CN1694884A - Ⅰ晶型、ⅱ晶型、ⅲ晶型泛昔洛韦及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供命名为I晶型、II晶型和III晶型的新晶型无水泛昔洛韦及其制备方法。

Description

I晶型、II晶型、III晶型泛昔洛韦及其制备方法

                  相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§1.119(e)要求2002年8月26日申请的临时申请顺序号60/406,173和2002年10月29日申请的临时申请顺序号60/422,243的权益，所述临时申请的公开内容通过引用全部结合到本文中。

                       发明领域

本发明涉及晶型泛昔洛韦及其制备方法。

                       发明背景

PCT WO 97/29108和EP 0 885 223 B1描述了无水泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物。以下文献记载了泛昔洛韦一水合物的晶体学数据：Nucleosides & Nucleotides 9(4)：499-513(1990)。

不同晶型的泛昔洛韦可能有不同的固态物理性能、热稳定性、制备成本、溶解特性和生物利用度。

药用化合物新晶型的发现为改善药品的性能特征提供了机会。它扩大了物料的组分，使制剂科学家有可能设计出例如具有靶向释放分布型或其它所需特征的药物剂型。因发现有用化合物的新晶型而扩大这种组分，显然是有利的。有关多晶型物以及多晶型物的药学应用的综述，可参见 G.M.Wall，Pharm Manuf 3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone， J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian， J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有所述文献都通过引用结合到本文中。

多晶型化合物的固态物理性能包括例如粉碎固体的流动性。流动性会影响加工成药品过程中操作的容易性。如果粉状化合物的颗粒相互不易流动，则制剂专家必须考虑这一事实，在开发片剂或胶囊剂时，可能有必要使用助流剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。

多晶型化合物的另一个重要固态性能是其在水性介质中的溶出率。患者胃液中活性成分的溶出率可能影响治疗效果，因为溶出率会影响口服给药的活性组分到达患者血流速率的上限。溶出率也是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药剂时需要考虑的。化合物的固态形式也可影响它的压缩性能及贮存稳定性。这些实际物理特征受晶胞中分子构象和取向的影响，进而限定了特定的多晶型物的晶型。

多晶型物具有不同于非晶型物料或另一种多晶型物的热力学特征。在实验室，热力学特性可通过例如毛细管熔点、热重分析法(TGA)和示差扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于某些多晶型物与其它多晶型物的区分。特定的多晶型物也可产生特定的可通过例如X射线粉末衍射图、固态¹³C NMR光谱学和红外线光谱学检测的光谱特性。

一直需要寻找可提供良好药用组合物的更好晶型的泛昔洛韦，例如因其良好稳定性、易操作性等类似特性而适用于片剂或胶囊剂的晶型。

                         发明概述

本发明提供三种新晶型的泛昔洛韦。

本发明提供命名为I晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现XRD峰。

本发明提供命名为II晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在16.2°和16.4°±0.2°2θ出现XRD峰。

本发明提供命名为III晶型的晶型泛昔洛韦，为甲醇溶剂合物，其特征在于在6.6°和13.0°±0.2°2θ出现XRD峰。

本发明还提供I晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现XRD峰，其结晶固体中含有低于约5％(重量)的其它晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨；b)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步聚：a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨；b)分离I晶型泛昔洛韦，其中所分离的结晶固体就是I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)将III晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃，特别是约60℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)将泛昔洛韦一水合物加热到约40℃至约80℃，特别是约60℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)将II晶型泛昔洛韦、或者I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物加热到约40℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步聚：a)将选自以下的晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃：III晶型泛昔洛韦、泛昔洛韦一水合物以及I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物；b)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)提供溶于选自以下有机溶剂的II晶型泛昔洛韦溶液：二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚/二氯甲烷混合物、二氯甲烷/甲苯混合物、乙酸乙酯/甲苯混合物、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；b)冷却该溶液；c)分离I晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备II晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)提供溶于选自乙醇和正丁醇的有机溶剂的泛昔洛韦溶液；b)冷却该溶液；c)分离II晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备II晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤：a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液：氯仿、乙酸乙酯、乙醚/二氯甲烷混合物、四氢呋喃、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；b)冷却该溶液；c)分离II晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物。

本发明提供一种制备III晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：a)将无水泛昔洛韦在甲醇中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦。

