CN1620282A - 用于口服给药的药物混悬液 - Google Patents

Abstract

本发明提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量不能(a)将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。该组合物具有改善的口感。

Description

用于口服给药的药物混悬液

发明领域

本发明涉及适合于包括药物、其它生物活性物质和安慰剂固体在内的物质的口服给药的混悬液制剂。本发明特别涉及具有低水溶性的这类物质的混悬液制剂。

发明背景

用于口服给药的最常用剂型为片剂和胶囊。然而，对某些药物、某些适应征和某些患者群体而言，片剂和胶囊并不适合。例如，大剂量给予片剂或胶囊形式的药物通常极不便利。必需给予大量的片剂或胶囊，或每一片或每一粒胶囊必需较大，且由此难以吞咽。这可能导致患者的配合性受到影响。即使片剂或胶囊的大小适中，但是某些患者群体、例如年幼的儿童和中老年人仍特别难以吞咽整片或整粒胶囊。

因此，在某些情况中，将药物配制成用于口服给药的液体剂型，例如溶液、混悬液、酏剂和糖浆剂。已知这类剂型易于给药且可以增加难以吞咽的固体剂型的患者的配合性。液体剂型的另一个优点在于剂量的计量连续可变，从而提供无限的剂量灵活性。易于吞咽和剂量灵活性的益处对婴儿、儿童和中老年人而言特别有利。另一个优点在于配制成液体剂型的药物通常在口服给药后比配制成片剂或胶囊的药物更快速吸收。

最简单的液体药物制剂是药物溶液。然而，如果药物在药物上可接受载体液体、尤其是水中的溶解度不足以使制剂成为溶液，那么可以选择将所述药物颗粒于这类载体中的混悬液。混悬液还可能具有超过溶液的优点，例如在提供更大的药物化学稳定性或在克服不适味道方面。

临床或其它试验，例如在药物混悬液制剂的双盲临床试验中通常需要安慰剂混悬液。通过与含有药物的混悬液相比发现安慰剂中没有药物颗粒存在可以显著改变该混悬液的外观和口感，由此减少了不含药物的混悬液作为安慰剂的可用性，因为临床医师和/或试验受治疗者能够得知来自安慰剂的活性成分。要求安慰剂混悬液在外观、气味、味道、口感、粘度和沉降比率方面尽可能与药物混悬液相同。

通常将赋形剂加入到药物颗粒的口服混悬液中以使其更为适口。这类赋形剂的实例是糖类、人造增甜剂和调味剂。在某些情况中给药物颗粒包衣以掩盖不适的味道。尽管可以通过这类方式显著改善混悬液的味道，但是药物颗粒产生的沙质口感通常会保留下来。

减小药物的颗粒大小和增加混悬液的粘度是已知减少这类沙质口感的手段。然而，缺点也与这两种手段有关。减小颗粒大小是需要大量能量的昂贵方法。高粘度使混悬液难以倾倒，产生剂量计量正确度方面的问题且在克服沙质感的同时可以在口中产生不适的粘糊感觉。改善口感的其它手段是使颗粒形状更为规则或减小药物颗粒的表面糙度。不过，这些特征通常难以控制。

可以使口服给药的混悬液絮凝或抗絮凝。本文的术语“絮凝”指的是倾向于彼此凝固和/或结块并沉降而形成松散填充的聚集体或浮块的悬浮的固体药物和/或赋形剂颗粒。本文的“絮凝的混悬液”是所有固体颗粒中的至少部分为絮凝的颗粒的混悬液。本文的术语“基本上抗絮凝”指的是不凝固和/或聚集在一起而形成浮块的悬浮的固体药物和/或赋形剂颗粒。本文的“抗絮凝的混悬液”是显然基本上没有固体颗粒絮凝的混悬液。

沙质口感一般是絮凝混悬液中存在的较大问题。如果絮凝的颗粒是药物颗粒，那么安慰剂混悬液制剂可以使液体具有与药物混悬液极为不同的口感。在这种情况中，临床医师和/或试验受治疗者能够便利地得知来自安慰剂的活性成分，从而降低或破坏使用这类安慰剂混悬液进行临床试验的价值。

Ibsen的美国专利US5,147,655中公开了含有活性物质与一种或多种胶凝剂或溶胀剂的混合颗粒，将该文献引入本文作为参考。这些颗粒适合于在含水载体中分散，即在基本上给药前即刻再配制。认为溶胀剂或胶凝剂能够在含水载体中的颗粒周围形成粘性介质，由此掩盖沙质口感并防止与口腔粘膜粘着。

