CN1604904A

CN1604904A - 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的膦酸化合物

Info

Publication number: CN1604904A
Application number: CNA028250982A
Authority: CN
Inventors: M·N·格雷科; H·R·阿尔蒙德; L·德加拉维拉; M·J·豪金斯; B·E·马亚诺夫; Y·钱; D·G·瓦尔克; S·切斯科-坎茨安; C·N·纪尔森; M·N·帕特尔; M·J·胡莫拉
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2005-04-06
Anticipated expiration: 2022-10-17
Also published as: DK1438316T3; ES2266634T3; BR0213961A; CA2464111C; AR037245A1; RU2004111784A; CY1105166T1; PT1438316E; MEP48708A; DE60212675T2; HUP0600339A2; EP1438316B1; AU2002356818C1; PL209032B1; CN100506831C; MY133586A; ATE330961T1; US20030195172A1; CA2464111A1; IL161476A0

Abstract

本发明涉及用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的膦酸化合物及其组合物，还涉及治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。

Description

作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的膦酸化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2001年10月19日申请的临时申请顺序号60/330,343的权益，所述临时申请通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及某些新型化合物、制备所述化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法以及治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明的膦酸化合物是可用于治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的丝氨酸蛋白酶抑制剂。

发明背景

丝氨酸蛋白酶代表参与各种生理过程例如血液凝固、补体激活、吞噬和受损细胞组织的更新的一大类内肽酶。例如，组织蛋白酶G(catG)是在多形核白细胞的嗜天青颗粒中发现的一种胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。cat G与其它丝氨酸蛋白酶例如人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3一起，起到在炎症反应期间降解蛋白质的作用。据认为，cat G在慢性肺炎中降解人弹性蛋白，所述肺炎过程可能是造成哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它肺部炎症的部分原因。同样，人糜蛋白酶(HC)是在肥大细胞中合成的胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。HC具有多种功能，包括降解胞外基质蛋白、将血管紧张肽I切割成血管紧张肽II以及激活基质蛋白酶和细胞因子。这些酶的天然抑制剂对它们控制不足会致使它们降解胞外基质的正常组分，从而引起炎性疾病，如哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎和再灌注损伤。因此，cat G和HC的小分子抑制剂可能代表有效的治疗药物。

Beers等的美国专利第5,508,273号和Bioorganic & Med.Chem.Lett.，1995，5，(16)，1801-1806描述了可用于治疗骨消耗性疾病的膦酸化合物。特别是，1-萘甲基膦酸衍生物已被描述为下式所示的破骨性酸性磷酸酶抑制剂：

因此，本发明的一个目的是提供可用于治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病、作为丝氨酸蛋白酶抑制剂(特别是组织蛋白酶G抑制剂和糜蛋白酶抑制剂)的膦酸化合物。本发明的另一个目的是提供一种制备膦酸或亚膦酸化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法。本发明的再一个目的是提供治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

式(I)

其中

R₁选自杂环(其中R₁的杂环的连接点为环氮原子)和-N(R₇R₈)；

其中所述杂环任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：

a).末端碳原子任选被一个选自芳基、杂芳基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基；

b).末端碳原子任选被一个选自羧基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷氧基；

c).芳基；

d).杂芳基；

e).氰基；

f).卤基；

g).羟基；

h).硝基；和

i).任选被1-2个独立选自氧代和芳基的取代基取代的杂环基；和任选与连接的碳稠合形成螺杂环部分的杂环基；

并且其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基的杂芳基部分以及c).芳基和d).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、卤基、羟基、硝基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基；

R₇选自氢、C_1-8烷基和C_2-8烯基；

R₈选自以下基团：

aa).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(带有两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基)、(卤基)_1-3和羟基；

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基(其中R₈的连接点为环碳原子)；

其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中ad).杂环基含有至少一个环氮原子)取代基以及aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：

ba).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：氨基(带有两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基)、(卤基)_1-3和羟基；

bb).末端碳原子任选被一个选自羧基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷氧基；

bc).被一个选自C_1-8烷基、芳基、芳基(C_1-8)烷基、芳基(C_2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_2-8)烯基的取代基取代的羰基；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bj).硝基；

bk).任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基；和

bl).被一个选自C_1-8烷基、芳基、芳基(C_1-8)烷基、芳基(C_2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自C_1-4烷基(末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)、C_1-4烷氧基(末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代)、氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、卤基、羟基和硝基的取代基取代；

并且条件是与ad).杂环基环氮原子连接的任选取代基不选自bf).氨基(被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、bh).卤基、bi).羟基和bj).硝基；

R₄选自C_1-4烷基(末端碳原子任选被一个选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自C_1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代；

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cb).末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基；

cc).末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷氧基；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自C₉-C₁₄苯并稠合环烷基、C₉-C₁₄苯并稠合环烯基、C₉-C₁₄苯并稠合芳基、苯并稠合杂环基和苯并稠合杂芳基；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：

da).末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基；

db).末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷氧基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

R₅选自氢和C_1-8烷基(末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)和芳基(任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代)；

R₆选自C_1-8烷基、芳基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基、芳基(C_1-8)烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8链烯氧基、芳基(C_2-8)烯基、芳基(C_2-8)链烯氧基、芳基、芳氧基和羟基；

X和Y独立选自氢、C_1-8烷基(末端碳原子任选被一个选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)、C_1-8烷氧基(末端碳原子任选被一个选自芳基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)、C_2-8链烯氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳氧基、杂芳基和羟基；任选X和Y与连接的碳稠合形成螺环烷基或杂环部分；且任选Y不存在；其中X为一个选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基的通过双键连接的取代基；且

Z选自化学键、氢和C_1-8烷基；如果Z为化学键(其中Z与连接X的碳形成双键)，则Y不存在，且X为一个选自氢、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基和羟基的通过单键连接的取代基。

本发明的实施方案包括制备式(I)化合物的方法，所述方法包括在合适的条件下使式(A)的第一种化合物：

式(A)

与选自式(B)和式(C)的第二种化合物进行偶联：

式(B) 式(C)

产生选自式(D)和式(E)的第三种化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

式(D) 式(E)

其中

R₇选自氢、C_1-8烷基和C_2-8烯基；

R₈选自以下基团：

aa).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基；

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基(其中R₈的连接点为环碳原子)；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bj).硝基；

bk).任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基；和

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

X选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基；且

Z选自化学键、氢和C_1-8烷基；如果Z为化学键(其中Z与连接X的碳形成双键)，则X选自氢、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基和羟基。

本发明的实施方案包括式(C)化合物：

式(C)

其中

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

R₅选自氢和C_1-8烷基(末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)和芳基(任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代)；且

R₆选自C_1-8烷基、芳基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基、芳基(C_1-8)烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8链烯氧基、芳基(C_2-8)烯基、芳基(C_2-8)链烯氧基、芳基、芳氧基和羟基。

本发明的实施方案包括制备式(C)的苯并内酯的方法，所述方法包括

a)在碱金属(M)存在下，在合适的条件下，使式(F)的酸酐：

式(F)

与式(G)化合物反应：

式(G)

得到式(H)化合物：

式(H)

b)并且使式(H)化合物在适合形成式(C)的苯并内酯的条件下进行反应：

式(C)

其中

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

附图简述

图1表示在8小时内，在猪蛔虫(ascaris suum)抗原诱导的绵羊自发性哮喘模型中，与对照相比，化合物2相对于基线的特异性肺抗性(SR_L)变化百分率。

图2表示与给药后24小时用卡巴胆碱(后抗原)攻击相比，在猪蛔虫抗原诱导的绵羊自发性哮喘模型中，给予化合物2后24小时测量的相对于基线值(BSL)增加SR_L 400％(PC400)所需的累积卡巴胆碱剂量的变化。

发明详述

本发明的实施方案包括这样的化合物，其中R₁选自杂环(其中R₁的杂环的连接点为环氮原子)和-N(R₇R₈)；其中所述杂环任选被一个选自a).芳基(C_1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基(任选被1-2个独立选自氧代和芳基的取代基取代；且任选与连接的碳稠合形成螺杂环部分)的取代基取代；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基的取代基取代；并且所有其它可变基团如上定义。

优选R₁选自杂环(其中R₁的杂环的连接点为环氮原子)和-N(R₇R₈)；其中所述杂环任选被一个选自a).芳基(C_1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基(任选被1-2个独立选自氧代和芳基的取代基取代；且任选与连接的碳稠合形成螺杂环部分)的取代基取代；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任选被1-2个独立选自C_1-4烷氧基、芳基的取代基取代；并且所有其它可变基团如上定义。

更优选R₁选自吡咯烷基、哌啶基和-N(R₇R₈)；其中吡咯烷基和哌啶基的连接点为环氮原子；并且其中吡咯烷基和哌啶基任选被一个选自a).苯乙基、c).苯基(任选被甲氧基取代)、d).苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任选被两个独立选自氧基和苯基的取代基取代；且任选与连接的碳稠合形成螺环部分)的取代基取代；并且所有其它可变基团如上定义。

最优选R₁选自吡咯烷基、哌啶基和-N(R₇R₈)；其中吡咯烷基和哌啶基的连接点为环1位上的氮原子；并且其中吡咯烷基和哌啶基任选被一个选自a).苯乙基、c).苯基(任选被甲氧基取代)、d).苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任选被两个独立选自氧基和苯基的取代基取代；且任选与连接的碳稠合形成螺环部分)的取代基取代；并且所有其它可变基团如上定义。

本发明的优选实施方案包括其中R₇选自氢、C_1-4烷基和C_2-4烯基的那些化合物。

更优选R₇选自氢和C_1-4烷基。

最优选R₇选自氢和甲基。

本发明的实施方案包括其中R₈选自以下基团的那些化合物：

aa).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：环烷基、杂环基、(卤基)_1-3和羟基；

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基(其中R₈的连接点为环碳原子)；其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中ad).杂环基含有至少一个环氮原子)取代基以及aa).取代基的环烷基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：

bb).C_1-8烷氧基；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bk).杂环基；和

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自C_1-4烷基(末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代)、C_1-4烷氧基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、卤基和羟基取代基取代；