本发明提供一种制备III晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤：a)将无水泛昔洛韦在乙醇中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物。

本发明提供一种制备结晶固体泛昔洛韦一水合物的方法，所述方法包括下述步骤：a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液：乙腈、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇/水混合物、丙酮/水混合物、二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基乙酰胺/水混合物、乙腈/水混合物、甲醇/水混合物、四氢呋喃/水混合物和异丙醇/水混合物；b)冷却该溶液；c)分离结晶固体泛昔洛韦一水合物。

本发明提供一种制备III晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物的方法，所述方法包括下述步骤：a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇和乙醇的有机溶剂中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物。

本发明提供一种通过干燥I晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物而制备I晶型泛昔洛韦的方法。

本发明还提供含有I、II、III晶型泛昔洛韦或其混合物的药用组合物。

本发明还提供一种治疗需要用泛昔洛韦进行治疗的病人的方法，所述方法包括给予所述病人有效量的含有本发明的一种或多种新晶型泛昔洛韦的药用组合物。

                        附图简述

图1表示I晶型泛昔洛韦的X射线衍射图。

图2表示II晶型泛昔洛韦的X射线衍射图。

图3表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的X射线衍射图。

图4表示II晶型泛昔洛韦的DSC温谱图。

图5表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的DSC温谱图。

图6表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的TGA温谱图。

                        发明详述

本发明提供命名为I晶型和II晶型的两种新晶型无水泛昔洛韦。本发明还提供命名为III晶型的一种晶型泛昔洛韦溶剂合物。使用X射线粉末衍射法对这些晶型泛昔洛韦进行物理表征。还可通过热重分析法表征这些新晶型物。

通过本领域已知的方法，采用配备固态Si(Li)热电冷却检波器的Scintag X’TRA X射线粉末衍射计，扫描速度为3°/分钟，扫描范围为2°-40°2θ，可获得所有粉末X射线衍射图。使用λ＝1.5418的铜放射源。

用Mettler Toledo 827e型仪器，样品重量为3-5mg，加热速率为10℃/min，使用三孔坩埚，进行示差扫描量热法(DSC)。

使用Mettler TG 50，加热速率为10℃/分钟，样品重量为7-15mg，进行热重分析(TGA)。TGA是热诱导的物料重量损失随所用温度而变的度量。TGA受限于包括质量增加或者减少的转换，并且用于研究去溶剂化过程和化合物的分解。

术语“无水泛昔洛韦”可理解为包括固体I晶型泛昔洛韦和固体II晶型泛昔洛韦混合物，二者皆无水。

术语“基本纯的泛昔洛韦”是指基本纯的且基本上不含其它晶型泛昔洛韦的晶型泛昔洛韦。可根据X射线峰对纯度进行评价。例如，基本纯的I晶型泛昔洛韦是指不含(低于5％(重量/重量))其它晶型泛昔洛韦(包括II晶型泛昔洛韦)的泛昔洛韦多晶型物。同样，基本纯的II晶型泛昔洛韦是指不含(低于5％(重量/重量))其它晶型泛昔洛韦(包括I晶型泛昔洛韦)的泛昔洛韦多晶型物。优选基本纯的晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型低于1％(重量/重量))。本文所用的表述“％(重量)”是指以重量计的百分比(重量/重量)。

III晶型泛昔洛韦是一种溶剂合物，可以是甲醇溶剂合物或者是乙醇溶剂合物。这两种溶剂合物均有相同的理化性质和相同的X射线衍射图。

研磨是指将溶剂与固态粉末混合的过程。

                        物理表征

XRD研究：

I晶型泛昔洛韦：所得I晶型泛昔洛韦的特征在于在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现XRD峰。在8.2°、10.4°、14.5°、17.0°、17.7°、19.5°、20.6°、21.1°、22.3°、23.0°、23.9°、24.4°、25.6°、26.5°、28.6°、29.0°和32.6°±0.2°2θ观察到进一步表征该晶型的其它XRD峰。

II晶型泛昔洛韦：所得II晶型泛昔洛韦的特征在于在16.2°和16.4°±0.2°2θ出现XRD峰。在8.3°、14.6°、17.0°、17.8°、19.3°、19.7°、20.7°、21.2°、24.5°、25.6°、26.5°、28.5°和32.6°±0.2°2θ观察到进一步表征该晶型的其它XRD峰。