这种手段对絮凝混悬液而言并不始终起作用，因为这类胶凝剂或溶胀剂可以显著改变混悬液的粘度和颗粒的表面特性且由此影响聚集和沉降，这尤其可能在研制安慰剂混悬液过程中成为问题。如上述参考文献美国专利US5,147,655中提出的添加胶凝剂或溶胀剂还倾向于增加倾倒和/或计量混悬液的困难，例如结果是增加粘度。

Sheth的美国专利US3,326,755中教导了藻酸或藻酸盐在减少液体解酸药组合物的沙质感中的应用，将该文献引入本文作为参考。

下面引述的专利中公开了纳米颗粒形式且包括占干颗粒重量0.1％-90％诸如聚合物的表面改性剂的非类固醇消炎药(NSAIDs)的口服给药用混悬液，将全部文献引入本文作为参考。

Liversidge等的美国专利US 5,552,160。

Franson和Snyder的美国专利US5,591,456。

Ruddy和Roberts的美国专利US5,718,919。

本领域始终存在对口服转运的药物混悬液，具更体地说是絮凝药物混悬液的需求，它们具有改善的口感，而保留了低粘度以避免倾倒困难和/或粘糊口感。本领域中还存在对模拟药物混悬液器官感觉特性的安慰剂混悬液，特别是模拟药物混悬液口感的安慰剂混悬液的需求。

发明概述

目前提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量不能(a)将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。

特别提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且进一步包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量小于该组合物重量的1％、优选不大于该组合物重量的约0.5％。

在一个实施方案中，混悬液中的固体物质是治疗或预防有效量的药物物质。

在另一个实施方案中，混悬液中的固体物质是颗粒赋形剂且该组合物用作安慰剂混悬液。

已经令人意外地发现小于1％重量、优选不大于约0.5％重量的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物因用量过低而不能将混悬液的粘度增加至显著影响倾倒性的程度，不过可以显著改善该混悬液的口感。在上述含有水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物的口服混悬液中，这类聚合物的用量相对较高，一般至少为混悬液重量的1％且基本上有效增加混悬液的粘度。

本文中将聚合物的用量表示为占组合物总重量的百分比，而不表示为占固体颗粒重量的百分比，正如在上面某些引述领域中所述。

本发明组合物的优点包括，但不限于：与不含本文提供的聚合物的混悬液相比改善的口感，特别是沙质口感减少；与具有大于本文给定用量的聚合物的混悬液相比改善的倾倒性；和与具有大于本文给定聚合物用量的混悬液相比较少的粘糊口感。本发明的安慰剂混悬液具有包括与药物混悬液相似性增强在内的优点。

还提供了本发明药物组合物的制备方法，该方法包括：使低水溶性固体颗粒物质分散于含水液体中而形成分散液的步骤；向该含水液体中加入至少一种水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的步骤；和在混合条件下向所述分散液中加入悬浮剂而形成混悬液的步骤；其中在添加所述聚合物后添加所述悬浮剂。已经发现聚合物和悬浮剂的添加顺序对形成具有可接受粘度、沉降比率和物理稳定性的混悬液而言是重要的。加入的所有这类聚合物的总量不能(a)将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。另一方面，添加的这类聚合物的总量不超过组合物重量的约0.5％。

还提供了诊断、治疗或预防受治疗者疾病或其它不良健康情况的方法，该方法包括对所述受治疗者口服给药本发明含药物的混悬液组合物。

还提供了进行药物混悬液制剂的临床试验的方法，该方法包括将本发明的安慰剂混悬液用作对比物。

附图简述

图1是表示实施例4中所述用于测定增加颗粒含量对安慰剂混悬液中未结合聚维酮浓度影响的研究结果。

发明详述

本发明的含药物的新药物组合物包括一个或多个口服转运的剂量单位。本文的术语“口服转运”指的是适合于口服给药。本发明组合物中包含的药物的吸收可以在胃肠道中的任何部位或多个部位上发生，包括口腔、食道、胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠。本文的术语“剂量单位”指的是含有适合于单一口服给药以提供治疗、预防或诊断作用的用量的药物的药物组合物的组成部分。本文的术语“剂量单位”并不带有各剂量单位必需分开的含义。因此，可以将本发明的混悬液组合物包装在单一多剂量容器或多个单一剂量容器内。一般来说，一个剂量单位或多个(至多为4个)剂量单位提供了产生所需作用的足量药物。

本发明含有药物的混悬液包括一种或多种低水溶性药物，其中至少一种以颗粒形式存在。尽管优选药物的主要部分以颗粒形式存在，但是药物的其他部分可以任选以溶于含水载体液体的溶液形式存在。优选颗粒形式的药物含量至少约为50％，更优选至少约为90％，例如至少约为98％。