并且条件是与ad).杂环基环氮原子连接的任选取代基不选自bf).氨基(被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、bh).卤基、bi).羟基和bj).硝基。

优选R₈选自aa).环烷基(C_1-4)烷基、ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中R₈的ad).杂环基的连接点为环碳原子；且ad).杂环基含有一个环氮原子)；其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基取代基和aa).取代基的环烷基部分任选被1-2个独立选自ba).C_1-4烷基、bc).羰基(被一个选自C_1-4烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基和芳基(C_2-4)烯基的取代基取代)和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷基的取代基取代。

更优选R₈选自aa).金刚烷-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基(其中R₈的吡咯烷基和哌啶基的连接点为环碳原子)；其中ab).环己基、ac).环己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自ba).C_1-4烷基、bc).羰基(被选自C_1-4烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基和芳基(C_2-4)烯基的取代基取代)和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷基的取代基取代。

最优选R₈选自aa).金刚烷-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基(其中R₈的吡咯烷基和哌啶基的连接点为环碳原子)；其中ab).环己基、ac).环己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自ba).甲基、ba).叔丁基、bc).甲基羰基、bc).叔丙基羰基、bc).苯基羰基、bc).萘基羰基、bc).苯乙基羰基、bc).苯乙烯基羰基和bd).苯基的取代基取代；并且其中bd).苯基取代基和bc).取代基的苯基和萘基部分任选被1-2个独立选自甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、氟、溴、羟基和三氟甲基的取代基取代。

本发明的实施方案包括其中R₂和R₃与相邻碳原子上的苯环(式I所示)连接的那些化合物。本发明的优选实施方案包括其中R₂和R₃独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cc).C_1-4烷氧基、cd).C_2-4烯基、ce).氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、cf).卤基和cg).羟基的那些化合物；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自萘和蒽；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

更优选R₂和R₃与相邻碳原子上的苯环连接且独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cd).C_2-4烯基、cf).卤基和cg).羟基；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统为萘；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

最优选所述多环系统为未取代的萘。

本发明的实施方案包括其中R₄选自芳基和杂芳基的那些化合物，其中芳基和杂芳基任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代。

优选R₄选自芳基和杂芳基(其中杂芳基任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代)。

更优选R₄选自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任选被1-2个卤基取代基取代)。

最优选R₄选自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任选被一个氯基取代基取代)。

本发明的实施方案包括其中R₅选自氢和C_1-4烷基(末端碳原子任选被一个选自氨基(被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代)的那些化合物。

优选R₅选自氢和C_1-4烷基。

更优选R₅选自氢和甲基。

本发明的优选实施方案包括其中R₆选自C_1-4烷基、芳基(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、芳基(C_1-4)烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4链烯氧基、芳基(C_2-4)烯基、芳基(C_2-4)链烯氧基、芳基、芳氧基和羟基的那些化合物。

更优选R₆选自甲基、甲氧基、苯氧基和羟基。

最优选R₆选自甲基和羟基。

本发明的优选实施方案包括其中Y不存在而X为一个通过双键连接且选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基的取代基的那些化合物。

更优选Y不存在而X为一个通过双键连接且选自O、亚氨基和羟基亚氨基的取代基。

最优选Y不存在而X为通过双键连接的O。

本发明的优选实施方案包括其中Z选自氢和C_1-4烷基的那些化合物。

更优选Z为氢。

本发明的实施方案包括表1所示的式(Ia)化合物、及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

表1

式(Ia)

其中

R₅、R₇和R₈独立选自：

化合物 R₇ R₈

1 CH₃ 4-苯基环己基

2 CH₃ 1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基

3 CH₃ 1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基

4 CH₃ 1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基

5 CH₃ 1-[3-(4-氟苯基-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基

6 CH₃ 1-[1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基

9 CH₃ 1-[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基

10 CH₃ 1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-4-哌啶基

13 CH₃ 1-[3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基

15 CH₃ 1-苯甲酰基-4-哌啶基

17 CH₃ 环己基

18 CH₃ 1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基

20 CH₃ 1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基

21 CH₃ 环戊基

22 CH₃ 4-(1，1-二甲基乙基)环己基

24 CH₃ 1-[(6羟基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基

26 CH₃ 1-乙酰基-4-哌啶基

27 CH₃ 4-甲基环己基

28 CH₃ 金刚烷-1-基甲基

29 CH₃ 4-苯基-3-环己烯-1-基

和

30 H 1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基

本发明的实施方案包括表2所示的式(Ib))化合物、及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

表2

式(Ib)

其中

R₁选自：

化合物 R₁

7 4-苯基-1-哌啶基

8 4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基

12 4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基

14 4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基

16 4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基

19 3-苯基-1-吡咯烷基

和

25 3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基

本发明的实施方案包括表3所示的式(Ic)化合物、及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

表3

式(Ic)

其中

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立选自：

化合物 R₂ R₃ R₄ R₅ R₆

11 一起形成苯基苯基 H OH

23 一起形成苯基 1-萘基 CH₃ OH

31 H H 1-萘基 H OH

32 一起形成苯基 1-萘基 H CH₃

和

33 一起形成苯基 5-氯-苯并[b]噻吩-3-基 H OH

本发明化合物也可以呈药学上可接受的盐的形式。对于在医学中的用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式(Ref.International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸性盐/阴离子盐或碱性盐/阳离子盐。

药学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑姆酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和triethiodide。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱性盐/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苯乍生、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、SHE、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌。

可使本发明的化合物与选自以下的药学上可接受的阳离子接触以形成盐：铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苯乍生、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、SHE、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)和锌。

优选与本发明化合物一起使用的阳离子选自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-赖氨酸、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺和氨基丁三醇。

更优选与本发明化合物一起使用的阳离子选自叔丁胺、NH₄OH和氨基丁三醇。

最优选与本发明化合物一起使用的阳离子为氨基丁三醇。

本发明将本发明化合物的前体药物包括在其范围内。一般而言，这样的前体药物将为本发明化合物的官能衍生物，前体药物在体内容易被转化为活性化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或虽然没有具体公开但仍显然包括在本发明范围内的前体药物化合物治疗所描述的各种疾病，所述前体药物化合物包括但不限于某些本发明化合物的二苯基膦酸酯或二苯基亚膦酸酯。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法描述于例如“ Design of Prodrugs”H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。膦酸前体药物(如描述于De Lombaert S.等Non-Peptidic Inhibitors of NeutralEndopeptidase 24.11；Design and Pharmacology of Orally ActivePhosphonate Prodrugs(中性内肽酶24.11的非肽抑制剂；口服活性膦酸前体药物的设计和药理学)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，1995，5(2)，151-154和De Lombaert S.等N-PhosphonomethylDipeptides and Their Phosphonate Prodrugs，a New Generatrion NeutralEndopeptidase(NEP，EC 3.424.11)Inhibitors(N-膦酰基甲基二肽及其膦酸前体药物，新一代中性内肽酶(NEP，EC 3.424.11)抑制剂)，J.Med.Chem.，1994，37，498-511)和亚膦酸前体药物计划包括在本发明范围内。

本发明化合物可具有至少一个手性中心，因此可以对映异构体存在。另外，本发明化合物还可具有两个或更多个手性中心，因此也可以非对映异构体存在。如本发明化合物的制备工艺导致产生立体异构体的混合物，则这些异构体可用常规技术如制备型色谱法分离。因此，本发明化合物可制备为外消旋混合物或通过对映体选择性合成或拆分方法制备为单一对映异构体。本发明化合物可例如通过标准技术从外消旋混合物拆分为其组成外消旋物，所述标准技术例如通过与旋光碱成盐形成非对映异构体对，然后将本发明化合物进行分步结晶和再生。外消旋混合物也可通过形成非对映异构体的酯或酰胺，然后通过色谱法分离和除去手性助剂来拆分。或者，本发明化合物可使用手性HPLC柱拆分。应该理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

其中Z与连接X的碳形成双键、Y不存在而X为羟基的本发明化合物可具有至少一个酮-烯醇互变异构形式，因此可以几何异构体的形式平衡存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。

在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如以下文献中描述的保护基： Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973和T.W.Greene &P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去所述保护基。

此外，一些本发明化合物的晶形可以作为多晶形物存在，并且象这样的物质也计划包括在本发明范围内。另外，一些本发明化合物可与水(即与水形成水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也计划包括在本发明范围内。

除非另有说明，本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用的“烷基”，均指具有1-8个碳原子或该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链。术语“烷氧基”是指-O-烷基取代基，其中烷基如上定义。同样，术语“烯基”和“炔基”是指具有2-8个碳原子或该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链中具有至少一个双键，而炔基链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可在末端碳原子上被取代，当它们作为连接基团时可在碳链中被取代。

术语“环烷基”是指具有3-20个碳原子成员(优选3-12个碳原子成员)的饱和单环或多环烃环。此外，环烷基环可任选与一个或多个环烷基环稠合。这样的环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。

术语“环烯基”是指具有3-20个碳原子成员(优选3-12个碳原子成员)的部分不饱和非芳族单环或多环烃环。通常，3-5元环含有一个双键，6-9元环含有多个双键。此外，环烯基环可任选与一个或多个环烷基环或环烯基环稠合。这样的环的实例包括但不限于环丙稀基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

术语“杂环基”是指其中1-4元为氮的5-8元非芳族环或其中0、1或2元为氮且有一元为氧或硫的5-8元非芳族环；其中所述环任选含有0、1或2个不饱和键。或者，杂环基环可与以下环稠合：苯环(苯并稠合杂环基)、5元或6元杂芳环(含有一个O、S或N且任选还有一个氮)、5-7元环烷基或环烯基环、5-7元杂环基环(定义如上，但无进一步稠合的环这个选项)，或与连接环烷基环、环烯基环或杂环基环的碳形成螺部分。对于本发明化合物，形成杂环基环的环碳原子成员是完全饱和的。其它本发明化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基可桥接以形成双环。优选的部分饱和杂环基环可具有1-2个双键。这样的化合物不被认为是完全芳香性的，因此不称为杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯，2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。在本发明中，当R₁选自杂环基时，术语“杂环基”是指其中1-4元为氮的5-8元非芳族环；其中R₁的杂环基环的连接点为环氮成员；并且其中所述环任选含有0个、1个(对于5元和6元环而言)或2个(对于6元、7元和8元环而言)不饱和键。

