一个O原子的AR2，噁唑、异噁唑和噁嗪；含一个N原子和一个S原子的AR2，噻唑和异噻唑；含两个N原子和一个S原子的AR2，1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具体实例包括例如二氢吡咯(尤其是2，5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(尤其是1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)。
AR2b的具体实例包括例如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)、硫吗啉(优选硫吗啉-4-基)、哌嗪(优选哌嗪子基)、咪唑啉和哌啶、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，4-二氧杂环己烷-2-基。此外的具体实例同上文定义的5-和6-元环缩醛。
AR3的具体实例包括例如含5-或6-元杂芳环的二环苯并稠合体系，所述5-或6-元杂芳环含一个氮原子以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子。这样的环系的具体实例包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹啉、喹喔啉、间二氮杂萘、酞嗪和肉啉。
AR3的其它具体实例包括在两个环中都含杂原子的5/5-、5/6和6/6二环系。这样的环系的具体实例包括例如嘌呤和萘啶。
AR3的更多具体实例包括二环杂芳环系，其中含有至少一个桥头氮以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子。这样的环系的具体实例包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]异噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡啶并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]-哒嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。这样的环系的其它具体实例包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-二环系的其它具体实例有咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特别是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具体实例包括例如二氢吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[2，1c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氢咪唑并[1，5a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氢吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氢吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具体实例包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]异喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]异喹啉。
所使用的命名法参见例如“Heterocyclic Compounds(Systems withbridgehead nitrogen)，W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc.，NewYork)，1961，第1和第2部分。
除非另有说明，否则在列出任选取代基时，这样的取代优选不是偕二取代。没有另外指明，则某一具体基团的合适任选取代基为本文规定的用于类似基团的那些取代基。
AR2b上为1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基或1，4-二氧杂环己烷-2-基上的优选任选取代基为独立选自以下的取代基的单取代或双取代：(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基。
优选CY1&CY2上的任选取代基为独立选自以下的取代基的单取代或双取代：(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷酰基、氰基和三氟甲基。
合适的药物学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次选)氢溴化物。合适的盐也包括与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐为碱盐例如碱金属盐，例如钠盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；有机胺盐，例如与三乙胺、吗啉、 N-甲基哌啶、 N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、 N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(例如赖氨酸)的盐。可能有二个以上阳离子或阴离子，这取决于带电官能团数量以及阳离子或阴离子的化合价。优选的药物学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了在制备中有利于盐的分离，不管是否为药物学上可接受，都可优选在所选溶剂中溶解性较小的盐。
本发明化合物可以前体药物形式给药，前体药物将在人或动物体内分解产生本发明化合物。前体药物可用于改变或改善母体化合物的物理和/或药动学特征，当母体化合物中包含能够衍生形成前体药物的合适基团或取代基时，就可以制备前体药物。前体药物的实例包括本发明化合物体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐。
各种形式的前体药物是本领域公知的，例如参见：
a)Design of Prodrugs，主编H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，主编K.Widder等(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，主编Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull， 32，692(1984)。
吡啶或三唑衍生物的合适前体药物包括酰氧基甲基吡啶鎓或三唑鎓盐例如卤化物；例如以下前体药物：
(参考：T.Yamazaki et al.42nd Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，San Diego，2002；Abstract F820)。
羟基的合适前体药物为式RCOOC(R，R’)OCO-的缩醛-碳酸酯的酰基酯，其中R为(1-4C)烷基且R’为(1-4C)烷基或H。进一步合适的前体药物为碳酸酯和氨基甲酸酯RCOO-和RNHCOO-。
包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐为例如可在人或动物体内水解产生母体醇的药物学上可接受的酯。
羧基的合适的药物学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、(1-6C)链烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、肽基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基)；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基)，而且所述酯可以在本发明化合物的任何羧基形成所述酯。
包含一个或多个羟基的本发明化合物的体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯的体内水解而分解获得母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。选择用于羟基形成体内可水解酯的基团包括(1-10C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(获得碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)- N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(获得氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基、以及吗啉代或哌嗪子基(通过环氮原子经亚甲基连接基连接到苯甲酰基环的3-或4-位))。其它有关的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA为例如任选取代的苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的苯基；在这样的酯中苯基的合适取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪子基-(1-4C)烷基、哌嗪子基-(1-4C)烷基和吗啉代-(1-4C)烷基。
式(I)化合物的合适的体内可水解酯介绍如下。例如1，2-二醇可以环化形成式(PD1)环状酯或式(PD2)焦磷酸酯，1，3-二醇可以环化形成式(PD3)环状酯：
Figure A20038010919600391
式(I)化合物的酯(其中在(PD1)、(PD2)和(PD3)中HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护)可用作制备这样的前体药物的中间体。
更多的体内可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括本发明化合物中任何游离羟基独立形成式(PD4)的磷酸酯(npd为1)或亚磷酸酯(npd为0)：
Figure A20038010919600401
为了避免歧义，膦酰基为-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酰氧基为-O-P(O)(OH)2的单-(1-4C)烷氧基衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷酰氧基为-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
可用于制备这样的酯的中间体包括含一个或多个式(PD4)基团的化合物，其中(PD1)的1-2个-OH独立被(1-4C)烷基保护(这样的化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这样的苯基任选被1个或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤基和(1-4C)烷氧基的取代基取代)。
因此，包含例如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)等基团的前体药物可以如下制备：含适当羟基的本发明化合物与适当保护的磷酸化剂(例如含氯或二烷基氨基离去基团)反应，然后进行氧化反应(如果需要)和脱保护反应。
其它合适的前体药物包括膦酰基氧基甲基醚和它们的盐，例如R-OH的前体药物如：
Figure A20038010919600402
当本发明化合物包含多个游离羟基时，可以先将不需转化为前体药物官能团的羟基进行保护(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，然后再脱保护。另外，酶催化方法可以用于选择性磷酸化或脱磷酸化醇官能团。
当可以形成体内可水解酯的药物学上可接受的盐时，可通过常规技术来完成。由此，例如含式(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)基团的化合物可以离子化(部分或全部)形成含适当数量的相反离子的盐。因此，举例来说，如果本发明化合物的前体药物体内可水解的酯包含两个(PD4)基团，则整个分子中有4个HO-P-官能团，各个官能团可以形成适当的盐(即整个分子可以形成例如单-、二-、三-或四-钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮或异噁唑啉环B的C-5位有一个手性中心。当m＞0时，在环A的C-4和/或C-5位有另外的手性中心，这种药物学活性对映异构体为式(Ia)：
Figure A20038010919600411
其中环B的手性中心固定在所示的方向(通常(5R)构型，取决于R1b、C和B的特性)和环B为药效团基团；且其中环A的手性中心的取代方式和方向可不同并且可影响是否环A同样独立地结合至药效团结合位点。
例如当环A为异噁唑啉环且环B为噁唑烷酮时，本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位具有一个手性中心，在异噁唑啉环的C-4和/或C-5位的手性中心取决于n的值(前提条件是如果n为2，该异噁唑啉环不被同样的取代基偕二取代)。那么这种药物学活性非对映异构体为式(Ib)(例如当基团C为基团H时)：
Figure A20038010919600412
且优选式(Ic)的非对映异构体：
Figure A20038010919600421
本发明包括以上图(Ic)所示的纯净非对映异构体，或者非对映异构体的混合物，其中异噁唑啉环(结构(Ic)的C-5’)的取代基为差向异构体的混合物。
当R1b为N-连接的-1，2，3-三唑时，所述纯净非对映异构体为噁唑烷酮环上具有(5R)构型的(Ic)。当R1b为-NH(C＝O)R4时，所述纯净非对映异构体为噁唑烷酮环上具有(5S)构型的(Ic)。上述非对映异构体(Ic)通常在异噁唑啉环上具有(5’S)构型，尽管某些化合物(取决于R1a特性)在异噁唑啉环上具有(5’R)构型。
当R1b为N-连接的-1，2，3-三唑时，关于(Ic)代表非对映异构体的混合物，这里介绍了(5R，5’S)和(5R，5’R)非对映异构体的混合物。当R1b为-NH(C＝O)R4时，(Ic)代表非对映异构体的混合物，这里介绍了(5S，5’S)和(5S，5’R)非对映异构体的混合物。
如果使用噁唑烷酮手性中心上的差向异构体混合物，需要更大的用量(取决于各非对映异构体的比例)来实现同样重量的药学活性对映异构体的效果。
此外，部分本发明化合物可能含有其它手性中心，例如于C-4’。当异噁唑啉环上的取代基位于C-4’时，类似惯例适用于位于C-5’的上述取代基。例如，位于C-4’和C-5’上的取代基也都有可能包含手性中心，这样的取代基自身可能包含手性中心。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的旋光异构体和非对映异构体以及外消旋混合物。如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、手性合成、酶法拆分、生物转化或色谱分离法)以及如何检测如下文介绍的抗菌活性都是本领域公知的。
某些本发明化合物比其它本发明化合物可对MAO具有更有利的特征，其可能原因是在异噁唑啉环上的立体化学和/或立体体积的取代基。下面举例说明这一点，其中MAO活性取决于异噁唑啉环上的取代基R4的立体化学构型。这些实例说明它们的(5’S)差向异构体具有较高的Ki值(较低效能)。
Figure A20038010919600431
*＝近似值
本发明涉及具有抗菌活性的本发明化合物的所有互变异构体形式。
还应当理解的是某些本发明化合物可能存在溶剂化物以及非溶剂化物形式，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的溶剂化物形式。
还应当理解的是某些本发明化合物可能存在多晶形，而本发明包括所有这样的具有抗菌活性的形式。
如上所述，我们已经发现一系列化合物，它们对许多革兰氏阳性病原体具有良好活性，包括已知对最常用抗生素具有耐药性的有机体，以及对难以培养的革兰氏阴性病原体也具有活性，例如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、支原体属和衣原体菌株。下列化合物具有良好的药理和/或物理和/或药动学特性。
本发明的一个实施方案提供式(I)化合物，一个替代实施方案提供式(I)化合物的药物学上可接受的盐，另一个替代实施方案提供式(I)化合物的体内可水解的酯，又一个替代实施方案提供式(I)化合物的体内可水解酯的药物学上可接受的盐。
一方面，式(I)化合物的体内可水解的酯为磷酸酯(同式(PD4)的定义，npd为1)。
代表本发明具体独立方面的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯中C选自D-O中的任一基团。
特别优选的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯中取代基A、B、C、RT、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、R5a’、R6a和R6a’以及上述其它取代基具有上文公开的值或者任何以下值(上下文中公开的任何定义和实施方案适用的均可使用)：
本发明一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团E代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团F代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团G代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团H代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团I代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团J代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团K代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团L代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团M代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团N代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团O代表。
本发明再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由选自上文定义的基团D、E、H和I的基团代表。
本发明又一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由选自上文定义的基团D和E的基团代表。
本发明又一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由选自上文定义的基团D和H的基团代表。
在一个最具体方面，基团C由基团H代表。
一方面，A和B都为噁唑烷酮环。
再一方面，A或B之一为噁唑烷酮环而另一个为异噁唑啉环。
又一方面，A和B都为异噁唑啉环。
在一个最具体方面，A为异噁唑啉环而B为噁唑烷酮环。
在一个最具体方面，R2b和R6b独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et。
一方面，R2b和R6b独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、Me和Et。
再一方面，R2b和R6b独立为H或F。
一方面R2b’和R6b’都为H。
在一个最具体方面R2a’和R6a’都为H。
在一个最具体方面R3a和R5a都为H。
在一个最具体方面R3a’、R5a’都为H。
一方面R1a选自R1a1-R1a4。
当m＝1时，一方面R1a选自R1a1；再一方面R1a选自R1a2；又一方面R1a选自R1a3，又一方面R1a选自R1a4。
当m＝2时，一方面两个R1a独立选自相同组别基团R1a1-R1a4。又一方面当m＝2时，各R1a独立选自不同组别基团R1a1-R1a4。
通常，m为1或2。在一个优选实施方案中m为1。在另一个实施方案中，优选m为2。
一方面，当m为2时，两个取代基R1a与环A的4位连接并且一起结合形成5-7元螺环。
一方面，当m为2时，两个取代基R1a与环A的5位连接并且一起结合形成5-7元螺环。
再一方面，当m为2时，一个取代基R1a与环A的4位连接，而另一个与环A的5位连接，这样的连接与A一起形成5-7元稠合环。
在一个具体方面，当m为2时，两个取代基R1a彼此相同，优选选自R1a3并且与环A的相同位(4或5)连接，这样连接的环A不具有手性中心。合适的两个R1a都为羟基甲基。
一个具体方面提供上文定义的式(Ib)化合物，其中：
a)m为1且R1a为C-4’上的取代基(一个实施方案中的异噁唑啉环为(4’S)构型；再一个实施方案中异噁唑啉环为(4’R)构型)；或
b)m为1且R1a为C-5’上的取代基(一个实施方案中的异噁唑啉环为(5’S)构型，再一个实施方案中异噁唑啉环为(5’R)构型)；或
c)m为2且两个取代基R1a都为C-4’上的取代基；或
d)m为2且两个取代基R1a都为C-5’上的取代基；或
e)m为2，一个取代基R1a在C-4’上而另一个在C-5’上；在一个实施方案中，两个取代基R4相同；在再一个实施方案中所述取代基R1a不相同；
f)当m为2时，一个R1a为C-4’上的取代基而另一个R1a为C-5’上取代基，一方面异噁唑啉环为(5’S)构型。
当R1a的具体基团选自R1a1时，其为AR1和AR2，更优选AR2。
当R1a的具体基团选自R1a2时，其为为氰基和-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基(任选在不与所述氮相邻的碳上取代)、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2；)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被氰基、羟基或卤基取代]。当R1a的更具体基团选自R1a2时，其为为氰基、甲酰基、-COO(1-4C)烷基、-C(＝O)NH2、-(C＝O)哌嗪和-(C＝O)吗啉。
当R1a的具体基团选自R1a3时，其为(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮一起可形成吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代：(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基]、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-以及包含AR2a、AR2b型AR2的基团}；其中R1a3上的任何取代基中存在的(1-4C)烷基和(1-4C)酰基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；
当R1a的更具体基团选自R1a3时，其为(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(优选q＝2)、AR2和AR2b。当R1a的更具体基团选自R1a3时，其为上文所述的取代的(1-6C)烷基。当R1a的进一步具体基团选自R1a3时，R1a3为上文所述的取代的(1-4C)烷基。
一方面R1a4为：R14C(O)O(1-6C)烷基[其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选如(R1a3)取代}。
当R1a的具体基团选自R1a4时，其为R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14选自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任选被一个或多个独立选自OH和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代)。更优选R14的具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-6C)烷基。更优选R14的具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-4C)烷基。
当R1a的具体基团选自R1a5时，其为氟、氯和羟基。
在一个最具体方面，R1a选自(1-4C)烷基(任选在有效碳原子上被1-3个或更多独立选自F、Cl和Br的取代基取代)、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基、三羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、三氟甲氧基(1-4C)烷基、二氟甲氧基(1-4C)烷基、卤代甲氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(羟基)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-S(O)q-羟基(1-4C)烷基(其中q为0、1或2)、氰基-(羟基)(1-4C)烷基、吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基以及5-和6-元环缩醛(任选被1-2个独立选自甲基和苯基的取代基取代(其中所述苯基自身任选被1-2个选自甲基、甲氧基、氯和溴的取代基取代))。
在一个替代的最具体方面，R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基、三羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(羟基)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-S(O)q-羟基(1-4C)烷基(其中q为0、1或2)、氰基-(羟基)(1-4C)烷基、吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基甲基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-6C)烷氧基甲基、咪唑-1-基(1-6C)烷基、5-和6-元环缩醛(任选被1-2个独立选自甲基和苯基的取代基取代(其中所述苯基自身任选被1-2个选自甲基、甲氧基、氯和溴的取代基取代))。
R1a的进一步具体基团为(1-4C)烷基S(O)q-，其中q为0、1或2，其中(1-4C)烷基任选被羟基取代。
当R1a选自2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基时，其优选自2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基甲基和咪唑-1-基(1-6C)烷氧基甲基。
下文提及的R1a选自(1-4C)烷基，包括任选在有效碳原子上被1-3个或更多独立选自F、C1和Br的取代基取代的(1-4C)烷基。在一个实施方案中，这样的(1-4C)烷基任选被1-3个独立选自F、Cl和Br的取代基取代。在再一个实施方案中，这样的(1-4C)烷基任选被1-3个独立选自F和Cl的取代基取代，所以R1a选自例如氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基和氟乙基。
当m为1时：
一方面，R1a选自(1-4C)烷基羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
再一方面，R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，3-二氧杂环己烷-2-基；
又一方面，R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基；
又一方面，R1a选自三氟甲氧基(1-4C)烷基、二氟甲氧基(1-4C)烷基和氟甲氧基(1-4C)烷基；
又一方面，R1a选自吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基。
当m为1时，合适的R1a选自羟基(2-4C)烷基和二羟基(1-4C)烷基。更合适的R1a选自羟基乙基和1，2-二羟基乙基。当m为1时，优选R1a为1，2-二羟基乙基。
当m为2时：
一方面，各R1a独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
再一方面，各R1a独立选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基；
又一方面，至少一个R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基；
又一方面，至少一个R1a选自三氟甲氧基(1-4C)烷基、二氟甲氧基(1-4C)烷基和氟甲氧基(1-4C)烷基；
又一方面，一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；而另一个R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基；
又一方面，一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；而另一个R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
当m为2时，优选两个R1a都为羟基甲基或者都为羟基乙基。再一方面，当m为2时，优选一个R1a为羟基甲基而另一个为甲氧基甲基。
在上文或下文定义的R1b的全部实施方案、方面和优选值中，任何(1-4C)烷基可如上文定义的任选取代。在R1b的定义中，(1-4C)烷基的具体取代基为1-2个卤基，尤其是偕二取代(前提条件是这样的取代不在连接氧的碳原子上)和氰基。二-卤代取代的基团实例为-NHCOCF2H和-NHCSCCl2H。
当R1b为-N(R5)HET-1时，优选R5为氢。
在一个实施方案中，R1b选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基、-NHCO(3-6C)环烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-NHCOO(1-4C)烷基、-NH(C＝S)O(1-4C)烷基、-OCO(1-4C)烷基、-N(R5)-HET-1和HET-2。
在再一个实施方案中，R1b选自-NHCO(1-4C)烷基、-NHCO(3-6C)环烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-N(R5)-HET-1和HET-2。
更优选R1b选自-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-N(R5)-HET-1和HET-2。
一方面，R1b选自OH、-NR5C(＝W)R4和-OC(＝O)R4，尤其是OH、-NHCOMe和-NHCOOMe。
再-方面，R1b选自-N(R5)-HET-1和HET-2，具体地说，HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
在一个最具体方面，R4选自上文所给出的基团。
一方面，R4选自氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基和-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；
在一个实施方案中，R1b选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和
其中W、R5和R6同上文定义，R4选自氢、氨基、(1-4C)烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二-(1-4C)烷基)、-O(1-4C)烷基、-S(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、-(CH2)p(3-6C)环烷基和-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；而R7选自氢、(1-8C)烷基、-OR12、-SR12、氨基、NHR12、N(R12)(R13)、(1-8C)烷基芳基以及单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基。
在再一个实施方案中，R1b选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和
Figure A20038010919600522
其中W、R4、R5、R6和R7同上文定义，尤其是其中R4为(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、环烷基(尤其是环丙基)或卤代烷基(尤其是二氯甲基)。
在再一个实施方案中，R1b选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和
Figure A20038010919600531
其中W、R4、R5、R6和R7同上文定义，尤其是其中R4为(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。
R5的具体基团(上文或下文公开的任何定义和实施方案适用的均可使用)为氢、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。更优选R5为氢。
一方面，R12和R13独立选自氢、烷基和芳基，或者对于任何N(R12)(R13)，R12和R13还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，任选如上文取代。一方面，R15和R16独立选自氢、苯基和(1-4C)烷基)。
在一个最具体方面，R12和R13独立选自氢和甲基。
在一个实施方案中，HET-1和HET-2都未被取代。当被取代时，优选的取代基选自卤基(尤其是氯)、(1-4C)烷基，尤其是甲基、单-和二-卤代甲基(其中卤基优选为氟、氯或溴)、三氟甲基和氰基甲基。
优选HET-1和HET-2为5-元环，即HET-1为HET-1A而HET 2为HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
一方面，HET-2A为取代的1，2，3-三唑-1-基，优选被以下基团取代：卤基(尤其是氯)、甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、氰基甲基或三氟甲基。
在一个实施方案中，HET-2A选自以下结构(Za)-(Zf)：
Figure A20038010919600541
其中u和v独立为0或1，RT同上下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在一个实施方案中，HFT-2A选自1，2，3-三唑(尤其是1，2，3-三唑-1-基(Zd))、1，2，4-三唑(尤其是1，2，4-三唑-1-基(Zc))和四唑(优选四唑-2-基(Zf))，其中u和v独立为0或1，RT同上下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再-个实施方案中，HET-2A选自1，2，3-三唑-1-基(Zd)和四唑-2-基(Zf)，其中u和v独立为0或1，RT同上下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(Zd)，其中u和v独立为0或1，RT同上下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在一个实施方案中，HET-2B为二-氢型嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，HET-2B选自嘧啶酮、哒嗪酮、吡嗪酮、1，2，3-三嗪酮、1，2，4-三嗪酮、1，3，5-三嗪酮和吡啶酮，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，HET-2B选自硫代嘧啶酮、硫代哒嗪酮、硫代吡嗪酮、硫代-1，2，3-三嗪酮、硫代-1，2，4-三嗪酮、硫代-1，3，5-三嗪酮和硫代吡啶酮，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在-个最具体方面，R1b为-NH(C＝W)R4或(Zd)。
一方面R1b为-NH(C＝O)R4。
再一方面R1b为(Zd)。
当W为O时，合适的R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
当W为S时，合适的R4选自(1-4C)烷基(任选被1-3个独立选自甲基、氯、溴、氟和甲氧基的取代基取代)、-N(R12)(R13)和-OR12。当W为S时，更合适的R4选自-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe和甲基。
一方面，(RTa1)选自氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基。
一方面，RT优选自下列基团
(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或，
(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或
(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；