将本文的“颗粒形式”定义为不以分子形式溶于溶剂、被增溶剂增溶或乳化剂乳化，而是作为固体颗粒存在。优选固体颗粒具有的颗粒大小约为0.1μm-约1mm，更优选约0.5μm-约500μm，例如约1μm-约50μm。本文的术语“颗粒大小”指的是如通过任意适宜技术，优选使用激光衍射仪(例如Sympatec Helos)测定的体积中值直径。应注意就具有不规则形状的颗粒、诸如针形颗粒而言，如通过激光衍射测定的体积中值直径明显小于颗粒群中最长尺寸的平均值。

本发明含有药物的组合物中的每一个剂量单位或多个剂量单位包括治疗、预防和/或诊断有效总量的低水溶性药物。本文中的“低水溶性”药物或赋形剂指的是在37℃下测定化合物具有不超过约10mg/ml且优选不超过约1mg/ml的在水中的溶解度。注意到本发明的组合物对在37℃下测定在水中具有不超过约1mg/ml的溶解度的药物或赋形剂而言尤其有利。

易于根据标准药物参考书测定许多药物上有用的化合物在水中的溶解度，所述的参考书例如有：The Merck Index，11版，1989(p由Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ出版)；美国药典，24版(USP 24)，2000；药典增刊，29版，1989(Pharmaceutical Press出版，London)；和Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical Economics Co.出版，Montvale，NJ)。

例如，如本文定义的各个低溶解度化合物包括分类为USP 24,254-2298页中的“微溶”、“极难溶”、“基本上不溶”和“不溶”的化合物和分类为USP 24，2299-2304页中所列的需要100ml或100ml以上水溶解1g药物的化合物。

需要解释的是，适宜的低水溶性药物包括、但不限于下列类型的药物：堕胎药、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻断剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、醇拒食剂、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、合成代谢药、止痛药(包括麻醉和非麻醉止痛药)、雄激素、血管紧张肽II受体拮抗剂、减食欲剂、解酸药、抗蠕虫药、抗痤疮药、抗过敏药、抗脱毛药、抗阿米巴药、抗雄激素物质、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗动脉硬化药、抗关节炎药/抗风湿药(包括选择性COX-2抑制剂)、止喘药、抗菌药、抗菌辅助药、抗胆碱能药、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、制尿药、解毒药、抗运动障碍药、抗湿疹药、止吐药、抗雌激素、抗纤维变性药、抗气胀药、抗真菌药、抗青光眼药、抗促性腺激素、抗痛风药、抗组胺药、抗功能亢进药、抗高脂蛋白血药、抗血磷酸盐过多药、抗高血压药、抗甲状腺功能亢进药、抗低血压药、抗甲状腺功能减退药、消炎药、抗疟药、抗躁狂药、抗正铁血红蛋白血药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药和辅助物、抗中性白细胞减少药、抗骨质疏松药、抗变形性骨炎药、抗帕金森病药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺囊虫属药、抗前列腺肥大药、抗原生动物药、止痒药、治牛皮癣药、精神抑制药、退热药、抗立克次体药、抗皮脂溢药、防腐剂/消毒剂、解痉药、抗梅毒药、抗血小板增多药、抗血栓形成药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿石药、抗蛇毒血清、抗病毒药、抗焦虑药、芳香酶抑制剂、收敛剂、苯二氮类拮抗剂、骨吸收抑制剂、减缓心率药、缓激肽拮抗剂、支气管扩张药、钙通道阻断剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心药、CCK拮抗剂、螯合剂、溶胆石药、利胆药、胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶再生剂、CNS刺激剂、避孕药、清创剂、减充血剂、褪色剂、疱疹样皮炎抑制剂、消化助剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生物药、催吐药、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶辅因子、雌激素、祛痰剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰腺分泌抑制剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃分泌抑制剂、促胃运动药、糖皮质激素、α-葡糖苷酶抑制剂、促性腺成分、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长刺激剂、补血药、生血药、溶血剂、止血剂、肝素拮抗剂、肝酶诱导物、保肝药、组胺H₂受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素致敏物、离子交换树脂、角质层分离剂、泌乳刺激激素、缓泻药/泻药、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、抗脂肪肝剂、5-脂氧化酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质素、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解药、肌肉松弛剂、扩瞳药、麻醉拮抗剂、神经保护剂、亲神经药、卵巢激素、催产药、胃蛋白酶抑制剂、色素形成剂、血浆体积扩张剂、钾通道激活物/开放剂、孕激素、催乳素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、防辐射药物、5α-还原酶抑制剂、呼吸刺激剂、逆录酶抑制剂、镇静药/安眠药、serenics、5-羟色胺去甲肾上腺素重吸收抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺吸收抑制剂、促生长素抑制素类似物、溶栓剂、血栓烷A₂受体拮抗剂、甲状腺激素、促甲状腺素、安胎药、拓扑异构酶I和II抑制剂、促尿酸尿药、包括血管舒张剂和血管收缩剂在内的血管调节剂、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂及其组合。