术语“芳基”是指6元不饱和芳族单环碳环或指10-20元不饱和芳族多环碳环。此外，芳环可任选与一个或多个苯环(苯并稠合芳基)、环烷基环(例如苯并稠合环烷基)或环烯基环(例如苯并稠合环烯基)稠合，其中出于这些定义的目的，环烷基环和环烯基环可与另一个苯环稠合(以提供稠合多环系统，如芴)。这些芳环的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基或蒽基。

术语“杂芳基”是指5元或6元芳环，其中所述环包括碳原子并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言，所述杂芳环含有氮、氧或硫之一，另外还可以含有最多两个额外的氮。就6元环而言，所述杂芳环可含有1-3个氮原子。对于6元环有三个氮的情况，至多两个氮原子是相邻的。杂芳环可任选与苯环(苯并稠合杂芳基)、5元或6元杂芳环(含有O、S和N之一且任选还含有另一个氮)、5元至7元脂环或5元至7元杂环(如上定义，但无进一步稠合的环这个选项)。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基)。同样，术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。

本文所用的术语“羧基”是指连接基团-C(O)O-或(相应地使用时)是指取代基-COOH；术语“亚氨基”是指取代基HN＝。

当术语“烷基”或“芳基”或以其任一前缀词根出现在取代基的名称中的时候(如芳基烷基、烷基氨基)，应理解为其包括上述对于“烷基”和“芳基”的限制。指定的碳原子数目(如C₁-C₆)应独立指烷基部分的碳原子数目或指较大取代基的烷基部分(其中“烷基”作为该取代基的前缀)。然而，术语“C₉-C₁₄苯并稠合环烷基”、“C₉-C₁₄苯并稠合环烯基”、C₉-C₁₄苯并稠合芳基”为清楚起见，C₉-C₁₄指苯环(6)中的碳原子数目和与苯环稠合的环中的碳原子数目，但不包括可与这些多环系统连接的碳原子。与“任选被1-5个取代基取代“的部分连接的取代基的数目限于可供取代的部分上价键(open valences)的数目。

一般而言，按照本公开文本中所用的标准命名规则，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。因此，例如“苯基C₁-C₆烷基酰胺C₁-C₆烷基”取代基指以下分子式：

规定分子中特定位置上的任何取代基或可变基团的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳定且可用本领域已知的技术以及本文给出的那些方法容易合成的那些化合物。

包含药学上可接受的载体和上述任何化合物的组合物是本发明的一个说明性实例。通过将上述任何化合物和药学上可接受的载体混合在一起制备的组合物也是本发明的一个说明性实例。本发明的再一个说明性实例是制备组合物的方法，所述方法包括将上述任何化合物与药学上可接受的载体混合在一起。本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体的组合物。

本发明化合物是可用于治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的有效丝氨酸蛋白酶抑制剂(特别是组织蛋白酶G和糜蛋白酶抑制剂)。这些疾病中的一些包括炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病，包括但不限于肺部炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎、肾小球性肾炎、术后粘连形成和再灌注损伤。这些化合物将可用于治疗由血管紧张肽II引起的疾病状态，包括但不限于高血压、心脏肥大性心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性视网膜病、血管再狭窄等。另外，这些化合物可用于免疫调节。本发明化合物治疗炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的效用可根据本文描述的程序来确定。

本发明的一个实施方案是治疗需要治疗的患者的炎性疾病和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或组合物。本发明还包括式(I)化合物在制备用以治疗需要治疗的患者的炎性疾病或丝氨酸介导的疾病的药物中的用途。本文所用的术语“治疗”是指改善、终止、延迟或减缓需要治疗的患者的炎性疾病或丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。所有这样的治疗方法都计划包括在本发明的范围内。

根据本发明的方法，本文所述组合物的各个组分也可在治疗过程的不同时间单独给药或以分开的形式或单一组合形式同时给药。因此，本发明可理解为包括所有这样的同时或交替治疗方式，术语“给药”也应相应地进行理解。

本文所用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。

本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的、在组织系统、动物或人中引起包括减轻正在治疗的疾病或障碍的症状的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。

本文所用的术语“组合物”意指包括含规定剂量的规定成分的制品，也包括规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。

为制备本发明组合物，可最终将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐根据常规药物混合技术与药用载体混合，所述载体为多种形式，取决于给药(例如口服或胃肠外给药)所需的制剂形式。合适的药学上可接受载体是本领域众所周知的。有关这些药学上可接受的载体中的某些的描述可在由American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。

配制组合物的方法在许多出版物中已有描述，如Lieberman等编辑的 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，第1-3卷；Avis等编辑的 Pharmaceutical Dosage Forms： Parenteral Medications，第1-2卷；和Lieberman等编辑的 Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷；以上出版物全都由MarcelDekker，Inc.出版。

为制备供口服、局部给药、吸入/吹入和胃肠外给药的液体剂型的本发明组合物，可以使用任何常用的药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型，如混悬剂(即胶体剂、乳剂和分散剂)和溶液剂，合适的载体和添加剂包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、矫味剂、香料、防腐剂(即用以控制微生物的生长等)，并且可以使用液体溶媒。对于每种液体剂型，不是都需要所有以上列出的成分。

在固体口服制剂如散剂、成粒剂、胶囊剂、囊片、软胶囊、丸剂和片剂(各包括速释制剂、定时释放制剂和缓释制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂因为给药方便，它们代表了最便利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药用载体。如有需要，片剂可用标准技术包糖衣、包明胶衣、包薄膜衣或包肠溶衣。

为了口服给药、鼻腔给药、舌下给药、眼内给药、透皮给药、胃肠外给药、直肠给药、阴道给药、吸入法或吹入法给药，这些组合物最好为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。或者，所述组合物也可以以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；可以采用例如所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，以提供用于肌内注射的贮库制剂。

为了制备固体组合物如片剂，将所述主要活性成分与诸如以下的药用载体混合在一起：常规压片成分，如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米淀粉、小麦淀粉或马铃薯淀粉，它们均可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(精制细砂糖；蔗糖加约7-10％(重量)转化糖；蔗糖加约3％(重量)的改性糊精；蔗糖加转化糖，约4％(重量)转化糖，约0.1-0.2％(重量)玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即AVICEL^TM微晶纤维素，可得自FMC Corp.)、磷酸二钙、二水硫酸钙、三水乳酸钙等。合适的粘合剂和胶粘剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸铝镁、羟乙基纤维素[即TYLOSE^TM，可得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和西黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、硅石(即CABO-SIL^TM，可得自Cabot；SYLOID^TM硅石，可得自W.R.Grace/Davison；和AEROSIL^TM硅石，可得自Degussa)等。甜味剂和矫味剂可加入到可咀嚼固体剂型中，以改善口服剂型的可口性。另外，着色剂和包衣剂可加入固体剂型中或包裹在其上，以便辨认药物或为了美观目的。这些载体与药物活性成分一起配制，提供了药物活性成分的具有治疗性释放特征的准确合适的剂量。

一般而言，将这些载体与药物活性成分混合在一起，以形成包含本发明药物活性成分或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制组合物。一般而言，预制组合物通过以下三个常用方法之一制成：(a)湿法制粒、(b)干法制粒和(c)干法掺合。当将这些预制组合物称为均匀时，意指所述活性成分在整个所述组合物中均匀分散，使得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有约0.01mg至约500mg本发明活性成分的单位剂型中。含有新型组合物的片剂或丸剂也可以配制成多层片剂或丸剂，以提供缓释产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包括内剂量成分和外剂量成分，后者为覆盖前者的包衣形式。所述两种成分可用肠溶衣层隔开，所述肠溶衣有助于在胃中抵抗分解的作用，使所述内剂量成分能够完整通过十二指肠或被延迟释放。各种各样的材料可以用作这样的肠溶衣层或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合物材料，如虫胶、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。缓释片剂也可以用微溶或不溶物质的溶液(在湿法制粒中用作粘合剂)或低熔点固体的熔融形式(在湿法制粒中可结合活性成分)通过包薄膜衣或湿法制粒的方法制备。这些材料包括天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和脂肪醇(即蜂蜡、棕榈蜡、鲸蜡醇、硬脂酰鲸蜡醇等)、脂肪酸金属皂的酯以及其它可用以制粒、包衣、包封或者限制活性成分的溶解度以获得延迟释放或缓慢释放产品的可接受的材料。

可供口服给药或注射给药用、其中可以掺入本发明的新型组合物的液体剂型包括但不限于水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂、用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。可供水混悬剂用的合适悬浮剂包括合成和天然的树胶如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸丙烯、藻酸钠等)、瓜尔胶、刺梧桐胶、槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄原胶，纤维素类如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨润土、锂蒙脱石、硅镁土或海泡石；及其它药学上可接受的悬浮剂如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酸钠(sodiumdocusate)、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、辛苯昔醇9、壬苯醇醚10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、polyoxamer188、polyoxame 235和它们的组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)高度带电的不溶性聚合物和聚电解质形式、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(可在制剂中共同用作pH缓冲剂和絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯和对羟基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有许多可用于液体药物剂型的液体溶媒，然而，可用于特定剂型的液体溶媒必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体溶媒如脂肪酯和油液体溶媒最好与如低HLB(亲水-亲油平衡值)表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等的悬浮剂一起使用。相反，极性液体如水、醇类、多元醇和乙二醇最好与如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素类物质、水溶性聚合物等的悬浮剂一起使用。对于胃肠外给药，最好是无菌混悬剂和溶液剂。可用于胃肠外给药的液体剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当需要静脉内给药时，可使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。