其中，在(RTa1)或(RTa2)、或者(RTb1)或(RTb2)中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效碳原子上被1-3个或更多的取代基取代，所述取代基独立选自F、Cl、Br、OH和CN。
再一方面，RT取代基优选自下列基团：
(RTal)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或
(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；
且在(RTa1)或(RTb1)中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效碳原子上被1-3个或更多的取代基取代，所述取代基独立选自F、Cl、Br和CN。
再一方面，最优选RT为
(a)氢；或者
(b)卤素，尤其是氟、氯或溴；或者
(c)氰基；或者
(d)(1-4C)烷基，尤其是甲基；或者
(e)单取代的(1-4C)烷基，尤其是氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基；或者
(f)二取代的(1-4C)烷基，例如二氟甲基，或三取代的(1-4C)烷基，例如三氟甲基。
在一个最具体方面，RT选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基和(1-4C)烷氧基羰基；其中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效碳原子上被1-3个或更多的取代基取代，所述取代基独立选自F、Cl、Br、OH和CN。
在最具体方面的一个实施方案中，RT选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；合适的RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和二氯甲基、乙炔基和丙炔基；更合适的RT选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基。
一个实施方案提供式(I)或其药物学上可接受的盐，其中各个基团A、B、C、RT、R4、R12、R13、R1a、R1b、R2a’、R2b、R3a、R6b和R6a’选自上文介绍基团的最具体方面。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝0；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由被基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝0；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C被基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝0；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝0；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝0；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝0；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a1；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝1；R1a选自R1a3；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为噁唑烷酮；m＝2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A和B都为异噁唑啉；m＝2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝2；且R1b选自OH、-NHCOMe、-NHCO环丙基、-NH(C＝S)OMe和-NHCOOMe。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C由基团D、E和H中的任何一个代表；R2b和R6b独立为H或F；A或B为噁唑烷酮而另一个为异噁唑啉；m＝2；且R1b选自-N(R5)-HET-1A和HET-2A，具体地说，HET-1A为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基而HET-2A为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基。
在上述全部定义中，优选化合物为式(Ia)所示化合物。
一个实施方案提供式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯：
Figure A20038010919600631
其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
再一方面，本发明提供式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基、3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，3-二氧杂环己烷-2-基。
另一方面，本发明提供式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(Id)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；
R1a选自羟基乙基和1，2-二羟基乙基。
另一方面，本发明提供式(Ie)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure A20038010919600641
其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(Ie)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(Ie)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(If)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure A20038010919600651
其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(If)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(If)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基、3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，3-二氧杂环己烷-2-基。
另一方面，本发明提供式(If)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(If)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；
R1a选自羟基乙基和1，2-二羟基乙基。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
R1a选自(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，3-二氧杂环己烷-2-基。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；
R1a选自羟基乙基和1，2-二羟基乙基。
另一方面，本发明提供式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
Figure A20038010919600681
其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(Ih)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure A20038010919600691
其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)链炔基；
各R1a独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
各R1a独立选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；且
第二个R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基和丙炔基；
一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；且
第二个R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
RT选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；
两个R1a都为羟基甲基或者两者都为羟基乙基。
另一方面，本发明提供式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R1b选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；
一个R1a为羟基甲基而另一个为甲氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
Figure A20038010919600701
其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
各R1a独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
各R1a独立选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；且
第二个R1a选自(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-羟基(1-4C)烷基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
一个R1a选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(1-4C)烷基和三羟基(1-4C)烷基；且
第二个R1a选自卤代甲氧基(1-4C)烷基和2-、3-或4-吡啶基(1-4C)烷氧基甲基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
两个R1a都为羟基甲基或者两者都为羟基乙基。
另一方面，本发明提供式(Im)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
W为O；
R2b和R6b独立选自氢和氟；
R4选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基；
一个R1a为羟基甲基而另一个为甲氧基甲基。
本发明具体化合物包括实施例(尤其是实施例2、4和5)介绍的所有化合物。
方法部分：
再一方面，本发明提供制备本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法。应当理解的是在以下某些制备方法中，某些取代基可能需要保护以防止不需要的反应。熟练化学技术人员知道什么时候需要这样的保护，以及如何在适当位置加上这样的保护，并在以后脱去。
关于保护基团的实例，参见有关主题的若干通用文本中的一种，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者：John Wiley & Sons)。保护基团可以通过文献中介绍的或熟练化学技术人员已知的适合脱去所讨论保护基团的任何适当方法脱去，所选择的方法应使保护基团脱去并且对分子中的其它基团干扰最小。
因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基等，就可能需要在本文提到的某些反应中保护这样的基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而不同。因此，例如酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可以通过例如以下方法脱去：用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可以通过例如以下方法脱去：将其用合适的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)处理，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以通过例如以下方法脱去：用催化剂(例如碳载钯)氢化，或者用Lewis酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理。伯氨基的适当替代保护基团为例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或者用肼处理将其脱去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而不同。由此，例如酰基(例如烷酰基或芳酰基)可以通过例如以下方法脱去：用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，芳基甲基(例如苄基)可以通过例如以下方法脱去：用催化剂(例如碳载钯)氢化。
羧基的合适保护基团为例如酯化基团例如甲基或乙基，它可以通过与碱(例如氢氧化钠)水解脱去；或者例如叔丁基，它可以通过例如用酸(例如有机酸，例如三氟醋酸)处理脱去；或者例如苄基，它可以通过例如用催化剂(例如碳载钯)氢化脱去。树脂也可以用作保护基团。
保护基团可以在合成中的任何适当阶段通过化学领域公知的常规技术脱去。
本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可以通过适于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。当用于制备本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯时，这样的方法作为本发明的又一特征提供，通过以下代表性实施例说明。必需的起始原料可以通过有机化学的标准方法获得(参见例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie)。随后的非限制性实施例介绍了这样的起始原料的制备方法。或者，必需的起始原料可以通过与示例性说明类似的方法获得，这属于有机化学人员掌握的常规技术。制备必需的起始原料或相关化合物的信息(可改进用于制备必需的起始原料)可以查阅以下专利申请公开，相关方法部分的内容通过引用结合到本文：例如WO 94-13649；WO 98-54161；WO 99-64416；WO99-64417；WO 00-21960；WO 01-40222。
熟练有机化学技术人员将能够使用并改进以上参考文献和其中实施例以及本文实施例所包含和涉及的信息，便于获得必需的起始原料和产物。例如，熟练化学技术人员将能够应用本文其中有两个重要苯基(即当基团C为基团D时)的式(I)化合物的指导制备基团C为上文定义的基团E-O中任何一个的化合物。类似地，在下面举例说明的方法中，熟练化学技术人员将能够应用必要的指导便制备例如环A和B都为异噁唑啉的化合物以及环A和B其中之一为异噁唑啉而另一个为噁唑烷酮的化合物。
因此，本发明也提供本发明化合物及其药物学上可接受的盐和体内可水解的酯通过以下方法(a)-(k)制备；然后如果需要的话，实施以下方法：
i)脱去任何保护基；
ii)形成前体药物(例如体内可水解的酯)；和/或
iii)形成药物学上可接受的盐；
其中所述方法(a)-(k)如下(除非另有说明，否则其中各变量的定义同上)：
a)通过标准化学法修饰本发明另一种化合物的取代基或者将取代基引入到本发明另一种化合物(参见例如，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn &Rees或Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie))；例如：
酰基氨基可转化为硫代酰基氨基；
酰基氨基或硫代酰基氨基可转化为其它酰基氨基或硫代酰基氨基；杂环基例如四唑基或噻唑基，或杂环基氨基(在氨基-氮原子上任选取代或保护)，通过氮连接的杂环基(任选在非邻近连接氮原子的碳上取代)，例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基；酰基氨基的转化为直接转化或者通过中间性一个或多个衍生物例如氨基转化；酰氧基可转化为羟基或者转化为可以由羟基形成的基团(直接转化或者通过中间性羟基转化)；
烷基卤例如烷基溴或烷基碘可转化为烷基氟或腈；
磺酸烷基酯例如甲磺酸烷基酯可转化为烷基氟或腈；
烷硫基例如甲硫基可转化为甲亚磺酰基或甲磺酰基；
芳硫基例如苯硫基(phentlthio)可转化为苯亚磺酰基或苯磺酰基；
脒基或胍基可转化为2-取代的1，3-二唑和1，3-二嗪；
氨基可转化为例如酰基氨基或硫代酰基氨基例如乙酰胺(任选取代)、烷基-或二烷基-氨基并由此转化为更多的N-烷基-胺衍生物磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、脒基、胍基、芳基氨基、杂芳基氨基、N联杂环例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；
芳基-或杂芳基-卤基团例如芳基-或杂-芳基氯或溴或碘可通过过渡金属元素介导的偶合转化，尤其是Pd(O)介导的偶合转化为芳基-、杂芳基、链烯基、链炔基、酰基、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或杂芳基；
芳基-或杂芳基-磺酸酯基例如芳基-或杂-芳基三氟甲磺酸酯可通过过渡金属元素介导的偶合转化，尤其是Pd(O)介导的偶合转化为芳基-、杂芳基、链烯基、链炔基、酰基、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或杂芳基；
芳基-或杂芳基-卤基团例如芳基-或杂-芳基氯或溴或碘可通过过渡金属元素介导的偶合转化，尤其是Pd(O)介导的偶合转化为用作合成本发明化合物的中间体：三烷基锡、硼酸二烷基酯、三烷氧基甲硅烷基、取代的芳基或杂芳基；
叠氮基可转化为例如1，2，3-三唑基或胺并因此通过本领域公知的方法转化为任何常见的胺衍生物。例如酰基氨基例如乙酰胺基；
羧酸基可转化为三氟甲基、羟基甲基、烷氧基羰基、任选在氮上的取代氨基羰基、甲酰基或酰基；
氰基可转化为四唑或亚氨酸酯(imidate)、脒、氨基腙、N-羟基氨基腙、酰胺、硫代酰胺、酯或酸并且因此通过本领域公知的方法转化为衍生于这类腈衍生物的任何杂环；
羟基可转化为例如烷氧基、氰基、叠氮基、烷硫基、酮基和肟基、氟、溴、氯、碘、烷基-或芳基-磺酰基氧基例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、甲硅烷氧基；酰基氨基或硫代酰基氨基，例如乙酰胺(任选在酰氨基-氮原子上取代或保护)；酰氧基，例如乙酰氧基；膦酰基氧基、杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)，例如异噁唑-3-基氨基或1，2，5-噻二唑-3-基氨基；通过氮连接的杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)，例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基，例如1-(N-氰基亚氨基)乙基氨基；羟基的这类转化直接发生(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或者通过中间性的一个或多个衍生物(例如甲磺酸酯或叠氮化物)；
甲硅烷氧基可转化为羟基或者转化为可以由羟基上获得的基团(直接转化或者通过中间性羟基转化)；
酮基可转化为羟基、硫代羰基、肟基或二氟；
硝基可转化为氨基并且因此通过本领域公知的方法转化为任何常见的胺衍生物。例如酰基氨基如乙酰胺基；
任选取代的芳族或杂芳族环C’可通过引入新的取代基(R2a-R6a或R2a’或R6a’)或者重新官能化现有的取代基(R2a-R6a或R2a’或R6a’)转化为其它芳族或杂芳族环C’；
杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)可通过以下方法转化为其它杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)：重新官能化(例如保护或脱保护)氨基-氮原子、引入新的环取代基或者重新官能化现有的环取代基；
通过氮连接的杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)可通过以下方法转化为通过氮连接的其它杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)：引入新的环取代基或重新官能化现有的环取代基，例如修饰4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基；
例如，羟基转化为任选取代的三唑基的方法通过下列流程举例说明：
Figure A20038010919600781
实施例介绍的区域选择性方法在非常温和的条件下进行，方法(f)、(g)和(h)进一步说明；
b)使式(IIa)化合物的分子(其中X为用于钯偶合的离去基团，例如硼酸酯、三甲基锡、碘和溴)与式(IIb)化合物的分子(其中X’为用于钯偶合的离去基团，例如硼酸酯、三甲基锡、碘和溴)反应，其中选择X和X’使得芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替芳基-X(或杂芳基-X)和芳基-X’(或杂芳基-X’)键。这样的方法现已为众所周知的，参见例如J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483，D.Baranano，G.Mann，和J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305，S.P.Stanforth，Tetrahedron，541998，263-303，和P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce，和B.Tarbit，J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543；
Figure A20038010919600791
离去基团X和X’的选择可相同并且产生式(I)的对称分子或者不同从而产生式(I)的对称或不对称分子；
例如
Figure A20038010919600792
Figure A20038010919600801
类似地，这种化学方法可应用于式(II)的两种不同分子，例如其中环A不同于环B的分子，其中X为合适的选择使得能够不对称偶合，这样芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替芳基-X(或杂芳基-X)键和芳基-X’(或杂芳基-X’)键；
例如
Figure A20038010919600811
此外，这种化学过程可应用于式(II)的两种不同分子，例如其中环C’不同于环C”的分子，其中X和X’为合适的选择使得能够不对称偶合，这样芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替两种不同的芳基-X(或杂芳基-X)键和芳基-X’(或杂芳基-X’)键；
例如
Figure A20038010919600821
Figure A20038010919600831
作为试剂用于方法(b)或者作为中间体用于制备方法(b)试剂的必需的芳基异噁唑啉和芳基噁唑烷酮可通过标准有机方法制备，例如通过在方法部分(c)和(h)介绍的类似方法制备，本领域公知基团X和X’的引入和互变方法；
c)使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应：
Figure A20038010919600842
其中X和X’为可置换的取代基-例如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基；其中所述取代基X和X’选择本领域公知的取代基互补对，以便适合作为偶合反应的互补底物，该偶合反应用过渡金属例如钯(O)催化；
d)使(杂)联芳基衍生物(IVa)或(IVb)氨基甲酸酯与适当取代的环氧乙烷(其中0、1或2个R1a’-R1a””为R1a定义的取代基而其余的为氢)反应，于未形成芳基位形成噁唑烷酮环；
也是本领域公知的对这种方法的变化是，其中氨基甲酸酯用异氰酸酯或胺代替和/或环氧乙烷用等同的试剂X-C(R1a’)(R1a”)C(R1a_)(O-任选保护)(R1a””)或X-CH2CH(O-任选保护)CH2R1b代替，其中X为可置换基团；
例如，
Figure A20038010919600861
e)使(杂)联芳基衍生物(Va)或(Vb)反应，在未形成芳基的位置形成异噁唑啉环；
Figure A20038010919600871
本领域公知该方法的变更是，其中活性中间体(氧化腈Va”或Vb”)不是通过氧化肟(Va’)或(Vb’)的方法获得；
例如，氧化合适取代的联苯基甲醛肟，存在适当取代的烯丙基衍生物，获得所需结构的异噁唑啉；
Figure A20038010919600881
对映选择性合成2-异噁唑啉，用手性助剂使氧化腈不对称环加成至烯烃；例如，当醇为烯丙基醇时，可获得环B的所需立体化学，进行这些反应存在手性助剂(R，R)-二异丙基酒石酸酯(或(S，S)-二异丙基酒石酸酯，取决于所需的立体化学)(Yutaka Ukaji et al.Chem.Letters，1993，1847-1850)。其它烯烃也可使用其它手性助剂(参见例如TakahikoAkayama et al.，Tet.Letters，1992，33，5763-5766；和Jeffrey Stack etal.，Tetrahedron，1993，49，995-1008以及其中的参考文献)；
(f)制备HET为任选取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可使叠氮化物(其中例如(II)中的Y为叠氮基)环加成至乙炔或者乙炔等同物例如任选取代的环己-1，4-二烯或任选取代的携带可去除取代基(例如芳基磺酰基)的乙烯；
(g)制备HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰腙反应制备(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP 103840 A2 19840328)；例如
(h)制备HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，方法是使叠氮基甲基噁唑烷酮与末端炔烃反应(于室温在例如水性醇溶液中用Cu(I)催化)，获得4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Iht.Ed.，2002，41，2596-2599)；例如
Figure A20038010919600901
(j)制备HET为4-卤代1，2，3-三唑的式(I)化合物，方法是使叠氮基甲基噁唑烷酮于0℃-100℃与卤代乙烯基磺酰氯反应，该反应可没有稀释剂或在惰性稀释剂(例如氯苯、氯仿或二氧杂环己烷)中进行；例如
Figure A20038010919600902
(k)对于R1b为NHCOCH3的式(I)化合物，可通过现有技术的常规方法制备，参见例如Upjohn Patent Application WO 97/37980；或者例如下列说明。
Figure A20038010919600903
有机化学普通技术人员可使用标准技术脱去任何保护基团，形成药物学上可接受的盐和/或形成体内可水解得酯。此外，这些步骤如制备体内可水解酯前体药物的具体细节已经在关于这样的酯的以上部分提供。
当需要本发明化合物的旋光性形式时，可以用旋光性起始原料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导生成)通过一种上述方法获得，或者用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式获得，或者通过色谱分离非对映异构体(如果产生)获得。酶促技术也可以用于制备旋光性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯净位置异构体时，可用纯净位置异构体作为起始原料通过一种上述方法获得，或者用标准方法拆分位置异构体或中间体的混合物获得。
根据本发明又一特征，提供本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯用于治疗人或动物体的方法。
根据本发明又一特征，本发明提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明还提供用作药物的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯；本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗菌效果的药物上的用途。
为了使用本发明化合物、其体内可水解的酯或药物学上可接受的盐，包括体内可水解酯的药物学上可接受的盐(在下面涉及药用组合物的部分称为“本发明化合物”)用于治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)，特别是治疗感染，通常根据标准药物实践将其配制为药用组合物。
因此在另一方面，本发明提供药用组合物，它包含本发明化合物、其体内可水解的酯或药物学上可接受的盐(包括体内可水解酯的药物学上可接受的盐)以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下给药方式的形式：口服(例如片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏、软膏、凝胶或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、眼部给药(滴剂)、吸入给药(例如微细粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如微细粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、舌下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂)，或直肠给药的栓剂。
除本发明化合物以外，本发明药用组合物还可以包含(即通过联合配制)或联合给予(同时、序贯或单独)一种或多种已知药物，所述药物选自其它临床有效的抗菌药物(例如β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮或氨基糖甙)和/或其它抗感染药(例如抗真菌三唑或两性霉素)。这些药物可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)以增加疗效。本发明化合物也可以联合配制或联合给予杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)产品或外泵抑制剂以改善对革兰氏阴性细菌以及耐抗菌剂细菌的活性。本发明化合物也可与维生素(例如维生素B，如维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸)联合配制或联合给予。本发明化合物还可与环氧合酶(COX)抑制剂尤其是COX-2抑制剂联合配制或联合给予。
在本发明的一个方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物联合配制。
在本发明的另一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物联合配制。
在本发明的再一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物联合给予。
在本发明的再一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物联合给予。
本发明组合物可以用常规药用赋形剂通过常规方法获得，这在本领域中众所周知。由此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。静脉内给药的药用组合物可以包含有利的(例如增强稳定性)适当杀菌剂、抗氧剂、还原剂或者适当的螯合剂。
用于片剂配制时，合适的药物学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、造粒及崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂可以不包衣，或者包衣以改进其在胃肠道的崩解作用以及随后活性成分的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任何一种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者为软质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中示例说明。还可包含其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂，它可以用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂以及混悬剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用溶解度增加剂例如环糊精。
吸入给药的组合物可以为常规加压气雾剂，使得活性成分散为包含微细固体的烟雾或者小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如挥发性氟化烃类或烃类，气雾装置通常用于分配计量活性成分。
关于配制的进一步信息，可查阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
结合一种或多种赋形剂制备单一剂型的活性成分用量必须根据所治疗的主体和特定的给药途径变化。例如用于口服给予人的制剂通常包含例如50mg-5g活性药物以及适当用量的赋形剂，赋形剂可以占整个组合物重量的约5-98％。单位剂型通常包含约200mg-约2g活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，可查阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
本发明的合适药用组合物是一种适合口服给药的单位剂型，例如包含1mg-1g本发明化合物、优选100mg-1g化合物的片剂或胶囊剂。尤其优选包含50mg-800mg、特别是100mg-500mg本发明化合物的片剂或胶囊剂。
再一方面，本发明药用组合物为一种适合静脉内、皮下或肌内注射的组合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本发明化合物的注射剂。
每个患者每日可通过例如静脉内、皮下或肌内注射给予0.5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物，每天给予组合物1-4次。在另一个实施方案中，每日给予5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物。静脉内、皮下和肌内给药可以通过大剂量注射方式给予。或者，静脉内给药可以通过在一定时间内连续输注给予。或者，各个患者可以接受大致相当于每日肠胃外剂量的日口服剂量，每天给予组合物1-4次。
在上文其它药用组合物、加工、方法、用途和药物制备特征中，也适用在此介绍的本发明化合物的替代及优选的实施方案。
抗菌活性：
药物学上可接受的本发明化合物为有效的抗菌药物，它在体外对用于筛选抗致病细菌活性的标准革兰氏阳性微生物具有良好活性谱。药物学上可接受的本发明化合物特别显示了对肠球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌株和凝固酶阴性葡萄球菌、以及嗜血杆菌属菌株和摩拉克氏菌属菌株具有活性。特定化合物的抗菌谱和效能可以用标准测试系统检测。
本发明化合物的(抗菌)特性还可以用体内常规测试来证明和评价，例如利用标准技术通过口服和/或静脉注射将化合物给予温血哺乳动物。
以下结果由标准体外测试体系获得。活性根据最小抑制浓度(MIC)描述，用琼脂稀释技术以104CFU/点的接种密度检测MIC。通常，化合物的活性范围为0.01-256μg/ml。
在琼脂上检测葡萄球菌，采用表达甲氧西林耐药性的标准测试条件：接种物104CFU/点，培养温度37℃，培养24小时。
在琼脂上检测链球菌和肠球菌，琼脂中补充5％去纤维蛋白的马血，接种104CFU/点，培养温度37℃，5％二氧化碳气氛，48小时，血液是部分受试微生物生长的必需条件。难培养的革兰氏阴性微生物在Mueller-Hinton培养基中测试，其中补充氯化血红素和NAD，在37℃有氧生长24小时，并且接种5×104CFU/孔。
例如，以下为实施例2化合物的测试结果：
微生物                                   MIC(μg/ml)
金黄色葡萄球菌：                MSQS         0.5
                                MRQR         0.5
肺炎链球菌                                   0.13
