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CN1622813A - 治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞用的药物I draparinux (San0rg 34006) - Google Patents

治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞用的药物I draparinux (San0rg 34006) Download PDF

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CN1622813A
CN1622813A CNA038028123A CN03802812A CN1622813A CN 1622813 A CN1622813 A CN 1622813A CN A038028123 A CNA038028123 A CN A038028123A CN 03802812 A CN03802812 A CN 03802812A CN 1622813 A CN1622813 A CN 1622813A
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CN
China
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oxygen
treatment
methyl
sanorg
sulfo group
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CNA038028123A
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R·G·M·范阿姆斯特丹
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

本发明涉及2.5毫克剂量的戊五糖O－(2，3，4－三氧－甲基－6－氧－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(2，3－二氧－甲基－β－D－吡喃葡萄糖醛酸)－(1→4)－O－(2，3，6－三氧－磺基－α－D－吡喃葡萄糖基)－(1→4)－O－(2，3－二氧－甲基－α－L－吡喃艾杜糖醛酸)－(1→4)－2，3，6－三氧－磺基－α－D－吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在治疗，特别是治疗和/或二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞中的应用。

Description

治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞用的 药物Idraparinux(SanOrg 34006)
技术领域
本发明涉及特定剂量的SanOrg 34006在治疗和二级预防深静脉血栓(DVT)患者静脉血栓栓塞(VTE)中的应用。
发明背景
采用抗血栓疗法紧急治疗急性DVT治疗完成之后，VTE的复发是常见临床症状。所以，为了降低长期复发率，需要进行长时间抗血栓治疗。通常，用未分级肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、血栓溶解剂和苄丙酮香豆素来治疗VTE。现时接受紧急治疗DVT再进行长期治疗的做法是在诊断的时候开始以肝素和口服抗凝血剂一起治疗(苄丙酮香豆素或另一种香豆素)，并在第4天至第7天期间停止肝素治疗。对VTE患者进行的几个随机测试显示，初始肝素治疗的5至7天，结合较早时间开始给予苄丙酮香豆素，持续治疗至少三个月是有效而且安全的[Hyers等，ACCP 2001，CHEST 2001；119：180S]。至于有效治疗，人和动物的研究均显示血浆肝素水平在0.2-0.4IU/mL的范围内抑制血栓蔓延[Hyers等，ACCP 2001，CHEST 2001；119：178S]。
发明内容
令人惊奇的是，与本领域惯常做法不同，我们发现用剂量低至2.5毫克戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐(特别是其十一钠盐SanOrg 34006，参见美国专利US 5,378,829)1星期给予1次时，对治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞是有效的，也是安全的。给予2.5毫克剂量的SanOrg 34006之后，血浆水平(Cmin＝126±63ng/mL)对应0.09-0.26抗Xa U/mL，而一般认为0.2-0.4IU/mL UFH再加上有抗IIa活性在治疗VTE上有效的(参见上文)。
因为治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞的治疗方案伴随出血风险，所以最优选剂量是确保有效和安全性的抗凝血剂最低剂量。根据本发明，1星期给予1次低剂量SanOrg 34006，导致血浆水平极低，令人感到意外的是仍然能有效地预防和治疗VTE。