此外，可以通过局部应用合适的鼻内载体或者通过透皮皮肤贴剂，以鼻腔剂型给予本发明化合物，其中的组成是本领域普通技术人员熟知的。为了以透皮递药系统的形式给药，整个给药方案中，所给予的治疗剂量当然将是连续的而不是间歇性的。

也可以适合鼻腔或吸入治疗的方式给予本发明化合物。对于这样的治疗，本发明化合物可以溶液剂或混悬剂的形式从挤出式或泵出式泵喷雾容器方便地给药，或作为喷雾剂采用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适地气体)从压力容器或喷雾器(例如计量吸入器、干粉吸入器或其它常规或非常规吸入递药方式或装置)方便地给药。就加压喷雾剂而言，剂量单位可通过提供一阀门以递送计量的量来确定。压力容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液剂或混悬剂。用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(如从明胶制得)可这样配制，使得含有本发明化合物和合适的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。

本发明的化合物也可以以脂质体递药系统的形式给予，所述脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体、多层脂质体等。脂质体可用各种各样的磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺、磷脂酰胆碱等来制备。

本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为化合物分子偶联于其上的单个载体来给药。本发明化合物也可与作为靶药物载体的可溶性聚合物进行偶联。这样的聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚烷氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与用于实现药物控制释放的一类生物可降解聚合物偶联，如与丙交酯(包括乳酸d-、l-和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-乙内酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、亚丙基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、亚丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟丁酸酯、羟戊酸酯、1，4-dioxepan-2-one(包括其二聚物1，5，8，12-四氧杂环四癸烷-7，14-二酮)、1，5-dioxepan-2-one、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和共聚物(意思是含有两个或多个在化学上可辨别的重复单位的聚合物)、聚邻酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物及其掺和物。

化合物或其组合物的治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约300mg/kg/剂。优选治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约100mg/kg/剂。更优选治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约50mg/kg/剂。最优选治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约30mg/kg/剂。因此，对例如平均体重为70kg的患者而言，本文所述的每剂量单位(如一片、一粒胶囊、一包散剂、一个注射剂、一粒栓剂、一茶匙等)中所含有的活性成分的治疗有效量在约1mg/天至约21,000mg/天的范围内。对于口服给药，所述组合物最好以含有以下剂量的活性成分的片剂形式提供：0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg，以对症调节待治疗患者的剂量。

最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、给药方式、制剂规格和病情的发展而变化。另外，与待治疗具体患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食状况和给药时间都将导致需要将剂量调节到合适的治疗水平上。本发明化合物最好可能以单日剂量给药，或者可以每天两次、三次或四次的分次剂量给予总日剂量。

本发明化合物的代表性IUPAC名称运用由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARE^TM Index Name Pro Version 4.5命名软件程序而产生。

在本说明书中，尤其是在方案和实施例中所用的缩写如下：

Boc ＝叔丁氧羰基

BuLi ＝正丁基锂

Cpd ＝化合物

DCC ＝二环己基碳二亚胺

h ＝小时

HOBT ＝羟基苯并三唑

KH ＝氢化钾

MeI ＝甲基碘

NT ＝未检测

rt/RT ＝室温

TFA ＝三氟乙酸

TMSBr ＝三甲基溴硅烷

通用合成方法

本发明代表性化合物可按照下述通用合成方法来合成，并在下面的方案中更加具体地加以说明。由于所述方案只是范例，因此本发明不应解释为受所述化学反应和条件的限制。方案中所用的各种原料的制备为本领域技术人员所熟知。

方案A

方案A说明了制备本发明化合物的一个通用方法，所述方法通过将从膦酸酯或亚膦酸酯即化合物A2制得的膦酸根或亚膦酸根阴离子以及有机金属碱如正丁基锂加入到溶于溶剂如THF中的酸酐即化合物A1中，得到酮基膦酸或酮基亚膦酸即化合物A3，其中Z为氢，Y不存在，且X为一个通过双键与R₄的β位碳连接的氧代取代基。

本发明的其它化合物可使用标准酮处理方法从化合物A3获得，其中β位碳可从酮还原为式(I)化合物，其中X和Y都存在，或其中Z为化学键。酮处理方法的实例包括但不限于使用1)有机金属试剂，以形成烷氧基；2)羟胺，以形成亚氨基；和3)Lawesson氏试剂，以取代巯基，而不取代酮基(具有给所示COOH基团添加的合适保护基)。

化合物A2(其中R₆如上定义)可按照已知方法制备，如Katritsky等，Org.Prep.Proced.Int.，1990，22(2)，209-213；J.Am.Chem.Soc.，2002，124，9386-9387和Chem.Ber.，1963，96，3184-3194中描述的那些方法。在一个通用合成方法的一个实施方案中，化合物A4的R₅取代基为氢，而R₆取代基为乙氧基。

化合物A2(其中R₄为杂芳基)可用本领域技术人员已知的技术从市售的或已知的卤代烷基取代的杂芳基原料(如用以制备化合物33的3-溴甲基-5-氯-苯并噻吩)制得。

采用标准的偶联反应，使化合物A3与式(I)的R₁部分进行偶联。例如，当R₁为杂环上的仲胺时，环上氮可与A3进行偶联(类似于方案A中所示的反应，例如化合物A4中的环氮可与化合物A8进行偶联)。合适的保护基团可用来尽量减少不需要的副反应。当R₁为N(R₇R₈)时，也可进行与化合物A3的类似偶联反应，以使取代的胺与化合物A3的羧酸进行偶联。在本发明的一个实施方案中，提供了化合物A3与R₁(当R₁为N(R₇R₈)且R₈为杂环时)的偶联反应，以进一步说明本发明。

在方案A中，适当保护的氨基取代的杂环化合物A4(其中对于R₇被护氨基被氢原子取代，而对于R₈则被未取代的ad).杂环取代)与Q取代的R_8a化合物A5(其中Q为适当的离去基团(例如但不限于卤素原子)且R_8a为如以上R₈ ba).-bl)一览表中定义的取代基)在含有碱(例如但不限于三乙胺)的溶剂如DMF中的反应得到R_8b取代的化合物A6。

在一种通用合成方法的一个实施方案中，化合物A4的杂环部分通过与酰基氯化合物A5反应而在环氮原子上被进一步取代，其中Q部分为氯，并且其中R_8a部分为被选自C_1-8烷基、芳基、芳基(C_1-8)烷基、芳基(C_2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C_1-8)烷基或杂芳基(C_2-8)烯基的R_8b取代基取代的bc).羰基。在一个替代的实施方案中，通过与酰基氯化合物A5反应，可进行该反应，其中Q部分为氯，并且其中R_8a部分为被R_8b取代基取代的bl).磺酰基；其中R_8b如上定义。

在溶剂如THF中，化合物A6用碱如氢化钾处理，然后用R₇X烷基化试剂如碘代甲烷处理，得到化合物A7。通过在溶剂如CH₂Cl₂中，用酸如TFA处理除去Boc保护基，可从化合物A7获得胺化合物A8。通过用碱如Na₂CO₃水溶液处理，可获得化合物A8的游离碱。

通过标准偶联程序，在溶剂如CH₃CN中，使用常规试剂如DCC和HOBT，可从化合物A3和化合物A8制得化合物A9。在溶剂如吡啶中，用试剂如三甲基溴硅烷对化合物A9进行脱烷基化，然后用稀HCl处理，得到化合物A10(其中在一个通用合成方法的一个实施方案中，R₅乙基和R₆乙氧基被氢置换)。通过在溶剂系统如i-PrOH和水中，用一元胺或二元胺如三(羟基甲基)氨基甲烷处理化合物A10，可制得化合物A10的盐如目标化合物A11。

方案A

方案B

方案B说明了制备本发明化合物的一个替代的通用合成方法，所述方法通过将化合物A2(在一个替代的通用方法的一个实施方案中，化合物A2的R₅取代基为乙基，而R₆取代基为乙氧基)和R″M(其中R″M代表有机金属试剂如LiHMDS(六甲基二硅烷基氮化锂、四甲基胡椒酯锂或NaHMDS(六甲基二硅烷基氮化钠))加入到酸酐化合物A1中，来制备本发明化合物。

反应随后在约pH4至约pH6的pH下猝灭，得到烯醇化合物B1，其中对于式(I)化合物，Z为化学键，Y不存在，X为一个通过单键与R₄的β位碳连接的氧代取代基。本发明的其它化合物可使用标准酮操作方法从化合物B1获得，其中烯醇双键可被还原为酮；其中对于式(I)化合物，Y不存在，X为一个通过双键与β位碳连接的氧代取代基。然后可使用偶联试剂(例如但不限于氯甲酸酯(例如但不限于氯甲酸异丁酯)、氰尿酰氯、甲磺酰氯、氯磷酸二乙酯或其混合物)进行环合，以在碱例如但不限于Et₃N存在下形成取代的内酯中间体化合物B2。

在含有碱(例如但不限于碳酸氢钠、碳酸钾)的溶剂(例如但不限于CH₂Cl₂、THF或其混合物)中，使二羟基取代的杂环化合物B3(或其它酮和其它被护酮)与Q取代的R_8a化合物A5反应，得到R_8b取代的化合物B4。

化合物B4在溶剂(例如但不限于CH₂Cl₂、THF或其混合物)中用R₇NH₂处理，然后用氢化物还原试剂(例如但不限于NaBH(OAc)₃或用Pd、Pt或Ni催化剂氢化)进行还原胺化或氢化。用碱如Na₂CO₃水溶液猝灭反应，得到化合物A8的游离碱。

在溶剂(例如但不限于丙酮或MEK(甲乙酮)中，在DIEA(二异丙基乙胺)的存在下，化合物A9(与化合物B6成互变异构平衡)用A8化合物(或化合物B5即化合物A8的盐)使5元内酯环中间体化合物B2开环而制得。