适宜的低水溶性药物的非限制性解释性实例包括促磺己脲、乙酰水杨酸、阿氯酚酸、别嘌醇、阿脱品、苄噻嗪、卡洛芬、塞来考昔、氯氮、氯丙嗪、可乐定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、双醋瑞因、双氯酚酸、地尔硫、依普利酮、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬(fenprofen)、芬替酸、氟联苯丙酸、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲泼尼龙、吗啡、硫酸吗啡、萘普生、尼麦角林、硝苯地平、尼氟酸、噁丙嗪、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、泼尼松龙、泼尼龙、普鲁卡因、黄体酮、乙胺嘧啶、罗非考昔、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺异噁唑、舒林酸、舒洛芬、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、tolmetic、伐地考昔等。

可以根据已知的制药原理选择本发明含药物的组合物中混入的药物用量。特别关注治疗和/或预防有效量，即当对受治疗者口服给药时足以在受治疗者中引起所需或要求的治疗和/或预防反应的药物用量。

在本发明的安慰剂混悬液中，低水溶性颗粒物质不是药物，而是赋形剂。低水溶性颗粒赋形剂可以是无机物或有机物。合适的低水溶性无机赋形剂的实例包括，但不限于滑石、二氧化硅、二氧化钛和氧化锌。合适的低水溶性有机赋形剂的实例包括，但不限于硬脂酸和微晶纤维素。

本文的“水溶性或可溶胀的”聚合物是在水中溶解和/或溶胀的聚合物。药物上可接受的水溶性或可溶胀的聚合物的实例包括，但不限于卡波姆、角叉菜聚糖、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇(PEG)和羧甲基纤维素钠。优选的聚合物是明胶、HPMC、聚维酮和PEG。尤其优选的聚合物是聚维酮。

聚维酮也称作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物、1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物、聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮或PVP。它以具有不同分子量的不同等级存在。不同等级通常的特征在于其根据Fikentscher公式计算的K-值：

$\log z=c\left(\frac{75k^2}{1+1.5\mathrm{kc}}\right)+k$

其中z是具有以％w/v计的聚合物浓度c的水溶液的相对粘度且k是K-值×10^-3。

优选用于本发明组合物的聚维酮的K-值约为10-约120，更优选约30-约100，例如约为90。用于本发明组合物的聚维酮的平均分子量优选约为2000-约3,000,000，更优选约400,000-约2,000,000，例如约为1,000,000。

PEG也称作macrogol或聚乙二醇。优选用于本发明组合物的PEG的平均分子量约为190-约10,000。

本文的“非表面活性剂”聚合物是如上所述不具有明显的表面活性剂特性且不带有强疏水部分的聚合物。如果使用诸如伯洛沙姆(乙二醇-丙二醇共聚物)这样的表面活性剂聚合物代替本发明组合物中的非表面活性剂聚合物，则发现可以出现不可接受的高粘度和/或相分离现象。

本发明组合物的具体优点在于粘度低且基本上不受存在的水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的影响。这使得该组合物易于精确调配且使该组合物适口、无粘糊口感的特性。低粘度也是生产该组合物中，尤其是混合和装入容器过程中的优点。优选该组合物的粘度低于约5Pas(帕斯卡秒)，更优选低于约2Pas且最优选低于约1Pas，例如约0.05-约1Pas。本文的粘度指的是如通过转动粘度计在低剪切速率下，例如使用Haake CV100在δ＝2s^-1和25℃下测定的粘度。

由于不受理论束缚，所以认为对本发明组合物表现出口感改善而基本上没有增加粘度的解释在于聚合物被吸引在悬浮药物或赋形剂颗粒表面上且可以被吸附在这些表面上。因此，认为聚合物将颗粒表面改性至有效改变受悬浮颗粒与口腔粘膜之间的直接接触影响的混悬液的器官感觉特性的程度，同时在大量含水载体中的聚合物浓度足够低而基本上不会增加混悬液的粘度。

可以通过本领域技术人员所公知的几种方法测定聚合物与悬浮颗粒的吸附程度。目前用于验证聚合物与颗粒吸附程度的优选方法包括测定例如通过离心和/或过滤除去悬浮颗粒后聚合物在混悬液液体载体中的游离浓度、即未吸附的聚合物浓度并将该游离浓度与尚未接触悬浮颗粒的相应聚合物溶液中的游离浓度进行比较。聚合物在悬浮固体颗粒上的吸附程度取决于该聚合物和固体的物理和化学特性，包括该聚合物的结构和分子量、固体颗粒的比表面积和聚合物与颗粒表面之间的亲合力以及聚合物和固体颗粒的相对用量。