本发明的治疗方案不需要进行后续监测和剂量调整。
术语“药学上可接受的盐”是指带有相反离子的盐，如碱金属或碱土金属离子，例如钠、钙或镁离子。
本发明的五糖剂量以皮下注射方式给予要接受治疗的患者。最好是人患者。
五糖可以药物组合物来使用，所述药物组合物包含所述五糖与药学上可接受的辅助剂，以及任选的其他治疗药剂。术语“可接受的”指与组合物的其他成分相容，对接受者是无害的。
本发明五糖剂量的肠胃外给予型药物组合物可以制成单剂或多剂包装，例如预定量的注射液，如在密封小瓶或安瓿中，也可以储存在冻干条件下，只需在使用前加入水等无菌液体载体。
例如，参照标准参考文献Gennaro等的Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别是第8部分：Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中所述，五糖与药学上可接受的辅助剂和液体混合，可制成溶液、悬浮液或乳液等形式的流体组合物、注射剂。可采用水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇。优选药物组合物是五糖的等渗盐水溶液。本发明的药物组合物也可以制成兽用组合物形式，这些组合物可以用本领域的常规方法制备。
以下，将结合实施例并参照附图对本发明作进一步说明。
附图说明
图1所示为研究的设计。
图2所示为用2.5毫克idrapaeinux治疗VTE(每周1次)患者期间预计的平均血浆SanOrg 34006(idrapaeinux)浓度与时间的关系。
具体实施方式
实施例
与苄丙酮香豆素相比，证明用2.5毫克剂量的SanOrg 34006治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞是有疗效与安全性的临床数据
研究的总体设计
本研究是在5个平行小组中进行的多中心随机二期研究，双盲试验用于SanOrg 34006的剂量，而开放标记评定盲法试验用于口服苄丙酮香豆素(对照组)。研究的设计见图1。
所有患者开始治疗时接受9-14次依诺肝素(enoxaparin，低分子量肝素)注射(相当于6±1天)，总共650名患者被确认有症状性近端DVT，将他们随机分到其中1个治疗组(皮下注射2.5毫克、5毫克、7.5毫克、或10毫克SanOrg34006，或者口服苄丙酮香豆素)。每个治疗组由130名患者组成，其中至少100名有入选意向治疗(ITT)小组的资格。在最后评估之后的四个星期对SanOrg 34006治疗小组的受试者进行随防。
目的
本研究的主要(相关)目的是：
·评估用依诺肝素开始治疗症状性近端DVT一段时间之后，SanOrg 34006防止VTE复发和蔓延的量效关系；
·测定将在一些进一步比较治疗研究中使用的SanOrg 34006的最佳剂量。考虑疗效、安全性、凝结标记物和总体表现来选择最佳剂量。
第二个目的是评估SanOrg 34006的群体药物动力学。
入选的诊断和标准
·用CUS(压缩超声波/回音)或者静脉造影术确认是症状性近端DVT(定义为膝窝静脉、浅股静脉或股总静脉内的血栓形成)；
·男性或非妊娠女性；
·签署书面知情同意书。
治疗持续时间
每例患者接受9-14次依诺肝素注射(相当于5至7天治疗时间)，然后给予12个星期每星期1次SanOrg 34006或者12星期苄丙酮香豆素疗程。
参与研究的时间
6±1天依诺肝素治疗以及最多12星期±1天随机治疗，对于SanOrg 34006治疗小组，再加上4星期随访。
评估标准
·疗效
主要疗效参数：血栓形成累积量(thromobotic burden)的变化由中央审判委员会利用三点顺序结果评分(3-point ordinal outcome scale)进行评定，即比较12个星期随机治疗之后的CUS和PLS(肺灌注扫描)与基线量值(即恶化、正常、或者非相关性变化)，包括对实质性改善的补充分析。
第二疗效参数：评估血栓形成累积量的变化用二元评分(即恶化对无恶化)；CUS的变化用三点顺序结果评分；PLS的变化用三点顺序结果评分；临床综合效果(不致命的症状性PE和/或复发DVT、由PE和/或DVT或不明原因造成的死亡、以及治疗血栓形成期间发生的任何重要变化)；凝结标记物：研究治疗过程中血浆D-二聚物(血栓溶解过程中释放出来的纤维蛋白片段；测定正在进行的血栓形成)和TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)的浓度。
·安全性
主要安全参数：主要出血的发生率和减少的血小板计数。
次要安全参数：(严重)不良事件、实验室参数(血液学、生化学、凝结状态、血小板计数)、和生命征象(血压、心率、体重)。
·药物动力学
在第2、4和7星期给予SanOrg 34006之前48小时内评估血浆SanOrg34006浓度。另外，在第7个星期内给予剂量后0.5-2小时、2-6小时、6-48小时和120-168小时的时限内也作这样的评估。在一分组患者中，每次给予之前应用更为扩大的取样方案，取样为剂量前样本，第7星期的系统方案也应用于第1和12星期。用第7星期(对于上述分组的患者，用第1和12星期)获得的大量数据计算参数Cmax、Cmin和AUC(0-168)。