用试剂(例如但不限于TBSBr(三甲基溴硅烷))在溶剂(例如但不限于CH₃CN或吡啶)中对化合物A9-化合物A6的平衡混合物进行脱烷基化，然后重结晶，得到化合物A10(其中R₅乙基被氢置换，R₆烷氧基被羟基置换)。通过在溶剂系统如EtOH和水的混合物中，用二胺如三(羟甲基)氨基甲烷处理化合物A10，制得化合物A10的盐如化合物A11(及其互变异构体)。

方案C

方案C说明了制备中间体化合物B2的一种替代方法，其中烯醇化合物B1通过将pH调节至约pH 1转变为游离酮酸化合物A3，然后通过标准偶联反应得到目标内酯中间体化合物B2。

方案C

方案D

方案D说明了制备质子化化合物B5的方法，其中化合物A8用酸HA(例如但不限于HCl、HBr或对甲苯磺酸)进行质子化，得到目标化合物B5，所述化合物B5可在与化合物B2反应中取代化合物A8使用。

方案D

具体合成实施例

按照以下实施例和反应顺序制备本发明的代表性具体化合物；作为说明，提供实施例和描述反应顺序的示意图，以帮助理解本发明，但不能将其解释为以任何方式限制随后的权利要求书中叙述的本发明。所描述的中间体也可用于后续实施例中，以生成本发明另外的化合物。这些反应可进一步进行优化以提高产率。本领域技术人员应当知道如何通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行常规改变而提高产率。

所有的化学药品都得自商业供应商，且不经进一步纯化就可以使用。¹H和¹³C NMR谱在Bruker AC300B(300MHz质子)或BrukerAM-400(400MHz质子)分光计上以Me₄Si为内标进行记录(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、br＝宽峰)。APCl-MS和ES-MS在VG Platform II质谱仪上记录。

实施例1

[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-哌啶基]氨基]羰基]

-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(化合物2)

在-78℃，在30分钟内，往2.5M正丁基锂的己烷溶液(40ml，0.1mol)与70ml THF混合所得的溶液中滴加1-萘基二乙基膦酸酯(化合物1A，28g，0.1mol)与60ml THF混合所得的溶液。搅拌30分钟后，通过固体加料漏斗在20分钟内将2，3-萘二甲酸酐(化合物1B，20g，0.1mol)分批加入到所得混合物中。加入完成后，让所得浆液逐渐升温至0℃并在此温度下再保持1.5小时。加入过量的NH₄Cl(饱和水溶液)，将所得混合物通过Celite 545垫过滤。所得滤液用200ml EtOAc萃取并分离各层。有机相在室温下减压浓缩(不干燥)，所得残余物用4X沸乙醚捣碎。所述残余物用200ml EtOAc处理，用2N HCl(水溶液)调至pH3并剧烈搅拌。分离各层，有机相用H₂O洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到24g为白色粉末的化合物1C：MS(ES)MH+＝477；HPLC：3.68min。

往含3.1ml三乙胺(22mmol)、化合物1D(4g，20mmol)与45mlDMF混合所得的溶液中加入化合物1E(3.8g，20mmol)。搅拌过夜后，将所得混合物过滤并减压浓缩。所得残余物溶于CH₂Cl₂中并依次用H₂O、Na₂CO₃(10％水溶液)、H₂O、KHSO₄(1N水溶液)和H₂O洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到6.0g为泡沫状物的化合物1F：MS(ES)MH⁺＝355。

氢化钾(2.3g 35％油分散体；20mmol)用己烷洗涤，然后用30mlTHF处理并冷却至0℃。往所得悬浮液中滴加化合物1F(5.9g，16.8mmol)与15ml THF混合所得的溶液。所得混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下再搅拌0.5小时。将所述混合物冷却至0℃并滴加碘代甲烷(15.7g，100mmol)。所得混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后升温至室温并再搅拌1.5小时。在0℃下缓慢加入过量的10％Na₂CO₃(水溶液)，减压除去挥发物。水层用EtOAc萃取三次，将合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到6.1g为泡沫状物的化合物1G。HPLC R_t＝3.76min，100％；MS(ES)MH+＝369。

将化合物1G(6.1g，16.5mmol)溶于15ml 1∶1的TFA∶CH₂Cl₂溶液中并在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物，将所得残余物溶于CH₂Cl₂中并用过量的10％Na₂CO₃(水溶液)处理。分离各层，水相用CH₂Cl₂萃取三次。将有机萃取物合并、干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到4.3g为粘稠油状物的化合物1H。HPLC R_t＝1.5min，100％；MS(ES)MH⁺＝269。

将化合物1C(4.9g，10.3mmol)、化合物1H(3.3g，12.3mmol)和HOBT(2.1g，15.4mmol)与100ml CH₃CN混合所得溶液用DCC(2.5g，12.3mmol)与7ml CH₃CN混合所得溶液处理。搅拌12小时后，加入5ml DIPEA，继续搅拌反应48小时。将所得混合物过滤并浓缩。所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶：CH₂Cl₂∶MeOH，梯度98∶1至95∶5)，得到6.9g化合物1I。HPLC R_t＝4.3min；MS(ES)MH+＝727。

往化合物1I与15ml吡啶混合所得的溶液中加入5ml三甲基溴硅烷。将所得混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩。所得残余物用过量的3N HCl(水溶液)处理，然后搅拌3小时。收集所得白色沉淀物并用水洗涤，然后用CH₃CN捣碎，得到5.1g化合物1J。HPLC R_t＝3.6min；MS(ES)MH+＝671。往化合物1J与50ml CH₃CN混合物所得溶液中加入三(羟甲基)氨基甲烷(0.9g，7.7mmol)与7ml H₂O混合所得溶液。将所得溶液过滤，所得滤液部分浓缩后冻干以除去大部分的CH₃CN。所得白色固体从i-PrOH重结晶，得到5.5g为灰白色固体的化合物2。HPLC：R_t＝3.6min，100％；MS(ES)MH+＝671；对C₄₀H₃₅N₂O₆P·1.0C₄H₁₁NO₃·1.0 i-PrOH·1.5H₂O的分析计算值：C，64.23；H，6.54；N，4.79；H₂O，3.08。实测值：C，63.93；H，6.40；N，4.85；H₂O，2.74。

对于实施例1，用Whatman 250-μm硅胶板进行TLC。用Analtech1000-μm硅胶GF板进行制备型TLC。用快速柱硅胶(40-63μm)进行快速柱色谱，用标准硅胶进行柱色谱。用三根串连在一起的WatersPrepPak^Cartridges柱(25×100mm，Bondapak^C18，15-20μm，125)进行HPLC分离；用Waters 486 UV检测器于254nm进行检测。用Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mm)进行分析型HPLC，用HewlettPackard 1100 UV检测器于254nm进行检测。由Robertson MicrolitLaboratories，Inc.进行微量分析。

按照实施例1的程序并替换适当的原料、化合物和试剂，也可以制备下列的本发明化合物1和化合物3-33：

化合物名称 MS m/e

(MH⁺)

(1) [2-[3-[[甲基(4-苯基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1- 592

(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(3) [2-[3-[[[1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基]甲 687

基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(4) [2-[3-[[[1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基] 771

羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸 (M^+Na)

(5) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡 651

咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代

乙基]-膦酸

(6) [2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌 647

啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-

膦酸

(7) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2- 564

萘基]乙基]-膦酸

(8) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 634

杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸

(9) [2-[3-[[甲基[1-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯 661

基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代

乙基]-膦酸

(10) [2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2- 715

丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-

氧代乙基]-膦酸

(11) [2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]- 621

2-萘基]-2-氧代-1-苯乙基]-膦酸

(12) [2-[3-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 594

(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(13) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙 690

烯基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘

基)-2-氧代乙基]-膦酸

(14) [2-[3-[[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 594

(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(15) [2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘 621

基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(16) [2-[3-[[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 621

(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(17) [2-[3-[(环己基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)- 516

2-氧代乙基]-膦酸

(18) [2-[3-[[甲基[1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]- 717

4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙

基]-膦酸

(19) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]- 550

2-萘基]乙基]-膦酸

(20) [2-[3-[[甲基[1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基]氨基] 587

羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(21) [2-[3-[(环戊基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)- 502

2-氧代乙基]-膦酸

(22) [2-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]甲基氨基]羰基]- 572

2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(23) [2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]- 685

2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸甲酯

(24) [2-[3-[[[1-[(6-羟基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨 687

基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(25) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[[3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基] 578

羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸

(26) [2-[3-[[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘 559

基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(27) [2-[3-[[甲基(4-甲基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1- 530

(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(28) [2-[1-[[甲基(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)氨基]羰 582

基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(29) [2-[3-[[甲基(4-苯基-3-环己烯-1-基)氨基]羰基]-2-萘 590

基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(30) [1-(1-萘基)-2-[3-[[[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基] 657

羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸

(31) [2-[2-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]苯 621

基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸

(32) [2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]- 669

2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亚膦酸甲酯

(33) [1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰 712

基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸

实施例2

化合物2的替代合成方法

将THF(四氢呋喃)(1081.0ml)和1-萘基二乙基膦酸酯化合物2B(223.0g，0.7612mol)在烧瓶中混合，然后用干冰-甲醇冷却浴冷却至约-20℃。将1M LiHMDS(1597.0ml，1.597mol)与THF混合所得的溶液加入到所述冷却的混合物中，同时保持温度在约-20℃，形成细浆液，然后将其再搅拌30分钟。在约1小时内分批加入2，3-萘二甲酸酐化合物2A(158.80g，0.7612mol)，同时保持所得混合物的温度在约-20℃。将加料漏斗和烧瓶壁用THF(100.0ml)冲洗，撤去冷却浴，将混合物温度升高至5℃达约1.5小时。一旦反应完成(由HPLC显示)，通过缓慢地加入6N HCl(422ml，2.34mol)将混合物的最终pH调至约pH5，同时将混合物的温度保持在约5℃。在约5℃下再搅拌混合物约30分钟，得到为细小白色固体的粗产物。用瓷过滤器过滤所述粗产物。接着将所得湿固体用水(1000.0ml)洗涤，留在过滤器中过夜，然后在70℃下干燥，得到二锂盐化合物2C(365.1g；质量产率：100.6％)。化合物2C不经纯化就可用于下一步。

