CN1638715A - 制粒方法 - Google Patents

Abstract

制备经口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉颗粒的方法，包括下述步骤：a)小心混合含有作为粘合剂的甲基纤维素或乙基纤维素、作为溶剂的乙醇或水的制粒流体，玉米淀粉以及甜味剂，使天然玉米淀粉粒化；b)将由步骤a)得到的颗粒材料进行湿筛；c)在低于大约55℃的温度下干燥由步骤b)得到的颗粒以避免玉米淀粉胶凝；然后d)通过干筛将由步骤c)得到的干燥颗粒进行筛分。本发明还涉及玉米淀粉颗粒和玉米淀粉颗粒片剂。

Description

制粒方法

发明所属技术领域

本发明涉及制备经口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉颗粒的方法，玉米淀粉颗粒以及含有所述玉米淀粉颗粒的玉米淀粉颗粒片剂。

背景技术

对于糖尿病病人来说，如果其血液葡萄糖水平被调节至基本正常的话，就可能会有50％左右或者更小的几率引发肾病和视网膜疾病。然而，对调节血液葡萄糖水平使之正常的希望还会因为这样可能引起低血糖症而大打折扣——这也就是糖尿病治疗中的一个致命弱点。如果通过这样的调节使得患者血液葡萄糖水平达到基本正常的话，其低血糖的严重程度就会增加4-5倍。在睡眠的过程中就会频繁发生下面这样的发作。对于患者而言，夜间低血糖意味着尤其危险的状况。白天病人自己或者其密切接触者可能意识到和处理早期自律性警告症状作。然而，晚上当病人入睡时这种自律症还不足以将其惊醒。因此，当病人得不到来自外界的帮助时，早期轻微的低血糖发作就可能很容易发展成为严重的状况。

可以将引起低血糖的原因概括成几个关键的重要因素。可得的基本胰岛素制剂不能自始至终完全保证供给所需的胰岛素。按照标准化和一贯的方式进食同样不能完全保证供给所需的胰岛素。此外，在凌晨3-5点左右的时候夜间胰岛素效应达到峰值，在这段时间食入的葡萄糖被吸收，此时低血糖的风险可能达到其最大值。降低胰岛素剂量并不是可行的替代措施，因为这样的话就不能控制次日的血液葡萄糖水平。相反，提供“定时”夜间葡萄糖输送的口服疗法可以平衡过量的胰岛素效应而不会使次日的血液葡萄糖水平失常。

在寻求如何优化在夜间供给葡萄糖的过程中，已经对不同的快餐试验进行过测试。正常的快餐方式例如面包或牛奶在摄取后1-1小时左右所释放的葡萄糖达到峰值。这样的快餐方式使得最开始血糖较高，但不能避免半夜以后出现低血糖。在使用一种特殊淀粉(其特征在于可低速释放葡萄糖)的过程中似乎找到了解决办法。天然玉米淀粉释放的葡萄糖在大约4小时时达到峰值。玉米淀粉被用于患有糖原储存疾病的幼儿以避免夜间的低血糖症。在患有1型糖尿病的儿童中对玉米淀粉也进行了测试。与正常的快餐方式相比，显然更赞同可以避免夜间低血糖的玉米淀粉摄入方案。已经表明，患有1型糖尿病的成年患者在临睡前摄入玉米淀粉可以减少70％的低血糖发作(凌晨3点)。此外，这种摄入方案似乎在4周之内都不会影响到对糖(glycemic)水平的控制，尽管其是作为一种添加剂被加入的。

天然玉米淀粉颗粒被用作碳水化合物的来源。颗粒粒径范围为大约2-32μm。

天然玉米淀粉是一种无味极细晶体粉末，其水含量为10-14％。这种结晶性(crystallinity)可以在偏振光显微镜下进行观察，其微粒例如颗粒明显具有特征性的暗交叉(dark cross)。

粒径与未降解(intact)颗粒的量一起构成天然玉米淀粉酶降解曲线的重要因素。

淀粉颗粒主要由直链淀粉和支链淀粉两种成分组成。直链淀粉具有直链结构而支链淀粉为分枝结构。直链淀粉和支链淀粉均由α-(1，4)-连接的葡萄糖残基构成，而支链淀粉还具有α-(1，6)-连接的葡萄糖残基。淀粉颗粒不溶于冷水但是可在温水中溶胀。这种溶胀现象在温度达到55-65℃之前都是可逆的。

