CN1682083A - 冷冻干燥装置 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种用于从潮湿物中分离出溶剂的干燥装置和该干燥装置的工作方法。所述的装置至少由一个干燥室(23)组成，该干燥室具有至少一个用于容纳装置潮湿物的容器(3)或者由潮湿物构成的平面层的调节板(2)，其中，干燥室(23)通过一个蒸汽通道(15)和一个冷凝器(22)连接，在此蒸汽通道中可析出升华的溶剂。其中，调节板(2)和一个温度受控制的加热/冷却回路连接，其中，室(23)具有加热/冷却板(4)或(4′)，这些加热/冷却板和一个第二载热体回路连接，其特征在于，加热/冷却板(4)或(4′)和室壁(6)在很大程度上为热隔绝的。

Description

冷冻干燥装置

本发明涉及一种冷冻干燥室，其具有用于许多装满产品的容器的可冷却/加热的调节板或者具有带有特殊机构的可装产品层的可冷却/加热调节板，所述装置消除了与干燥进程有关的并对室壁表面有害的温度影响。特殊的构形通过特殊的干燥室壁的结构可以避免高的能量损失，同时大量减少温度调节的部件。

在已公开的具有许多用于装满产品或者平的产品层的调节板的冷冻干燥室的干燥过程中在调节板的边缘区域的容器或者产品层通过辐射热交换或者在壁和调节板堆之间的间隙中的自然对流具有比位于调节板中间的容器/产品层有更为强烈的能量交换。通过能量分布的这种不均匀导致边缘例如和中间放置的容器和产品层具有不同的冷冻和干燥能力。

通过消除导致这种不均匀的激励潜能而达到避免不均匀。装满产品的容器及产品层和它们的环境之间的温度差是干燥的激励潜能，所述环境提供冷却干燥的连续过程必需的潜能。在调整板的边缘区域这种潜能要比调节板的中间区域大，因为通过辐射及边缘容器和室壁之间的对流发生直接的热交换。在按照现有技术的冷冻过程中(在标准压力和压力稍为降低时)在壁和温度受到调节的调节板之间的敞开空隙中的气体自然对流，作为用于暴露于对流气流中的容器的热载体的作用特别强。这些附加的热气流向着板的中间减小，从而引起在板上分布的容器以及产品层的不均匀的冷冻和干燥过程。

按照现有的技术或者制造出完全没有用于干燥室壁的温度调节装置的冷冻干燥装置，或者制造出具有加热/冷却套的冷却干燥装置，这些加热/冷却套直接设置在支承结构上。由于与干燥室的沉重支承结构的质量连接，这些加热/冷却套的目的是将干燥室从消毒温度降低到适于装物品的温度。然后通常是将这些冷却液从这些加热/冷却表面排走，以减少质量。利用这种结构不可能将干燥室壁冷却到能消除干扰的激励潜能的那种温度。

在US-A 5 398 426的文献中介绍了一种其干燥室的壁是可冷却的冷冻干燥装置，以便通过室壁和调节板的相同温度排除起干扰作用的温度差。这种结构有两个缺点：

1、附加的冷却表面集成到干燥装置的机械支承结构中，为了抽真空这种结构必须进行足够的加固。这会造成在干燥装置工作时必须对大量的质量进行加热/冷却。从而不可避免地干燥装置的热反应迟钝。

2、根据US-A-5 398 426将壁和调节表面调节为相同的温度特别是在干燥的第一阶段，升华干燥时不会导致所希望的消除导致干扰的激励潜能，并且因此也不会导致消除特别是在升华干燥时的不均匀度。

因此本发明具有下述任务：

*  消除调整板边缘和中间区域之间的在对装满产品的容器进行冷冻和干燥时造成容器的不均匀温度变化和干燥变化的不均匀度。

*  减少干燥装置的可加热和可冷却的质量。

通过受到调节的加热/冷却板来达到消除这种不均匀度，对这些加热/冷却板进行调节，使在室壁和容器之间不充满起激励作用的温度梯度。通过由此达到的所有容器的冷冻和干燥过程的均匀度可改进产品质量的均匀度和大大地提高干燥能力。