流感嗜血杆菌                                 4
卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)            0.5
利奈唑胺抗性肺炎链球菌                       1
屎肠球菌                                     0.25
MSQS＝甲氧西林敏感和喹诺酮敏感
MRQR＝耐甲氧西林和耐喹诺酮
下述属于本发明范围的某些中间体和/或参考实施例也可能具有有效的活性，并且提供了本发明的又一特征。
下面通过实施例非限制性说明本发明，除非另有说明，否则其中：-
(i)蒸发通过真空旋转蒸发完成，在过滤除去残余固体后进行后续处理步骤；
(ii)各种操作在室温下进行，通常为18-26℃，除非另有说明，否则无需排出空气，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛下进行操作；
(iii)柱色谱(通过快速操作)用于提纯化合物，并且除非另有说明，否则使用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)；
(iv)给出的产量仅用作举例说明，不一定是所能获得的最大产量；
(v)通常，本发明终产物的结构通过NMR和质谱技术证实[质子磁共振谱通常用DMSO-d6检测，除非另有说明，否则使用VarianGemini 2000分光计，操作的场强度300MHz，或者使用Bruker AM250分光计，操作的场强度250MHz；化学位移以四甲基硅烷为内标，表示为百万分之几(δ标度)，因此峰的多重性表示为：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双双峰；dt，双三峰；dm，双多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用Platform分光计(Micromass)获得，电喷雾而且适当时收集阳离子或阴离子数据]；旋光度在0.1M甲醇溶液中于20℃于589nm用Perkn ElmerPolarimeter 341测定；
(vi)各中间体提纯至随后阶段要求的标准，并且用足够的具体数据表征以证实指定的结构是正确的；HPLC、TLC或NMR检测纯度，根据需要通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱确定化合物；
(vii)其中可能使用以下缩写：-
DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMA N，N-二甲基乙酰胺；TLC薄层色谱法；HPLC高压液相色谱法；MPLC中压液相色谱法；DMSO二甲亚砜；CDCl3氘化氯仿；MS质谱；ESP电喷雾；EI电子撞击；CI化学电离；APCI大气压化学离子化；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；磷酰氧基(HO)2-P(O)-O-；亚磷酰氧基(HO)2-P-O-；漂白剂“Clorox”6.15％次氯酸钠；EDAC 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺；THF四氢呋喃；TFA三氟醋酸；RT室温；cf.＝参照
(viii)温度为℃。
(ix)MP碳酸酯树脂为固体相树脂，用于去除酸，源于ArgonautTechnologies，化学结构为PS-CH2N(CH2CH3)3 +(CO3 2-)0.5
实施例1：(5R)-3-{4’-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)- 4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2-氟-1，1’-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲 基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919600981
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(388mg，1.00mM)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(37mg，0.040mM，0.04当量)和三-2-呋喃基膦(18mg，0.078mM，0.08当量)的混合物脱气，然后保持于氩气氛下。加入无水N-甲基吡咯烷酮(4mL)，获得的溶液用5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(718mg，1.20mM)处理，将反应混合物再次脱气。反应混合物于90℃加热约64小时，然后冷却。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机相后真空浓缩，获得粗产物，其经硅胶色谱法提纯[用10％己烷∶乙酸乙酯洗脱]，获得标题化合物(376mg)。
MS(ESP)：696，697(M，M+1)(C35H50FN5O5Si2)
NMR(DMSO-d6) δ：0.03(s，6H)；0.05(s，6H)；0.83(s，18H)；3.22(s，2H)；3.67-3.75(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.28(t，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.77(m，7H)；8.18(s，1H)。
该化合物的中间体如下制备：
5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基甲锡烷基) 苯基]-4，5-二氢异噁 唑
Figure A20038010919600991
将3-(4-溴苯基)-5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(2.80g，5.44mM)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(190mg，0.27mM)和1，4-二氧杂环己烷(20mL)的混合物脱气，然后于氩气氛下保持。该混合物经六甲基二锡(2.00g，6.10mM)处理，反应混合物于90℃加热约20小时。反应混合物经硅胶吸附，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得标题化合物(1.60g)。
MS(ESP)：598，600(M，M+2)(C26H49NO3Si2Sn)
NMR(DMSO-d6) δ：0.05(s，6H)；0.07(s，6H)；0.28(s，18H)；0.86(s，18H)；3.19(s，2H)；3.68-3.74(m，4H)；7.55-7.61(m，4H)。
3-(4-溴苯基)-5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢 异噁 唑
Figure A20038010919600992
将三乙胺(2.00mL，14.26mM)、N，N-二甲基氨基吡啶(290mg，2.38mM)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(1.0M，1.31mL，1.31mM)依次加入3-(4-溴苯基)-5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑(1.70g，5.94mM)和二氯甲烷(20mL)的混合物。反应混合物于室温搅拌约16小时。反应物经水洗涤，MgSO4干燥后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱法提纯[用25％乙酸乙酯∶己烷洗脱]，获得标题化合物(3.5g)。
MS(APCI)：514，516(M，M+1)C23H40BrNO3Si2
NMR(DMSO-d6) δ：0.07(s，6H)；0.09(s，6H)；0.88(s，18H)；3.22(s，2H)；3.75(d，4H)；7.48-7.73(m，4H)。
3-(4-溴苯基)-5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑
Figure A20038010919601001
将2-亚甲基1，3-丙二醇(2.00g，22.70mM)溶于二氯甲烷(20mL)的溶液于0℃用二乙基锌的己烷溶液(1.0M，25.00mL，25.00mM})处理，然后用4-溴-N-羟基苯亚氨酰氯的二氯甲烷溶液(20mL)缓慢处理。让反应混合物升至室温并于室温保持约5小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机相经干燥(MgSO4)后真空浓缩，获得标题化合物(2.1g)，其直接使用不再进一步提纯。
MS(APCI)：286，288(M，M+2)C11H12BrNO3
NMR(DMSO-d6) δ：3.28(s，2H)；3.49(d，4H)；5.02(t，2H)；7.59-7.67(m，4H)。
乙酸(5R)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁 唑烷-2-酮-5-基甲基酯
将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(40g，0.189M，参见Upjohn WO 94-13649)在氮气氛下悬浮于干燥二氯甲烷(400mL)并搅拌。加入三乙胺(21g，0.208M)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mM)，然后在30分钟内滴加入乙酸酐(20.3g，0.199M)，于室温持续搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)，分离有机相，经2％磷酸二氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后蒸发，获得所需油状产物(49.6g)。
MS(ESP)：254(MH+)C12H12FNO4
NMR(CDCl3) δ：2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-13-噁 唑烷-2-酮-5-基甲基酯
Figure A20038010919601011
将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(15.2g，60mM)在氮气氛下溶于氯仿(100mL)和乙腈(100mL)的混合物，加入三氟醋酸银(16.96g，77mM)。将碘(18.07g，71mM)于30分钟内分批加入剧烈搅拌的溶液，于室温持续搅拌18小时。反应还未完成时，再加入三氟醋酸银(2.64g，12mM)，持续搅拌18小时。过滤后，将混合物加入硫代硫酸钠溶液(3％，200mL)和二氯甲烷(200mL)，分离有机相，经硫代硫酸钠(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后蒸发。将粗产物悬浮于异己烷(100mL)，将足量二乙醚加入溶出的褐色杂质的同时搅拌1小时。过滤获得乳膏状固体所需产物(24.3g)。
MS(ESP)：380(MH+)C12H11FINO4
NMR(DMSO-d6 )δ：2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601021
将乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(30g，79mM)用碳酸钾(16.4g，0.119mM)在甲醇(800mL)和二氯甲烷(240mL)的混合物中于室温处理25分钟，然后立即加入乙酸(10mL)和水(500mL)中和。过滤沉淀物，经水洗涤后溶于二氯甲烷(1.2L)，溶液经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤后蒸发，获得所需产物(23g)。
MS(ESP)：338(MH+)C10H9FINO3
NMR(DMSO-d6 )δ：3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
(5R)-5-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601022
将甲磺酰氯(17.9mL)在干燥氮气氛下滴加入(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(55.8g)和三乙胺(46.1mL)的干燥二氯甲烷(800mL)的搅拌溶液，低于室温冰浴保持。将搅拌的反应混合物在3小时内升至室温，然后用水和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，获得黄色固体中间体甲磺酸酯(68g)，其直接使用不再进一步提纯。
将中间体甲磺酸酯(68g)和叠氮化钠(32.3g)的混合物溶于DMF(800mL)的搅拌溶液于75℃加热过夜。让混合物冷却至室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物经水和盐水依次洗涤，然后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，获得黄色油状物，其经硅胶柱色谱法提纯[用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱]，获得乳白色固体叠氮化物产物(49g)。将产物与乙酸乙酯/己烷研磨进一步提纯。
1H-NMR(DMSO-d6)：3.57-3.64(dd，1H)；3.70-3.77(dd，1H)；3.81-3.87(dd，1H)；4.06(t，1H)；4.78-4.84(m，1H)；7.05-7.09(ddd，1H)；7.45(dd，1H)；7.68-7.74(dd，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601031
将(5R)-5-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(30g)和二环[2.2.1]庚二烯(30mL)的混合物溶于二氧杂环己烷(300mL)的搅拌溶液回流加热过夜。让混合物冷却至室温，然后减压蒸发至干，获得褐色固体。该褐色固体经硅胶柱色谱法提纯[用梯度98∶2-95∶5甲醇∶氯仿洗脱]，获得产物浅黄色固体三唑(20g)。将产物与二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨进一步提纯，获得乳白色固体。
1 H-NMR(DMSO-d6)：3.86-3.92(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.11-5.19(m，1H)；7.12-7.16(dd，1H)；7.47-7.51(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.79-7.85(dd，1H)；8.16(s，1H)。
实施例2：(5R)-3-{4’-(5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2-氟- 1，1’-联苯-4-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
将四丁基氟化铵(TBAF)溶于THF(1.0M，1.62mL，1.62mM)的溶液加入(5R)-3-{4’-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1’-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(376mg，0.54mM)溶于THF(4mL)的溶液。反应混合物于室温搅拌3小时，然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相干燥(MgSO4)后真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法提纯[用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脱]，获得标题化合物(116mg)。
MS(ESP)：468(M+1)C23H22FN5O5
NMR(DMSO-d6) δ：3.27(s，2H)；3.51(d，4H)；3.97(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.87(d，2H)；5.03(t，2H)；5.19(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.53-7.78(m，7H)；8.19(s，1H)。
实施例3：(5R)-3-{4’-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)- 4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2-氟-1，1’-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑- 1-基)甲基]-1-3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601041
用5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(900mg，1.50mM)和(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(402mg，1.00mM)，采用与实施例1大体相同的方法制备标题化合物(200mg)。
MS(ESP)：710，711(M，M+1)C36H52FN5O5Si2
NMR(DMSO-d6) δ：0.03(s，6H)；0.05(s，6H)；0.83(18H)；2.22(s，3H)；3.22(s，2H)；3.67-3.75(m，4H)；3.93(dd，1H)；4.27(t，1H)；4.75(d，2H)；5.13(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.53-7.75(m，6H)；7.87(s，1H)。
该化合物的中间体如下制备：
(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁 唑烷-2- 酮
Figure A20038010919601051
将N，N-二异丙基乙胺(3.20mL，18.35mM)和(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.77g，3.57mM，参见Dong PharmaceuticalsWO 0194342)溶于无水甲醇(25mL)的搅拌溶液于0℃用N’-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.28g，4.58mM)处理。让反应混合物升温后于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，获得的粗产物经硅胶色谱法提纯[用2％甲醇∶二氯甲烷洗脱]，获得标题化合物(0.71g)。
MS(ESP)：277(M+1)C13H13FN4O2
NMR(DMSO-d6)δ：2.24(s，3H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；6.99(m，1H)；7.28(d，1H)；7.42-7.48(m，2H)；7.89(s，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁 唑 烷-2-酮
Figure A20038010919601052
将碘(0.55g，2.17mM)于1.5小时内加入三氟醋酸银(0.52g，2.35mM)和(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.81mM)溶于二氯甲烷(15mL)溶液的混合物。搅拌反应混合物过夜，然后过滤反应混合物，分离沉淀的固体。再分批加入三氟醋酸银(0.38g，1.72mM)和碘(0.27g，1.06mM)处理滤液，24小时后再过滤。用甲醇萃取过滤留下的固体，真空浓缩甲醇萃取物，获得标题化合物(0.31g)。
MS(ESP)：403(M+1)C13H12FIN4O2
NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.51(dd，1H)；7.84(t，1H)；7.88(s，1H)。
实施例4：(5R)-3-{4’-5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2-氟-1，1’- 联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601061
用(5R)-3-{4’-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1’-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(200mg，0.28mM)，采用与实施例1大体相同的方法制备标题化合物(49mg)。
MS(ESP)：482(M+1)C24H24FN5O5
NMR(DMSO-d6) δ：2.23(s，3H)；3.26-3.33(2H，与H2O峰重迭)；3.51(d，4H)；3.94(dd，1H)；4.28(t，1H)；4.78(d，2H)；5.04(t，2H)；5.14(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.54-7.77(m，6H)；7.89(s，1H)。
实施例5：N-[((5S)-3-{4’-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-1，1’- 联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
Figure A20038010919601062
用(5S)-3-{4’-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1’-联苯-4-基}-5-乙酰胺基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮，采用与实施例2大体相同的方法制备标题化合物(93mg)。
MS(ESP)：440，441(M，M+1)C23H25N3O6
NMR(DMSO-d6) δ：1.84(s，3H)；3.26(s，2H)；3.44(t，2H)；3.51(d，4H)；3.80(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.75(m，1H)；5.03(t，2H)；7.64-7.80(m，8H)；8.28(t，1H)。
用(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(乙酰胺基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮和3-(4-溴苯基)-5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑，采用与实施例1大体相同的方法制备该化合物的起始原料。
实施例6：[3-(2’-氟-4’-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2- 氧代-1，3-噁 唑烷-3-基}-1，1’-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]乙腈
Figure A20038010919601071
用(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.98g，2.23mM)和[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]乙腈(0.40g，1.51mM)，采用与实施例1大体相同的方法制备标题化合物(30mg)。
MS(ESP)：461(M+1)C24H21FN6O3
NMR(DMSO-d6) δ：2.22(s，3H)；2.97(dd，2H)；3.22-3.27(m，与H2O峰重迭，1H)；3.68(dd，1H)；3.93(dd，1H)；4.27(t，1H)；4.77(d，2H)；5.03(m，1H)；5.13(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.53-7.79(m，6H)；7.87(s，1H)。
该化合物的中间体如下制备：
甲磺酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
将[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-甲醇(84.30g，0.33M)(AstraZeneca WO 01/40222A1)的无水二氯甲烷(500mL)溶液保持在0℃，用三乙胺(64.10mL，0.46M)处理，然后滴加入甲磺酰氯(30.65mL，0.40M)。反应混合物于0℃搅拌2小时，然后用碳酸氢钠水溶液(200mL)处理。分离反应相后用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸钠)后真空浓缩，获得充分纯度待用的标题化合物(110g)。
NMR(DMSO-d6) δ：3.08(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.47(dd，1H)；4.37(m，2H)；5.02(m，1H)；7.53(m，4H)。
[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]乙腈
Figure A20038010919601081
将甲磺酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(0.50g，1.50mM)、氰化钠(0.15g，3.00mM)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物于75℃加热约16小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释后用水洗涤。干燥(MgSO4)有机相后真空浓缩，获得充分纯度待用的标题化合物(0.40g)。
MS(ESP)：265，267(M，M+2)C11H9BrN2O
NMR(DMSO-d6) δ：2.94-2.97(m，2H)；3.21(dd，1H)；3.63(dd，1H)；5.00(m，1H)；7.60-7.68(m，4H)。
(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基) 甲基]-1，3-噁 唑烷-2-酮
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(5.12g，12.70mM)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.45g，0.05mM)的混合物脱气后保持于氩气氛下。将反应混合物用二氧杂环己烷(50mL)处理，然后用六甲基二锡(5.00g，15.30mM)处理，将反应物再次脱气后保持于氩气氛下。反应混合物于90℃加热20小时。冷却的反应混合物经硅胶吸附，用快速色谱法提纯[用梯度50％己烷∶乙酸乙酯-100％乙酸乙酯洗脱]，获得标题化合物(3.91g)。
MS(ESP)：440(MH+)C16H21FN4O2Sn
NMR(DMSO-d6) δ：0.09(t，9H)；2.00(s，3H)；3.65(dd，1H)；4.00(t，1H)；4.53(d，2H)；4.88(m，1H)；7.03(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.18(dd，1H)；7.64(s，1H)。
实施例7：(5R)-3-[4’-(4，5-二氢异噁 唑-3-基)-2-氟-1，1’-联苯-4-基]-5-[(4- 甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601091
用(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(603mg，1.50mM)和3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(558mg，1.80mM)，采用与实施例1大体相同的方法制备标题化合物(394mg)。
MS(ESP)：422(M+1)C22H20FN5O3
NMR(DMSO-d6) δ：2.22(s，3H)；3.41(t，2H)；3.92(dd，1H)；4.27(t，1H)；4.40(t，2H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.53-7.81(m，6H)；7.88(s，1H)。
该化合物的中间体如下制备：
3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁 唑
Figure A20038010919601092
将3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑(1.40g，6.19mM)溶于1，4-二氧杂环己烷(30mL)的溶液(F.L.Scott；A.F.Hagarty，R..J.MacConaill，Tetrahedron Lett.，1972，13，1213)用二(三苯基膦)氯化钯(II)(217mg，0.31mM)处理，将溶液脱气后保持于氩气氛下。混合物经六甲基二锡(3.00g，9.16mM)处理，反应混合物于90℃加热约20小时。反应混合物经硅胶吸附后用色谱法提纯[用梯度5％-10％乙酸乙酯∶己烷洗脱]，获得标题化合物(1.70g)。
MS APCI)：310，312(M，M+2)C12H17NOSn
NMR(DMSO-d6) δ：0.27(s，9H)；3.29-3.38(m，2H，与H2O峰重迭)；4.36(t，2H)；7.54-7.63(m，4H)。
实施例8：(5R)-3-[4’-(4，5-二氢异噁 唑-3-基)-2-氟-1，1’-联苯-4-基]-5- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601101
用(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(582mg，1.50mM)和3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(558mg，1.80mM)，采用与实施例1大体相同的方法制备标题化合物(176mg)。
MS APCI)：408(M+1)C21H18FN5O3
NMR(DMSO-d6) δ：3.41(t，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.40(t，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.78(m，7H)；8.18(s，1H)。
实施例9：(5R)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基1-2，2 氟-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601102
将(5R)-3-{4′-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.691g，0.968mM)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL)。于室温搅拌反应物15分钟。加入水后产生白色沉淀，然后过滤。将固体溶于丙酮，加入己烷产生沉淀。收集乳白色固体所需产物(0.185g)。
MS(ESP)：486(MH+)C23H21F2N5O5
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.51(s，2H)；3.52(s，2H)；3.97(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.87(d，2H)；5.05(t，2H)；5.15-5.23(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.49-7.62(m，5H)；7.78(s，1H)；8.20(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
(5R)-3-{4′-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601111
将3-(4-溴-3-氟苯基)-5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(0.694g，2.17mM)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13，0.561g，1.45mM)、碳酸钾(0.651g，4.64mM)和四(三苯基膦)钯(O)(0.168g，0.145mM)合并，将烧瓶脱气。加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)，加热反应物至80℃持续4小时。浓缩混合物后经色谱法提纯，用50-75％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集相关部分后浓缩，获得所需浅黄色固体产物(0.691g)。
MS(ESP)：714(MH+)C35H49F2N5O5Si2
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：0.00(s，6H)；0.02(s，6H)；0.78(s，18H)；3.13-3.37(被水峰遮蔽，3H)；3.68(bs，3H)；3.92(m，1H)；4.26(t，1H)；4.81(d，2H)；5.13(m，1H)；7.41-7.64(m，6H)；7.90(s，1H)；8.15(s，1H)。
3-(4-溴-3-氟苯基)-5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5- 二氢异噁 唑
Figure A20038010919601121
将3-(4-溴-3-氟苯基)-5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑(0.50g，1.56mM)在二氯甲烷(5mL)中搅拌。加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.039g，0.312mM)和三乙胺(0.380g，3.74mM)。滴加入1N叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷(0.512g，3.44mM)溶液，搅拌反应物过夜。将黄色溶液用水稀释后用二氯甲烷萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩。浅黄色油状物经色谱法提纯，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集所需部分后浓缩，获得白色固体标题化合物(0.694g)。
MS(ESP)：(MH+)C23H39BrFNO3Si2
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：0.02(s，6H)；0.04(s，6H)；0.81(s，18H)；3.18(s，2H)；3.69(d，4H)；7.44(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.77(t，1H)。
3-(4-溴-3-氟苯基)-5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑
Figure A20038010919601122
将2-亚甲基-1，3-丙二醇(2.20g，25.0mM)在二氯甲烷(20mL)中搅拌后冷却至0℃。依次加入1N二乙基锌的己烷溶液(3.40g，27.5mM)和4-溴-3-氟-N-羟基苯亚氨酰氯(6.30g，25.0mM)溶于二氯甲烷(40mL)的溶液。让反应物升至室温，4小时后反应完成。溶液经氯化铵稀释后用二氯甲烷萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的黄色固体产物(4.72g)。
MS(ESP)：305(MH+)C11H11BrFNO3
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.29(s，2H)；3.55(s，2H)；3.57(s，2H)；5.10(t，2H)；7.52(d，1H)；7.68(d，1H)；7.86(t，1H)。
4-溴-3-氟苯甲醛肟
Figure A20038010919601131
将4-溴-3-氟苯甲醛(4.06g，20mM)溶于甲醇(30mL)和水(30mL)。依次加入羟胺盐酸盐(2.65g，25mM)和含碳酸钠(0.834g，12mM)的水(30mL)。于室温搅拌反应物过夜。用乙酸乙酯萃取白色浆状液，获得黄色溶液。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的黄色固体产物(4.36g)。
MS(ESP)：220(MH+)C7H5BrFNO
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：7.38(s，1H)；7.55(d，1H)；7.74(t，1H)；8.15(s，1H)；11.52(s，1H).