将甲醇(2500.0ml)和水(360.0ml)加入到烧瓶中并搅拌。将化合物2C(365.1g，0.7612mol)加入到搅拌溶液中，用甲醇(100.0ml)冲洗烧瓶以形成浆液。将所得浆液在室温下搅拌30分钟，然后在2分钟内加入12N HCl(80.0ml，0.960mol)，此时所述浆液变成混浊溶液。将所得溶液在室温下搅拌直至开始结晶，然后冷却至约5℃达1小时，得到为白色颗粒状固体的粗产物。将所得产物过滤并用水(500.0ml)洗涤，然后在约50℃下真空干燥过夜，得到化合物2D(280g；质量产率：77.3％)。

将化合物2D(199.8g)和THF(2L)在烧瓶中混合，然后搅拌并冷却至约0℃至约5℃的温度。将NMM(4-甲基吗啉)(51.5ml)加入到烧瓶中，同时保持所得混合物的温度在约0℃至约5℃的温度范围内。然后再搅拌所述混合物15分钟或直到得到溶液。分批加入IBCF(氯甲酸异丁酯)(56ml)，同时保持所得混合物的温度在约0℃至约15℃的温度范围内。加入完成后，将混合物的温度升至约20℃至约25℃的温度范围内，然后搅拌1小时。一旦反应完毕，将NMM盐过滤、用THF(150ml)洗涤并让其干燥。然后在约10分钟内将所得滤液与正庚烷(2.5L)混合，接着在约20℃至约25℃的温度下搅拌约30-45分钟。在约10分钟内再加入正庚烷(1.5L)。然后将所得混合物冷却至约0℃至约5℃的温度并老化约1.5小时。将所得悬浮液过滤，用正庚烷(250ml)洗涤，让其风干约30分钟，然后在约45至约50℃的温度下真空干燥过夜，得到化合物2E(165g；质量产率：88.4％)。

将DCM(二氯甲烷)(600ml)和2-萘甲酰氯化合物2F(189.0g)在烧瓶中混合，搅拌直至溶解。然后通过加料漏斗加入4-哌啶酮盐酸盐水合物化合物2G(150g)和NaHCO₃(碳酸氢钠)(260.0g)。用DCM(300ml)冲洗漏斗，将所得混合物搅拌18小时。一旦反应完毕(由HPLC显示)，将水(2.6L)加入到烧瓶中，剧烈搅拌所得混合物以溶解NaHCO₃。约5至约10分钟之后，让各层在约30分钟之内分离。除去水层。再次加入NaHCO₃饱和水溶液(300ml)并将所得混合物搅拌约5至约10分钟。让各层在约30分钟之内分离，除去水层。加入水(300ml)，轻轻搅拌所得混合物约5至约10分钟。让各层在约30分钟之内分离，取出含有化合物2H的有机相(～960ml)(化合物2H在DCM中的浓度：235.98mg/ml；化合物2H在DCM中的质量计算值：226.54g；质量产率计算值：93.46％)。

将化合物2H(～50g，在DCM中～265mg/ml)和乙酸(4.9ml)在烧瓶中混合，所得混合物冷却至约0℃至约5℃的温度。分批加入溶于THF的2.0M MeNH₂(甲胺)(296ml)，同时保持所得混合物的温度在约0℃至约19℃的温度范围内。让所述混合物升温至环境温度并搅拌约30分钟。然后分批加入NaBH(OAc)₃(三乙酰氧基硼氢化钠)(51.4g)，同时保持所得溶液的温度在约19℃至约27℃的温度范围内。将所得混合物在约环境温度至约27℃的温度范围内老化40分钟。一旦反应完毕(由HPLC显示)，加入水(500ml)，同时保持溶液的温度低于约30℃。然后往所述混合物中加入氢氧化钠(115ml；5％w/v水溶液)，使pH从约pH10升至约pH11。将所述混合物剧烈搅拌约3至约10分钟。分离各层，除去水层。加入水(143ml)并将所得混合物搅拌约3至约10分钟。再分离各层，取出含有化合物2I的有机层(化合物2I在DCM中的浓度：0.229mg/ml；化合物2I在DCM中的质量计算值：45.18g；质量产率：85.3％)。

将化合物2I(150ml，0.069mol)与CH₂Cl₂∶THF(150ml；1∶8)配成溶液并真空浓缩成粘稠油状物，同时用冷却浴保持所得混合物的温度约为40℃或者低于40℃。往所述粘稠油状物中分批加入2-丁酮(320ml)，以将油状物转移到另一个烧瓶中。将所得混合物搅拌并加入EtN(i-Pr)₂(二异丙基乙胺)(11.0ml，0.063mol)和化合物2E(27.3g，0.057mol)。将所得混合物加热至约65℃达约6-7小时。一旦反应完毕(由HPLC显示)，将所述混合物冷却至环境温度并在约72小时至96小时内结晶(所述产物可能需要长达48小时才开始结晶，其浊点时间约为28小时)。将所述产物过滤并用丙酮(2×10ml)(每次洗涤)洗涤，然后在约75℃下真空干燥过夜，得到为白色粉末的化合物2J(31.4g；产率：75.1％)。

将化合物2J(10.0g)和乙腈(40ml)在氮气下加入到烧瓶中形成悬浮液。将所得悬浮液搅拌约5至约10分钟，然后在室温下通过加料漏斗在约10至约15分钟内加入三甲基溴硅烷(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌至少约1小时。一旦反应完毕(由HPLC显示)，将所得混合物转移到另一个漏斗，然后将其加入到水(250ml)中。在加入的同时将所得浆液剧烈搅拌，同时将保持在约20℃至约25℃。所述浆液进一步搅拌约1至约1.5小时，然后过滤并用水(2×15ml)洗涤。然后在约40℃的温度下将所得湿滤饼真空干燥过夜，得到为白色固体的粗产物化合物2K(10.2g)。

将化合物2K(110.0g，0.127mol)和甲醇(550ml)加入到烧瓶中形成浆液。将所得浆液在室温下搅拌约55分钟至约60分钟(加入MeOH后约5分钟内重结晶混合物产生浑浊溶液并在约30分钟后逐渐得到白色悬浮液)。加入丙酮∶水(1100ml；4∶1)溶液，所得悬浮液在室温下搅拌约180分钟至约190分钟，得到白色固体。将所得固体过滤并用水(3×350ml)洗涤，形成湿滤饼，然后在约30至约35℃下真空干燥过夜，得到为细小白色固体的重结晶化合物2K(82.3g；产率：96.1％)。

将重结晶化合物2K(30.0g，0.0431mol)和三(羟甲基)氨基甲烷(13.07g，0.107mol；透明白色结晶固体)在烧瓶中混合，加入乙醇(300ml)和水(30ml)。将所得溶液搅拌，15分钟后得到透明溶液。在约2小时至约3小时后形成稀悬浮液，在约3小时至约5小时后形成粘稠白色悬浮液(如果稀悬浮液在约3小时后没有形成，则所述混合物可能需要加入晶种以加强结晶)。所得悬浮液在室温下再搅拌约4小时。加入乙醇(180ml)将所得粘稠悬浮液稀释，然后过滤并用乙醇(120ml)洗涤，让其风干约30分钟，然后在约40℃下真空干燥约24小时至约67小时，得到为二氨基丁三醇盐的化合物2E(38.6g；产率：91.8％)(三(羟甲基)氨基甲烷∶化合物2E的比例为1.99∶1)。

对于实施例2，用Phenomenex Luna柱(15cm×4.6mm；5μ；于220nm进行检测)、Phenomenex Luna 5μC18(2)柱(4.6mm×250；于225nm进行检测)和Synergi 4μMAX-RP 80A柱(15cm×4.6 mm；于225nm进行检测)进行分析型HPLC。由Quantitative Technologies，Inc.进行微量分析。

实施例3

作为口服组合物的一个具体实施方案，将100mg实施例1的化合物2与足够细分的乳糖配制在一起，以提供580-590mg的总量，供填充尺寸O的硬胶囊用。

生物学实验实施例

按照本文描述的方法，可以确定本发明化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是作为组织蛋白酶G和糜蛋白酶抑制剂在治疗炎性疾病或丝氨酸介导的疾病中的效用。

实施例1

酶催化水解分析-组织蛋白酶G

使用在含水缓冲液(对于cat G为100mM Hepes，500mM NaCl，pH7.4；对于糜蛋白酶为450mM Tris，1800mM NaCl，pH8.0)中的人嗜中性粒细胞组织蛋白酶G(Athens Research and Technology)或人皮肤糜蛋白酶(Cortex Biochem)和显色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)(Bachem)，以及微量培养板读出仪(Molecular Devices)，采用分光光度法测定酶催化的水解速率。通过固定酶和底物的浓度(对于cat G为70nM酶、5mM底物；对于糜蛋白酶为10nM酶、0.7mM底物)而改变抑制剂的浓度，进行IC₅₀实验。在有或者没有抑制剂存在的情况下，于37℃加入酶30分钟后，运用软件程序Softmax(MolecularDevices)监测405nM的吸光度变化。通过比较无抑制剂样品与有抑制剂样品的初始反应斜率，计算出百分抑制率。采用四参数拟合逻辑斯谛模型确定IC₅₀值。术语“NT”表示未检测的化合物。