消除产生干扰的激励潜能是通过设置在干燥室中的附加的温度调节的加热/冷却表面实现的。这些加热/冷却表面的设置可以不同。余下的自然对流，正如例如在容器以及产品层和调节表面之间出现的，通过早在冷冻干燥的冷冻阶段时的附加降低压力而最小化。

本发明的主题是一种用于从潮湿物中分离出溶剂的干燥装置，它至少由一个干燥室构成，该干燥室具有至少一个用于容纳装满潮湿物的容器或者潮湿物的平层的调节板，其中，干燥室通过一个蒸汽通道和一个冷凝器连接，在蒸汽通道中可析出升华的溶剂，其中，调节板和一个温度受控制的加热/冷却回路连接，其中，干燥室具有加热/冷却板，这些加热/冷却板和第二个热载体回路连接，其特征在于，加热/冷却板和干燥室壁在很大程度上为热隔绝的。

通过受调节的加热/冷却板达到消除不均匀度，这些加热/冷却板是如此调节的，即在壁和容器之间不充满激励的温度梯度。通过由此达到的所有容器的冷冻和干燥过程的均匀度可以改进产品质量的均匀度和大大地提高干燥能力。

为了能够进行温度控制，调节板可以设置一个管道系统。温度受控制的热载体介质流过该管道系统，该热载体介质由加热/冷却系统提供。

一个优选的干燥装置的特征为，加热/冷却板和室壁间隔距离地设置。

特别优选的是外部的室壁为抗压的，这样，在干燥室抽真空时表面力被吸收而不会引起变形。

这样一个干燥装置也是优选的，即在该装置中外部的室壁具有绝热层，这样，该系统的能量损失为最小。

此外，这样一个干燥装置也是优选的，即在该装置中加热/冷却板和干燥室壁为真空密封连接，这样，实际上产生了一个2室系统。

加热/冷却表面特别是通过垫片和室壁的内侧机械连接，并且和它形成一个可抽真空的平的间隙。其中在该室壁中设置有真空接头。

这样一个干燥装置也是优选的，它的特征是，通过一个真空系统可以将所述间隙调节到干燥室的压力水平，以便进行压力平衡。

垫片优选地由导热差的材料，特别是优质钢制成。

干燥装置的一个特别实施方式的特征是，侧面的加热/冷却板和室壁之间的弹性连接板是柔性的，即由温度引起的加热/冷却表面的长度变化被补偿，而不损害材料。

在一个干燥装置的另一优选实施形式中，加热/冷却板和调节板的边缘平行，且和调节板间隔距离地悬挂在干燥室中，这样，悬挂的加热/冷却板形成一个围绕调节板堆的一个近乎封闭的辐射笼。

在干燥装置的另一优选实施形式中，为了减少对流的影响早在冷冻过程中干燥室就被抽真空。

在一个特殊的结构形式中，容壁具有一个外绝热层。

在一个优选的干燥装置中设置用于CIP/SIP的机构，从而能清洗所有的表面。

一个优选的干燥装置的特征是，用于加热/冷却板的温度调节系统由传感器控制可调节到合适的温度。

在干燥装置的一个优选方案中，用于加热/冷板的温度调节系统预先通过计算机程序控制调节到合适的温度。

在干燥装置的另一优选方案中，用于加热/冷却板的温度调节系统通过由传感器和计算机构成的混合系统的控制，并且调节到合适的温度。

通过按照本发明设置加热/冷却板在加热/冷却板和调节板之间产生了相同的质量比，这样使得室壁和调节板/容器室的几乎相同的温度一/时间曲线成为可能。

按照下述策略调节加热/冷却板：

通过壁和仅调节板的温度相同(如在US-A-5,398,426中所描述的)可以减少这种干扰，但不能消除这种干扰。而是主要在冷冻干燥过程中必须追踪瓶(Vial)温度(附图3，6)，从而几乎全部消除这些干扰。这种效果通过消除室壁和容器/调节之间起干扰作用的温度差达到。在第一干燥阶段期间容器和调节板不具有相同的温度，这样，必须从容器和调节板温度中为壁温度调节出一个混合温度。这个混合温度可适当地借助一个以规定的Lyo循环(温度、压力和时间曲线)为基础的模拟程序求出。