淀粉的降解是通过α-淀粉酶催化的。由直链淀粉降解得到的终产物是麦芽糖(大约90％)和葡萄糖以及麦芽三糖。由支链淀粉降解也得到同样的终产物，另外还有支链低聚糖(α-糊精)。α-淀粉酶存在于人的唾液和小肠中。在体内或体外条件下，淀粉消化性取决于淀粉来源以及预处理。

发明概述

本发明主要目的在于从摄入的玉米淀粉产品中提供可控且缓慢释放葡萄糖。换句话说，摄入这样的玉米淀粉产品之后，可以优化夜间释放葡萄糖从而使得能够“定时”、有效地预防患有糖尿病的病人在夜间出现低血糖。

因此，本发明目的在于提供制备这样一种玉米淀粉产品的方法，所述产品经口服后通过其耐酶降解能力可以控制释放葡萄糖。

本发明另一目的在于提供适用于工业规模制备这种玉米淀粉产品的方法。

本发明另一目的在于提供经口服后通过其耐酶降解能力可以控制释放葡萄糖的玉米淀粉产品。

本发明再一目的在于提供具有理想的降解曲线同时还具有满意的口味和质地(texture)的玉米淀粉产品。

本发明再一目的在于提供制备玉米淀粉产品的方法，所述方法使用温和的操作条件以保持初级玉米淀粉颗粒象天然玉米淀粉那样没有发生任何变化。

本发明另一目的在于提供经吸收后可以给出理想的血糖水平增高的玉米淀粉制剂，其持续提高血液葡萄糖水平的时间比天然淀粉本身持续的时间长2-4小时左右，也就是持续时间可达到6-8小时左右。

根据下面的公开内容，上述以及其它的目的将会更加清楚。本发明提供了制备经口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉颗粒的方法，包括下述步骤：

a)小心混合含有作为粘合剂的甲基纤维素或乙基纤维素、作为溶剂的乙醇或水的颗粒流体，玉米淀粉以及甜味剂，使天然玉米淀粉粒化；

b)将由步骤a)得到的颗粒物质进行湿筛；

c)在低于大约55℃的温度下干燥由步骤b)得到的颗粒以避免玉米淀粉胶凝；并且

d)通过干筛将由步骤c)得到的干燥颗粒进行分级。

颗粒的粒径对于保证缓慢释放葡萄糖来说是至关重要的。制粒以及随后的过筛、干燥步骤所采用的条件都会影响颗粒的粒径。小心混合是保证在制备过程结束时成功分级的先决条件。通过在Diosna 600升制粒机中进行混合操作，当电机电流达到大约30-40A，优选在达到大约33-36A时停止，这样可以达到所述“小心混合”的目的。电机电流对应于使转子运转(转子的每米)需要的驱动力。该端点可以反映颗粒最终的粒径大小(参见下文)。通过按照基本等同于上述的操作只不过是在例如其它的制粒机中进行混合，同样可以达到“小心混合”的目的。

为了达到可控且缓慢地释放葡萄糖的目的，粘合剂的选择显得十分重要。几种常用的粘合剂并不适合用于本发明方法中。最明显的实例就是预胶凝化的淀粉，这种淀粉来源可以迅速释放出葡萄糖。其它的常用粘合剂例如树胶和藻酸盐会带来微生物损害和/或使得产品质地不甚满意。在本发明方法中，所述粘合剂选自甲基纤维素和乙基纤维素。后者可以使葡萄糖缓慢释放而没有前面所述的任何不良特性。

优选的粘合剂是乙基纤维素。乙基纤维素不溶于水，因而在胃肠道中更不易溶解。耐受性越好的粘合剂就是更好的降解屏障，因而可以得到缓释的曲线。另外，乙基纤维素可以广泛商购得到并且也是可药用的物质。

为了达到可控且缓慢地释放葡萄糖的目的，甜味剂的选择也非常重要。常用的甜味剂例如葡萄糖和蔗糖并不适合用于本发明方法中，因为它们会使得葡萄糖快速释放。优选的甜味剂例如有异麦芽糖(isomalt)、果糖、木糖醇和天冬甜素，它们不会降解葡萄糖。