4-溴-3-氟-N-羟基苯亚氨酰氯
Figure A20038010919601132
将4-溴-3-氟苯甲醛肟(4.36g，20mM)溶于DMF(16mL)。将氯化氢气体鼓泡通入反应物几分钟，然后将N-氯琥珀酰亚胺(2.93g，22mM)分批加入反应混合物。搅拌混合物过夜。用水稀释黄色溶液后用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤几次，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的浅黄色固体产物(4.96g)。
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：7.54(d，1H)；7.68(d，1H)；7.81(t，1H)；7.93(s，1H)。
实施例10：(5R)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2，2′- 二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮
采用与上述实施例9大体相同的方法，只是用(5R)-3-{4′-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(0.523g，0.7mM)作起始原料，获得浅褐色固体标题化合物(0.170g)。
MS(ESP)：518(MH+)C24H22F3N5O5
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.56(s，4H)；3.99-4.04(m，1H)；4.36(t，1H)；4.94(d，2H)；5.10-5.24(m，3H)；5.44(s，1H)；5.60(s，1H)；7.45-7.66(m，6H)；8.44(d，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
(5R)-3-{4′-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1- 基]甲基}-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601142
采用与制备实施例1的中间体大体相同的方法，只是用(5R)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.661g，1.55mM)作起始原料，获得浅黄色固体标题化合物(0.523g)。
MS(ESP)：(MH+)C36H50F3N5O5Si2
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：0.04(s，6H)；0.05(s，6H)；0.83(s，18H)；3.22(s，1H)；3.71(bs，3H)；3.93(s，2H)；3.96(m，1H)；4.31(m，1H)；4.87(d，2H)；5.18(m，1H)；5.38(s，1H)；5.54(s，1H)；7.46(d，1H)；7.51-7.64(m，5H)；8.38(d，1H)。
实施例11：N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶-3- 基}-3-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
Figure A20038010919601151
将N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(实施例60，WO2003/022824)(320mg，0.75mM)和三苯基膦(293mg，1.12mM)悬浮于10ml乙腈。加入四氯化碳(0.7ml，7.27mM)，混合物于65℃加热30分钟，获得澄清的溶液。冷却混合物至室温，直接进行色谱法提纯(硅胶；用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，获得乳白色固体标题化合物(186mg)。
MS(电喷雾)：447(M+1)C21H20ClN4O4F
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.83(s，3H)；3.41(m，3H)；3.63(dd，1H)；3.86(m，3H)；4.18(t，1H)；4.76(m，1H)；5.07(m，1H)；7.47(bd，1H)；7.65(dd，1H)；7.72(d，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.26(t，1H)；8.83(brs，1H)。
实施例12：N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[5-(吗啉-4-基甲基)-4，5-二氢异噁 唑- 3-基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
Figure A20038010919601161
将N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(实施例11)(150mg，0.34mM)、吗啉(0.3ml，3.43mM)和四丁基碘化铵(5mg，0.014mM)溶于无水DMSO(1ml)，于95℃加热1天。冷却混合物至室温，然后用乙腈(5ml)和二乙醚(5ml)稀释。收集沉淀物，经二乙醚洗涤后真空干燥，获得标题化合物(125mg)。
MS(电喷雾)：498(M+1)C25H28N5O5F
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.83(s，3H)；2.55(m，2H)；3.23(m，2H)；3.38-3.60(m，8H)；3.78(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.77(m，1H)；4.94(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.72(d，1H)；7.99(d，1H)；8.06(dd，1H)；8.26(t，1H)；8.82(brs，1H)。
参考实施例13：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3- 基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2- 酮：
Figure A20038010919601162
将[3-(5-溴-1-氧化吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(150mg，0.55mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(320mg，0.82mMol)、碳酸钾(300mg，2.17mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(63mg，0.05mMol)合并后悬浮于THF(5ml)和水(0.5ml)。于75℃加热混合物3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。收集过滤器上的固体，用乙酸乙酯和水依次洗涤后真空干燥，获得黄褐色固体纯净产物，115mg。
MS(电喷雾)：455(M+1)C21H19FN6O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.39-3.66(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.77(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.55-7.62(m，2H)；7.68-7.83(m，3H)；8.18(s，1H)；8.53(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
[3-(5-溴-1-氧化吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲醇
Figure A20038010919601171
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(0.5g，1.94mMol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入3-氯过苯甲酸(标称湿重，70％：0.77g，4.05mMol)。将混合物升温至40℃持续1小时，然后再加入3-氯过苯甲酸(标称湿重，70％：0.77g，4.05mMol)，于40℃持续加热3小时。浓缩溶液后用色谱法提纯(硅胶；用25-75％乙腈/二氯甲烷洗脱)，获得白色固体标题化合物，373mg。
MS(电喷雾)：274(M+1)C9H9BrN2O3
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.45-3.65(m，4H)；4.75(m，1H)；5.05(t，1H)；7.65(m，2H)；8.70(s，1H)。
[3-(5-溴-吡啶-2-基)-45-二氢-异噁 唑-5-基]-甲醇
将5-溴-吡啶-2-甲醛肟(60g，298.5mmol)和烯丙醇(49.7ml)加入四氢呋喃(200ml)，然后加入漂白剂(2016ml)。搅拌反应物4小时后，用四氢呋喃(2×200ml)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥后真空浓缩，获得所需产物(38.8g)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.2(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.55(m，2H)；4.8(m，1H)；5.02(d，1H)；7.84(d，1H)；8.16(d，1H)；8.8(s，1H)。
5-溴-吡啶-2-甲醛肟
将5-溴-吡啶-2-甲醛(CAS#31181-90-5，60g，322mmol)加入甲醇(700ml)，然后依次加入水(700ml)和羟胺盐酸盐(28g，403mmol)。加入碳酸钠(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液，将反应物搅拌30分钟。加入水(500ml)，过滤沉淀物后用水(2×300ml)洗涤，获得所需产物(60g)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：7.75(d，1H)；8.09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H)。
(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2g，5.15mmol)(参见实施例1)、二(频哪醇基)二硼(2.62g，10.3mmol)、乙酸钾(2.5g，25.5mmol)和1，1′-[二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.38g，0.52mmol)悬浮于DMSO(15ml)。于80℃加热混合物40分钟，获得澄清的黑色溶液。加入乙酸乙酯(150ml)，混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。残余物经色谱法提纯(硅胶，40-100％乙酸乙酯/己烷，然后1-5％乙腈/乙酸乙酯)，获得黄褐色晶状固体产物(1.97g，98％)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H)。
实施例14：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(3-羟基-1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-4，5- 二氢异噁 唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A20038010919601191
将四氢噻吩-3-酮(3.125g，30.5mmol)溶于THF(15ml)后冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，32.1ml，32.1mmol)，于0℃搅拌溶液1.5小时。混合物经乙酸乙酯稀释，用水、饱和盐水溶液依次洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得深橙色油状物3-乙烯基四氢噻吩-3-醇(3.18g)。
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.51g，6.42mmol)和3-乙烯基四氢噻吩-3-醇(2.50g，19.3mmol)在乙酸乙酯(25ml)中合并后冷却至0℃。于10分钟内滴加入三乙胺(0.982ml，7.06mmol)的乙酸乙酯(7ml)溶液。于0℃搅拌混合物3小时，然后用50ml乙酸乙酯稀释。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得粘稠的油状物，其经快速色谱法(硅胶，15-50％乙酸乙酯/己烷)提纯。蒸发适当的部分，获得澄清的浓油状物3-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]四氢噻吩-3-醇(438mg)。该物质无需进一步表征，在下一步骤中被氧化。
将3-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]四氢噻吩-3-醇(438mg，1.33mmol)溶于乙腈(9ml)；加入水(6ml)和过氧化一硫酸钾(Oxone，3.06g，4.98mmol)，混合物于室温搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释溶液，经水洗涤后用硫酸钠干燥。蒸发获得粗制的黄褐色固体1，1-二氧化3-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]四氢噻吩-3-醇(310mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.24-2.62(m，2H)；2.69-2.94(m，2H)；2.99-3.19(m，2H)；3.35-3.56(m，2H)；4.66-4.92(m，1H)；5.51 & 5.50(2×d，1H)；7.84(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.79(d，1H)；11.95(bs，1H)
将1，1-二氧化3-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]四氢噻吩-3-醇(310mg，0.858mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(366mg，0.944mMol)、碳酸钾(711mg，5.15mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(99mg，0.085mMol)悬浮于DMF(7ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物2.5小时，用水稀释后用乙酸乙酯萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，经快速柱色谱法(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)提纯获得粗物质，其经反相制备型HPLC(C18/乙腈/水/0.1％三氟乙酸)进一步提纯。蒸发合适的部分，获得乳白色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(3-羟基-1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(25mg)。
MS(电喷雾)：543(M+1)C24H23FN6O6S
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：2.15(m，2H)；3.13-3.29(m，4H)；3.43-3.57(m，2H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.82(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例15：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4，5-二氢异噁 唑- 3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601211
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.0g，4.26mmol)和2-甲基-3-丁烯-2-醇(4.5ml，43mmol)在乙酸乙酯(10ml)中合并后冷却至0℃。在10分钟内滴加入三乙胺(0.71ml，5.1mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液。让混合物于4小时内缓慢升至室温，然后用乙酸乙酯稀释至50ml。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液获得粘稠油状物，其与己烷进行声波处理，过滤后真空干燥，获得粗制的灰色固体2-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]丙-2-醇(1.1g)。该物质无需进一步提纯直接用于下一步骤。
将2-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]丙-2-醇(200mg，0.70mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(300mg，0.77mMol)、碳酸钾(600mg，4.34mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(85mg，0.074mMol)悬浮于DMF(4ml)和水(0.4ml)。于80℃加热混合物1.5小时，然后用水稀释。收集过滤器上的固体，溶于甲醇，用硅胶吸附后经快速色谱法(硅胶，1-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得固体，将其与乙醚研磨，获得白色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(116mg)。Mp 197℃
MS(电喷雾)：467(M+1)C23H23FN6O4
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：1.11(s，3H)；1.12(s，3H)；3.40(d，2H)；3.97(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.53(t，1H)；4.64(s，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
实施例16：(5R)-3-(4-{6-[4，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶 -3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601221
将3-(5-溴-2-吡啶基)-4，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑(0.346g，1.21mM)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(0.291g，0.75mM)和碳酸钾(0.337g，2.4mM)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。依次加入四(三苯基膦)钯(O)(0.087g，0.075mM)和水(0.5mL)。将反应物加热至80℃持续2小时。将水加入混合物，产生沉淀后过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩。黄色油状物经二甲亚砜(1.5mL)稀释后用Gilson HPLC提纯。收集相关部分后冻干，获得所需的黄色固体产物(0.101g)。
MS(ESP)：469(MH+)C22H21FN6O5
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.74(s，3H)；3.3.45-3.58(被水峰遮蔽，2H)；3.97(m，1H)；4.28(t，1H)；4.66(m，1H)；4.85(d，2H)；5.16(m，1H)；7.39(d，1H)；7.56(d，1H)；7.67(t，1H)；7.76(s，1H)；7.95-8.05(m，2H)；8.16(s，1H)；8.78(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
3-(5-溴-2-吡啶基)-4，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑
Figure A20038010919601222
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(0.500g，2.12mM)溶于四氢呋喃(5mL)后于0℃搅拌。加入2-丁烯-1，4-二醇(0.748g，8.49mM)，然后滴加入三乙胺(0.236g，2.33mM)的四氢呋喃溶液(5mL)。让反应物升至室温后搅拌过夜。黄色混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的黄色固体产物(0.346g)。
MS(ESP)：288(MH+)C10H11BrN2O3
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.57(t，2H)；3.79-3.98(m，3H)；4.68(m，1H)；4.83(t，1H)；5.03(t，1H)；7.85(d，1H)；8.10(dd，1H)；8.76(ds，1H)。
实施例17：(5R)-3-(4-{6-[5-(2，2-二乙氧基乙基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基] 吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601231
将5-溴-2-[5-(2，2-二乙氧基乙基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(0.70g，2.13mM)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(0.550g，1.42mM)和碳酸钾(0.636g，4.54mM)合并后在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌。依次加入四(三苯基膦)钯(O)(0.162，0.142mM)和水(1mL)。将反应物加热至80℃持续6小时，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩。黄色油状物经色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，浓缩后用水洗涤几次。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩。将黄色固体溶于二氯甲烷，在制备型TLC板上提纯，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集相关部分，经乙酸乙酯洗涤，过滤后浓缩，获得所需的白色固体产物(0.085g)。
MS(ESP)：525(MH+)C26H29FN6O5
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：0.96-1.22(m，6H)；1.78-2.00(m，2H)；3.39-3.72(m，6H)；3.96(m，1H)；4.30(t，1H)；4.65(t，1H)；4.70-4.94(m，3H)；5.10-5.25(m，1H)；7.42(d，1H)；7.59(d，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.90-8.10(m，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
5-溴-2-[5-(2，2-二乙氢基乙基)-4，5-二氧异噁 唑-3-基]吡啶
Figure A20038010919601241
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(0.540g，2.30mM)在四氢呋喃(10mL)中搅拌。依次加入3-丁烯醛-缩二乙醇(1.O0g，6.93mM)和次氯酸钠(15mL)，然后搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水层。有机层经盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩。黄色油状物经色谱法提纯，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集相关部分，获得所需产物黄色油状物(0.704g)。
MS(ESP)：344(MH+)C14H19BrN2O3
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：1.04-1.20(m，6H)；1.86-1.95(m，2H)；3.17(dd，1H)；3.35-3.65(m，5H)；4.63(t，1H)；4.74-4.82(m，1H)；7.86(d，1H)；8.12(dd，1H)；8.78(ds，1H)。
实施例18：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基] 吡啶-3-基}苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁 唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601242
将3-(5-溴-2-吡啶基)-5，5(4H)-异噁唑二甲醇(400mg，1.39mmol)、(5R)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(703mg，1.67mmol)、碳酸钾(768mg，5.56mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(80mg，0.07mmol)合并后悬浮于DMF(8ml)和水(1ml)。于80℃加热混合物2小时，然后倒入冷水(20ml)中。收集生成的固体，用水冲洗和二氯甲烷(5ml)洗涤，固体经柱色谱法进一步提纯，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(275mg)。
MS(ESP)：501.15(M+1)C23H22F2N6O5
1 H-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：3.34(m，与溶剂峰值重迭，2H)；3.51(d，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.88(d，2H)；5.02(t，2H)；5.18(m，1H)；5.50(d，br，2H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；8.0(重迭的m，2H)；8.41(s，br，1H)；8.85(s，br，1H)ppm。
上述实施例的中间体如下制备；
3-(5-溴-2-吡啶基)-5，5(4H)-异噁 唑二甲醇
Figure A20038010919601251
将2-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-5-溴吡啶(10.2g，19.8mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，冷却至0℃，将四丁基氟化铵(49.4mL，49.4mmol)滴加入溶液。让反应混合物升至室温的同时搅拌90分钟。将乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)加入混合物，分离两层，有机相再次经盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩后经柱色谱法提纯，用50％己烷/乙酸乙酯洗脱，获得白色固体标题化合物(4.49g)。
MS(ESP)：288(M+1)C10H11BrN2O3
1 H-NMR(300Mz)(DMS-d6) δ：3.26(s，2H)；3.50(q，4H)；5.03(m，2H)；7.83(d，1H)；8.10(d，1H)；8.77(s，1H)。
(5R)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601261
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)(4.0g，9.5mmol)、二(频哪醇基)二硼(6.0g，23.75mmol)、乙酸钾(3.24g，33.25mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.695g，0.95mmol)悬浮于DMSO(25ml)。于80℃加热混合物90分钟，获得澄清的黑色溶液。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(250ml)，混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩至干。将深色残余物溶于二氯甲烷(30ml)，缓慢加入己烷(100ml)，过滤产生的沉淀物，经5％二氯甲烷/己烷洗涤，收集所需产物(2.73g)，其作为中间体直接使用，不再进一步提纯。
实施例19：N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3- 基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
Figure A20038010919601262
将3-(5-溴-2-吡啶基)-5，5(4H)-异噁唑二甲醇(300mg，1.045mmol)、N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(参见实施例13)(434mg，1.15mmol)、碳酸钾(577mg，4.18mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(60mg，0.05mmol)合并后悬浮于DMF(8ml)和水(1ml)。于80℃加热混合物2小时，然后倒入冷水(80ml)中。收集生成的固体，用水冲洗后用二氯甲烷(5ml)洗涤，固体经柱色谱法进一步提纯，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(140mg)。
MS(ESP)：459.13(M+1)C22H23FN4O6
1 H NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：1.82(s，3H)；3.30(m，2H)；3.40(m，2H)；3.53(m，4H)；3.80(dd，1H)；4.19(t，1H)；4.78(m，1H)；5.02(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.70(m，2H)；8.0(重迭的m，2H)；8.21(m，1H)；8.85(s，1H)ppm。
上述化合物的中间体如下制备：
3-(5-溴-2-吡啶基)-5，5(4H)-异噁 唑二甲醇
Figure A20038010919601271
将2-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-5-溴吡啶(10.2g，19.8mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，冷却至0℃，将四丁基氟化铵(49.4mL，49.4mmol)滴加入溶液。让反应混合物升至室温的同时搅拌90分钟。将乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)加入混合物，分离两层，有机相经盐水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩后经柱色谱法提纯，用50％己烷/乙酸乙酯洗脱，获得白色固体标题化合物(4.49g)。
MS(ESP)：288(M+1)C10H11BrN2O3
1 H-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：3.26(s，2H)；3.50(q，4H)；5.03(m，2H)；7.83(d，1H)；8.10(d，1H)；8.77(s，1H)。
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基}甲基)乙酰胺
Figure A20038010919601272
将N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(1.0g，2.65mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.68g，6.6mmol)、乙酸钾(0.9g，9.27mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.194g，0.265mmol)悬浮于DMSO(10ml)。于80℃加热混合物90分钟，获得澄清的黑色溶液。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150ml)，混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和盐水溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩至干。将深色残余物溶于二氯甲烷(5ml)，然后缓慢加入己烷(20ml)，过滤生成的沉淀，经5％二氯甲烷/己烷洗涤，收集所需产物(0.99g)，其作为中间体直接使用，不再进一步提纯。
实施例20：(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(2-羟基乙基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡 啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
采用与实施例16大体相同的方法，只是用2-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]乙醇(0.305g，1.10mM)作起始原料，获得乳白色固体标题化合物(0.075g)。
MS(ESP)：452(MH+)C22H21FN6O4
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：2.98(t，2H)；3.27-3.40(2H，被水峰遮蔽)；3.73-3.77(m，2H)；3.96-3.99(m，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；4.93(t，1H)；5.18-5.21(m，1H)；6.86(s，1H)；7.43(d，1H)；7.68(d，1H)；7.72(t，1H)；7.77(s，1H)；8.07-8.16(m，2H)；8.18(s，1H)；8.88(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
2-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]乙醇
Figure A20038010919601282
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.00g，4.25mM)在四氢呋喃(20mL)中搅拌。依次加入3-丁烯-1-醇(0.764g，10.6mM)和次氯酸钠(30mL)后搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水层。有机层经盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩。黄色油状物经色谱法提纯，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩相关部分至褐色油状物，其经制备型TLC板提纯，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需的黄色固体产物(0.352g)。
MS(ESP)：272(MH+)C10H11BrN2O2
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：2.96(t，2H)；3.26-3.40(2H，被水峰遮蔽)；3.74(q，2H)；4.92(t，1H)；6.81(s，1H)；7.95(d，1H)；8.20(d，1H)；8.83(s，1H)。
实施例21：3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-羧酸叔丁酯
Figure A20038010919601291
将3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸叔丁酯(1.37g，4.20mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.96g，5.04mMol)(参见实施例13)、碳酸钾(3.5g，25.4mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(440mg，0.38mMol)悬浮于DMF(20ml)和水(2ml)。于80℃加热混合物45分钟，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，将获得的固体与乙醚研磨，获得乳白色固体3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸叔丁酯(1.2g)。Mp 165-168℃
MS(电喷雾)：509(M+1)C25H25FN6O5
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：1.44(s，9H)；3.59(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例21的中间体如下制备：
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.0g，4.26mmol)和丙烯酸叔丁酯(3ml，20.5mmol)在乙酸乙酯(10ml)中合并后冷却至0℃。于10分钟内滴加入三乙胺(0.71ml，5.1mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。于0℃搅拌混合物45分钟，过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得粗制的黄色粘稠油状物3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸叔丁酯(1.37g)。该物质直接使用，不再进一步提纯。
实施例22：3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-羧酸
将3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸叔丁酯(实施例21)(0.2g，0.39mmol)溶于三氟乙酸(3ml)后于室温搅拌1小时。蒸发溶液获得残余物，将其与甲醇∶二乙醚(1∶5)的混合物研磨。真空干燥所得的固体物质，获得乳白色固体标题化合物(160mg)。Mp 190-194℃
MS(电喷雾)：453(M+1)C21H17FN6O5
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：3.63(dd，1H)；3.79(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.24(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.76(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.84(s，1H)。
实施例23：3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4，5-二氢异噁 唑-5-甲酰胺
Figure A20038010919601311