这个任务是通过装入上述的可单独调节温度的加热/冷却表面完成的，所述加热/冷却表面在所有四侧包围调节板，这样就出现了一个几乎封闭的辐射笼。此外，通过消除加热/冷却板和调节板/容器之间的温度差防止出现有干扰作用的自由对流和将它们的热量输送到位于边缘的容器以及位于板边缘的产品层，主要是在冷冻步骤(在此时环境压力时的自由对流起特别强的作用)。与此相反的是在系统压力低时的冷冻干燥过程中自由对流起着更为次要的作用。

加热/冷却板的温度的调节/控制可按下述策略进行：

传感器控制的调节：

在冷冻阶段期间根据相同的温度程序调节调节板和加热/冷却板。在干燥程序启动以后加热/冷却板温度和调节板温度根据不同的程序调节。调节板温度由预先规定的Lyo周期决定，它按照在Lyo周期中预先规定的温度一/时间程序运行并且被调节。加热/冷却板的温度在第一干燥阶段调节到已冷冻产品的升华温度，所述升华温度根据干燥室压力和溶剂进行调节。在第一次近似中这个温度可基于材料特性系数进行计算。在试验室中的升华温度的测量值可用于修正这个已计算出的温度。压力增升方法也可用于直接决定升华温度，如例如由G.W.Oetjen在“冷冻干燥”，VCH出版社1997，中所描述的。

若第二干燥阶段开始，则必须改变加热/冷却板的温度。通过用不同的压力测量探头测量冷冻室中的气流中的系统压力可以探测到干燥第二阶段的开始，例如用绝对压力测量设备和导电性一探头(例如皮拉尼(pirani)探头)，该探头根据氮进行调节。若到第一干燥阶段结束时溶剂蒸汽流接近零，则两个测量参数接近相同的数值，因为在气流中氮的成份不断增加，并且因此皮拉尼探头的测量值越来越接近绝对压力测量值。现在加热/冷却板的温度可以缓慢地增加到调节板的温度，并且在以后的干燥过程中继续跟踪调节板的温度。和调节板温度的近似程度例如决定作为两个压力显示之间的压力差的函数。

对加热/冷却板的预先控制：

假若在实验室试验中在已规定的条件下得到了待干燥产品的干燥曲线，并且借助模拟程序将这个干燥曲线用于决定该产品的所有冷冻干燥特性/参数、能在了解了冷冻干燥装置的冷冻干燥特性的情况下可以预先计算出该产品的干燥曲线，并且这些由计算程序计算出来的产品温度数值可以用作加热/冷却板温度的指导参数。这一方法示于附图36中。

混合方法：

从冷冻干燥装置的测量值(绝对压力，导电性探头后的压力)和模拟计算可求出产品温度，并且作为加热/冷却板温度的指导参数。

本发明的主题也是使用根据本发明的干燥装置进行潮湿物干燥的方法，其步骤为：

对干燥室进行消毒，必要时进行高温消毒，包括未被占用的调节板；

在调节板上装上潮湿物或者适合潮湿物的容器；

关闭干燥室的开口并对调节板进行冷却；

同时对加热/冷却板进行冷却；

紧接着抽真空，并且执行温度程序，以便逐步地加热调节板，并且同时使加热/冷却板的温度和容器以及潮湿物的温度逐渐匹配；

用无菌气体给装置吹风；

将调节板和加热/冷却板的温度调节到卸裁温度，必要时调节到环境温度，必要时关闭容器，并且取出容器或者干燥物。

在附图中简要地示出了这种新的冷冻干燥装置，下面示例式地对该装置进行更为详细的描述。这些附图是：

图1：根据本发明的冷却干燥室的一种典型结构，它具有冷凝器，调节板以及壁集成的加热/冷却板，所述加热/冷却板和一个可分开调节的加热/冷却回路连接，并且它的机械刚性的且重的壁结构和加热/冷却板之间的中间空隙可以抽真空。