最优选的甜味剂是异麦芽糖和任选的天冬甜素。异麦芽糖除可以作为补充粘合剂之外，还具有甜味剂的作用。

本发明方法的其它特征描述在后附的权利要求书中。

适宜的话，根据本发明的方法还进一步包括将颗粒压制成每片重大约1-10g的片剂。这样的重量使得每日适宜量的葡萄糖可以分成合理数目的片剂来服用。

片剂的口感在很大程度上取决于其硬度。更多经过压制的片剂其口感更好，因为在这样的片剂中淀粉颗粒的砂砾性(gritty)不再明显。然而，压片所施加的压力可能会破坏天然的淀粉颗粒，从而增大葡萄糖的释放速率。发现当采用大约为30-40kN的主要压力进行压片时可以同时获得各种有利的片剂特性。

本发明还涉及含有初级玉米淀粉颗粒的玉米淀粉颗粒，因为看上去它们象未经处理过的天然玉米淀粉，利用选自甲基纤维素和乙基纤维素的粘合剂，所述初级颗粒被凝聚成更大的次级颗粒而其本身不发生降解，从而形成颗粒。

优选的是，玉米淀粉构成上述细粒的主要成分，并且粘合剂以占颗粒重量的5-15重量％左右的含量存在。

然而，粘合剂不需要预先溶解，而是可以与其它成分一起进行混合。

优选玉米淀粉构成上述颗粒的主要成分，其含量超过所述颗粒重量的一半、优选超过2/3左右。

上述颗粒优选进一步含有异麦芽糖以有助于制粒同时改善颗粒的口味。通常异麦芽糖并不被用作人类碳水化合物的来源，并且也不会明显地快速释放碳水化合物从而危及夜间血液葡萄糖水平。此外，异麦芽糖这种碳水化合物来源还不易被口腔里的细菌所消化，这使得进一步降低了出现龋齿的可能性。

优选异麦芽糖以占颗粒重量的大约5-30％的含量存在。

初级淀粉颗粒和次级颗粒的粒径对于达到缓慢释放葡萄糖的目的至关重要。总的来说，越大的微粒对缓慢释放葡萄糖的作用就越大。

因此，优选初级颗粒具有大约15-25μm的平均横截面尺寸(crossdimention)。

进一步优选的是次级颗粒具有大约0.3-1mm的平均横截面尺寸。更具体地说，为了获得理想的释放曲线，优选至少75％的次级颗粒具有至少为250μm的平均横截面尺寸。然而，小于250μm的微粒有助于颗粒片剂的形成，因此如果这种颗粒被用来制备片剂，那么这样的微粒就不应该被完全舍弃。

当将上述制粒方法放大规模时，很难制备得到可以给出理想释放曲线的颗粒。通过优化惊奇地发现，可以给出理想的释放曲线的优选微粒大小为＞710μm。因此，更优选35-80％的次级颗粒具有至少为710μm的平均横截面尺寸。

根据本发明的玉米淀粉产品的其它特征描述在后附的权利要求书中。这类特征包括谨慎地选择使用添加剂以改善颗粒的口味。

水果酸例如苹果酸被用于在摄取过程中刺激唾液的分泌以降低“干化合物”的口感。此外，香精(aroma)可以用来改善口味；柠檬水(lemonscent)对于制剂的基本口味和质地都具有特别好的改善作用。

天冬甜素出人意料地显示出可以掩盖玉米淀粉的″粉笔气味(chalkyness)″。虽然未经证实，认为似乎大脑中同时感觉到夹杂有“粉笔气味”以及天冬甜素甜味的口感，从而掩盖了玉米淀粉的粉笔气味。

本发明还涉及含有所述玉米淀粉颗粒的玉米淀粉颗粒片剂，所述片剂具有为大约2-18kp的挤压强度。

片剂的口感在很大程度上取决于其硬度。挤压强度越高的片剂其口感更好，因为在这样的片剂中淀粉颗粒的砂砾性不再明显。然而，压片所施加的压力可能会破坏天然的淀粉颗粒，从而增大葡萄糖的释放速率。发现当挤压强度为大约2-18kp时可以同时获得各种有利的片剂特性。