在本发明的一个实施方案中，水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的总量在下列方面中的至少一个方面中不起作用：(a)将该组合物的粘度增加至显著影响该组合物倾倒性的程度；和(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。优选这类聚合物的总量在这两方面均不起作用。在本文的上下文中，将术语“增加”理解为将本发明的组合物与其它仅不含水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的且通过除添加这类聚合物外的所有方面均类似的方法制备的类似组合物进行比较。

当粘度增加约3倍以上和/或增加至超过约5Pas时，一般可以使倾倒性显著降低。优选基本上不增加粘度或使粘度增加至不超过约2Pas。最优选基本上不增加粘度或使粘度增加至不超过约1Pas。

当在使组合物不进行搅拌或其它搅拌的同时静置时，本文的沉降或相分离比率的显著增加易于在约6小时内观察到。

一般不能将组合物的粘度增加至显著影响组合物倾倒性的程度或不能显著增加组合物沉降或相分离比率的水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的总量为低于该组合物重量1％的用量，例如不超过该组合物重量约0.75％的用量。

在另一个实施方案中，这类聚合物的总量不超过该组合物重量的约0.5％。提供本发明优点的这类聚合物的最低总量约为组合物重量的约0.01％。

已经令人意外地发现在某些情况中，约0.01％-约0.2％、例如约0.01％-约0.1％组合物重量的这类聚合物总量显著改善了本发明组合物的口感。

本发明的组合物还包括一种或多种悬浮剂。优选包括无机悬浮剂，例如膨润土或硅酸铝镁，不过，也可以使用有机悬浮剂，诸如微晶纤维素或黄原酸胶。特别优选的悬浮剂是硅酸铝镁。

如果需要，可以通过本领域中公知的方法进一步增强本发明组合物的器官感觉特性。在药物没有例如因极低水溶性而产生的不适味道的含有药物的组合物中，单独的水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物可足以形成器官感觉可接受的混悬液。

然而，在其它情况中，可能需要通过添加一种或多种增甜剂和/或调味剂来进一步改善本发明组合物的器官感觉的可接受性。

本文的“增甜剂”是强化组合物甜性的物质且包括诸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇和木糖醇这样的糖类和诸如天冬甜素、neotame、丁磺氨、环己烷氨基磺酸、糖精及其盐这样的人造增甜剂。

本文的“调味剂”是能够改善组合物味道或香味的物质。合适的天然或合成调味剂可以从标准参考书中选择，例如：Fenaroli的Handbook of FlavorIngredients，第3版(1995)。合适的天然调味剂(其中的某些易于使用合成剂或其组合模拟)的非限制性实例包括杏仁、茴香、苹果、杏、香柠檬、黑莓、黑茶藨子、乌饭树、可可豆、焦糖、樱桃、肉桂、丁子香、咖啡、芫荽、红莓子、枯茗、莳萝、桉树、小茴香、无花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、柠檬、甘草、白柠檬、麦芽、桔、糖蜜、肉豆蔻、橙、桃子、梨树、薄荷、凤梨、覆盆子、玫瑰、薄荷、草莓、红橘、茶、香子兰、冬青等。目前优选的调味剂包括薄荷、香子兰、橙、葡萄、黑茶藨子和风梨。另外有用的，尤其是儿科混悬液中所用的是什锦水果味或bubblegum调味剂，即一种基于水果香料的复合调味剂。

本发明的组合物中还可以任选含有一种或多种味道调节剂。味道调节剂是影响受治疗者味道感觉的试剂且包括麻醉剂。

正如味道掩盖领域技术人员所理解的，可以通过将颗粒与一种或多种适宜的味道掩盖赋形剂混合或用一种或多种适宜的味道掩盖赋形剂给颗粒包衣来掩盖固体颗粒的味道。

如果需要或必要，本发明组合物中可以包括一种或多种抗菌剂。如果将混悬液包装在多剂量容器内，那么优选其中包含至少一种药物上可接受的抗菌剂。抗菌剂的非限制性解释性实例是苯扎氯铵、苯甲酸及其盐(例如苯甲酸钠)、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯丁醇、乙底酸、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、异丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钠和山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)。

优选的抗菌剂为对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠，例如它们各自在组合物中的用量按重量计约为0.2％或它们的组合在组合物中的总量按重量计约为0.2％。