表4总结了本发明化合物对组织蛋白酶G和糜蛋白酶抑制的分析结果：

表4

化合物 IC₅₀(μM) n IC₅₀(μM) n

CatG 糜蛋白酶

1 0.083±0.014 7 0.0053±0.0019 8

2 0.081±0.009 70 0.0067±0.0018 70

3 0.068±0.019 2 0.072±0.008 3

4 0.090±0.020 5 0.0039±0.0001 4

5 0.072±0.021 5 0.2±0.4 6

6 0.067±0.014 4 0.0035±0.0015 2

7 0.210±0.050 12 0.008±0.022 1

8 0.130±0.010 11 0.0074±0.0022 8

9 0.053±0.015 5 0.011±0.003 2

10 0.053±0.016 5 0.014±0.006 5

11 4.9±2.8 2 0.032 1

12 0.179±0.038 10 0.0073±0.0017 10

13 0.064±0.008 3 0.004 1

14 0.230±0.030 6 0.010±0.001 9

15 0.075±0.030 5 0.017±0.005 3

16 0.190±0.020 7 0.0085±0.0023 7

17 0.098±0.026 4 0.0072±0.0015 6

18 0.028±0.006 3 0.0010 1

19 0.238±0.030 8 0.022±0.062 9

20 0.090±0.023 5 0.004±0.002 2

21 0.070±0.020 5 0.0096±0.0034 5

22 0.140±0.040 18 0.009±0.023 12

23 0.670 1 0.416 1

24 0.078±0.015 7 0.0035±0.0013 6

25 0.156±0.028 7 0.0097±0.0035 7

26 0.096±0.018 3 0.015±0.001 3

27 0.070±0.010 4 0.0051±0.0022 4

28 0.400±0.090 11 0.036±0.011 10

29 0.150±0.030 13 0.0082±0.0028 10

IC₅₀(μM) n IC₅₀(μM) n

化合物

CatG 糜蛋白酶

30 0.590±0.040 2 0.0158±0.0008 2

31 ＞100.0 1 14.95±0.67 2

32 0.86±0.03 2 0.31 1

33 0.121±0.007 2 0.001±0.000 2

实施例2

绵羊哮喘模型中的抗哮喘效应

在猪蛔虫抗原诱导的清醒绵羊哮喘反应的确证模型中评价化合物2对治疗哮喘的功效(Abraham，W.M.，变应性绵羊中变应原诱导的早期气道反应和晚期气道反应和抗原诱导的气道反应过度的药理学，Pulmonary Pharmacology，1989，2，33-40)。

实验方案

对卡巴胆碱气雾剂的基线剂量反应曲线在抗原攻击前1-3天获得。测取特异性肺抗性(SR_L)的基线值，且在抗原攻击前的规定时间给予绵羊规定量(mg)的试验化合物(为吸入气雾剂)。测得给药后的SR_L值，然后用猪蛔虫抗原攻击绵羊。在攻击后立即、1-6小时内每小时、6¹/₂-8小时内每半小时测定SR_L值。攻击后24小时测SR_L值，接着用卡巴胆碱攻击后24小时，测量气道反应过度。

作为气雾剂的化合物2以0.1mg/kg/剂连续给予三天，每天给药两次(BID)，然后在第四天抗原攻击前0.5小时再给予一剂。在零时间点进行猪蛔虫抗原攻击。

图1显示早期气道反应(抗原攻击后0-2小时)显著减低，而晚期气道反应(抗原攻击后6-8小时)被完全阻断(n＝4只绵羊/组)。

图2显示抗原攻击后24小时时测得的气道反应过度延迟同用卡巴胆碱攻击所测得的一样也被完全阻断。

除阻断气道抗性的增加以外(如表5所示)，化合物2也阻断取自这些绵羊的支气管-肺泡灌洗(BAL)液中炎性细胞数目的升高。

表5

治疗

组/时间 BAL细胞计数(×1000/ml)

基线嗜中性粒细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞巨噬细胞

基线 22.04±12.89 4.82±1.74 6.29±3.98 172.2±20.8

抗原攻击后 24.55±14.08 13.39±5.44 61.58±29.87 209.3±44.7

8h

抗原攻击后 111.7±38.9 36.30±15.68 168.4±95.1 245.6±20.4

24h

化合物2(1.0mg/kg×4天)(最后一次剂量-抗原攻击前30分钟)

基线 12.66±2.07 3.1 5±0.79 0.00 69.06±1.97

抗原攻击后 3.17±0.65 4.16±1.10 0.37±0.32 77.85±2.36

8h

抗原攻击后 3.86±0.95 3.72±0.77 0.04±0.03 75.16±2.71

24h

虽然前述说明书叙述了本发明的原理、提供了用于说明的实施例，但是人们将会理解，本发明的实施包括在以下权利要求书范围内进行的所有通常的变化、改进和/或修改及其等同实施方案。

Claims

1.一种式(I)化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

其中

R₁选自其中R₁的杂环的连接点为环氮原子的杂环和-N(R₇R₈)；其中所述杂环任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：

c).芳基；

d).杂芳基；

e).氰基；

f).卤基；

g).羟基；

h).硝基；和

R₇选自氢、C_1-8烷基和C_2-8烯基；

R₈选自以下基团：

aa).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基；

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基，其中R₈的连接点为环碳原子；

其中ab).环烷基、ac).环烯基和其中ad).杂环基含有至少一个环氮原子的ad).杂环基取代基以及aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：

ba).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：带有两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基的氨基、(卤基)_1-3和羟基；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bj).硝基；

bk).任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基；和

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基、末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代的C_1-4烷氧基、被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、卤基、羟基和硝基的取代基取代；

并且条件是与ad).杂环基环氮原子连接的任选取代基不选自bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).卤基、bi).羟基和bj).硝基；

R₄选自末端碳原子任选被一个选自芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-4烷基、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自C_1-4烷基、被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代；

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cb).末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

da).末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

R₅选自氢和末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基和任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代的芳基；

X和Y独立选自氢，末端碳原子任选被一个选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基，末端碳原子任选被一个选自芳基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷氧基，C_2-8链烯氧基，环烷基，杂环基，芳基，芳氧基，杂芳基和羟基；任选X和Y与连接的碳稠合形成螺环烷基或杂环部分；且任选Y不存在；其中X为一个选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基的通过双键连接的取代基；且

Z选自化学键、氢和C_1-8烷基；如果Z为化学键，其中Z与连接X的碳形成双键，则Y不存在，且X为一个选自氢、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基和羟基的通过单键连接的取代基。

2.权利要求1的化合物，其中Y不存在，且X为一个选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基的通过双键连接的取代基。

3.权利要求1的化合物，其中Y不存在，且X为一个选自O、亚氨基和羟基亚氨基的通过双键连接的取代基。

4.权利要求1的化合物，其中Y不存在，且X为通过双键连接的O。

5.权利要求1的化合物，其中Z选自氢和C_1-4烷基。

6.权利要求1的化合物，其中Z为氢。

7.一种式(Ia)化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

其中

R₇选自氢、C_1-8烷基和C_2-8烯基；且

R₈选自以下基团：

aa).末端碳原子任选被一个选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、带有两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基的氨基、(卤基)_1-3和羟基；

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基，其中R₈的连接点为环碳原子；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bj).硝基；

bk).任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基；和

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基，末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代的C_1-4烷氧基，被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基，卤基，羟基和硝基的取代基取代；

并且条件是与ad).杂环基环氮原子连接的任选取代基不选自bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).卤基、bi).羟基和bj).硝基。

8.权利要求7的化合物，其中R₇选自氢、C_1-4烷基和C_2-4烯基。

9.权利要求7的化合物，其中R₇选自氢和C_1-4烷基。

10.权利要求7的化合物，其中R₇选自氢和甲基。

11.权利要求7的化合物，其中R₈选自：

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基，其中R₈的连接点为环碳原子；

其中ab).环烷基、ac).环烯基和其中ad).杂环基含有至少一个环氮原子的ad).杂环基取代基以及aa).取代基的环烷基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：

bb).C_1-8烷氧基；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bk).杂环基；和

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、卤基和羟基取代基取代；

并且条件是与ab).杂环基环氮原子连接的任选取代基不选自bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).卤基、bi).羟基和bj).硝基。

12.权利要求7的化合物，其中R₈选自aa).环烷基(C_1-4)烷基、ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基，其中R₈的ad).杂环基的连接点为环碳原子；其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基取代基和aa).取代基的环烷基部分任选被1-2个独立选自ba).C_1-4烷基，bc).被一个选自C_1-4烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基和芳基(C_2-4)烯基的取代基取代的羰基和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷基的取代基取代。

13.权利要求7的化合物，其中R₈选自aa).金刚烷-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基，其中R₈的吡咯烷基和哌啶基的连接点为环碳原子；其中ab).环己基、ac).环己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自ba).C_1-4烷基，bc).被一个选自C_1-4烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基和芳基(C_2-4)烯基的取代基取代的羰基和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷基的取代基取代。

14.权利要求7的化合物，其中R₈选自aa).金刚烷-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac)环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基，其中R₈的吡咯烷基和哌啶基的连接点为环碳原子；其中ab).环己基、ac).环己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自ba).甲基、ba).叔丁基、bc).甲基羰基、bc).叔丙基羰基、bc).苯基羰基、bc).萘基羰基、bc).苯乙基羰基、bc).苯乙烯基羰基和bd).苯基的取代基取代；并且其中bd).苯基取代基和bc).取代基的苯基和萘基部分任选被1-2个独立选自甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、氟、溴、羟基和三氟甲基的取代基取代。

15.权利要求7的化合物，其中所述式(Ia)化合物选自：

[2-[3-[[甲基(4-苯基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[(环己基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[(环戊基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[[1-[(6-羟基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基(4-甲基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[1-[[甲基(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基(4-苯基-3-环己烯-1-基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；和

[1-(1-萘基)-2-[3-[[[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸。

16.权利要求15的化合物，其中使所述式(Ia)化合物与药学上可接受的阳离子接触以形成盐。

17.权利要求16的化合物，其中所述阳离子选自铝、氨、苯乍生、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾水溶液、普鲁卡因、奎宁、SHE、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和锌。

18.权利要求17的化合物，其中所述阳离子选自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-赖氨酸、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇钾、氢氧化钾水溶液、普鲁卡因、奎宁、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺和氨基丁三醇。