挤压强度优选为大约8-14kp，最优选为大约11-13kp。

片剂重量优选为大约1-10g。这样的重量使得每日适宜量的葡萄糖可以分成合理数目的片剂来服用。

附图简述

下面通过具体实施例同时参照附图对本发明进行更具体的描述。这些实施例并不意味着限制本发明的范围。

图1显示了将本发明玉米淀粉产品的实施方案与不含根据本发明的玉米淀粉的对照品进行对比的作为时间函数的血糖变化图。参见具体实施例3。

图2显示了不同级分的玉米淀粉颗粒的释放曲线。参见具体实施例4。

图3显示了品尝小组对具有不同挤压强度的玉米淀粉颗粒片剂所给出的口感分数。参见具体实施例5。

图4显示了具有不同挤压强度的颗粒片剂的葡萄糖释放曲线。参见

具体实施例5。

一般方法

制造根据本发明的玉米淀粉颗粒的方法通常采用湿法制粒方法。制备得到由溶解于变性或未变性的70-99.5％乙醇中的粘合剂所组成的制粒流体。然而，粘合剂不需要预先溶解而是可以与其它组分一起进行混合。将所得到的制粒流体加入至由天然玉米淀粉和甜味剂所组成的粉末预混物中，然后在混合器中混合或者按照其它的方法混合这些成分。将所得到的潮湿混合物湿法过筛或者在振动筛或其类似装置中轻轻研磨。所得到的潮湿块状物在低于55℃左右的温度下干燥至干。将干燥后的块状物干法过筛或者在振动筛或其类似装置中轻轻研磨以防止其形成更大的团块。然后干燥颗粒与胶体二氧化硅在普通混合器、双锥混合器或其类似装置中进行混合。在第二混合步骤中混合入硬脂酸镁。然后在常规的压片机中进行压片得到挤压强度为大约2-18kp的片剂。

具体实施例1

玉米淀粉颗粒的制备

将9.2kg乙基纤维素溶解于28kg乙醇(70-99.5％)中。在混合器中干法混合68.60kg天然玉米淀粉和16.25kg异麦芽糖。混合后，将含有乙基纤维素的乙醇慢慢加入至干燥块状物中，继续混合直到得到均匀的潮湿块状物。

然后将潮湿块状物经1-2mm筛或研磨机过筛得到湿颗粒。接着在低于55℃左右的温度下，将该湿颗粒在托盘上或者流化床中干燥至干。然后干燥颗粒经1-2mm筛或研磨机过筛。

然而，正如前面所指出的那样，粘合剂不需要预先溶解而是可以与其它成分一起进行混合。

玉米淀粉片剂的制备

将上面得到的过筛后的干燥颗粒与1kg胶体二氧化硅混合10分钟。然后加入0.5kg硬脂酸镁，再混合大约2分钟。所得到的最终混合物转移至装备有Ф15-25斜角冲头的压片机进料斗中。压制出大约为2-10g的片剂，其挤压强度为大约12-14kp。

具体实施例2

玉米淀粉颗粒

按照前面实施例1所述的方法，制备得到含有给定重量百分比的下述组分的玉米淀粉颗粒。

玉米淀粉                          72.9

乙基纤维素                        9.7

异麦芽糖PF                        15.1

苹果酸                            0.6

柠檬香精(Aroma Lemon)(citro)      0.2

天冬甜素                          0.04

玉米淀粉片剂

向含有上述组成的玉米淀粉颗粒中加入重量百分比为1.0的Aerosil 200和重量百分比为0.5的硬脂酸镁以制成片剂。片剂重量介于2-10g左右之间。

在实施例2上述的产品中，玉米淀粉的优势在于它不是理想的碳水化合物来源，因为口腔里的细菌可以使出现龋齿的可能性降至最低。加入异麦芽糖作为额外的制粒成分和甜味剂。通常异麦芽糖并不被用作人类碳水化合物的来源，并且也不会明显地快速释放碳水化合物从而危及夜间血液葡萄糖水平。此外，异麦芽糖这种碳水化合物来源还不易被口腔里的细菌所消化，这使得进一步降低了出现龋齿的可能性。

水果酸例如苹果酸被用于在摄取过程中刺激唾液的分泌以降低“干化合物”的口感。此外，香精可以用来改善口味；柠檬水对于制剂的基本口味和质地都具有特别好的改善作用。

天冬甜素出人意料地显示出可以掩盖玉米淀粉的″粉笔气味(chalkyness)″。虽然未经证实，但是似乎大脑中同时感觉到夹杂有“粉笔气味”以及天冬甜素甜味的口感，从而掩盖了玉米淀粉的粉笔气味。

在体内测试时，本发明的玉米淀粉产品使得血糖曲线从大约4 5分钟直线升至大约5小时，然后持续相同水平至少大约两个多小时。相对于天然玉米淀粉所具有的“低斜坡状”原始释放曲线，这完全是出乎预料的。同样出乎预料的是，发现像5-20克这样少量的玉米淀粉都可以保证血糖水平持续长达约7-8小时的时间。