将3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸(实施例22)(110mg，0.24mmol)、五氟苯酚(90mg，0.49mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(3mg，0.025mmol)和DMF(1ml)合并，获得澄清的溶液。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.47mmol)，于室温搅拌溶液1.5小时，用乙酸乙酯稀释。混合物经水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得粘稠油状物五氟苯酯(150mg)。将五氟苯酯与二甲胺(2M THF溶液，1.25ml，2.5mmol)、二氧杂环己烷(1ml)和DMF(0.5ml)合并。将混合物升温至60℃持续5小时，于室温搅拌3天，蒸发，再溶于甲醇后经硅胶吸附。经快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，将获得的固体与乙醚一起研磨，真空干燥，获得乳白色固体标题化合物(55mg)。Mp 180-190℃
MS(电喷雾)：480(M+1)C23H22FN7O4
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：2.89(s，3H)；3.12(s，3H)；3.60(dd，1H)；3.87(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.66(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.84(s，1H)。
实施例24：3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-N-甲基-4，5-二氢异噁 唑-5-甲酰胺
Figure A20038010919601321
将3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸(实施例22)(250mg，0.55mmol)、五氟苯酚(200mg，1.09mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(12mg，0.10mmol)和DMF(2ml)合并，获得澄清溶液。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.04mmol)，于室温搅拌溶液3小时，用乙酸乙酯稀释。混合物经水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得粘稠油状物五氟苯酯。将五氟苯酯与甲胺(2M THF溶液，3ml，6mmol)和二氧杂环己烷(3ml)合并。在密封容器中将混合物升温至60℃持续1.5小时，蒸发，溶于甲醇后经硅胶吸附。用快速色谱法(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，将获得的固体与乙醚研磨，真空干燥，获得浅黄色固体标题化合物(141mg)。Mp 185-195℃
MS(电喷雾)：466(M+1)C22H20FN7O4
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：2.63(d，3H)；3.61(dd，1H)；3.73(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.15(dd，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.22(m，1H)；8.84(s，1H)。
实施例25：(5R)-3-{3-氟-4-[6-(5-{[(2-羟基乙基)磺酰基]甲基}-4，5-二氢 异噁 唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
将2-({[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}磺酰基)乙醇(309mg，0.88mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(377mg，0.97mMol)、碳酸钾(731mg，5.297mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(102mg，0.088mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物1小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发后用快速柱色谱法(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得乳白色固体标题化合物(84mg)：熔点：210℃。
MS(电喷雾)：531(M+1)C23H23FN6O6S
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：3.34-3.49(m，3H)；3.56(dd，1H)；3.67-3.79(m，2H)；3.81(q，2H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.16(t，2H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.84(s，1H)。
实施例25的中间体如下制备：
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(5g，19.46mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入三苯基膦(7.66g，29.2mmol)和四氯化碳(9.36ml，97.28mmol)，于室温搅拌混合物2小时。再分批加入三苯基膦(1.5g，5.73mmol)和四氯化碳(2.5ml，30mmol)，再持续搅拌2小时。浓缩溶液，经快速色谱法(硅胶，7∶3己烷∶二氯甲烷)提纯，用二氯甲烷和己烷的溶液沉淀，获得白色固体5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(2.05g)。该物质含有杂质三苯基氧化膦，直接使用，不再进一步提纯。
将5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(500mg，1.82mmol)、2-巯基乙醇(157mg，1.99mmol)、碳酸钾(502mg，3.64mmol)和DMF(20ml)合并，升至50℃持续2.5小时。再加入2-巯基乙醇(78mg，0.99mmol)，再将混合物于50℃加热18小时，然后于室温搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释混合物，经水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。经柱色谱法(硅胶，10-100％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得黄色粘稠油状物2-({[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}硫基)乙醇。将该物质(300mg，0.943mmol)溶于乙腈(5ml)；加入水(4ml)和过氧化一硫酸钾(Oxone，759mg，1.226mmol)，于室温搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯稀释溶液，经水洗涤后硫酸钠干燥。蒸发获得粗制粘稠油状物2-({[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}磺酰基)乙醇(309mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.21-3.42(m，4H)；3.54(dd，1H)；3.61-3.74(m，2H)；3.80(q，2H)；5.19(m，2H)；7.87(d，1H)；8.14(dd，1H)；8.80(d，1H)。
实施例26：(5R)-3-[3-氟-4-(6-{5-[羟基(苯基)甲基]-4，5-二氢异噁 唑-3- 基}吡啶-3-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮(异构 体A)和实施例27：异构体B
Figure A20038010919601341
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基](苯基)甲醇异构体A(107mg，0.32mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(137mg，0.353mMol)、碳酸钾(266mg，1.92mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(37mg，0.032mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物2小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得浅黄色固体标题化合物异构体A(87mg)。Mp 190℃
MS(电喷雾)：515(M+1)C27H23FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.27(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.74-4.98(m，4H)；5.11-5.25(m，1H)；5.80(d，1H)；7.20-7.49(m，6H)；7.58(d，1H)；7.68(t，1H)；7.74-7.81(m，1H)；7.97(d，1H)；8.04(d，1H)；8.11-8.26(m，1H)；8.73-8.85(m，1H)
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基](苯基)甲醇异构体B(130mg，0.39mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(167mg，0.429mMol)、碳酸钾(322mg，2.34mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(45mg，0.039mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物1.5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/二氯甲烷)提纯，获得乳白色固体标题化合物异构体B(131mg)。Mp182℃。
MS(电喷雾)：515(M+1)C27H23FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.22(dd，1H)；3.33(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.69(t，1H)；4.86(d，2H)；4.92(m，1H)；5.18(m，1H)；5.71(d，1H)；7.21-7.45(m，6H)；7.58(d，1H)；7.67(t，1H)；7.76(s，1H)；7.93(d，1H)；8.03(d，1H)；8.18(s，1H)；8.77(s，1H)
中间体如下制备：
将苯甲醛(1g，9.42mmol)溶于THF(8ml)后冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，9.89ml，9.89mmol)，于0℃搅拌溶液1小时。混合物经乙醚稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得浅黄色油状物1-苯基丙-2-烯-1-醇(1.16g)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：5.05(m，2H)；5.24(dt，1H)；5.49(d，1H)；5.88-5.99(m，1H)；7.19-7.36(m，5H)。
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(189mg，2.08mmol)和1-苯基丙-2-烯-1-醇(558mg，4.16mmol)在乙酸乙酯(10ml)中合并后冷却至0℃。在10分钟内滴加入三乙胺(0.40ml，2.29mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液。于0℃搅拌混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释至40ml。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得粘稠油状物，其经快速色谱法(硅胶，5-50％乙酸乙酯/己烷)提纯，将非对映异构体产物拆分为2种外消旋混合物。没有测定拆分化合物的相关立体化学，这些外消旋体被称为异构体A(tlc Rf＝0.4，硅胶，80∶20己烷∶乙酸乙酯)和异构体B(tlc Rf＝0.25，硅胶，80∶20己烷∶乙酸乙酯)。获得[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基](苯基)甲醇：异构体A(169mg)，异构体B(174mg)。
异构体A：1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.24(dd，1H)；3.41(dd，1H)；4.78(t，1H)；4.87(m，1H)；5.78(d，1H)；7.23-7.43(m，5H)；7.83(d，1H)；8.10(dd，1H)；8.76(d，1H)
异构体B：1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.18(dd，1H)；3.29(dd，1H)；4.67(t，1H)；4.92(m，1H)；5.70(d，1H)；7.22-7.43(m，5H)；7.79(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.73(d，1H)
实施例28：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基环戊基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基] 吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
将1-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]环戊醇(86mg，0.276mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(118mg，0.304mMol)、碳酸钾(229mg，1.66mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(32mg，0.028mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物1.5小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得米色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基环戊基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(82mg)。Mp 225℃
MS(电喷雾)：493(M+1)C25H25FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.49-1.78(m，8H)；3.37-3.46(m，2H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.53(s，1H)；4.67(t，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
中间体如下制备：
将环戊酮(3.16ml，35.7mmol)溶于THF(15ml)后冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，37.4ml，37.4mmol)，于0℃搅拌溶液1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，依次经水、饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得浅黄色油状物1-乙烯基环戊醇(3.12g)。
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.6g，6.81mmol)和1-乙烯基环戊醇(1.53g，13.62mmol)在乙酸乙酯(15ml)中合并后冷却至0℃。在10分钟内滴加入三乙胺(1.04ml，7.49mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。于0℃搅拌混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释至40ml。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得粘稠油状物，其经快速色谱法(硅胶，15-50％乙酸乙酯/己烷)提纯。蒸发需要部分，获得红色油状物1-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]环戊醇(858mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.40-1.75(m，6H)；1.85-2.17(m，2H)；3.29-3.42(m，2H)；4.51(s，1H)；4.65(t，1H)；7.82(d，1H)；8.10(dd，1H)；8.76(d，1H)
实施例29：2-萘基乙酸1-[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑 -1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]-2- 甲基丙酯(异构体A)和实施例30(异构体B)
将2-萘基乙酸1-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-甲基丙酯(451mg，0.97mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(412mg，1.062mMol)、碳酸钾(800mg，5.79mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(112mg，0.097mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物1.5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得浅黄色固体2-萘基乙酸1-[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-甲基丙酯(575mg)。将(100mg)非对映异构体产物混合物通过反相制备型HPLC(Phenomene×4微米Synergi MAX-RP C12，4.6×100mm，等度洗脱45∶55乙腈∶水，0.1％三氟乙酸，20ml/分钟)部分拆分为2种同时洗脱的异构体混合物，异构体混合物A(首先从柱洗脱)和异构体混合物B(第二个洗脱物)。
异构体混合物A：乳白色固体(20mg)Mp 102℃：
MS(电喷雾)：649(M+1)C36H33FN6O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：0.87(2×d，6H)；1.87(m，1H)；3.19(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.80(s，2H)；3.97(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.87(d，1H)；4.92-5.01(m，2H)；5.19(m，1H)；7.38(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.58-7.74(m，7H)；7.77(s，1H)；7.85(d，1H)；8.00(d，1H)；8.19(s，1H)；8.75(s，1H)
异构体混合物B：乳白色固体(22mg)Mp 85℃：
MS(电喷雾)：649(M+1)C36H33FN6O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：0.87&0.92(2×d，6H)；2.06(m，1H)；3.02(dd，1H)；3.51(dd，1H)；3.81(dd，2H)；3.98(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.87(m，3H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.29(dd，1H)；7.39(m，2H)；7.44(dd，1H)；7.58-7.75(m，6H)；7.77(s，1H)；7.90(d，1H)；8.00(d，1H)；8.19(s，1H)；8.70(s，1H)
中间体如下制备：
将异丁醛(2.0g，27.7mmol)溶于THF(14ml)后冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，29.1ml，29.1mmol)，于0℃搅拌溶液30分钟。混合物经二乙醚稀释，依次用水、饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得浅黄色油状物4-甲基戊-1-烯-3-醇(2.9g)，含有二乙醚。该物质不再进一步提纯直接用于下一个步骤。
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(1.64g，6.99mmol)和4-甲基戊-1-烯-3-醇(1.40g，14.0mmol)在乙酸乙酯(15ml)中合并后冷却至0℃。在10分钟内滴加入三乙胺(1.07ml，7.69mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。于0℃搅拌混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释至40ml。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得橙色油状物，其经快速色谱法(硅胶，15-80％乙酸乙酯/己烷)提纯。蒸发需要部分，获得白色固体1-{3-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇(1.03g)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.91(m，6H)；1.64-1.85(m，1H)；3.11-3.17(ddd，1H)；3.21-3.45(m，3H)；4.67-4.81(m，1H)；4.82&4.98(2×d，1H)；7.83(dm，1H)；8.11(ddd，1H)；8.76(t，1H)
将1-{3-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇(614mg，2.05mmol)和2-萘基乙酸(1.53g，8.21mmol)溶于DMF(10ml)，加入二异丙基碳二亚胺(1.28ml，8.21mMol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)，于室温搅拌溶液30分钟。混合物经水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用快速色谱法(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得乳白色固体2-萘基乙酸1-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-甲基丙酯(483mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：0.86(m，6H)；1.85 & 2.05(2×m，1H)；2.89 & 3.09(2×dd，1H)；3.39(m，1H)；3.79(dd，2H)；4.80-5.01(m，2H)；7.28(d，1H)；7.40-7.46(m，2H)；7.60-7.77(m，5H)；8.00(dd，1H)；8.60(dd，1H)
实施例31：R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基-2-甲基丙基)-4，5-二氢异噁 唑-3- 基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮(异构 体A)和实施例32(异构体B)：
将2-萘基乙酸1-[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-甲基丙酯(非对映异构产物混合物A加B)(419mg，0.646mmol)溶于甲醇(50ml)和乙醇(25ml)。加入碳酸钾(534mg，3.88mmol)和水(4ml)，于室温搅拌混合物18小时。溶液经水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机相经硫酸钠干燥后蒸发，用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得橙色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(1-羟基-2-甲基丙基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(200mg)。将非对映异构产物混合物通过反相制备型HPLC(Phenomene×4微米Synergi MAX-RP C12，4.6×100mm，梯度洗脱30-50％乙腈/水，0.1％三氟乙酸，20ml/分钟)部分拆分为2种同时洗脱的异构体混合物，异构体混合物A(首先从柱洗脱)和异构体混合物B(第二个洗脱出)。
异构体混合物A：乳白色固体(30mg)Mp 212℃：
MS(电喷雾)：481(M+1)C24H25FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：0.93(d，6H)；1.82(m，1H)；3.15(m，1H)；3.46(m，2H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.79(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.04(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)
异构体混合物B：乳白色固体(58mg)Mp 155℃：
MS(电喷雾)：481(M+1)C24H25FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：0.91(2×d，6H)；1.73(m，1H)；3.42(d，2H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.72(ddd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
实施例33：(5R)-3-{3-氟-4-[6-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}-4，5- 二氢异噁 唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A20038010919601411
将{[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}(2-吡啶-4-基乙基)胺(200mg，0.557mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(238mg，0.613mMol)、碳酸钾(461mg，3.34mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(64mg，0.056mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物1.5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机相经硫酸钠干燥后蒸发，用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得乳白色固体(5R)-3-{3-氟-4-[6-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(170mg)。Mp 181℃
MS(电喷雾)：543(M+1)C28H27FN8O3
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：2.68-2.85(m，6H)；3.27(dd，1H)；3.47(dd，1H)；3.96(t，1H)；4.30(t，1H)；4.82(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.23(dd，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.40(dd，2H)；8.81(s，1H)
中间体如下制备：
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(5g，19.46mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入三苯基膦(7.66g，29.2mmol)和四氯化碳(9.36ml，97.28mmol)，于室温搅拌混合物2小时。再分批加入三苯基膦(1.5g，5.73mmol)和四氯化碳(2.5ml，30mmol)，再持续搅拌2小时。浓缩溶液，用快速色谱法(硅胶，7∶3己烷∶二氯甲烷)提纯，用含己烷的二氯甲烷溶液沉淀，获得白色固体5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(2.05g)。该物质包含三苯基氧化膦，直接用于下一步骤，不再进一步提纯。
将5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(300mg，1.09mmol)、2-吡啶-4-基乙胺(1.33g，10.9mmol)和四丁基碘化铵(～5mg，催化量)在DMSO(1ml)中合并。将混合物升温至90℃持续18小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，浓缩后用快速色谱法(硅胶，0.5-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得油性固体{[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}(2-吡啶-4-基乙基)胺(207mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.80-2.90(m，6H)；3.25(dd，1H)；3.53(dd，1H)；4.97(m，1H)；7.27(dd，2H)；7.85(d，1H)；8.12(dd，1H)；8.45(dd，2H)；8.78(d，1H)
实施例34：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2- 酮
将14-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-1-甲基哌啶-4-醇(340mg，1.00mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(427mg，1.10mMol)、碳酸钾(827mg，5.99mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.090mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物2.5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发后经反相制备型HPLC(C18/乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯。蒸发需要部分，获得橙色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(280mg)。Mp 73℃
MS(电喷雾)：522(M+1)C26H28FN7O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.60-1.90(m，4H)；2.79(d，2H)；3.10(m，2H)；3.33(d，2H)；3.48(d，2H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.59(t，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(d，1H)；8.19(s，1H)；8.82(s，1H)；9.49(bs，1H)
中间体如下制备：
将1-甲基-4-哌啶酮(3.26ml，26.5mmol)溶于THF(15ml)后冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，27.8ml，27.8mmol)，于0℃搅拌溶液1.5小时。混合物经乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得浅黄色油状物1-甲基-4-乙烯基哌啶-4-醇(1.50g)。
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(830mg，3.53mmol)和1-甲基-4-乙烯基哌啶-4-醇(1.50g，10.6mmol)在乙酸乙酯(20ml)中合并后冷却至0℃。在10分钟内滴加入三乙胺(0.54ml，3.88mmol)的乙酸乙酯(7ml)溶液。于0℃搅拌混合物1小时，然后于室温搅拌18小时，用50ml乙酸乙酯稀释。过滤悬浮液，固体经乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，获得粘稠油状物，其经反相制备型HPLC(C18/乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯。蒸发需要部分，获得浅黄色固体4-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-1-甲基哌啶-4-醇(609mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.57-1.88(m，4H)；2.78(d，2H)；3.08(m，2H)；3.33(s，3H)；3.42(d，2H)；4.58(t，1H)；5.16(s，1H)；7.85(d，1H)；8.13(dd，1H)；8.79(d，1H)；9.16(bs，1H)
实施例35：(5R)-3-{3-氟-4-[6-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)磺酰基]甲基}-4，5- 二氢异噁 唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
将5-溴-2-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)磺酰基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶(173mg，0.423mMol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(180mg，0.464mMol)、碳酸钾(349mg，2.53mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(49mg，0.042mMol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)。于85℃加热混合物3小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发后用快速柱色谱法(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得乳白色固体(5R)-3-{3-氟-4-[6-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)磺酰基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(55mg)：熔点：195℃。
MS(电喷雾)：592(M+1)C28H26FN7O5S
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.08(m，2H)；3.44(dd，1H)；3.52-3.64(m，3H)；3.69-3.85(m，2H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.21(m，2H)；7.35(d，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.09(d，1H)；8.18(s，1H)；8.50(d，2H)；8.84(s，1H)。
中间体如下制备：
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(5g，19.46mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入三苯基膦(7.66g，29.2mmol)和四氯化碳(9.36ml，97.28mmol)，于室温搅拌混合物2小时。再分批加入三苯基膦(1.5g，5.73mmol)和四氯化碳(2.5ml，30mmol)，持续搅拌2小时。浓缩溶液，用快速色谱法(硅胶，7∶3己烷∶二氯甲烷)提纯，然后用含己烷的二氯甲烷溶液沉淀，获得白色固体5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(2.05g)。该物质污染有三苯基氧化膦，其不再进一步提纯直接用于下一个步骤。
将5-溴-2-[5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(500mg，1.82mmol)、2-吡啶-4-基乙硫醇(759mg，5.45mmol)、碳酸钾(753mg，5.45mmol)和DMF(20ml)合并，升至50℃持续1天。混合物经乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。用柱色谱法(硅胶，10-50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得粘稠黄色油状物5-溴-2-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)硫基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶。将该物质(200mg，0.536mmol)溶于乙腈(5ml)；加入水(4ml)和过氧化一硫酸钾(Oxone，529mg，0.697mmol)，于室温搅拌混合物2小时。溶液经乙酸乙酯稀释，水洗涤后硫酸钠干燥。蒸发获得粗制的粘稠油状物5-溴-2-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基)磺酰基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶(175mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.08(m，2H)；3.38(dd，1H)；3.50-3.63(m，3H)；3.69(dd，1H)；3.80(dd，1H)；5.21(m，1H)；7.38(dd，2H)；7.88(d，1H)；8.14(dd，1H)；8.52(dd，2H)；8.80(d，1H)。
参考实施例36：(5R)-3-[4-[6-[4，5-二氢-5-(羟基甲基)-3-异噁唑基]-3-吡 啶基]-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A20038010919601461
将[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲醇(2g，7.75mmol)(参见实施例13)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13)(2g，5.15mmol)、碳酸钾(2.3g，16.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.6g，0.52mmol)合并后悬浮于DMF(25ml)和水(2.5ml)。于80℃加热混合物2小时，然后用水稀释至100ml。收集固体，用水洗涤后再悬浮于微温的DMSO(20ml)。悬浮液经二氯甲烷(100ml)和乙醚(50ml)稀释。收集固体，用乙醚和甲醇洗涤，真空干燥，获得纯净浅黄色固体产物，975mg。