III晶型泛昔洛韦：所得III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的特征在于在6.6°和13.0°±0.2°2θ出现XRD峰。在15.9°、16.7°、17.9°、18.4°、19.1°、19.6°、22.1°、22.8°、23.1°、24.5°、25.0°、26.2°、28.4°和28.8°±0.2°2θ观察到进一步表征该晶型的其它XRD峰。

热重分析

I晶型和II晶型泛昔洛韦：所得I晶型或II晶型泛昔洛韦无法通过其DSC温谱图来区分。这两种晶型的泛昔洛韦都在约104℃出现一个吸热峰。

III晶型泛昔洛韦：所得III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的特征在于在84℃出现一个吸热峰，随后在100℃出现另一个吸热峰。

TGA分析

III晶型泛昔洛韦：所得III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出而出现一个约3.6％的重量损失梯度。

泛昔洛韦多晶型物的制备工艺过程

I晶型泛昔洛韦

通过用异丙醇、乙腈或乙醚研磨无水泛昔洛韦，制备I晶型泛昔洛韦。优选所得I晶型泛昔洛韦含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦，更优选含有低于约1％(重量)其它晶型泛昔洛韦。

因为I晶型泛昔洛韦常常与其它晶型、通常是II晶型泛昔洛韦一起结晶，所以用异丙醇、乙腈或乙醚等有机溶剂进行研磨，可以用来使I晶型泛昔洛韦及II晶型泛昔洛韦混合物转变为基本纯的I晶型泛昔洛韦。

通过从各种有机溶剂中结晶可以制备I晶型泛昔洛韦，并且所制备的I晶型泛昔洛韦通常存在于含有其它晶型泛昔洛韦的混合物中，所述有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚/二氯甲烷混合物、二氯甲烷/甲苯混合物、乙酸乙酯/甲苯混合物、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇。

通过将泛昔洛韦一水合物或者泛昔洛韦一水合物和I晶型泛昔洛韦混合物加热到约40℃至约90℃，优选约60℃至约70℃，也可以制备I晶型泛昔洛韦。

通过将II晶型泛昔洛韦或者I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物加热到约40℃至约70℃，也可以制备I晶型泛昔洛韦。

通过将III晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃，优选约60℃至约70℃，可以制备I晶型泛昔洛韦。

通过将选自III晶型泛昔洛韦、泛昔洛韦一水合物、II晶型泛昔洛韦、I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物的结晶固体泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃，也可以制备含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦、优选含有低于约1％(重量)其它晶型泛昔洛韦的I晶型泛昔洛韦。

根据下述实施例，将会更全面理解本发明的这些和其它实施例的作用和优势。下述实施例旨在说明本发明的益处，但未必表示例证了本发明的全部范围。

实施例

实施例1.通过结晶制备I晶型泛昔洛韦

方法A：边搅拌边将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于最小体积的溶剂中(参见表1)。必要时，可短时间加热混合物直到观察不到沉淀物。然后将该溶液冷却至室温，搁置过夜。如果需要，该溶液可放置更长一段时间。滤出晶体(基本纯的I晶型泛昔洛韦)并干燥。

方法B：将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于最小体积的溶剂中(参见表1)。加热过程中向混合物中加入溶剂(分批，每次1ml)直到溶液变清，观察不到沉淀物。然后让溶液冷却至室温，搁置过夜。如果需要，该溶液可放置更长时间。滤出晶体(基本纯的I晶型泛昔洛韦)并干燥。

方法C：在室温下，将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于30-40ml溶剂中(参见表1)。向混合物中加入抗溶剂。将所得溶液搁置过夜。如果需要，该溶液可放置更长一段时间。滤出晶体(基本纯的I晶型泛昔洛韦)并干燥。

