CN1602854A - 一种新的紫杉醇静脉注射用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有良好抗癌作用的紫杉醇静脉注射用乳剂，通过大大降低Cremophor EL的用量，减少了紫杉醇对人体正常细胞的毒副作用，并显著降低了市售紫杉醇注射液由于大量使用聚氧乙烯蓖麻油助溶剂带来的副作用，病人耐受性好，稳定性和水溶性提高；并公开了该制剂的可工业化实施方法，所有原料均为静脉注射级，产品安全可靠。

Description

一种新的紫杉醇静脉注射用制剂

技术领域    本发明涉及一种新的紫杉醇静脉注射用乳剂的配方。

背景技术    紫杉醇(paclitaxel)是1971年美国化学家Wani等从红豆衫树皮中提取、分离出的高抗癌活性紫杉烷二萜化合物。它是细胞周期特异性药物，可促进微管双聚体装配成微管，使微管异常聚合抑制其解聚，从而障碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。1992年紫杉醇被美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等治疗，商品名为Taxol^。由于紫杉醇作用机制明确，疗效显著，从申报到FDA批准仅用了5个月时间，创造了美国新药审批时间最短的记录。Taxol^被批准上市后立即成为全球性最热点的抗癌新药，被誉为近15年来发现的最主要的抗癌药物，并预测在今后10-15年内仍然会保持抗癌药物的主导地位。2000年世界最畅销的抗癌药物和生物药物中Taxol^名列第一，其年销售额超过10亿美元。我国在90年代初仿制成功，其商品名为紫素^、泰素^等。在中国肿瘤医院的临床应用中，紫杉醇已成为首选的化疗药物。

紫杉醇本身几乎不溶于水(溶解度仅为0.006mg/mL)。如上述几种临床用制剂，均以乙醇作溶剂，同时为避免稀释后不析出药物结晶，处方中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)为增溶剂，处方组成为：每支安瓿瓶含紫杉醇30mg，乙醇2.5ml，Cremophor EL 2.5ml。临床使用时按比表面积150-175mg/m²给药，一次给药约210——270mg，用萄葡萄注射液稀释后静滴。

现有紫杉醇制剂在临床使用过程中存在以下问题：

过敏反应：处方中含有大量的表面活性剂Cremophor EL，使用后可引起体内组胺释放，表现为严重的过敏反应。为此，在临床使用时，需先使用抗组胺药物以减轻Cremophor EL造成的严重过敏反应。所有病人必须事先应用预防过敏的药物，通常在给予紫杉醇注射液之前的10-12小时，先口服地塞米松520mg，在滴注之前30分钟再肌注或口服苯海拉明50mg，静脉注射西米替丁300mg或雷明替丁50mg；结果是临床上应用起来非常不方便，给病人带来很大的痛苦。

近年来，国内外药学工作者致力于研究紫杉醇新的给药系统，以提高疗效，降低毒副作用。如用于全身给药的紫杉醇脂质体、紫杉醇的环糊精包合物，供局部给药的紫杉醇微球制剂和凝胶制剂，供口服给药的紫杉醇微乳制剂等。新的给药系统均不含表面活性剂Cremophor EL，因此，可避免超敏反应的发生。但目前这些新制剂多数尚处于实验室的研究阶段，作为注射给药的脂质体还存在不稳定，易泄漏，成本高，大生产难等问题。

为提高紫杉醇用药的安全性和用药的顺应性，我们对紫杉醇的新剂型：紫杉醇静脉注射用乳剂进行了全面地研究。新处方所选用的辅料全部为静脉注射级，特别是处方中大幅度地降低了聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的用量，通过与其它表面活性剂合用，制成了比较稳定的乳剂，基本消除了聚氧乙烯蓖麻油带来的过敏反应，以解决目前紫杉醇注射液存在的最大问题。

自50年代乳剂输液相继问世以来，以乳剂作为载体的给药系统的研究已经有重大进展。乳剂能增加难溶性药物的溶解度和稳定性，某些药物制成乳剂注射给药可减轻其刺激性和毒副作用。近年已有含药乳剂上市，如阿斯利康公司生产的得普利麻(异丙酚静脉注射乳剂)；榄香烯静脉注射乳剂治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌，可使多数病人治疗后精神、体力、睡眠和食欲得到改善，生存质量提高；鸦胆子油乳剂进行前列腺体内注射加静脉滴注治疗中、晚期前列腺癌等。乳剂具有低黏度、稳定、吸收迅速等特点，并提高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床前景广阔。乳剂有以下特点：

(1)作为油相的精制豆油及作为乳剂的磷脂对人体无毒，在体内可完全生物降解和吸收；

(2)大生产的技术已经解决

(3)性质稳定；

(4)静注后不产生超过人体标准的渗透压。

发明内容    本发明的目的是显著降低现有紫杉醇注射液中Cremophor EL的用量，以减少它所带来的毒副作用，提供更安全的紫杉醇注射剂。

本发明涉及一种新的紫杉醇静脉注射用制剂，其特征是将难溶性的紫杉醇、注射用油、部分表面活性剂等溶解于乙醇中，制成紫杉醇的预乳化浓缩液(A)；将不易溶于乙醇的乳化剂溶解于注射用水中(B)，A、B分别包装。在临用前，用5％葡萄糖注射液稀释溶液B，再把溶液A加入其中形成乳剂。