MS(电喷雾)：439(M+1)C21H19FN6O4
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.36-3.58(m，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)。
实施例37：N，N-二甲基甘氨酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3- 三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基] 甲酯
Figure A20038010919601471
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(250mg，0.57mMol)(实施例36)、N，N-二甲基甘氨酸(150mg，1.46mMol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，1.15mMol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室温悬浮于4ml的DMF。搅拌混合物过夜，然后浓缩。残余物经色谱法(硅胶；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，获得含少许杂质的物质。将样品溶于二氯甲烷，用醇性HCl溶液处理后用乙醚沉淀。收集固体，用乙醚洗涤后真空干燥，获得吸湿性浅橙色固体盐酸盐标题化合物(250mg)。
MS(电喷雾)：524(M+1)C25H26FN7O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：2.83(s，6H)；3.34-3.42(m，2H)；3.58-3.68(dd，1H)；4.22-4.46(m，5H)；4.86(d，2H)；5.06(m，1H)；5.19(m，1H)；7.43(d，1H)；7.58(d，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99-8.09(dd，2H)；8.19(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例38：十五烷酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1- 基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(150mg，0.33mmol)、十五烷酸(157mg，0.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.08mmol)加入DMF(5ml)，于室温搅拌过夜。加入EtOAc(50ml)，有机层经水(2×20ml)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，获得粗制残余物。残余物经柱色谱法提纯，用0-5％MeOH/二氯甲烷洗脱，获得白色固体产物(100mg)。
MS(电喷雾)：663.24(MH+)C36H47FN6O5
1 H-NMR(二氯甲烷-d2) δ：0.67(t，3H)；1.09(s，21H)；1.43(m，3H)；2.12(t，2H)；3.16(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.81(dd，1H)；4.05(m，3H)；4.62(t，2H)；4.80(m，1H)；4.90(m，1H)；7.08(dd，1H)；7.34(m，2H)；7.54(s，1H)；7.64(s，1H)；7.73(d，1H)；7.88(d，1H)；8.59(s，1H)。
实施例39：[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)- 1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲基3，6，9，12- 四氧杂十三烷-1-基碳酸酯
Figure A20038010919601481
将四甘醇单甲醚(300mg，2.27mMol)溶于二氯甲烷(3ml)后冷却至0℃。加入光气(20％的甲苯溶液：1.2ml，2.27mMol)，让溶液缓慢升至室温过夜。真空浓缩溶液，获得澄清油状物氯甲酸酯中间体。将装有氯甲酸酯的烧瓶冰浴冷却，依次加入(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(200mg，0.46mMol)、DMF(5ml)和吡啶(0.3ml，3.7mMol)。将混合物在10分钟内升至室温，然后再搅拌20分钟。加入乙酸乙酯，用饱和NaCl溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发后用色谱法(硅胶；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。合并包含的产物部分后蒸发，溶于最小量二氯甲烷后经乙醚沉淀。收集过滤器上的固体，用1∶1乙醚∶己烷洗涤。获得吸湿性白色固体标题化合物(160mg)。
MS(电喷雾)：673(M+1)C31H37FN6O10
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.21(s，3H)；3.30-3.63(m，16H)；3.96(dd，1H)；4.17-4.34(m，5H)；4.86(d，2H)；5.04(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99-8.08(dd，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
实施例40：哌啶-4-甲酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1- 基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
Figure A20038010919601491
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(200mg，0.46mmol)、Boc-哌啶-4-羧酸(157mg，0.69mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(175mg，0.91mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)加入DMF(5ml)。将反应物于室温搅拌2小时，然后加入EtOAc(50ml)。有机层经蒸馏水(3×20ml)洗涤，Na2SO4干燥后真空浓缩，获得粗制的残余物。残余物经柱色谱法提纯，用0-2％MeOH/二氯甲烷洗脱，获得白色粉末状物(150mg)。将白色粉末状物(150mg)加入50％TFA/二氯甲烷(10ml)，搅拌30分钟。真空浓缩反应物，获得白色粉末状产物(150mg)。
MS(电喷雾)：550.24(MH+)C27H28FN7O5
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.38(m，2H)；3.77(s，2H)；3.95(m，1H)；4.29(t，1H)；4.85(d，2H)；5.20(m，2H)；7.38(d，1H)；7.56(d，1H)；7.66(t，1H)；7.75(s，1H)；8.00(m，2H)；8.18(s，1H)；8.80(s，1H)。
实施例41：磷酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲 基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯二铵 盐
将二叔丁基[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基磷酸酯(235mg，0.37mmol)加入二氧杂环己烷(10ml)，然后加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(3ml)，搅拌混合物45分钟。然后加入乙醚(50ml)，过滤收集沉淀物。将沉淀物加入蒸馏水(5ml)，然后加入NH4OH(0.2ml)。溶液经45-微米滤膜过滤后冻干，获得产物(180mg)。
MS(电喷雾)：519.08(MH+)C21H20FN6O7P
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.38(m，2H)；3.77(s，2H)；3.95(m，1H)；4.29(t，1H)；4.85(d，2H)；5.20(m，2H)；7.38(d，1H)；7.56(d，1H)；7.66(t，1H)；7.75(s，1H)；8.00(m，2H)；8.18(s，1H)；8-80(s，1H)。
上述化合物的中间体如下制备：
二叔丁基[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲基磷酸酯
Figure A20038010919601511
将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(3.5g，13.6mmol)溶于THF(100ml)后冷却至0℃。依次加入N，N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯(4.43g，17.7mmol)、四唑(1.24g，17.7mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后冷却至-40℃。用加液漏斗滴加入3-氯过苯甲酸(5g，20.4mmol)的二氯甲烷(100ml)。然后将反应物放置于25℃水浴，搅拌30分钟。冷却反应物至0℃，用10％亚硫酸氢钠溶液(50ml)淬灭，用乙醚(3×50ml)萃取。收集有机层，经饱和碳酸氢钠溶液(2×30ml)洗涤，Na2SO4干燥后真空浓缩，获得粗制残余物。残余物经柱色谱法15％EtOAc/己烷提纯，获得澄清的油状物[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基磷酸二叔丁酯(2g)。将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基二叔丁基磷酸酯(0.8g，1.785mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.6g，1.54mmol)、碳酸钾(1.5g，10.7mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.2g，0.18mmol)加入DMF(10ml)和蒸馏水(1ml)，加热至85℃持续45分钟。反应物经赛力特硅藻土过滤，EtOAc(3×20ml)洗涤。收集有机层，用蒸馏水(3×20ml)洗涤，Na2SO4干燥后真空浓缩。残余物经柱色谱法0-5％MeOH/CH2Cl2提纯，获得白色固体产物(600mg)。
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.35(s，18H)；3.35(d，1H)；3.57(m，1H)；3.76(m，3H)；4.29(t，1H)；4.84(d，2H)；5.00(m，1H)；5.21(m，1H)；7.39(d，1H)；7.60(d，1H)；7.70(t，1H)；7.57(s，1H)；8.02(m，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
实施例42：新戊酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基 甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(240mg，0.55mMol)、三甲基乙酸(140mg，1.37mMol)、EDAC-HCl(210mg，1.09mMol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)溶于4mlDMF，于室温搅拌5小时。再次分批加入三甲基乙酸(140mg，1.37mMol)和EDAC-HCl(210mg，1.09mMol)，再搅拌混合物1天。第三次分批加入三甲基乙酸(140mg，1.37mMol)和EDAC-HCl(210mg，1.09mMol)，然后加入吡啶(0.6ml)。薄层色谱法显示部分完成后，将混合物升至50℃持续7小时，加入乙酸乙酯，溶液依次经水、饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发后用色谱法(硅胶；用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，将获得的物质与1∶1乙醚∶己烷研磨，获得白色晶状固体标题化合物(80mg)。
MS(电喷雾)：523(M+1)C26H27FN6O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.23-4.43(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.98-8.07(dd，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
实施例43：N，N-二乙基-β-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢 异噁 唑-5-基]甲酯
Figure A20038010919601531
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(0.25g，0.57mmol)、N，N-二乙基-β-丙氨酸盐酸盐(0.24g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中合并。于室温搅拌悬浮液1小时。混合物经乙腈∶乙醚(1∶1)稀释后过滤。将固体溶于最小量甲醇，用色谱法(硅胶，5-20％甲醇/二氯甲烷)直接提纯。蒸发包含产物部分，将所得固体与二乙醚研磨，获得白色固体标题化合物(70mg)，熔点：167℃。
MS(电喷雾)：566(MH+)C28H32FN7O5
1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：1.13(bt，6H)；2.82(bm，2H)；3.08(bm，2H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15-4.35(m，4H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例44：[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲基甲基琥珀酸酯
Figure A20038010919601532
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(120mg，0.27mmol)溶于10mL无水二甲基甲酰胺，加入三乙胺(140μL，1mmol)。缓慢加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(100μL，0.54mmol)，于40℃搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干，用制备型HPLC(用梯度35-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯，获得非对映异构的标题化合物三氟乙酸盐27mg(18％)。
MS(APCI)：553(M+1)C26H25N6O7F
NMR(300MHZ)(CDCl3) δ：2.67(m，4H)；3.42(dd，1H)；3.62(m，4H)；4.04(t，1H)；4.31(m，3H)；4.85(d，2H)；5.14(m，2H)；7.49(m，2H)；7.82(d，2H)；7.99(d，1H)；8.16(d，1H)；8.83(s，1H)；未检测到芳族1H，可能隐藏在溶剂峰下。
NMR(300MHZ)(DMSO-d6) ：2.57(m，4H)；3.32(dd，1H)；3.97(m，1H)；4.23(m，3H)；4.86(d，2H)；5.10(m，1H)；5.14(m，1H)7.42(d，1H)；7.58(d，1H)；7.70(t，1H)；7.78(s，1H)；8.03(m，2H)；8.20(s，1H)，8.83(s，1H)，未检测到3.3ppm范围的5H(甲基-和亚甲基质子)，可能隐藏在溶剂峰下。
19 F-NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：-115.98ppm；-74.00ppm(三氟乙酸盐)
实施例45；乙基[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲 基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲基琥珀 酸酯
Figure A20038010919601541
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(120mg，0.27mmol)溶于10mL无水二甲基甲酰胺，加入三乙胺(140μL，1mmol)。缓慢加入4-氯-4-氧代丁酸乙酯(115μL，0.54mmol)，于40℃搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干，用制备型HPLC(梯度35-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯，获得包含5mol％三氟乙酸盐的非对映异构标题化合物22mg(15％)。
MS(APCI)：567(M+1)C27H27N6O7F
NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：1.14(t，3H)；2.53(m，4H)；3.31(dd，1H)；3.61(dd，1H)；4.00(m，3H)；4.13(dd，1H)；4.25(dd，2H)，4.86(d，2H)；4.99(m，1H)；5.18(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.57(m，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)
19 F-NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：-116.00；-73.37(三氟乙酸盐)
实施例46：烟酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1- 基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
Figure A20038010919601551
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(120mg，0.27mmol)悬浮于2mL无水二甲基甲酰胺，加入三乙胺(160μL，1.2mmol)。加入烟酰氯盐酸盐(59mg，0.32mmol)，将混合物缓慢升至40℃。在10分钟内溶液变为深色，经薄层色谱法显示原料消耗量。真空除去溶剂，产物经制备型HPLC(用梯度5-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸盐)分离。浓缩合并的HPLC部分，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取后浓缩至干，获得白色固体15mg(11％)。
MS(APCI)：544(M+1)C27H22N7O5F
MR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：3.45(dd，1H)；3.66(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.46(dd，1H)；4.55(dd，1H)；4.85(d，2H)，5.17(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.57(m，2H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.02(t，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.23(dd，1H)；8.78(d，1H)；8.83(s，1H)；9.01(s，1H)
19 F-NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：-115.98ppm；没有发现三氟乙酸盐峰值。
实施例47：新戊酸{[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基 甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲氧基} 甲酯
Figure A20038010919601561
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(120mg，0.27mmol)溶于8mL无水二甲基甲酰胺，于-20℃加入氢化钠(13.2mg，0.34mmol，60％以上纯度)的2mL无水二甲基甲酰胺。缓慢加入新戊酸氯甲酯(44μL，0.30mmol)，让混合物升至室温，然后升至40℃持续1小时。混合物经1mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，真空除去溶剂，经制备型HPLC(梯度55-75％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯，获得黄色盐∶三氟乙酸盐(1∶1比率)标题化合物27mg(20％)。
MS(APCI)：553(M+1)C27H29N6O6F
NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：1.17(s，9H)；3.29(dd，1H)；3.54(dd，1H)；3.77(m，2H)；3.98(m，2H)；4.31(t，2H)；4.87(m，2H)，5.29(m，2H)；7.43(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.71(s，1H)；8.04(dd，2H)；8.20(s，1H)；8.83(s，1H)
19 F-NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：-116.00ppm；-72.55ppm(三氟乙酸盐)
实施例48：4-硝基苯甲酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑 -1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲 酯
Figure A20038010919601571
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(100mg，0.23mmol)悬浮于2mL无水二甲基甲酰胺，加入三乙胺(80μL，0.58mmol)。加入4-硝基苯甲酰氯(80mg，0.54mmol)，于50℃搅拌混合物2小时。用甲醇(1mL)淬灭反应，真空除去溶剂，产物经制备型薄层色谱法分离，用10％(v/v)甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，获得乳白色固体标题化合物40mg(30％)。
MS(APCI)：588(M+1)C28H22N7O7F
NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：3.48(dd，1H)；3.70(dd，1H)；3.97(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.49(dd，1H)，4.55(dd，1H)；4.88(d，2H)；5.20(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.71(t，1H)；7.79(s，1H)；8.03(d，1H)；8.07(d，1H)；8.16(s，1H)；8.19(d，2H)；8.31(d，2H)；8.85(s，1H)
实施例49：4-{[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)- 1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲氧基}-4-氧 代丁酸
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例36)(212mg，0.48mmol)悬浮于3mL无水二甲基甲酰胺。加入无水吡啶(700μL，8.7mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(30mg，0.25mmol)和琥珀酸酐(125mg，1.25mmol)，于室温搅拌溶液16小时。用甲醇(1mL)淬灭反应，真空除去溶剂，产物经硅胶色谱法(用梯度0-20％甲醇/二氯甲烷)提纯，用水洗涤，冻干除去残余的二甲基甲酰胺，获得乳白色盐标题化合物120mg(50％)。
MS(APCI)：539(M+1)C25H23N6O7F
NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：2.42(d，2H)；3.30(dd，2H)；3.57(t，1H)；3.96(dd，1H)4.23(m，2H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)；2个亚甲基质子与溶剂峰重迭，2个亚甲基质子被残余HOD峰提高。
19 R-NMR(300MHZ)(DMSO-d6) δ：-115.94
  实施例50：(5S)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2，2′-二 氟联苯-4-基}-5-[(1，2，5-噻二唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁 唑烷-2-酮
将[((5R)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(506.0mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后冷却至0℃。加入三氟乙酸(4ml)，于0℃搅拌反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物。残余物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。将所得油状物溶于二氯甲烷(2ml)，用色谱法(SiO2 20g键合洗脱柱，0-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得白色固体(5S)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟联苯-4-基}-5-[(1，2，5-噻二唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮251mg(59％)。
MS(ESP+)：(M+H)+518.12 C23H21F2N5O5S
NMR(DMSO-d6) δ：3.28(s，2H)，3.53(d，4H)，3.72(m，2H)，3.91(q，1H)，4.26(t，1H)；4.98(m，1H)，5.06(t，2H)；7.47-7.68(m，6H)；7.80(t，1H)，8.08(s，1H)。
该化合物的中间体如下制备：
[((5R)-3-{4′-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]-2，2′-二氟联苯-4- 基}-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基)甲基]1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲酸叔丁酯
将{[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(542mg，1.04mmol)(参见上述实施例3)、{3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}二甲醇(485mg，1.25mmol)和碘化亚铜(I)(82mg，0.42mmol)溶于干燥1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)，将反应混合物放置于氩气氛下。加入四(三苯基膦)钯(O)(120mg，0.1mmol)，于90℃搅拌反应混合物48小时。让反应混合物冷却至室温，然后倒入水(100ml)中。产物经乙酸乙酯(100ml)萃取。分离乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(2ml)，用色谱法(SiO2 50g键合洗脱柱，50-100％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得所需黄色油状化合物512mg(80％)。
MS(ESP+)：(M+H)+618.21 C28H29F2N5O7S
3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁 唑-5，5-二基}二甲醇
Figure A20038010919601601
将2-亚甲基-1，3-丙二醇(2-20g，25.0mM)在二氯甲烷(20mL)中搅拌后冷却至0℃。依次加入1N二乙基锌的己烷溶液(3.40g，27.5mM)、4-溴-3-氟-N-羟基苯亚氨酰氯(6.30g，25.0mM)的二氯甲烷(40mL)溶液。让反应物升至室温，4小时后反应完成。溶液经氯化铵稀释，用二氯甲烷萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的黄色固体产物(4.72g)。
MS(ESP)：305(MH+)C11H11BrFNO3
300MHz NMR(DMSO-d6) δ：3.29(s，2H)；3.55(s，2H)；3.57(s，2H)；5.10(t，2H)；7.52(d，1H)；7.68(d，1H)；7.86(t，1H)。
实施例51：(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601602
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.225g，0.44mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和1N HCl(10ml，10mmol)，油浴加热至50℃持续90分钟。让反应物冷却至室温，真空浓缩，重复加入乙腈作为助溶剂使水量最小化，留下黄色固体。将粗产物溶于甲醇(30ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入MP-碳酸酯树脂(1.5g，4.6mmol)。冰浴放置混合物，于0℃搅拌1小时。滤出MP-碳酸酯树脂后真空浓缩滤液。所得粗产物经硅胶(1.5g)吸附，用柱色谱法(在FlashMaster II系上用5-g Isolute硅胶柱，用梯度0％-5％甲醇/二氯甲烷，溶剂流速10ml/分钟)提纯，获得白色固体标题产物(0.072g，34.8％产率)。
MS(APCI)：469.2(MH+)C22H21FN6O5
MS(ESP)：469.09(MH+)C22H21FN6O5
1 H-NMR(500Mz)(DMSO-d6) δ：3.40(m，4H)；3.65(m，1H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.68(t，1H)；4.76(m，1H)；4.86(d，2H)；5.09(d，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.04(m，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
19 F-NMR(500Mz)(DMSO-d6) δ：-115.96(s，1F)
实施例52：(5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601611
将5-溴-2-{(5R)-5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶(340mg，1.04mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(366mg，0.94mmol)、K2CO3(780mg，5.65mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(109mg，0.094mmol)加入DMF(8ml)和蒸馏水(0.8ml)。加热反应物至85℃持续30分钟，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(25ml)，混合物经45-微米滤膜过滤。真空浓缩滤液，获得粗制的残余物。残余物经柱色谱法(用0-4％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得白色粉末物(180mg)。将白色粉末物(180mg)加入THF(20ml)，然后加入1NHCl(5ml)，搅拌反应物4小时。加入三氟乙酸(2ml)后再搅拌反应物30分钟。真空浓缩反应混合物，获得粗制的残余物。其经柱色谱法(用0-2％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得白色固体产物(50mg)。
MS(ESP)：469.11(MH+)C22H21FN6O5
1 H-NMR(500MHz)(DMSO-d6) δ：3.38(dd，1H)；3.48(m，4H)；3.95(m，1H)；4.29(t，1H)；4.69(t，1H)；4.79(t，1H)；4.86(d，2H)；4.98(d，1H)；5.18(m，1H)；7.42(d，1H)；7.58(d，1H)；7.69(t，1H)；7.78(s，1H)；7.98(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
实施例51和52的中间体如下制备：
5-溴-2-{5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁 唑-3-基}- 3-氟吡啶
将(4S)-2，2-二甲基-4-乙烯基-1，3-二氧戊环(R.J.Crawford，S.B.Lutener，R.D.Cockcroft，Can.J Chem.；54，3364(1976))(2.08g，16.2mmol)与5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(2.55g，10.8mmol)于氮气氛下合并。加入无水四氢呋喃(15ml)后混合15分钟，于室温经滴液漏斗缓慢滴入二异丙基乙胺(3.8mlL，21.6mmol)的无水四氢呋喃溶液(15ml)。于室温搅拌反应物3小时，然后用乙酸乙酯(300ml)稀释，经水(1×100ml)、盐水(1×50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得粗制混合产物，将其溶于二氯甲烷(10ml)，使用预湿的70-g Isolute硅胶柱，用梯度20∶80-50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱。回收的纯净产物为非对映异构体混合物(经1H NMR后手性柱分析比率约75∶25，主要产物为(+)-非对映异构体)。在硅胶上分离这两种非对映异构体，使用的梯度缓慢变化(10∶90-20∶80乙酸乙酯∶己烷(Rf(20∶80乙酸乙酯/己烷)∶主要产物＝0.44，次要产物＝0.32))。用1H NMR和旋光度分析非对映异构体。根据下列信息源获得立体化学确定：Gravestock，M.B.，Paton，R.M.，Todd，C.J.，Tetrahedron：Asymmetry，1995，6，11，2723-2730页；和Christine J.Todd的博士论文，University ofEdinburgh，1995，“Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry forthe Synthesis of 2-Ulosonic Acid Analogues”
分析5-溴-2-{(5S)-5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶：
MS(APCI)：327.0，329.0(MH+)C13H15BrN2O3
MS(ESP)：327.20，329.20(MH+)C13H15BrN2O3
旋光度：(589nm，20℃)[α]＝+113.6(c＝0.25，甲醇)
1 H-NMR(500Mz)(CDCl3) δ：1.34(s，3H)；1.42(s，3H)；3.50(s，1H)；3.52(d，1H)；3.91(m，1H)；4.14(m，2H)；4.73(m，1H)；7.83(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.65(d，1H)。
分析5-溴-2-{(5R)-5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基1-4，5-二氢异噁 唑-3-基}吡啶：
MS(APCI)：327.0，329.0(MH+)C13H15BrN2O3
MS(ESP)：327.20，329.20(MH+)C13H15BrN2O3
旋光度：(589nm，20℃)[α]＝-146.4(c＝0.25，甲醇)
1 H-NMR(500Mz)(CDCl3) δ：1.35(s，3H)；1.44(s，3H)；3.33(dd，1H)；3.51(dd，1H)；3.86(dd，1H)；4.09(dd，1H)；4.30(m，1H)；4.83(m，1H)；7.84(dd，1H)；7.90(d，1H)；8.64(d，1H)。
(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601641
参见实施例13。
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601642
将5-溴-2-{(5S)-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-3-氟吡啶(0.468g，1.43mmol)和(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.505g，1.30mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。依次加入碳酸钾(0.90g，6.50mmol)、水(1ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.15g，0.13mmol)。加热反应物至85℃持续60分钟。让反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)稀释，于室温搅拌10分钟，滤出生成的沉淀。真空浓缩滤液以除去乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺。将所得黑色粘稠油状物溶于二氯甲烷(15ml)后用柱色谱法提纯，用50-g Isolute硅胶柱(用二氯甲烷预湿)，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，回收白色固体标题产物(0.265g，40.0％产率)。
MS(APCI)：509.2(MH+)C25H25FN6O5
MS(ESP)：509.09(MH+)C25H25FN6O5
1 H-NMR(500Mz)(CDCl3) δ：1.35(s，3H)；1.43(s，3H)；3.56(s，1H)；3.58(d，1H)；3.92(dd，1H)；4.00(dd，1H)；4.17(m，3H)；4.75(m，1H)；4.82(d，2H)；5.11(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.43(t，1H)；7.46(dd，1H)；7.77(dd，2H)；7.86(m，1H)；8.04(d，1H)；8.74(s，1H)。
19 F-NMR(300Mz)(CDCl3) δ：-114.23(s，1F)
5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯
Figure A20038010919601651