表1

实施例序号	溶剂系统	干燥条件	使用方法	产生的晶型
					1	DCM-7ml	40℃，真空下	A	I
2	CHCl3-6ml	40℃，真空下	A	I+II
					3	ACN-20ml	40℃，真空下	A	I+II
4	EA-20ml	40℃，真空下	A	I+II
					5	丙酮-20ml	40℃，真空下	A	I+II
6	DEE-50mlDCM-24ml	40℃，真空下	C	I+II
					7	THF-20ml	40℃，真空下	B	I+II
8	CAN-30ml甲苯-30ml	40℃，真空下	C	I+II
					9	IPA-25ml	40℃，真空下	B	I+II
10	IPA-6ml	40℃，真空下	B	I+II
					11	IPA-20ml	40℃，真空下	B	I+II
12	IPA-9m	40℃，真空下	B	I+II
					13	DCM-40ml甲苯-21ml	40℃，真空下	C	I+II
14	EA-13ml甲苯-7ml	40℃，真空下	C	I+II
					15	DMA-3ml	40℃，真空下	B	I+II

DCM为二氯甲烷；ACN为乙腈；EA为乙酸乙酯；DEE为乙醚；DMA是二甲基乙酰胺。

实施例2(基本纯的I晶型泛昔洛韦)

在室温下，使用封闭的锥形瓶，在剧烈搅拌下，将I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物(3.02克)在异丙醇(20滴)中研磨。5天后，收集研磨料(3.15克)。得到基本纯的I晶型泛昔洛韦湿样，于65℃真空干燥2小时。

实施例3(I晶型泛昔洛韦)

在真空下，将II晶型泛昔洛韦加热到约40℃，为时2小时。得到基本纯的I晶型泛昔洛韦。

II晶型泛昔洛韦

II晶型泛昔洛韦从乙醇中结晶。II晶型泛昔洛韦也可从正丁醇中结晶。

II晶型泛昔洛韦与其它晶型(通常是I晶型)以混合物形式在氯仿中结晶。也可在乙酸乙酯、乙醚/二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈/甲苯、二甲基乙酰胺和异丙醇中结晶。

实施例4(II晶型泛昔洛韦)

在66℃，将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于EtOH(20ml)中。清液放置过夜。过滤后得到2.4克湿的II晶型泛昔洛韦。

将所得II晶型泛昔洛韦在65℃真空干燥2小时，得到I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物。

实施例5(II晶型泛昔洛韦)

在63℃，将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于n-BuOH(20ml)中。清液经冷却后，1小时内产生结晶。将浆液搅拌72小时。过滤后得到3.2克湿的II晶型泛昔洛韦，经X射线衍射分析得到确定。

实施例6(II晶型泛昔洛韦)

在63℃，将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)溶于n-BuOH(20ml)中。清液在环境温度下放置过夜。过滤后得到3.1克湿的II晶型泛昔洛韦，经X射线衍射分析得到确定。真空40℃条件下，将湿的II晶型泛昔洛韦干燥2小时，得到基本纯的II晶型泛昔洛韦。

III晶型泛昔洛韦

用MeOH研磨无水泛昔洛韦，得到III晶型泛昔洛韦。用乙醇研磨无水泛昔洛韦，得到III晶型和I晶型泛昔洛韦混合物。

用乙醇研磨无水泛昔洛韦，得到III晶型泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物混合物。

实施例7(III晶型泛昔洛韦)

在室温下，在封闭的锥形瓶中，在剧烈搅拌下，将泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)(3克)在MeOH(20滴)中研磨。5天后，过滤研磨料。得到3.5克湿的III晶型泛昔洛韦。

于65℃真空干燥2小时，得到I晶型泛昔洛韦。

实施例8(III晶型泛昔洛韦)

在室温下，在封闭锥形瓶中，在剧烈搅拌下，将泛昔洛韦(3克)(I晶型和II晶型混合物)在EtOH(20滴)中研磨。5天后，过滤研磨液，得到3.2克湿料。X射线衍射分析显示存在III晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦。于65℃真空干燥2小时，得到基本纯的I晶型泛昔洛韦。

实施例9(III晶型泛昔洛韦)

将泛昔洛韦(3克)(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)的EtOH(30ml)悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤后得到2.2克湿固体。X射线衍射分析显示存在III晶型泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物。于65℃真空干燥2小时，得到基本纯的I晶型泛昔洛韦晶体。

实施例10(泛昔洛韦一水合物)

将3克泛昔洛韦(I晶型和II晶型泛昔洛韦混合物)溶于最小体积的溶剂混合物(水∶DMF＝1∶1)中。将溶剂混合物等分成1ml的量，并将1ml溶剂混合物加热，直到获得清液。然后让清液冷却至室温，搁置过夜，诱导形成晶体。过滤所形成的晶体。所形成的晶体就是泛昔洛韦一水合物。