本发明涉及一种新的紫杉醇静脉注射用制剂，其特征是制剂(溶液A和溶液B)中，紫杉醇为1-2％，植物油为2-5％，乳化剂为60-80％，有机溶剂为13-37％。上述原辅料的比例为重量百分比。

所述乳化剂可以是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、Tween 60、Pluronic F68、Cremophor EL，或它们的混合物。

所述有机溶剂是甘油、乙醇、丙二醇，或他们的混合物。

所述植物油是玉米油、大豆油、芝麻油、红花油，或它们的混合物。

优选的制剂是将有效量的紫杉醇加入到预定体积的、足以溶解所有紫杉醇的乙醇中，向该制剂中加入所需的易溶于有机溶剂的乳化剂和注射用油，然后包装制成该预乳化浓缩液。将不易溶于有机溶剂的乳化剂溶解于注射用水中，然后包装。在给药前，先用5％葡萄糖注射液稀释含乳化剂的注射用水，再把预乳化浓缩液加入稀释的含乳化剂的注射用水中，形成乳剂。

实施例1

处方：

紫杉醇                    0.24g

乙醇                      6.4g

卵磷脂                    4.5g

大豆油                    0.64g

Cremophor EL              6.32g

Pluronic F68              4.5g

5％葡萄糖溶液             500ml

制法：

将紫杉醇0.24g溶解于6.4g的乙醇中，再加入卵磷脂4.5g、大豆油0.64g和Cremophor EL 6.32g，使它们混合均匀形成预浓缩液。将Pluronic F68 4.5g溶于水中。配制乳液时先把Pluronic F68水溶液溶解于500ml葡萄糖溶液中，再加入预浓缩液震摇，形成乳剂。

实施例2

处方：

紫杉醇                     0.24g

乙醇                       8g

卵磷脂                        4g

玉米油                        0.8g

Cremophor EL                  8g

Pluronic F68                  4.5g

5％葡萄糖溶液                 500ml

制法：

将紫杉醇0.24g、乙醇8g、卵磷脂4g、大豆油0.8g和Cremophor EL 8g合均匀形成预浓缩液。将Pluronic F68 4.5g溶于水中。配制乳液时先把PluronicF68水溶液溶解于500ml葡萄糖溶液中，再加入预浓缩液震摇，形成乳剂。

实施例3

急性刺激性试验

实验动物：健康豚鼠，雌雄各半，体重250-350g，每组8只；

受试药物：10％牛血清白蛋白，注射量为0.5ml，作为阳性对照；紫杉醇注射液的空白溶剂，给药剂量为4mg/kg；自制乳剂的空白溶剂，剂量为4mg/kg；5％葡萄糖注射液，注射量0.5ml，作为阴性对照。

按药理学实验讲义方法进行试验。

实验结果：阳性对照组实验动物出现严重的急性过敏性反应，如竖毛、抓鼻、咳嗽、颤抖、呼吸困难等。紫杉醇注射液的空白溶剂组实验动物出现3级急性过敏性反应，如多次抓鼻，多次颤抖，喷嚏，竖毛，抽搐，呼吸困难，两例动物出现大小便失禁；自制乳剂空白溶剂组实验动物出现1级反应，如部分出现竖毛；葡萄糖注射液组实验动物呈阴性反应。

结论：根据豚鼠过敏反应级数标准，反应级数达2级以上(包括2级)时，判定该供试品过敏反应试验呈阳性。注射剂量为4mg/kg的紫杉醇注射液的空白溶剂，实验动物呈阳性反应；注射剂量为4mg/kg的自制乳剂空白溶剂，实验动物呈阴性反应。此结果表明，由于大大减少了原制剂中Cremophor EL的用量，自制乳剂空白溶剂的急性刺激性明显低于紫杉醇注射液的空白溶剂。

Claims (5)

1.一种紫杉醇静脉注射用乳剂，其特征是以下药物为原料：紫杉醇，植物油，乳化剂，有机溶剂。

2.根据权利要求1的紫杉醇静脉注射用乳剂，其特征是所述乳化剂可以是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、Tween 60、Pluronic F68、Cremophor EL，或它们的混合物。

3.根据权利要求1的紫杉醇静脉注射用乳剂，其特征是所述有机溶剂是甘油、丙二醇、乙醇，或它们的混合物。

4.根据权利要求1的紫杉醇静脉注射用乳剂，其特征是所述植物油是玉米油、大豆油、芝麻油、红花油，或它们的混合物。

5.一种静脉注射用乳剂的包装方式，其特征是将预乳化浓缩液与含乳化剂的水溶液分别包装于适当大小的玻璃安瓿中。