具体实施例3

临床试验

将处于禁食状态并且没有定期接受早间胰岛素剂量的病人在早晨送入实验室。为了确定基线水平，通过缓慢肌肉注射胰岛素和葡萄糖使血糖水平稳定在5.5-6.5mmol/升。为了得到15-20mU/l的血胰岛素浓度，以注射速率给予胰岛素。通过常用的夹钳技术(clamp technique)使葡萄糖浓度恒定，每隔5分钟测量一次血糖，持续1小时，同时，如果需要得到理想的血糖浓度，可以调节葡萄糖注射的速率。然后给予对照药物，并保持葡萄糖夹钳持续6小时。

在试验过程中，每天的血液样本是这样采得的：在试验最初的6小时内，每隔10分钟采血一次用于测定葡萄糖，每隔60分钟采血一次用于测定胰岛素。

临床试验结构汇总在图1所示的图表中。其中血糖水平(单位为mmol/l)被绘制成时间的函数。在0时刻摄入根据具体实施例2得到的六枚片剂，其总重量为大约15g、总的淀粉重量为大约10g，同时还与不含根据本发明的玉米淀粉颗粒的对照品进行了对比。

由该图表很明显看出，与对照品相比，使用本发明片剂的血糖曲线确实完全不同，其显著延长了血液葡萄糖水平升高4-5小时左右，然后保持该相同水平至少两个多小时左右。在糖尿病问题方面以及在大大加快糖尿病患者治疗进程的同时还考虑到其夜间低血糖水平方面，通过实施本发明所得到的血糖曲线确实代表了一个明显的改进。

此外，尽管本发明的片剂是通过咀嚼服用的，但是其仍然具有可以缓慢释放淀粉葡萄糖含量这一不可预料的特征。

具体实施例4

颗粒粒径

根据具体实施例1所述的一般方法制备得到如表1所示配方的玉米淀粉颗粒。将该颗粒过筛，收集0-180μm、180-710μm和710-1400μm粒径级分。根据酶降解反应分析各级分颗粒的释放曲线。

表1

成分                                      用量(g)

活性物质

玉米淀粉                                  3,643

赋形剂

异麦芽糖                                  754

乙基纤维素                                485

苹果酸                                    30

Flav P柠檬caps                            11

天冬甜素粉末                              2

胶体二氧化硅                              50

硬脂酸镁                                  25

总计                                      5,000

各级分颗粒的释放曲线如图2所示。含有最小颗粒(0-180μm)的级分吸收度最高，因而最快释放。含有较大颗粒(分别为180-710μm和710-1400μm)的两个级分吸收度降低，因而得到比较慢的释放曲线。

为了获得理想的释放曲线，根据表2对粒径进行了优化。允许小于250μm的微粒是基于其有助于提高压片性。

表2

粒径(μm)                     重量(％)

＞250                         75

＞710                         35-80

＜2000                        100

具体实施例5

挤压强度

按照实验室规模由根据具体实施例2的玉米淀粉颗粒制备得到各种挤压强度为2-18kp的片剂。六人品尝小组根据对片剂口感和质地的判断对各种片剂打分。结果如图3所示。小组全体人员认为，从口感/质地角度考虑，最佳的挤压强度为16kp左右。

当将上述片剂制造工艺放大成工业规模而生产出挤压强度为16-18kp的片剂时(这从口感和质地方面考虑是很理想的)，这种片剂并没有显示出理想的控释曲线，而是显示出相当于快速释放的曲线。因此，惊奇地发现在释放曲线和挤压强度之间存在倒数(reciprocal)关系，也就是说，片剂越软其释放曲线越缓慢。结果如图4所示。

基于上述理由，在结合考虑持续释放曲线的情况下，高的挤压强度可以为例如大约8-14kp，优选为大约11-13kp。

Claims (35)

1.制备经口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：

a)小心混合含有作为粘合剂的甲基纤维素或乙基纤维素、作为溶剂的乙醇或水的制粒流体、玉米淀粉以及甜味剂，使天然玉米淀粉粒化；

b)将由步骤a)得到的颗粒物质进行湿筛；

c)在低于大约55℃的温度下干燥由步骤b)得到的颗粒以避免玉米淀粉胶凝；并且

d)通过干筛将由步骤c)得到的干燥颗粒进行筛分。

2.根据权利要求1的方法，其中所述粘合剂是乙基纤维素。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述甜味剂选自异麦芽糖、果糖、木糖醇以及天冬甜素。