主要疗效分析
表1 CAC(3点评分)评估意向治疗小组血栓形成累积量整体变化的概要。数据包括不明原因死亡、症状性事件(在恶化中)、上肢中压缩超声波扫描变化(没有)和肺中闪烁扫描变化(没有)
结果                               SanOrg 34006 苄丙酮香豆素(N＝124)
2.5毫克(N＝125) 5毫克(N＝128) 7.5毫克(N＝118) 10毫克(N＝119)
    n(％)     n(％)     n(％)     n(％)     n(％)
正常非相关性变化恶化     32(25.6)87(69.6)6(4.8)     31(24.2)89(69.5)8(6.3)     29(24.6)81(68.6)8(6.8)     30(25.2)74(62.2)15(12.6)     31(25.0)84(67.7)9(7.3)
成对比较a     0.936     0.906     0.984     0.360
百分比基于可评估分值。CAC＝中央审判委员会
a基于活动性癌症层的CMH检验与苄丙酮香豆素相比较的P值。
基于活动性癌症层的检验剂量趋向的Cochran-Mantel-Haenszel(非零相关性)检验(CMH检验)，SanOrg 34006的剂量趋向P值是p＝0.388。
第二疗效分析
         表2 CAC评估意向治疗小组的临床综合效果的概要
致命或非致命复发DVT，症状性PE或不明原因死亡a                                   SanOrg 34006 苄丙酮香豆素(N＝124)
2.5毫克(N＝125) 5毫克(N＝128) 7.5毫克(N＝118) 10毫克(N＝119)
否    n(％)95％CI   125(100.0)[97.1，100]   126(98.4)[94.5，99.8]   118(100.0)[96.9，100]   116(97.5)[92.8，99.5]   122(98.4)[94.3，99.8]
是    n(％)95％CI   0(0.0)[0.0，2.9]   2(1.6)[0.2，5.5]   0(0.0)[0.0，3.1]   3(2.5)[0.5，7.2]   2(1.6)[0.2，5.7]
CI＝置信区间
                   表3 CAC(2点量表)评估意向治疗小组血栓形成累积量整体变化的概要
                             SanOrg 34006 苄丙酮香豆素(N＝124)
2.5毫克(N＝125) 5毫克(N＝128) 7.5毫克(N＝118) 10毫克(N＝119)
无恶化   n(％)95％CI   119(95.2)[89.8，98.2] 120(93.8)[88.1，97.3] 110(93.2)[87.1，97.0]   104(87.4)[80.1，92.8]   115(92.7)[86.7，96.6]
恶化   n(％)95％CI   6(4.8)[1.8，10.2] 8(6.3)[2.7，11.9] 8(6.8)[3.0，12.9]   15(12.6)[7.2，19.9]   9(7.3)[3.4，13.3]
成对比较a   0.570 0.550 0.655   0.219
a基于活动性癌症层的CMH检验与苄丙酮香豆素相比较的P值。
基于活动性癌症层的CMH(非零相关性)检验，SanOrg 34006的剂量趋向P值是p＝0.062。
出血评估及相关标准
           表4 在随机治疗期间对随机治疗小组的全部患者主要出血事件的分析
结果                                 SanOrg 34006 苄丙酮香豆素(N＝132)
  2.5毫克(N＝131)     5毫克(N＝135)     7.5毫克(N＝130)     10毫克(N＝131)
  n(％)     n(％)     n(％)     n(％)     n(％)
主要出血非主要出血成对比较a   0(0.0)131(100.0)0.318     4(3.0)131(97.0)0.184     2(1.5)128(98.5)0.553     9(6.9)122(93.1)0.010     1(0.8)131(99.2)
百分比基于可评估分值。
a基于Cochran-Armitage检验与苄丙酮香豆素相比较的P值，10毫克有显著差异。
基于Cochran-Armitage检验，SanOrg 34006的剂量趋向P值是p＝0.003。
            表5 在随机治疗期间对随机治疗小组的全部患者全部出血事件的分析
结果                                SanOrg 34006 苄丙酮香豆素(N＝132)
    2.5毫克(N＝131)     5毫克(N＝135)   7.5毫克(N＝130)     10毫克(N＝131)