19.权利要求18的化合物，其中所述阳离子选自叔丁胺、NH₄OH和氨基丁三醇。

20.权利要求19的化合物，其中所述阳离子为氨基丁三醇。

21.权利要求15的化合物，其中所述化合物是[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸。

22.权利要求21的化合物，其中使所述化合物与药学上可接受的阳离子接触以形成盐。

23.权利要求22的化合物，其中所述阳离子选自叔丁胺、NH₄OH和氨基丁三醇。

24.权利要求21的化合物，其中使所述化合物与氨基丁三醇接触以形成二代盐。

25.一种式(Ib)化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

式(Ib)

其中

R₁为杂环，其中R₁的杂环的连接点为环氮原子；其中所述杂环任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：

c).芳基；

d).杂芳基；

e).氰基；

f).卤基；

g).羟基；

h).硝基；和

并且其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基的杂芳基部分以及c).芳基和d).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、卤基、羟基、硝基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基。

26.权利要求25的化合物，其中R₁为任选被以下取代基取代的其中R₁的杂环的连接点为环氮原子的杂环：a).芳基(C_1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基，其任选被1-2个独立选自氧代和芳基的取代基取代且任选与连接的碳稠合形成螺杂环部分；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任选被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基和(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基的取代基取代。

27.权利要求25的化合物，其中R₁为任选被以下取代基取代的其中R₁的杂环的连接点为环氮原子的杂环：a).芳基(C_1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基，其任选被两个独立选自氧代和芳基的取代基取代且任选与连接的碳稠合形成螺杂环部分；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任选被1-2个独立选自C_1-4烷氧基和芳基的取代基取代。

28.权利要求25的化合物，其中R₁选自吡咯烷基和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基的连接点为环氮原子，所述吡咯烷基和哌啶基任选被一个选自a).苯乙基、c).任选被甲氧基取代的苯基、d).苯并噻唑基和i).任选被两个独立选自氧基和苯基的取代基取代且任选与连接的碳稠合形成螺部分的咪唑烷基的取代基取代。

29.权利要求25的化合物，其中R₁选自吡咯烷基和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基的连接点在1位上为环氮原子，所述吡咯烷基和哌啶基任选被一个选自a).苯乙基、c).任选被甲氧基取代的苯基、d).苯并噻唑基和i).任选被两个独立选自氧基和苯基的取代基取代且任选与连接的碳稠合形成螺部分的咪唑烷基的取代基取代。

30.权利要求25的化合物，其中所述式(Ib)化合物选自：

[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；

[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；

[2-[3-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；和

[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[[3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸。

31.一种式(Ic)化合物、及其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和盐：

式(Ic)

其中

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

R₅选自氢和末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基和任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代的芳基；且

32.权利要求31的化合物，其中R₂和R₃独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cc).C_1-4烷氧基、cd).C_2-4烯基、ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、cf).卤基和cg).羟基；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自萘和蒽；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

33.权利要求31的化合物，其中R₂和R₃独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cd).C_2-4烯基、cf).卤基和cg).羟基；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统为萘；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

34.权利要求31的化合物，其中所述多环系统为萘。

35.权利要求31的化合物，其中R₄选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自C_1-4烷基、被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代。

36.权利要求31的化合物，其中R₄选自芳基和杂芳基，其中杂芳基任选被1-4个独立选自C_1-4烷基、被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代。

37.权利要求31的化合物，其中R₄选自苯基、萘基和苯并噻吩基，其中苯并噻吩基任选被1-2个卤素取代基取代。

38.权利要求31的化合物，其中R₄选自苯基、萘基和苯并噻吩基，其中苯并噻吩基任选被氯取代基取代。

39.权利要求31的化合物，其中R₅选自氢和末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_{1- 3}和羟基的取代基取代的C_1-4烷基。

40.权利要求31的化合物，其中R₅选自氢和C_1-4烷基。

41.权利要求31的化合物，其中R₅选自氢和甲基。

42.权利要求31的化合物，其中R₅为氢。

43.权利要求31的化合物，其中R₆选自C_1-4烷基、芳基(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、芳基(C_1-4)烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4链烯氧基、芳基(C_2-4)烯基、芳基(C_2-4)链烯氧基、芳基、芳氧基和羟基。

44.权利要求31的化合物，其中R₆选自甲基、甲氧基、苯氧基和羟基。

45.权利要求31的化合物，其中R₆选自甲基和羟基。

46.权利要求31的化合物，其中所述式(Ic)化合物选自：

[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代-1-苯乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸甲酯；

[2-[2-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]苯基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；

[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亚膦酸甲酯；和

[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸。

47.权利要求46的化合物，其中所述化合物是[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亚膦酸甲酯。

48.一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括在合适的条件下，使式(A)的第一种化合物：

式(A)

与选自式(B)和式(C)的第二种化合物进行偶联：

式(B) 式(C)

式(D) 式(E)

其中

R₇选自氢、C_1-8烷基和C_2-8烯基；

R₈选自以下基团：

ab).环烷基；

ac).环烯基；和

ad).杂环基，其中R₈的连接点为环碳原子；

bd).芳基；

be).杂芳基；

bf).被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基；

bg).氰基；

bh).卤基；

bi).羟基；

bj).硝基；

bk).任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基；和

其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-8烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-4烷基，末端碳原子任选被一个选自(卤基)_1-3的取代基取代的C_1-4烷氧基，被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基，卤基，羟基和硝基；

R₄选自末端碳原子任选被一个选自芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-4烷基、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自C_1-4烷基、被两个独立选自氢和C₁₄烷基的取代基取代的氨基、氰基、卤基、羟基和(卤基)_1-3(C_1-8)烷基的取代基取代；

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

X选自O、S、亚氨基、(C_1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基；且

Z选自化学键、氢和C_1-8烷基；如果Z为化学键，其中Z与连接X的碳形成双键，则X选自氢、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基和羟基。

49.权利要求48的方法，其中所述式(A)的第一种化合物选自式(A′)化合物：

式(A′)

其中R_8b选自C_1-8烷基、芳基、芳基(C_1-8)烷基、芳基(C_2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_2-8)烯基。

50.权利要求48的方法，其中所述式(B)的第二种化合物选自式(B′)化合物：

式(B′)

51.权利要求48的方法，其中在选自丙酮和甲乙酮的溶剂存在下进行所述偶联。

52.权利要求48的方法，其中在约65℃的温度下进行所述偶联。

53.权利要求52的方法，其中在约65℃的温度下进行所述偶联达约6小时至约7小时。

54.权利要求48的方法，其中所述第三种化合物是纯化的。

55.权利要求54的方法，其中所述纯化是通过结晶。

56.权利要求48的方法，其中选自式(D)和式(E)的第三种化合物可在合适的条件下被水解，以将R₅转化成H，而将R₆转化为OH；其中

R₅选自末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基和任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代的芳基；且

R₆选自C_1-8烷基、芳基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基、芳基(C_1-8)烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8链烯氧基、芳基(C_2-8)烯基、芳基(C_2-8)链烯氧基、芳基和芳氧基。

57.权利要求48的方法，其中使所述式(D)化合物或式(E)化合物与阳离子接触以形成盐。

58.权利要求57的方法，其中所述阳离子选自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-赖氨酸、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇钾、氢氧化钾水溶液、普鲁卡因、奎宁、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺和氨基丁三醇。

59.权利要求57的方法，其中所述阳离子按足以主要产生二代盐的量提供。

60.一种式(C)化合物，

式(C)

其中

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

R₅选自氢和末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基以及任选被1-4个独立选自C_1-8烷基和卤基的取代基取代的芳基；且

61.权利要求60的化合物，其中R₂和R₃在相邻碳原子上与苯环连接且独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cc).C_1-4烷氧基、cd).C_2-4烯基、ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、cf).卤基和cg).羟基；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自萘和蒽；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

62.权利要求60的化合物，其中R₂和R₃在相邻碳原子上与苯环连接且独立选自ca).氢、cb).C_1-4烷基、cd).C_2-4烯基、cf).卤基和cg).羟基；任选R₂和R₃一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统为萘；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).卤基和de).羟基的取代基取代。

63.权利要求60的化合物，其中所述多环系统为萘。

64.权利要求60的化合物，其中

R₂和R₃在相邻碳原子上与苯环连接且一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自萘和蒽；并且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自da).C_1-4烷基、db).C_1-4烷氧基、dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).卤基和de).羟基的取代基取代；

R₄为芳基；

R₅选自氢和末端碳原子任选被一个选自被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基、(卤基)_1-3和羟基的取代基取代的C_1-8烷基；且

R₆为C_1-8烷氧基。

65.权利要求60的化合物，其中

R₂和R₃在相邻碳原子上与苯环连接且一起形成至少一个与苯环稠合的环；从而提供多环系统；其中所述多环系统选自萘和蒽；

R₄为选自苯基、萘基和苯并噻吩基的芳基，其中苯并噻吩基任选被1-2个卤素取代基取代；

R₅选自氢和C_1-4烷基；且

R₆为选自甲基、甲氧基、苯氧基和羟基的C_1-8烷氧基。

66.一种制备式(C)的苯并内酯的方法，所述方法包括

a)在碱金属(M)存在下，在合适的条件下，使式(F)的酸酐，

式(F)

与式(G)化合物反应，

式(G)

得到式(H)化合物，

式(H)

b)并且使式(H)化合物在适合形成式(C)的苯并内酯的条件下进行反应，

式(C)

其中

R₂和R₃与苯环连接且独立选自以下基团：

ca).氢；

cd).C_2-4烯基；

ce).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

cf).卤基；和

cg).羟基；

dc).被两个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代的氨基；

dd).卤基；

de).羟基；和

df).硝基；

67.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

68.一种制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合在一起。

69.一种治疗需要治疗的患者的炎性疾病或丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

70.权利要求69的方法，其中所述炎性疾病或丝氨酸蛋白酶介导的疾病选自肺部炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎、肾小球性肾炎、术后粘连形成、再灌注损伤、高血压、心脏肥大性心肌梗塞、动脉硬化、视网膜病和血管再狭窄。

71.权利要求69的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。

72.权利要求69的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的权利要求67的组合物。

73.权利要求72的方法，其中权利要求67的组合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。

74.一种治疗需要治疗的患者的哮喘的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

75.权利要求74的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。