可以任选加入其它赋形剂以改善组合物的其它特性。这类其它赋形剂的非限制性实例包括，但不限于表面活性剂、抗氧化剂、着色剂和粘土。

如上所述，尽管本发明的优点对絮凝混悬液而言尤其显著，但是在一个实施方案中，将本发明的组合物配制成基本上抗絮凝和实际上基本稳定的混悬液。它具有不需要为在给药前重新分散药物颗粒而进行任何振摇或其它搅拌的优点，不过，如果混悬液触变或剪切稀化，那么仍然需要适度的振摇以使混悬液更易于倾倒。

一般对具有相同药物颗粒大小分布、药物颗粒形状、药物颗粒密度和载体粘度的指定絮凝混悬液和抗絮凝混悬液而言，抗絮凝混悬液中的药物颗粒比絮凝混悬液中的药物颗粒沉降得更为缓慢。另外，当置于低粘度的混悬液载体、例如无特定结构的赋形剂中时，抗絮凝的药物颗粒一般沉降而形成不易于在适度振摇时分散的沉降物的紧密填充层。相反，絮凝颗粒一般沉降而形成可以通过适度振摇再分散的蓬松而松散的沉降物层。

本文的“无特定结构的赋形剂”是不含基本上降低分散颗粒沉降率的用量的赋予粘度的悬浮剂的液体赋形剂。

本文用于描述混悬液的术语“实际上基本稳定的”指的是：(a)例如正如通过体积法测定的，在制备混悬液后至少约48小时的固定室温储存过程中，药物颗粒保持悬浮在混悬液载体中而可以得到剂量均匀性；和/或(b)在制备后至少约48小时的固定室温储存过程中，混悬液表现出基本上均匀的药物颗粒分散性且基本上没有相分离现象发生。

本文的术语“剂量均匀性”指的是就从相同混悬液中用体积法取两个或多个等分试样而言，无论是同时取样还是在不同时间点取样和从混悬液的相同或不同位置处取样，所有的等分试样均含有基本上相同量(即变化不超过约15％)的悬浮药物和基本上相同量的溶解药物。可以通过任意适宜方法，例如通过高效液相色谱法(HPLC)测定指定体积混悬液中的药物用量。

可以通过任意合适的方法制备本发明的混悬液，并不限于本文所述的方法。

说明性方法包括：(a)根据需要通过搅拌使一种或多种低水溶性固体颗粒物质分散于含水液体中而形成分散液的步骤；(b)根据需要通过混合向该分散液中加入一种或多种水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的步骤，从而得到中间混悬液；和(c)根据需要通过搅拌向该中间分散液中加入悬浮剂的步骤，从而形成本发明的均匀混悬液。可以任选在该方法的任意时间点或多个时间点处添加一种或多种其它赋形剂。

另一种说明性方法包括：(a)将一种或多种水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物溶于含水液体而形成聚合物溶液的步骤；(b)根据需要通过搅拌使一种或多种药物分散于所述溶液中而形成分散液的步骤；和(c)根据需要通过搅拌向该混悬液中加入悬浮剂而形成本发明的均匀混悬液的步骤。可以任选在该方法的任意时间点或多个时间点处添加一种或多种其它赋形剂。

重要的是在加入悬浮剂前添加水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物。

可以口服给药本发明的含药物的混悬液以诊断、治疗或预防受治疗者的任意不同疾病和不良健康情况，这取决于混悬液中所含的药物。本文可以给予混悬液的“受治疗者”包括任意性别和任意年龄的人受治疗者且还包括任意非人类的哺乳动物，特别是温血动物，更具体地说是驯养动物或陪伴动物，例如猫、狗、牛或马。本发明含药物的混悬液特别用于治疗和/或预防影响儿童或中老年人的疾病或健康情况以及影响受治疗者吞咽诸如片剂和胶囊这样剂型的能力的疾病和健康情况。该混悬液还特别用于需要或必需给予大剂量药物的疾病。

如果将本发明的混悬液用作安慰剂，那么可以用如本文说明的低水溶性固体颗粒赋形剂取代药物。通过适当选择固体赋形剂和水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物及其用量，可以制备模拟药物混悬液，尤其是絮凝药物混悬液的器官感觉特性的安慰剂混悬液。

实施例

下列实施例说明本发明的各个方面，而不用作限制本发明。使用滑石和/或二氧化硅(硅石)颗粒而不是药物颗粒制备安慰剂混悬液。正如本领域技术人员可以理解的，用药物颗粒替代滑石和二氧化硅颗粒制备本发明具有治疗和/或预防用途的含药混悬液。