将5-溴吡啶-2-甲醛肟(49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)后加入N-氯琥珀酰亚胺(39.5g，295.5mmol)。将HCl气体鼓泡通入溶液20秒启动反应，然后搅拌1小时。将反应物倒入蒸馏水(1L)中，真空过滤收集沉淀物。滤饼经蒸馏水(2×500ml)洗涤，于60℃在真空炉(-30英寸Hg柱)中干燥过夜，获得白色粉末状产物(55g)。
1 H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ：7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H)。
注意：催泪物质。
实施例53：(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601652
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.31g，0.61mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和1N HCl(6ml，6mmol)，加热至50℃持续3小时。让反应物冷却至室温后真空浓缩，反复加入用作助溶剂的乙腈使水量最小化，留下黄色固体。将粗产物溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入MP-碳酸酯树脂(2.1g，6.1mmol)。于室温搅拌混合物1小时。滤出MP-碳酸酯，真空除去溶剂。回收浅黄色固体纯净产物(0.24g，84.0％产率)。
MS(APCI)：469.2(MH+)C22H21FN6O5
MS(ESP)：469.13(MH+)C22H21FN6O5
1 H-NMR(500Mz)(DMSO-d6) δ：3.38(m，1H)；3.49(m，4H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.69(t，1H)；4.80(m，1H)；4.86(d，2H)；4.98(d，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.77(s，1H)；7.97(d，1H)；8.04(m，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
19 F-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：-115.96(s，1F)
实施例54：(5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷- 2-酮
将5-溴-2-{(5R)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶(464mg，1.41mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(500mg，1.29mmol)、K2CO3(1067mg，7.73mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(149mg，0.128mmol)加入DMF(8ml)和蒸馏水(0.8ml)。加热反应物至85℃持续30分钟，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(25ml)，混合物经45-微米滤膜过滤。真空浓缩滤液，获得粗制的残余物。残余物经柱色谱法(用0-4％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得白色粉末物(331mg)。将白色粉末物(331mg)加入THF(20ml)，然后加入1NHCl(20ml)，于50℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，获得粗制的残余物。残余物经柱色谱法(用0-2％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得白色固体产物(91.5mg)。
MS(ESP)：469.15(MH+)C22H21FN6O5
1 H-NMR(500Mz)(DMSO-d6) δ：3.41(m，5H)；3.96(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.68(t，1H)；4.77(m，1H)；4.86(d，2H)；5.10(d，1H)；5.19(m，1H)；7.42(d，1H)；7.58(d，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.04(d，1H)；8.17(s，1H)；8.82(s，1H)。
实施例53和54的中间体如下制备：
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁 唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷- 2-酮
将5-溴-2-{(5S)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶(0.453g，1.38mmol)和(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.489g，1.26mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。依次加入碳酸钾(0.87g，6.29mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.145g，0.13mmol)和水(1ml)。加热反应物至85℃持续50分钟。让反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(35ml)稀释，于室温搅拌15分钟，滤出生成的沉淀。滤液经乙酸乙酯(350ml)稀释，用水(100ml)、盐水(75ml)依次洗涤，然后真空浓缩。所得粗产物经硅胶(5g)吸附，柱色谱法提纯，用50-gIsolute硅胶柱(用二氯甲烷预湿)，用0-1％甲醇/二氯甲烷洗脱。获得浅黄色固体标题产物(0.34g，53.1％产率)；产物含副产物即杂质3-4mol％氧化(5R)-3-[4-(6-{5-[(4S)-2，2--二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
MS(APCI)：509.2(MH+)C25H25FN6O5
MS(ESP)：509.12(MH+)C25H25FN6O5
(5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氢戊环-4-基]-4，5-二氢异噁 唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷- 2-酮
Figure A20038010919601681
用5-溴-2-{(5R)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶，采用制备(5S)异构体的类似方法制备标题化合物。
5-溴-2-{(5R)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二氢异噁 唑-3- 基}吡啶和5-溴-2-{(5S)-5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-4，5-二 氢异噁 唑-3-基}吡啶
Figure A20038010919601682
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(5g，21.3mmol)和(4R)-2，2-二甲基-4-乙烯基-1，3-二氧戊环(5.5g，42.55mmol)加入THF(30ml)后冷却至0℃。经加液漏斗在30分钟内滴加入三乙胺(3.3ml)的THF(30ml)。于0℃搅拌反应物1小时。加入EtOAc(40ml)后过滤沉淀物。真空浓缩滤液，获得粗制的固体(6.6g)。粗制的固体经柱色谱法(用0-10％EtOAc/己烷)提纯，获得白色固体S，R异构体(2.5g)和S，S异构体(0.6g)。从下列信息源获得立体化学确定：Gravestock，M.B.，Paton，R.M.，Todd，C.J.，Tetrahedron：Asymmetry，1995，6，11，2723-2730页；和ChristineJ.Todd的博士论文，University of Edinburgh，1995，“Application ofNitrile-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-Ulosonic AcidAnalogues”。
(5R)：1 H-NMR(500Mz)(CDCl3) δ：1.37(s，3H)；1.45(s，3H)；3.53(d，2H)；3.93(m，1H)；4.17(m，2H)；4.76(m，1H)；7.83(m，2H)；8.67(s，1H)。
旋光度：(589nm，20℃)[α]＝-118.4(c＝2.5mg/ml，甲醇)
(5S)：1 H-NMR(500Mz)(CDCl3) δ：1.35(s，3H)；1.44(s，3H)；3.32(dd，1H)；3.50(dd，1H)；3.86(dd，1H)；4.09(dd，1H)；4.31(m，1H)；4.83(m，1H)；7.83(dd，1H)；7.90(d，1H)；8.64(d，1H)。
旋光度：(589nm，20℃)[α]＝+145.6(c＝2.5mg/ml，甲醇)
实施例55：(5R)-3-(4-{6-[5，5-二(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3基]吡啶 -3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601691
将(5R)-3-(4-{6-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.21g，0.30mmol)于氮气氛下溶于无水四氢呋喃(10ml)。滴加入四丁基氟化铵(0.31ml，0.31mmol)，于室温搅拌反应物90分钟。加入乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)，然后加入盐水(20ml)，分离两相。乙酸乙酯层经盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后真空浓缩。粗产物包含四丁基铵盐，将其溶于甲醇和二氯甲烷的混合物，经硅胶(1g)吸附后用柱色谱法提纯，在FlashMaster II系用20-g Isolute硅胶柱，梯度0％-5％甲醇/二氯甲烷，溶剂速率15ml/分钟。将回收的产物(0.102g)用四氢呋喃重结晶，获得标题产物(＞98％纯度)(0.033g，23.6％产率)。
MS(APCI)：469.2(MH+)C22H21FN6O5
MS(ESP)：469.16(MH+)C22H21FN6O5
1 H-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：3.31(2H，被水峰遮蔽)；3.51(宽峰s，4H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；5.02(宽峰s，2H)；5.19(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.96(d，1H)；8.04(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
19 F-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：-115.96(s，1F)
实施例55的中间体如下制备；
(5R)-3-(4-{6-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氧 异噁 唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A20038010919601701
将2-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-5-溴吡啶(0.28g，0.54mmol)和(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.32g，0.81mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。依次加入碳酸钾(1N溶液)(1.6ml，1.63mmol)、水(1ml)和四(三苯基膦)钯(O)(0.094g，0.08mmol)。加热反应物至85℃持续90分钟。让反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(120ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(1×40ml)洗涤，无水硫酸镁干燥后真空浓缩，留下N，N-二甲基甲酰胺溶液(～3ml)。粗产物溶液经二氯甲烷(5ml)稀释，用柱色谱法提纯，用20-g Isolute硅胶柱(用二氯甲烷预湿)，用0-2％甲醇/二氯甲烷洗脱。获得白色固体标题产物(0.205g，60.5％产率)。
MS(APCI)：697.2(MH+)C34H49FN6O5Si2
MS(ESP)：697.08(MH+)C34H49FN6O5Si2
1 H-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：0.03(s，6H)；0.05(s，6H)；0.83(s，18H)；3.28(s，2H)；3.73(m，4H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(m，2H)；7.69(t，1H)；7.77(d，1H)；8.04(dt，1H)；8.18(d，1H)；8.81(宽峰s，1H)。
19 F-NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：-115.97(s，1F)
2-[5，5-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3- 基]-5-溴吡啶
Figure A20038010919601711
将2，2，3，3，9，9，10，10-八甲基-6-亚甲基-4，8-二氧杂-3，9-二硅杂十一烷(0.685g，1.94mmol)与5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(0.30g，1.3mmol)于氮气氛下合并。加入无水四氢呋喃(8ml)，然后于室温经注射器缓慢加入二异丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)。于室温搅拌反应物过夜，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，经水(1×100ml)、盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，生成粗制混合产物。将产物溶于二氯甲烷(10ml)，使用预湿的50-g Isolute硅胶柱，用20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱。产物分两部分洗脱，第一部分包括过量的2，2，3，3，9，9，10，10-八甲基-6-亚甲基-4，8-二氧杂-3，9-二硅杂十一烷，而第二部分为纯净产物(0.28g，42.6％产率)。
MS(APCI)：515.2，517.1(MH+)C22H39BrN2O3Si2
1 H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ：0.04(s，6H)；0.06(s，6H)；0.85(s，18H)；3.32(s，2H)；3.73(q，4H)；7.81(m，1H)；7.87(m，1H)；8.64(m，1H)。2，2，3，3，9，9，10，10-八甲基-6-亚甲基-4，8-二氧杂-3，9-二硅杂十一烷
将2-亚甲基-1，3-丙二醇(1.0g，11.3mmol)于氮气氛下溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)。加入咪唑(1.93g，28.4mmol)，于室温搅拌反应物10分钟，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.76g，25.0mmol)。于室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯(350ml)稀释，经水(2×100ml)、盐水溶液(1×100ml)依次洗涤，无水硫酸镁干燥。产物不再进一步提纯直接用于下一个步骤。
1 H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ：0.05(s，12H)；0.89(s，18H)；4.14(t，4H)；5.06(m，2H)。
实施例56：3-甲氧基丙酸(2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢 异噁 唑-5-基]-2-羟基乙酯
Figure A20038010919601722
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例51，0.2g，0.43mmol)溶于DMF(3ml)，加入吡啶(0.6ml，7.4mmol)。将溶液冷却至0℃，加入3-甲氧基丙酸酐(0.12g，0.63mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)的溶液。溶液搅拌后缓慢升至室温18小时，然后将混合物再次冷却至0℃。再次加入3-甲氧基丙酸酐(0.25g，1.32mmol)，搅拌溶液，缓慢升至室温3小时。用乙酸乙酯稀释混合物，经水洗涤，硫酸镁干燥。过滤获得残余物后蒸发，经色谱法(硅胶，10-30％乙腈/乙酸乙酯)提纯，一酰化产物从较低极性的二-酰化物中分离出来，二酰化物产量也少。蒸发包含产物的部分，将所得固体与二乙醚研磨，获得白色固体标题化合物(0.078g)，熔点：130℃。
MS(ESP)：555(MH+)C26H27FN6O7
1 H-NMR(500MHz，CDCl3) δ：2.64(t，2H)；3.36(s，3H)；3.56(dd，1H)；3.65-3.70(m，3H)；3.99-4.07(m，2H)；4.19-4.27(m，2H)；4.39(dd，1H)；4.78-4.82(m，3H)；5.11(m，1H)；7.23(dd，1H)；7.42(d，1H)；7.47(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.79(s，1H)；7.90(bd，1H)；8.06(bd，1H)；8.76(s，1H)。
实施例57：烟酸(2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氢代-5-(1H-1，2，3-三 唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]- 2-羟基乙基酯
Figure A20038010919601731
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例51，0.2g，0.43mmol)和烟酸(0.063g，0.51mmol)溶于DMF(2ml)和吡啶(0.2ml，2.5mmol)的混合物。冷却溶液至0℃，加入二异丙基碳二亚胺(0.27ml，1.73mmol)。于0℃搅拌溶液8小时，然后用乙酸乙酯稀释，经水洗涤。水层经THF∶乙酸乙酯(1∶1)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤获得残余物后蒸发，经色谱法(硅胶，1-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，一酰化产物从较低极性的二酰化物中分离出来，二酰化物产量也少。蒸发包含产物的部分，将所得固体与二乙醚研磨，获得乳白色固体标题化合物(0.095g)，熔点：210℃。
MS(ESP)：574(MH+)C28H24FN7O6
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：3.53-3.55(m，2H)；3.94-3.99(m，2H)；4.28-4.32(m，2H)；4.42(dd，1H)；4.85-4.90(m，3H)；5.18(m，1H)；5.68(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.56-7.60(m，2H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.05(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.33(bd，1H)；8.82(m，2H)；9.14(bs，1H)。
实施例58：(2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑- 1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]-2- 羟基乙基2-甲氧基乙基碳酸酯
Figure A20038010919601741
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例51，0.2g，0.43mmol)溶于DMF(3ml)，加入吡啶(0.5ml，6.2mmol)。冷却溶液至0℃，加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.07ml，0.6mmol)。于0℃搅拌溶液1小时，然后再次加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.07ml，0.6mmol)。反应物于0℃进行45分钟，然后加入1ml甲醇淬灭。搅拌5分钟后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经盐水洗涤后硫酸镁干燥。过滤获得残余物后蒸发，经色谱法(硅胶，1-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，从较低极性的二酰化物分离出一酰化产物，二酰化物产量也少。蒸发包含产物的部分，将所得固体与二乙醚研磨，获得乳白色固体标题化合物(0.052g)，熔点：125℃。
MS(ESP)：571(MH+)C26H27FN6O8
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：3.25(s，3H)；3.46-3.53(m，4H)；3.82(m，1H)；3.96(dd，1H)；4.07(dd，1H)；4.17-4.21(m，3H)；4.30(t，1H)；4.70-4.75(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.61(d，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例59：磷酸单-(1R)-[(5R)-2-(3-{(5S)-[2-氟-4-(2-氧代-5-[1，2，3]三 唑-1-基甲基-噁 唑烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基}-4，5-二氢-异噁 唑-5-基)-2- 膦酰基氧基-乙基]酯，四铵盐
Figure A20038010919601751
将磷酸二叔丁酯-(1R)-2-(二叔丁氧基-磷酰氧基氧基)-(5R)-2-(3-{(5S)-[2-氟-4-(2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-乙酯(0.732g)溶于甲醇(12mL)。向该溶液加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(7mL)，于室温搅拌所得黄色溶液3小时。真空除去溶剂获得黄色泡沫状物，将其溶于甲苯和二氯甲烷后蒸发。在甲醇和二乙醚中研磨所得黄色泡沫状物，过滤获得黄色固体中间体二膦酸(0.333g)。将所述中间体溶于水(8mL)和浓氢氧化铵水溶液(4mL)，冻干获得黄色固体(0.361g)。在甲醇中研磨固体，过滤获得浅黄色粉末状物(0.269g)。
Mp：175-180℃(分解)
MS(APCI)：629.12(MH+)C22H23FN6O11P2
1 H-NMR(D2O) δ：3.59(m，1H)；3.69(m，1H)；4.06(m，3H)；4.31(m，2H)；4.90(m，1H)；4.93(m，1H)；5.11(m 1H)；5.22(m，1H)；7.15(d，1H)；7.28(d，1H)；7.53(s，1H)；7.74(s，1H)；7.90(s，1H)；8.06(m，2H)；8.68(s，1H)。
磷酸二叔丁酯-(1R)-2-(二叔丁氧基-磷酰氧基)-(5R)-2-(3-{(5S)-[2-氟-4- (2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁 唑烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基}-4，5-二 氢-异噁 唑-5-基)-乙酯
Figure A20038010919601761
将(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例51，0.282g，0.60mmol)溶于3.5mL N，N-二甲基甲酰胺。冷却至0℃(外部冰-水浴)后，经注射器加入二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(1.1mL，3.7mmol)、然后加入11mL的3wt％1H-四唑的乙腈溶液(3.7mmol)。于0℃搅拌8分钟后，除去冰水浴，搅拌反应物2小时。将反应混合物冷却至-78℃(外部用干冰-丙酮浴)，然后加入间氯过苯甲酸(0.906g，3.7mmol)。于-78℃搅拌反应物40分钟，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。除去干冰-丙酮浴，让反应混合物升至室温。反应混合物经乙酸乙酯和水稀释后分层。水相经乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层经饱和碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水(1次)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，获得浅黄色油状物(0.912g)。粗产物经硅胶快速色谱法(用梯度5％甲醇/二氯甲烷-7.5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题产物(0.732g)。
MS(APCI)：853.3(MH+)C38H55FN6O11P2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.23(s，9H)；1.25(s，9H)；1.29(s，18H)；3.44(d，1H)；3.48(s，1H)；3.62(m，1H)；3.82(m，1H)；3.98(m，1H)；4.16(m，1H)；4.29(m，1H)；4.72(d，2H)；4.82(m，1H)；5.04(m，1H)；7.28(dd，1H)；7.45(dd，1H)；7.56(t，1H)；7.63(d，1H)；7.86(d，1H)；7.94(m，1H)；8.05(d，1H)；8.69(s，1H)。
实施例60：(5R)-3-{3-氟-4-[6-((5S)-5-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-4，5-二 氢异噁 唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑 烷-2-酮
Figure A20038010919601771
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.3g，0.68mmol)溶于DMF(5ml)并温热保温，然后冷却至室温。加入三苯基膦(0.27g，1.03mmol)和四氯化碳(0.6ml，6.21mmol)，于室温搅拌混合物45分钟。溶液经乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。经柱色谱法(硅胶，1-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得(5R)-3-(4-{6-[(5S)-5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.31g)。该物质污染有三苯基氧化膦，其不再进一步提纯直接用于下一个步骤。
将(5R)-3-(4-{6-[(5S)-5-(氯甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(300mg，＜0.66mmol)、2-巯基乙醇(0.1ml，1.43mmol)、碳酸钾(280mg，2.03mmol)、四丁基碘化铵(1-2mg，催化量)和DMF(2ml)合并，升温至50℃持续16小时。再次加入2-巯基乙醇(0.1ml，1.43mmol)，混合物于50℃保温24小时。用乙腈稀释混合物，过滤后蒸发。经柱色谱法(硅胶，2-10％乙腈/乙酸乙酯)提纯，获得固体，其经声波处理后与3ml(1∶1)乙酸乙酯∶乙醚研磨。获得乳白色固体(5R)-3-{3-氟-4-[6-((5S)-5-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(154mg)：熔点：162℃。
MS(电喷雾)：499(M+1)C23H23FN6O4S
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：2.66(t，2H)；2.79-2.89(m，2H)；3.31(m，3H)；3.55(bt，2H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.79(bt，1H)；4.86(d，2H)；4.96(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H)。
该实施例的中间体如下制备：
(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶-3-基} 苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601781
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例13，0.35g，0.9mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1g，0.09mmol)合并后悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)。于75℃加热混合物2小时，然后倒入冷水(30ml)中。收集电成的固体，用水冲洗后经二氯甲烷(2×10ml)洗涤，将固体溶于微温的三氟乙醇(2ml)，经柱色谱法进一步提纯，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(0.193g)。
MS(ESP)：439.22(M+1)C21H19FN6O4
NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H)。
[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲醇
Figure A20038010919601791
将丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)。加入50％氢氧化钠水溶液(3.6ml，0.068mol)。于RT搅拌溶液15分钟，加入1M HCl(75ml)，然后真空浓缩至～100ml总容积。加入水(～50ml)，收集白色沉淀后用水洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液两次，合并有机层，用硫酸钠干燥后蒸发。收集固体残余物，用10∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，然后与原来的的沉淀合并，真空干燥，获得白色晶状固体标题化合物(12.3g，93％)。手性HPLC分析显示存在＜0.5％的(-)异构体。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，甲醇)。
丁酸(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
根据与Chem.Lett.1993p.1847比较确定(5S)为(+)异构体。
将外消旋丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)，加入0.1M磷酸钾缓冲液(pH～7)(4L)并剧烈搅拌，获得澄清的黄色溶液。加入PS-脂肪酶(1.45g，Sigma catno L-9156)，于室温轻轻搅拌混合物42小时。将溶液分为3等份(体积～2.6L)，各自经二氯甲烷(2×1L)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥后蒸发。经快速柱色谱法(9∶1己烷∶乙酸乙酯)分离未反应的丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(澄清的黄色油状物)(36.4g，45.5％)。
丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
Figure A20038010919601801
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(46g，195.7mmol)加入EtOAc(200ml)，再加入丁酸烯丙酯(145ml，1020.4mmol)，冷却溶液至0℃。在1小时内滴加入三乙胺(30ml，215.8mmol)的EtOAc(100ml)。于0℃搅拌反应物1小时，然后加入EtOAc(1L)。真空过滤除去沉淀物，真空浓缩滤液，获得产物(65g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H)。
5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯
Figure A20038010919601802
将5-溴吡啶-2-甲醛肟(49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)，加入N-氯琥珀酰亚胺(39.5g，295.5mmol)。溶液鼓泡通入HCl气体20秒以启动反应，搅拌1小时。将反应物倒入蒸馏水(1L)中，真空过滤收集沉淀物。滤饼经蒸馏水(2×500ml)洗涤，然后于60℃在真空炉(-30英寸Hg柱)中干燥过夜，获得白色粉末状产物(55g)。
1 H-HMR(300Mz)(CDCl3) δ：7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H)。
注意：催泪物质。
实施例61：(5R)-3-[3-氟-4-[5S)-5-[(三氟甲氧基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基]-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601811
将5-溴-2-{(5S)-5-[三氟甲氧基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶(520mg，1.6mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(620mg，1.6mmol)和碳酸钠(678mg，6.4mmol)溶于/悬浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(10mL，10∶1)。脱气后用氮冲洗，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(180mg，0.16mmol)。于70℃加热5小时，冷却至室温，蒸发溶剂。用硅胶色谱法(二氯甲烷/DMF(30∶1-20∶1))提纯，获得无色固体产物(478mg，59％)，mp 185℃。
MS(ESP)：507.44(MH+)C22H18F4N6O4
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.26-3.37(m，1H)；3.63(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.21-4.36(m，3H)；4.86(d，2H)；5.07(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(dd，1H)；7.76(brs，1H)；8.02(dd，1H)；8.07(m，1H)；8.18(brs，1H)；8.83(s，1H)。
实施例61的中间体如下制备：
5-溴-2-{(5S)-5-[三氟甲氧基]甲基}-4，5-二氢异噁 唑-3-基}吡啶
Figure A20038010919601812
将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.65g，5.77mmol)悬浮于干燥二氯甲烷(6mL)后冷却至-78℃。加入HF/py(65-70％，4mL)，然后滴加入O-{[(5S)-3(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}S-甲基二硫代碳酸酯(748mg，粗制物，～1.94mmol，如下制备)溶于二氯甲烷(6mL)的溶液。升温至0℃后搅拌45分钟。反应混合物经二氯甲烷稀释，用含0.5M NaHCO3、0.25M Na2SO3的缓冲液(用KOH将缓冲液的pH值调节为10)洗涤，硫酸钠干燥。用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯6∶1)提纯，获得无色固体产物520mg(82％)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.25(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.21(dd，1H)；4.30(dd，1H)；5.05(m，1H)；7.86(d，1H)；8.13(dd，1H)；8.78(d，1H)。
O-{[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}S-甲基二 硫代碳酸酯
Figure A20038010919601821
将5-溴-2-[(5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(500mg，1.94mmol)和nBu4NHSO4(66mg，10mol％)溶于含二硫化碳(4mL)和50％氢氧化钠水溶液(4mL)的2-相系统。加入碘甲烷(134μL，2.14mmol)，于室温剧烈搅拌30分钟。用二氯甲烷和水稀释，有机相经水洗涤，硫酸钠干燥。获得粗制的二硫代碳酸甲酯以及相转移催化剂(748mg，定量)，无需提纯直接用于下一步骤。
MS(ESP)：347.25/349.25(MH+)C11H11BrN2O2S2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.46(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.61(dd，1H)；4.67(dd，1H)；4.78(dd，1H)；5.19(m，1H)；7.86(d，1H)；8.13(dd，1H)；8.78(d，1H)。
5-溴-2-[(5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶
Figure A20038010919601831
参见下面实施例63中用中间体8、9和10制备中间体11的方法。
实施例62：(5R)-3-[3-氟-4-[(5S)-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-4，5-二氢 异噁 唑-3-基]-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁 唑烷-2-酮
将5-溴-2-{(5S)-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}吡啶(230mg，0.68mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(263mg，0.68mmol)、碳酸钠(287mg，2.7mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(78mg，0.068mmol)如实施例1所示反应。用硅胶色谱法(二氯甲烷/DMF(30∶1))提纯，获得无色固体产物180mg(51％)，mp 199℃。