    n(％)     n(％)   n(％)     n(％)     n(％)
任何出血无出血成对比较a     3(2.3)128(97.7)0.029     16(11.9)119(88.1)0.340   18(13.8)112(86.2)0.155     20(15.3)111(84.7)0.081     11(8.3)121(91.7)
百分比基于可评估分值。CAC＝中央审判委员会
a基于Cochran-Armitage检验与苄丙酮香豆素相比较的P值，2.5毫克有显著差异。
基于Cochran-Armitage检验，SanOrg 34006的剂量趋向P值是p＝0.001。
概括与结论
·SanOrg 34006的测试剂量就主要和第二疗效终点没有显著性剂量-反应关系。
·苄丙酮香豆素和SanOrg 34006的测试剂量之间在疗效方面无差异。
·与苄丙酮香豆素相比，2.5毫克SanOrg 34006小组发生的出血事件显著性减少。出血事件的发生率和主要出血事件有明显的剂量趋向。
·10毫克SanOrg 34006剂量小组被过早停药，因为该剂量小组符合主要出血的停药规则。
·SanOrg 34006的全部剂量和苄丙酮香豆素一般在不良事件(不同于出血事件)、实验室参数和生命征象方面耐受良好。
·观察剂量-比例药物动力学，第12星期达到稳态，波谷浓度和AUC值分别是第1次给予之后相应值的3倍和2倍。
·体重和肌酐清除率显示与SanOrg 34006的药物动力学有最紧密关系，结果是SanOrg 34006的使用量随着体重或肌酐清除率下降而增多。
·在共变分析中出血事件(主要出血和全部出血)与SanOrg 34006的使用量高是一致的，主要与年龄和肌酐清除率有关。
·用2.5毫克SanOrg 34006治疗后所有血浆浓度维持在出血风险增加的水平以下。
其他分析
以下，图2所示为基于上述研究的结果每周1次用2.5毫克idrapaeinux治疗VTE患者期间预计的平均血浆SanOrg 34006(idrapaeinux)浓度与时间的关系。两条虚线之间表示ACCP建议的范围(参见Hyers等，ACCP 2001，CHEST 2001；119：178S)。
众所周知，如果开始治疗的那个星期中给予的治疗不足够，这对其他事件发生率[即在以后的时间内，甚至当恢复正确治疗的时候(参见Brandjes等，NEJM 1992；327(21)：1485-9)]的影响最大。应当注意，“Brandjes”试验涉及不足够的应急治疗。然而，应急治疗周之后接受不足够的治疗，所产生的影响甚至更大：接着的12个星期(本研究持续的时间)内治疗不足够可能导致25％VTE复发(CI Lagerstedt等，Lancet 1985；Sep 7：515-8；R.Hull等，NEJM 1979；301(16)：855-8)。
本研究的第一个SanOrg 34006周实际上是第二个治疗周。所以，如果在治疗早期SanOrg 34006的治疗是不足够的话，治疗后期血栓形成累积量恶化的发生率是可以预见的。
然而，即使2.5毫克剂量小组的患者群中有75％的血浆水平对比ACCP准则是“极低的”，但与ACCP范围内的较高剂量人群相比，没有发现有恶化现象。结果列于下表6中。
表6 第7星期观察到的不同最小血浆idrapaeinux浓度(Cmin)在12个星期治疗期内血栓形成总累积量恶化的发生率，其中最小血浆idrapaeinux浓度□数据采自全部随机患者，这些患者为有可评估疗效终点和接受适当药物动力学评估的意向治疗小组患者群。
     Cmin类别     恶化
＜300ng/mL     3.1％3/96
300-600ng/mL     5.4％8/148
600-900ng/mL     6.3％9/142
900-1200ng/mL     7.8％4/51
≥1200ng/mL     4.5％1/22
PK表示药物动力学；适当药物动力学评估指Cmin，它是下一次给予之前的浓度，也被称为C波 谷或波谷水平，它是每次给予下一剂量可测到的最低水平。

Claims (6)

1.2.5毫克剂量的戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐，在治疗中的应用。
2.如权利要求1所述的剂量，其特征在于：所述的的五糖是十一钠盐形式(SanOrg 34006)。
3.2.5毫克剂量的戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：五糖是十一钠盐形式(SanOrg34006)。
5.深静脉血栓患者静脉血栓栓塞的治疗和/或其二级预防方法，其特征在于：所述方法包括把2.5毫克剂量的戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐给予所述患者。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：五糖是十一钠盐形式(SanOrg34006)。
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