实施例1

制备具有表1中给出组成的7kg批量混悬液。

            表1.实施例1混悬液的组成

组分	用量(％w/w)
		70％山梨醇溶液USP	12.86
富马酸(抗氧化剂)	0.5
		对羟基苯甲酸甲酯NF(抗菌剂)	0.1
胶态二氧化硅NF	0.5
		滑石USPNo.141	1
硅酸铝镁NF，11A	2
		聚维酮K-90	0.1
氯化钠USP	2
		蔗糖颗粒NF	25
薄荷香料	0.01
		香子兰香料A	0.02
凤梨香料	0.01
		橙香精N&A	0.005
FD & C Yellow#6	0.0028
		40％w/v氢氧化钠溶液	调至pH至2.9
去离子水	适量加至100

制备步骤如下：

1.向不锈钢锅中加入3700g去离子水并加热至40℃。

2.向锅内的水中加入山梨醇溶液并使用Sargent气动搅拌器和具有5.1cm直径的不锈钢螺旋桨将所得溶液搅拌3分钟。

3.向该溶液中加入富马酸和对羟基苯甲酸甲酯并将所得混合物搅拌15分钟。

4.向该混合物中加入二氧化硅并将所得分散液搅拌5分钟。

5.向该分散液中加入滑石并将所得分散液搅拌5分钟。

6.在搅拌的同时向该分散液中加入聚维酮而形成中间混悬液。

7.停止对所述锅加热。

8.将硅酸铝镁加入到所述中间混悬液中并将所得混悬液搅拌10分钟。

9.向该混悬液中加入氯化钠并将所得混悬液搅拌2分钟。

10.向该混悬液中加入蔗糖并将所得混悬液搅拌2分钟。

11.向该混悬液中加入香料和着色剂并将所得混悬液搅拌5分钟。

12.用氢氧化钠溶液将该混悬液的pH调节至2.9(±0.5)。

13.给该混悬液称重并向该混悬液中加入去离子水至所得混悬液的重量为7.00kg。

14.将该混悬液转入Koruma混合器(DH-V 60/10，Germany)。

15.在真空(15英寸Hg)中使用Disho(匀化器)以5000rpm和刮刀以速度2将该混悬液混合5分钟。

16.然后放出所得的最终混悬液。

实施例2

基本上如实施例1中所述制备具有表2中所述组成的混悬液。

                                                   表2.实施例2的混悬液组成

组分	用量(％w/w)
										对照	A1	A2	A3	B1	B2	C1	C2
70％山梨醇溶液USP	12.9	12.9	12.9	12.9	12.9	12.9	12.9	12.9
									富马酸	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
对羟基苯甲酸甲酯	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
									苯甲酸钠NF	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
胶态二氧化硅NF	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
									滑石USP，No.141	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
聚维酮K-90		0.1	0.5	0.1*
									聚山梨醇酯80(Tween 80)					0.1	0.5
伯洛沙姆(Pluronic F-127)							0.1	0.5
									硅酸铝镁	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
氯化钠USP	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
									蔗糖颗粒NF	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
去离子水	适量加至100

^*在制备该混悬液的过程中，将聚维酮在硅酸铝镁后加入。

制备不含聚维酮的对照混悬液用于比较目的。制备两种对照混悬液制剂，一种进行匀化，而另一种不进行匀化。

使用RC20 Rheocontroller、RV20 Rotovisco、LV100气源部件、Haake F3水浴和带有Rotation Version 2.1软件的计算机组成的Haake CV100测定系统测定上述混悬液的粘度。样品大小为1克，使用P45杯和PK30-4锭子。在δ＝2s^-1时测定粘度。结果如表3中所示。

        表3.实施例2的混悬液粘度

混悬液	粘度(Pas)
		对照品，不进行匀化	0.098
对照品，进行匀化	0.290
		A1	0.605
A2	0.097
		A3	1.764
B1	1.360
		B2	0.538
C1	2.917
		C2	0.818

除混悬液3外，含有0.1％或0.5％聚维酮的混悬液粘度低(约0.1-约0.6Pas)，其中聚维酮在硅酸铝镁后加入。用聚山梨醇酯80或用伯洛沙姆替代聚维酮使粘度较高。

混悬液A1、A3、B1和C1在测试瓶中保持6小时时没有显示出明显多于对照混悬液的相分离或沉降现象。然而，在这些混悬液中，仅混悬液A1具有低于约1Pas的粘度，正如上述表3中所示。混悬液A2表现出的沉降现象比对照混悬液稍微增加。混悬液B2和C2表现出严重和不可接受的相分离。