实施例11(泛昔洛韦一水合物)

将3克泛昔洛韦悬浮于30ml异丙醇中。将所得悬浮液在室温下剧烈搅拌过夜。过滤所形成的晶体。所形成的晶体为泛昔洛韦一水合物和I晶型泛昔洛韦混合物。

药物制剂和剂量

可以将泛昔洛韦配制成具有治疗用途且可用于治疗患者的各种药用组合物或剂型。

本发明的药用组合物包含至少一种晶型泛昔洛韦。除该活性成分以外，本发明的泛昔洛韦药用组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。为了各种用途而将赋形剂加入到组合物中。

稀释剂可以增加固体药用组合物的体积，并且使得含有该组合物的药物剂型更有利于患者和护理人员进行操作。固体组合物用稀释剂包括例如微晶纤维素(例如AVICEL^、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精合剂、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit^)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。

压制成如片剂等剂型的固体药用组合物可以包含赋形剂，其作用包括经压制后有助于使活性成分和其它赋型剂结合在一起。固体药用组合物用粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCEL^)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL^)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精合剂、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、交聚维酮(例如KOLLIDON^、PLASDONE^)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。

通过在组合物中加入崩解剂可提高经压缩的固体药用组合物在患者胃中的溶出率。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-DI-SOL^、PRIMELLOSE^)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如KOLLIDON^、POLYPLASDONE^)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如EXPLOTAB^)和淀粉。

加入助流剂可改进未压缩固体组合物的流动性并能改善给药的准确性。可作为助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。

当用压缩粉状组合物制备片剂等剂型时，使该组合物受到来自冲头和冲模的压力。某些赋形剂和活性成分往往粘附于冲头和冲模表面，使得制品有蚀损斑和其它不规则表面。可在组合物中加入润滑剂以减少粘附，并易于从冲模中释放出产品。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。矫味剂和增味剂使剂型对患者更适口。通常用于本发明组合物中的药剂矫味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸乙基麦芽酚和酒石酸。

组合物也可用任何药学上可接受的着色剂上色，以改善它们的外观，和/或便于患者辨认产品及单位剂量水平。

根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，配方科学家很容易选择赋型剂及其用量。

本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩成分。所述剂量包括适合口服、口腔含化、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉内给药)、吸入和眼部给药的剂量。在任何特定情况下，最适合的途径取决于待治疗病症的性质和严重程度。本发明最好的给药途径是口服。本发明的固体组合物适用于向需要治疗的患者给药。所述剂量可常规呈单位剂型并可通过制药领域已知的任何方法制备。

剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、小药囊、药片和锭剂等固体剂型，以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。本发明特别优选的剂型是片剂。

片剂、胶囊剂、锭剂和其它单位剂型优选含有剂量水平约50mg至约300mg泛昔洛韦，更优选含有剂量水平约100mg至约200mg泛昔洛韦。

Claims (43)

1.一种I晶型泛昔洛韦，其特征在于X射线衍射图中在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

2.权利要求1的I晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图中在8.2°、10.4°、14.5°、17.0°、17.7°、19.5°、20.6°、21.1°、22.3°、23.0°、23.9°、24.4°、25.6°、26.5°、28.6°、29.0°和32.6°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

3.权利要求2的I晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图基本上与图1一致。

4.权利要求1-3中任一项的I晶型泛昔洛韦，其中所述I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

5.权利要求1-3中任一项的I晶型泛昔洛韦，其中所述I晶型泛昔洛韦中含有的II晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

6.权利要求4的I晶型泛昔洛韦，其中所述I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

7.权利要求6的I晶型泛昔洛韦，其中所述I晶型泛昔洛韦中含有的II晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

8.一种II晶型泛昔洛韦，其特征在于X射线衍射图中在16.2°和16.4°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

9.权利要求8的II晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图中在8.3°、14.6°、17.8°、19.7°、20.7°、21.2°、24.5°和25.6°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

10.权利要求9的II晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图基本上与图2一致。

11.一种III晶型泛昔洛韦，其特征在于X射线衍射图中在6.6°和13.0°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

12.权利要求11的III晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图中在15.9°、16.7°、18.4°、19.6°、24.5°、25.0°和26.2°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