MS(ESP)：521.47(MH+)C23H20F4N6O4
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.26-3.37(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.70-3.84(m，2H)；3.96(dd，1H)；4.15(dd，2H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；4.95(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(dd，1H)；7.76(brs，1H)；8.01(dd，1H)；8.05(m，1H)；8.18(brs，1H)；8.82(brs，1H)。
实施例62的中间体如下制备：
5-溴-2-{(5S)-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]-4，5-二氢异噁 唑-3-基}吡啶
Figure A20038010919601841
将5-溴-2-[(5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶(500mg，1.94mmol)和1，1-(偶氮二羰基)二哌啶(981mg，3.89mmol)溶于苯(10mL)，加入三正丁基膦(960μL，3.89mmol)，于室温搅拌10分钟。加入2，2，2-三氟乙醇(1.42mL，19.4mmol)。搅拌10分钟，用苯(10mL)稀释后搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶于甲苯(～40mL)。过滤，将滤液加于硅胶柱，用己烷/丙酮5∶1洗脱。粗产物再次经硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯5∶1)提纯，高度真空下干燥，获得无色固体产物(230mg，35％)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.20(dd，1H)；3.49(dd，1H)；3.70-3.81(m，2H)；4.12(dd，2H)；4.94(m，1H)；7.85(d，1H)；8.12(dd，1H)；8.78(d，1H)。
5-溴-2-[(5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁 唑-3-基]吡啶
参见下面实施例63中用中间体8、9和10制备中间体11的方法。
实施例63：(5R)-3-[3-氟-4-[(5S)-5-{[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]甲基}- 4，5-二氢异噁 唑-3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁 唑 烷-2-酮
Figure A20038010919601851
将(5R)-3-[3-氟-4-[((5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.57mmol)溶于/悬浮于干燥DMF(5mL)。依次加入二异丙基乙胺(238μL，1.37mmol)、2-甲氧基乙氧基甲基氯(“MEMCl”，78μL，0.68mmol)，将其于室温搅拌过夜。再加入二异丙基乙胺(250μL，1.44mmol)和MEMCl(100μL，0.88mmol)，再搅拌6小时。然后再次加入MEMCl(90μL，0.79mmol)，搅拌反应物过夜。真空蒸发溶剂。用硅胶色谱法(丙酮/己烷3∶1)提纯，用二氯甲烷/己烷沉淀，获得乳白色固体产物(261mg，87％)。
(5R)-3-[3-氟-4-[(5S)-5-羟基甲基-4，5-二氢异噁 唑-3-基)-3-吡啶基]苯 基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁 唑烷-2-酮
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体11，0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体7，0.35g，0.9mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.1g，0.09mmol)合并后悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)。于75℃加热混合物2小时，然后倒入冷水(30ml)中。收集生成的固体，用水冲洗后经二氯甲烷(2×10ml)洗涤，将固体溶于微温的三氟乙醇(2ml)，经柱色谱法进一步提纯，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(0.193g)。
MS(ESP)：439.22(M+1)C21H19FN6O4
NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H)。
中间体1：乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁 唑烷-5-基甲基酯
氮气氛下将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(40g，0.189mol，参见Upjohn WO 94-13649)搅拌悬浮于干燥二氯甲烷(400ml)。加入三乙胺(21g，0.208mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)，在30分钟内滴加入乙酸酐(20.3g，0.199mol)，于室温持续搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，分离有机相，经2％磷酸二氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需油状产物(49.6g)。
MS(ESP)：254(MH+)C12H12FNO4
NMR(300MHz)(CDCl3) δ：2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
中间体2：乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁 唑烷-5-基甲基酯
Figure A20038010919601862
将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中间体1，15.2g，60mmol)在氮气氛下溶于混合物氯仿(100ml)和乙腈(100ml)，加入三氟醋酸银(16.96g，77mmol)。将碘(18.07g，71mmol)在30分钟内分批加入剧烈搅拌的溶液，于室温持续搅拌18小时。当反应没有完成时，再加入三氟醋酸银(2.64g，12mmol)，持续搅拌18小时。过滤后，将混合物加入硫代硫酸钠溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)，分离有机相，经硫代硫酸钠(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后蒸发。将粗产物悬浮于异己烷(100ml)，加入足量二乙醚以溶出褐色杂质，同时搅拌1小时。过滤获得乳膏状固体所需产物(24.3g)。
MS(ESP)：380(MH+)C12H11FINO4
NMR(300MHz)(DMSO-d6) δ：2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
中间体3：(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601871
将乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中间体2，30g，79mmol)用碳酸钾(16.4g，0.119mmol)在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)的混合物中于室温处理25分钟，然后立即加入乙酸(10ml)和水(500ml)中和。过滤沉淀物，经水洗涤后溶于二氯甲烷(1.2L)，溶液经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤后蒸发，获得所需产物(23g)。
MS(ESP)：338(MH+)C10H9FINO3
NMR(300MHz)(DMSO-d6) δ：3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
中间体4：甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁 唑烷-5-基]甲 酯
Figure A20038010919601881
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体3，25.0g，74.2mmol)于0℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌。依次加入三乙胺(10.5g，104mmol)、甲磺酰氯(11.2g，89.0mmol)，搅拌反应物过夜，缓慢升至室温。黄色溶液经碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷(3×250ml)萃取化合物。干燥有机层(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得所需的浅黄色固体产物(30.3g)。
MS(ESP)：416(MH+)C11H11FINO5S
1 H-NMR(300MHz)(DMSO-d6) ：3.24(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.43-4.52(m，2H)；4.99-5.03(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中间体5：(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
将甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯(中间体4，6.14g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。加入叠氮化钠(1.92g，29.6mmol)，于75℃搅拌反应物过夜。将黄色混合物倒入半饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤3次，干燥(硫酸镁)，过滤后浓缩，获得黄色固体标题化合物(4.72g)。
MS(ESP)：363(MH+)C10H8FIN4O2
1 H-NMR(300MHz)(DMSO-d6) ：3.72-3.82(m，3H)；4.14(t，1H)；4.89-4.94(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中间体6：(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A20038010919601891
将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体5，30.3g，72.9mmol)在1，4-二氧杂环己烷中搅拌。加入二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(40.3g，437mmol)，于100℃加热反应物过夜。过滤所得褐色混合物，获得浅褐色固体所需产物(14.8g)。
MS(ESP)：389(MH+)C12H10FIN4O2
1 H-NMR(300Mz)(DMSO-d6 ：3.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.84(d，2H)；5.11-5.18(m，1H)，7.14(dd，1H)；7.49(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.82(t，1H)；8.17(s，1H)。
中间体7：(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601892
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体6，2g，5.15mmol)、二(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.62g，10.3mmol)、乙酸钾(2.5g，25.5mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.38g，0.52mmol)悬浮于DMSO(15ml)。于80℃加热混合物40分钟，获得澄清的黑色溶液。加入乙酸乙酯(150ml)，混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。深色残余物经色谱法(硅胶，40-100％乙酸乙酯/己烷，然后1-5％乙腈/乙酸乙酯)提纯，获得黄褐色晶状固体产物(1.97g，98％)。(注意-有色杂质在产物之前洗脱，需要进一步洗脱以获得产物)。
NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ：1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H)。
或者：
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体6，5g，12.9mmol)、频哪醇硼烷(2.9ml，20mmol)、三乙胺(5.4ml，39mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.92g，1.3mmol)溶于二氧杂环己烷(70ml)。于100℃加热混合物90分钟，获得黑色溶液，将其浓缩后溶于乙酸乙酯，经盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。残余物经色谱法(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷/1％三乙胺)提纯，获得浅褐色固体产物3.1g。
中间体8：5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯
Figure A20038010919601901
将5-溴吡啶-2-甲醛肟(49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(39.5g，295.5mmol)。将溶液鼓泡通入HCl气体20秒以启动反应，搅拌1小时。将反应物倒入蒸馏水(1L)中，真空过滤收集沉淀物。滤饼经蒸馏水(2×500ml)洗涤，然后于60℃在真空炉(-30英寸Hg柱)中干燥过夜，获得白色粉末状产物(55g)。
1 H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ：7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H)。
注意：催泪物质。
中间体9：丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
Figure A20038010919601902
将5-溴N-羟基吡啶-2-亚氨酰氯(中间体8，46g，195.7mmol)加入EtOAc(200ml)，然后加入丁酸烯丙酯(145ml，1020.4mmol)，冷却溶液至0℃。在1小时内滴入合三乙胺(30ml，215.8mmol)的EtOAc(100ml)。然后于0℃搅拌反应物1小时，加入EtOAc(1L)。真空过滤除去沉淀物，真空浓缩滤液，获得产物(65g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H)。
中间体10：丁酸(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲酯
与Chem.Lett.1993p.1847比较确定(+)异构体为(5S0。
将外消旋丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(中间体9，80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)，加入0.1M磷酸钾缓冲液(pH～7)(4L)并剧烈搅拌，获得澄清的黄色溶液。加入PS-脂肪酶(1.45g，Sigma catno L-9156)，于室温轻轻搅拌混合物42小时。将溶液分为3等分(体积～2.6L)，各自经二氯甲烷(2×1L)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥后蒸发。经快速柱色谱法(9∶1己烷∶乙酸乙酯)分离未反应的丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(澄清的黄色油状物)(36.4g，45.5％)。
中间体11：[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁 唑-5-基]甲醇
将丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(中间体10，16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)。加入50％氢氧化钠水溶液(3.6ml，0.068mol)。于RT搅拌溶液15分钟，加入1M HCl(75ml)，真空浓缩至～100ml总容积。加入水(～50ml)，收集白色沉淀，用水洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液两次，合并有机层，硫酸钠干燥后蒸发。收集固体残余物后用10∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，与最初的沉淀物合并后真空干燥，获得白色晶状固体标题化合物(12.3g，93％)。手性HPLC分析显示存在＜0.5％的(-)异构体。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，甲醇)。
实施例64：(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(甲氧基甲基)-4，5-二氢异噁 唑-3- 基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁 唑烷-2-酮
Figure A20038010919601921
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例63，0.20g，0.46mmol)溶于DMF(3ml)并温热保温，然后冷却至0℃。依次加入碘甲烷(0.3ml，4.8mmol)、氢化钠(60％矿物油分散液，40mg，1.0mmol)，搅拌悬浮液，在2小时内将其缓慢升至室温，然后再搅拌5小时。用水小心稀释混合物，乙酸乙酯萃取。有机层经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用色谱法(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)提纯。蒸发包含产物的部分，将所得固体与二乙醚∶二氯甲烷∶甲醇(～5∶5∶1)研磨，获得米色固体标题化合物(100mg，48％产率)，熔点：161℃。
MS(电喷雾)：453(MH+)C22H21FN6O4
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：3.25(dd，1H)；3.30(s，3H)；3.50(m，3H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；4.91(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。
或者这样制备实施例64：
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(实施例63的中间体11，2.1g，8.17mmol)溶于THF(20ml)，然后冷却至0℃。依次加入碘甲烷(1.5ml，24mmol)、氢化钠(60％矿物油分散液，0.56g，14mmol)，搅拌悬浮液，让其在18小时内缓慢升至室温。用水和1M HCl小心稀释混合物，用二氯甲烷萃取。有机层经饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后用色谱法(硅胶，1-20％乙酸乙酯/己烷)提纯。蒸发包含产物的部分后真空干燥，获得白色蜡状固体[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(1.83g)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：3.18(dd，1H)；3.28(s，3H)；3.42-3.52(m，3H)；4.89(m，1H)；7.84(d，1H)；8.11(dd，1H)；8.77(d，1H)。
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(1.8g，6.64mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例63的中间体7，2.71g，6.97mmol)、碳酸钾(2.9g，21mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.5g，0.43mmol)在DMF(25ml)和蒸馏水(4ml)中合并，然后加热至80℃持续1小时。将反应物倒入水中，收集沉淀物后依次用水、乙醚和乙醚∶甲醇(1∶1)洗涤。将所得糊状物于溶最小量的2，2，2-三氟乙醇，经硅胶垫(50g)过滤，用5％甲醇/二氯甲烷冲洗。溶液蒸发后经柱色谱法(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)进一步提纯，获得粗制的残余物，将其溶于二氯甲烷(15ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)沉淀。悬浮液升温后经声波处理，然后收集生成的固体，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，于70℃真空干燥，获得乳白色固体(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(甲氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.3g)，熔点：172℃。
MS(电喷雾)：453(MH+)C22H21FN6O4
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ：3.25(dd，1H)；3.30(s，3H)；3.50(m，3H)；3.96(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；4.91(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.05(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)。

Claims (19)

1.一种下式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，
其中(I)中的C为联芳基C’-C”
C’和C”独立为芳环或杂芳环，使得基团C为下列基团D-O中的任何一种：
Figure A2003801091960003C1
其中基团D-O以所示的[(A-C’)和(C”-B)]方向与环A和B连接；
其中A和B独立选自
和
Figure A2003801091960003C3
其中A如(I)所示通过3-位与基团C的环C’连接，并且如(I)所示在4和5位被一个或多个取代基-(R1a)m独立取代；其中B如(I)所示通过3-位与基团C的环C”连接，并且如(I)所示在5位被取代基-CH2-R1b独立取代；
R2b和R6b独立选自H、F、Cl、OMe、SMe、Me、Et和CF3；
R2b’和R6b’独立选自H、OMe、Me、Et和CF3；
R2a和R6a独立选自H、Br；F、Cl、OMe、SMe；Me、Et和CF3；
R2a’和R6a’独立选自H、OMe、SMe；Me、Et和CF3；
R3a和R5a独立选自H、(1-4C)烷基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；
R3a’、R5a’独立选自H、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；
其中，R3a、R5a、R3a’、R5a’其中之一与环A的4位取代基R1a以及环A和C’一起可形成5-7元环；
其中任何(1-4C)烷基可任选被F、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)或氰基取代；
其中当环C’为吡啶环(即基团C为H、I、J、K、N或O)时，环氮可任选被氧化为N-氧化物；
R1a独立选自下列R1a1-R1a5：
R1a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R1a2：氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环的氮原子相邻的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
R1a3：(1-10C)烷基
{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷酰基氧基(1-4C)烷氧基、羧基(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、二卤代(1-4C)烷氧基、三卤代(1-4C)烷氧基、吗啉代-乙氧基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv与前述定义相同、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2而q为0、1或2)，以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团；其中在R1a3上的任何取代基中存在的(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；
R1a4：R14C(O)O(1-6C)烷基[其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基、萘基甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基或(1-10C)烷基{任选取代如(R1a3)的定义]、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基氨基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基磺酰基(1-4C)烷基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
R1a5：F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR12R13、-OSO2(1-4C)烷基、-O(1-4C)烷酰基或-OR1a3；
m为0、1或2；
其中位于环A的4或5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元螺环；
其中位于环A的4和5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元稠合环；
前提条件是如果(R1a)m为位于环A的5位的一个取代基R1a，那么R1a不为-CH2X，其中X选自R1b；
R1b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中3个(1-6C)烷基独立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR5C(＝W)R4、-OC(＝O)R4，
Figure A2003801091960007C1
和
其中W为O或S；
前提条件是如果基团C为基团H或基团I，且如果取代基R2b和R6b其中之一为H则另一个为F，如果取代基R2a、R6a、R2a’、R6a’、R3a、R5a、R3a’、R5a’存在时全部都为H，那么R1b不为-NHC(＝O)Me；
R4选自氢、氨基、(1-8C)烷基、(2-6C)烷基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基)、甲基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧基羰基、叠氮基和氰基)、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基以及-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；
R5选自氢、(3-6C)环烷基、苯基氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴基氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11同下文定义；
HET-1选自HET-1A和HET-1B，其中：
HET-1A为包含2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C联5-元杂芳环；该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-2个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-1B为包含2-3个氮杂原子的C联6-元杂芳环，该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-3个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-2选自HET-2A和HET-2B，其中
HET-2A为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
HET-2B为N联6-元二-氢-杂芳环，其包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；
RT选自下列基团：
(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或
(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；
或者RT选自下列基团
(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或
(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；
或者RT选自下列基团
(RTc)完全饱和的4-元单环，其包含1-2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子，并且经环氮或环碳原子连接；
在(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或者(RTc)中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；
R6为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13同下文定义；
R7为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；
R8为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基(任选被独立选自以下的取代基取代：(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、至多3个卤素原子和-NR15R16(其中R15和R16独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R15)(R16)基团，R15和R16还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环)；
R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基；
R11为(1-4C)烷基或苯基；
R12和R13独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R12)(R13)基团，R12和R13还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，该环可任选被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；
AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；
AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；
AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；
AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则通过构成二环系的任一环的环氮原子连接；
AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；
AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；
AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；
其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上的另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基为(在有效氮原子上，当这样的取代不会导致季铵化时)(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个取代基)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
2.权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D、E、H和I中任何一种基团。
3.权利要求1或2要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NHCO(1-4C)环烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-N(R5)-HET-1和HET-2。
4.权利要求1、2或3要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中HET-2A选自下列结构(Za)-(Zf)：
Figure A2003801091960012C1
其中u和v独立为0或1。
5.权利要求4要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中RT选自
(a)氢；
(b)卤素；
(c)氰基；
(d)(1-4C)烷基；
(e)单取代的(1-4C)烷基；
(f)二取代的(1-4C)烷基，和
三取代的(1-4C)烷基。
6.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中A和B中至少一个为噁唑烷酮。
7.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中A为异噁唑啉而B为噁唑烷酮。
8.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团H。
9.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其具有下式(Ia)结构：
10.任一项前述权利要求要求保护的化合物的前体药物。
11.一种在温血动物体内产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
12.用作药物的权利要求1-10任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
13.权利要求1-10任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物上的用途，所述药物用于在温血动物体内产生抗菌作用。
14.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-10任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
15.权利要求14要求保护的药用组合物，其中所述组合物包含维生素。
16.权利要求15要求保护的药用组合物，其中所述维生素为维生素B。
17.权利要求14要求保护的药用组合物，其中所述组合物包含联合应用的式(I)化合物和有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物。
18.权利要求14要求保护的药用组合物，其中所述组合物包含联合应用的式(I)化合物和有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物。
19.一种制备权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，所述方法包括以下方法(a)-(j)之一；然后如果需要，进行以下步骤：
i)脱去任何保护基；
ii)形成前体药物(例如体内可水解的酯)；和/或
iii)形成药物学上可接受的盐；
其中所述方法(a)-(j)为：
a)通过标准化学法修饰本发明另一化合物的取代基，或者将取代基引入本发明另一化合物；
(b)使式(IIa)化合物分子与式(IIb)化合物分子反应，其中X和X’为用于钯偶合的离去基团，选择X和X’使得以芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替芳基-X(或杂芳基-X)和芳基-X’(或杂芳基-X’)键；
(c)使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应：
Figure A2003801091960014C2
其中X和X’为可置换的取代基，其中取代基X和X’应选择本领域公知的取代基互补对，以便适合用作由过渡金属催化的偶合反应的互补底物；
(d)使(杂)联芳基衍生物(IIIa)或(IIIb)氨基甲酸酯与合适取代的环氧乙烷反应(其中0、1或2个R1a’-R1a””取代基为R1a定义的取代基，而其余的取代基为氢)，该反应于未形成芳基的位置形成噁唑烷酮环；
Figure A2003801091960015C1
或者变更该方法，其中氨基甲酸酯用异氰酸酯代替或者用胺代替，或/和其中所述环氧乙烷用等同试剂X-C(R1a’)(R1a”)C(R1a_)(O-任选保护)(R1a””)或X-CH2CH(O-任选保护)CH2R1b代替，其中X为可置换基团；
(e)使(杂)联芳基衍生物(IVa)或(IVb)反应，从而在未形成芳基的位置形成异噁唑啉环；
Figure A2003801091960015C2
Figure A2003801091960016C1
或者变更该方法，其中活性中间体(氧化腈IVa”或IVb”)不是通过氧化肟(IVa’)或(IVb’)获得；
Figure A2003801091960016C2
(f)当HET为任选取代的1，2，3-三唑时，可通过叠氮化物(其中例如(II)中的Y为叠氮基)与乙炔或乙炔等同物或者任选取代的携带可除去取代基的乙烯进行环加成反应制备；
(g)对于HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可通过使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰腙反应制备；
(h)对于HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可通过用Cu(I)催化使叠氮基甲基噁唑烷酮与末端炔烃反应，获得4-取代的1，2，3-三唑；
(j)对于HET为4-卤代1，2，3-三唑的式(I)化合物，可通过叠氮基甲基噁唑烷酮与卤代乙烯基磺酰氯于0℃-100℃反应制备，该反应可没有稀释剂或在惰性稀释剂中进行。
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CN107629022A (zh) * 2016-07-19 2018-01-26 上海医药工业研究院 一种抗菌增效剂及其制法和用途

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