对实施例2的混悬液进行味道测试。报导对照混悬液具有不适的沙质或粉末样口感。含有聚维酮的混悬液A1-A3的口感显著改善。

可以推断在测试混悬液中，本发明的混悬液A1显示最有利的改善口感、低粘度和耐相分离和沉降的特性组合。本发明的混悬液A2显示沉降增加，而否则是可接受的。

实施例3

基本上如实施例1中所述制备具有表4中所列组成而对羟基苯甲酸甲酯和/或苯甲酸钠用量不同的混悬液。

                表4.实施例3的混悬液组成

组分	用量(％w/w)
		70％山梨醇溶液USP	12.86
富马酸	0.5
		对羟基苯甲酸甲酯和/或苯甲酸钠	0.1-0.2(参见表5)
胶态二氧化硅NF	0.5
		滑石USP，No.141	1
硅酸铝镁NF，11A	2
		聚维酮K-90	0.1
氯化钠USP	2
		蔗糖颗粒NF	25
氢氧化钠溶液，40％w/v	调节至pH至2.9
		去离子水	适量加至100

按照USP 24,1809页使这些混悬液进行抗菌有效性测试(AET)。除USP24要求的种类，即金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)、铜绿假单胞菌(ATCC No.9027)、大肠埃希氏杆菌(ATCC No.8739)、白色假丝酵母(ATCC No.10231)和黑色曲霉(ATCC No.16404)外，使用下列补充的分离物：假单胞菌属、葱头假单胞菌、棒状杆菌属、Zygosaccharomyces rouxii和青霉属。AET结果如表5中所示。

                   表5.实施例3混悬液的AET结果

混悬液	对羟基苯甲酸甲酯	苯甲酸钠	AET
				实施例3-1	0.1	无	无效
实施例3-2	0.2	无	有效
				实施例3-3	无	0.2	有效
实施例3-4	0.1	0.1	有效

正如表5中所示，0.2％重量的对羟基苯甲酸甲酯或苯甲酸钠或0.1％重量的对羟基苯甲酸甲酯和0.1％重量的苯甲酸钠组合的存在足以使混悬液通过AET。

实施例4

通过向0.1％聚维酮K-90水溶液中添加0.1％、0.5％、1％、1.5％和2％重量的胶态二氧化硅或滑石制备10份样品。以13,000rpm将这些样品匀化5分钟。然后使这些样品放置48小时。使所有样品的等分试样通过0.22μm滤膜过滤。通过色谱法分析滤液中聚维酮的量。通过将每份样品的聚维酮峰面积与起始聚维酮水溶液的峰面积进行比较得到未结合聚维酮的百分比。将未结合聚维酮的百分比与二氧化硅或滑石的百分比作图在图1中。未结合聚维酮随二氧化硅和滑石浓度的增加而减少这一结果认为聚维酮吸附在固体颗粒表面上。

Claims (20)

1.适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量小于该组合物重量的1％。

2.权利要求1所述的组合物，其中含有的所有药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物的总量不大于该组合物重量的约0.5％。

3.权利要求1所述的组合物，其中所述的低水溶性固体物质是治疗和/或预防有效量的药物。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述的低水溶性固体物质是赋形剂且该组合物是安慰剂混悬液。

5.权利要求4所述的组合物，其中所述的赋形剂选自由滑石、二氧化硅、二氧化钛和氧化锌组成的组。

6.权利要求1所述的组合物，在低剪切速率下具有低于约5Pas的粘度。

7.权利要求1所述的组合物，在低剪切速率下具有低于约1Pas的粘度。

8.权利要求1所述的组合物，为絮凝混悬液。

9.权利要求1所述的组合物，其中所述的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物选自由卡波姆、角叉菜聚糖、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC、甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠组成的组。

10.权利要求1所述的组合物，其中所述的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物选自由明胶、HPMC、聚维酮和聚乙二醇组成的组。

11.权利要求1所述的组合物，其中所述的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物为聚维酮。

12.权利要求11所述的组合物，其中所述的聚维酮的K-值约为10-约120。

13.权利要求11所述的组合物，其中所述的聚维酮的K-值约为30-约100。

14.权利要求1所述的组合物，还包括一种或多种增甜剂和/或调味剂。

15.权利要求1所述的组合物，还包括一种或多种抗菌剂。

16.药物组合物的制备方法，该方法包括：使低水溶性固体颗粒物质分散于含水液体中而形成分散液的步骤；向该含水液体中加入至少一种水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的步骤；和在混合条件下向所述分散液中加入悬浮剂的步骤；其中在添加所述聚合物后添加所述悬浮剂，且其中所有这类聚合物含有的总量小于该组合物重量的1％。

17.权利要求16所述的方法，其中加入的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物的总量不大于该组合物重量的约0.5％。

18.诊断、治疗或预防受治疗者疾病或其它不良健康情况的方法，该方法包括对所述受治疗者口服给药权利要求3的组合物。

19.权利要求18所述的方法，其中所述的受治疗者是人。

20.进行药物混悬液制剂的临床试验的方法，该方法包括将权利要求4的组合物用作对比物。

Images