4.根据前述任意一项权利要求的方法，其中所述粘合剂被混合入乙醇中或者与其它成分一起混合。

5.根据权利要求3或4的方法，其中所述甜味剂是异麦芽糖和任选的天冬甜素。

6.根据权利要求1的方法，包括下述步骤：

a)小心混合含有优选溶解于乙醇中的乙基纤维素的制粒流体以及玉米淀粉和作为甜味剂的异麦芽糖的预混合物，使天然玉米淀粉粒化；

b)将由步骤a)得到的颗粒物质通过大约1-3mm的筛或研磨机筛分进行湿筛；

c)在低于大约55℃的温度下干燥由步骤b)得到的湿颗粒；并且

d)通过1-2mm左右的筛或研磨机将由步骤c)得到的干燥颗粒进行筛分。

7.根据前述任意一项权利要求的方法，其中通过在Diosna 600升制粒机中进行混合操作直到电机电流达到大约30-40A、优选为大约33-36A时停止，从而完成所述的“小心混合”。

8.根据前述任意一项权利要求的方法，包括进一步将颗粒压制成每片重大约1-10g的片剂的步骤。

9.根据权利要求8的方法，其中所述进一步的步骤包括在将颗粒压制成片剂之前，通过将颗粒与用于改善流动性的胶体二氧化硅和作为润滑剂的硬脂酸镁混合。

10.根据权利要求8或9的方法，其中片剂被压制成挤压强度为大约2-18kp。

11.根据权利要求8-10任意一项的方法，其中的片剂是使用大约30-40kN的主要压力进行压片的。

12.根据权利要求1-7任意一项方法得到的玉米淀粉颗粒。

13.含有看上去像未经处理过的天然玉米淀粉一样的初级玉米淀粉颗粒的玉米淀粉颗粒，使用选自甲基纤维素和乙基纤维素的粘合剂，所述初级颗粒被凝聚成更大的次级颗粒从而形成颗粒，而其本身不发生降解。

14.根据权利要求13的颗粒，其中粘合剂是乙基纤维素。

15.根据权利要求13或14的颗粒，其中玉米淀粉为主要成分，粘合剂以占颗粒重量大约5-15重量％的量存在。

16.根据权利要求15的颗粒，其中玉米淀粉的含量超过所述颗粒重量的一半，优选超过大约2/3。

17.根据权利要求13-16任意一项的颗粒，其中还含有异麦芽糖以有助于制粒同时改善颗粒的口味。

18.根据权利要求17的颗粒，其中异麦芽糖以占颗粒重量的大约5-30重量％的量存在。

19.根据权利要求13-18任意一项的颗粒，其中多数初级颗粒具有15-25μm左右的平均横截面尺寸。

20.根据权利要求13-19任意一项的颗粒，其中多数次级细粒具有大约0.3-1mm的平均横截面尺寸。

21.根据权利要求13-20任意一项的颗粒，其中至少75％的次级颗粒具有至少为250μm的平均横截面尺寸。

22.根据权利要求20或21的颗粒，其中35-80％的次级颗粒具有至少为710μm的平均横截面尺寸。

23.根据权利要求13-22任意一项的颗粒，其中还含有天冬甜素以进一步增加颗粒的口味。

24.根据权利要求23的颗粒，其中天冬甜素以占颗粒重量大约0.01-0.1重量％的量存在。

25.根据权利要求13-24任意一项的颗粒，其中还含有水果酸以增加颗粒的芳香。

26.根据权利要求25的颗粒，其中所述水果酸选自苹果酸、酒石酸以及柠檬酸。

27.根据权利要求25或26的颗粒，其中所述酸以占颗粒重量大约0.1-1.5重量％的量存在。

28.根据权利要求13-27任意一项的颗粒，其中还含有香精物质。

29.根据权利要求28的颗粒，其中所述物质来源于柑橘属。

30.根据权利要求28或29的颗粒，其中所述物质以占颗粒重量大约0.1-1.0重量％的量存在。

31.通过权利要求8-11任意一项方法得到的玉米淀粉颗粒片剂。

32.含有根据权利要求13-30任意一项的玉米淀粉颗粒的玉米淀粉颗粒片剂，所述片剂具有大约2-18kp的挤压强度。

33.根据权利要求32的片剂，所述片剂具有大约8-14kp的挤压强度。

34.根据权利要求33的片剂，所述片剂具有大约11-13kp的挤压强度。

35.根据权利要求32-34任意一项的片剂，所述片剂具有大约1-10g的重量。

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