13.权利要求12的III晶型泛昔洛韦，其特征还在于X射线衍射图基本上与图3一致。

14.权利要求11的III晶型泛昔洛韦，其中所述III晶型泛昔洛韦是甲醇溶剂合物。

15.权利要求11的III晶型泛昔洛韦，其中所述III晶型泛昔洛韦是乙醇溶剂合物。

16.泛昔洛韦甲醇溶剂合物晶体。

17.泛昔洛韦乙醇溶剂合物晶体。

18.一种制备权利要求1的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨；和

b)分离权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

19.I晶型泛昔洛韦，所述I晶型泛昔洛韦是通过将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨而制备的。

20.一种制备权利要求1的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将权利要求11的III晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃；和

b)分离权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

21.权利要求20的方法，其中将权利要求11的III晶型泛昔洛韦在约60℃至约70℃的温度下进行加热。

22.一种制备权利要求1的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将泛昔洛韦一水合物加热到约40℃至约80℃；和

b)分离权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

23.权利要求22的方法，其中所述泛昔洛韦一水合物包括权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

24.权利要求22的方法，其中将泛昔洛韦一水合物在约60℃至约70℃的温度下进行加热。

25.一种制备权利要求1的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将权利要求8的II晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃；和

b)分离权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

26.权利要求18、20、22和25中任一项的方法，其中权利要求1的分离的I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

27.权利要求18、20、22、25和26中任一项的方法，其中权利要求1的分离的I晶型泛昔洛韦中含有的权利要求8的II晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

28.权利要求26的方法，其中权利要求1的分离的I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

29.权利要求28的方法，其中权利要求1的分离的I晶型泛昔洛韦中含有的权利要求8的II晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

30.一种制备权利要求1的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液：二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚/二氯甲烷混合物、二氯甲烷/甲苯混合物、乙酸乙酯/甲苯混合物、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；

b)冷却该溶液；和

c)分离权利要求1的I晶型泛昔洛韦。

31.一种制备权利要求8的II晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)提供溶于选自乙醇和正丁醇的有机溶剂的泛昔洛韦溶液；

b)冷却该溶液，由此II晶型泛昔洛韦结晶；和

c)分离权利要求8的II晶型泛昔洛韦。

32.一种制备权利要求8的II晶型泛昔洛韦和权利要求1的I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液：氯仿、乙酸乙酯、乙醚/二氯甲烷混合物、四氢呋喃、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；

b)冷却该溶液；和

c)分离权利要求8的II晶型泛昔洛韦和权利要求1的I晶型泛昔洛韦混合物。

33.一种制备权利要求11的III晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将无水泛昔洛韦在甲醇中研磨；和

b)分离权利要求11的III晶型泛昔洛韦。

34.一种制备权利要求11的III晶型泛昔洛韦和权利要求1的I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将无水泛昔洛韦在乙醇中研磨；和

b)分离权利要求11的III晶型泛昔洛韦和权利要求1的I晶型泛昔洛韦混合物。

35.一种制备泛昔洛韦一水合物晶体的方法，所述方法包括下述步骤：

a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液：乙腈、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇/水混合物、丙酮/水混合物、二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基乙酰胺/水混合物、乙腈/水混合物、甲醇/水混合物、四氢呋喃/水混合物和异丙醇/水混合物；

b)冷却该溶液；和

c)分离泛昔洛韦一水合物晶体。

36.一种制备权利要求11的III晶型泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物晶体混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇和乙醇的有机溶剂中研磨；和

b)分离权利要求11的III晶型泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物晶体混合物。

37.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的I晶型泛昔洛韦和药学上可接受的赋形剂，其中权利要求1的I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

38.权利要求37的药用组合物，其中权利要求1的I晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

39.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求8的II晶型泛昔洛韦和药学上可接受的赋型剂，其中所述II晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

40.权利要求39的药用组合物，其中权利要求8的II晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

41.一种药用组合物，所述药用组合物包括权利要求11的III晶型泛昔洛韦和药学上可接受的赋形剂，其中所述III晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约5％重量。

42.权利要求41的药用组合物，其中权利要求11的III晶型泛昔洛韦中含有的其它晶型泛昔洛韦低于约1％重量。

43.一种治疗需要用泛昔洛韦进行治疗的病人的方法，所述方法包括给予所述病人权利要求37-42中任一项的药用组合物。

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