图1a：按照图1的具有壁集成的加热/冷却板的冷冻干燥室的水平截面图。

图2：根据本发明的冷冻干燥室的一种方案，它具有加热/冷却板，所述加热/冷却板垂直地悬挂在调节板堆的前面，并且和一个可分开调节的加热/冷却回路连接。

图3a：壁温度未经调节的位于调节板边缘以及中间的容器的温度曲线。

图3b：根据本发明壁温经调节的位于板边缘以及调节板中间的容器的温度曲线。

图3c：按照US-A-5,398,426对壁温进行调节时的位于板边缘以及调节板中间的容器的温度曲线。

图4：设置在边缘和调节板2中间的容器3的温度曲线的计算值。

实施例：

图1表示由冷冻干燥室1和冷凝室22组成的一个系统，在此系统中装满产品容器的桶凝固和冷冻干燥。在图1a中表示直立在调节板2的边缘和中间区域的容器3。干燥室1具有两个可分别打开的门11，11a，它们密封地封闭着。冷冻干燥室1具有一个双壳结构。具有加强筋7的沉重的室壁结构6的任务是为第二个集成于其中的内室23提供一个真空密封的、耐扭曲的、且在冷冻干燥室1抽真空时能承受大气压力的壳体。干燥室1在它的外侧设置有绝热材料8，用以防止和外界环境进行热交换。冷冻干燥内室23由加热/冷却板4构成，所述加热/一冷却板借助垫片5与干燥室壁6间隔距离支承，并通过柔性板9和室壁6压力密封连接，这样，加热/冷却板4和干燥室1的支承壁6之间的中间空间24就可抽真空。抽真空是通过管道10，12进行的，所述管道通过阀门20与主真空泵21连接。中间空隙24的抽真空服务于两个目的：第一是用于冷冻干燥室23与加热/冷却板4和室壁6之间的空隙24之间的压力平衡从而避免压力传递到加热/冷却板4，第二个目的是服务于通过与压力有关的降低中间空隙24的实际热传导来降低热交换。在干燥阶段中间空隙24的压力和冷却干燥室23的压力相同(P<0.1毫巴>，这样，中间空隙24所起的作用与杜瓦瓶(Dewargefβ)的抽真空间隙的作用相同。加热/冷却板4和干燥室壁6之间的垫片5是由热传导性能差的材料(例如优质钢)制成，垫片5的数量降低到必要的程度，这样，由通过垫片5的导热造成的热交换为最小。

连接板9在结构上是如此构成的，即，加热/冷却板4的与温度有关的长度变化通过该板被吸收，而对与干燥室壁6连接的机械强度不构成危险。这样就出现了一个表面平滑而容易清洗的冷冻干燥室23。通过一个可分别调节的温度调节系统(未示出)为加热/冷却板4提供载热液体(硅绝缘油)，此液通过管道13提供，通过管道14排出。温度调节系统使用和调节板一样的载热体介质，并且可通过同样的贮存容器提供。用于加热/冷却板4的温度调节系统主要用和小瓶(vial)温度协调一致的温度运行，而用于调节板2的热载体介质是遵循另一根据Lyo周期的温度程序。

用于加热/冷却板4的温度程序是以容器的温度为准。这个方法上面已作了一般的说明。

实施例2：

图2表示冷冻干燥装置在加热/冷却板4′的设置方面的另一实施形式。在此，温度经调节的板4′自由地悬挂在干燥室23中。加热/冷却板4′与调节板2的边缘间隔距离平行悬挂，这样，为所有配属于调节板2的机构，例如用于载热体介质的软管25，26，调节板支架(未示出)保留了空间。

已公开的CIP-/SIP-机构(自动清洗和消毒系统)可以附加地设置在干燥室内室。加热/冷却板4′又可用一个分离的热载体回路通过流入管道13和回流管道14提供热载体介质。在两个实施情况中(按照实施例1和2)加热/冷却板的质量和调节板2的质量相当，这样，板2和板4以及板4′的加热/冷却动力学也彼此一致，并且不会由于质量的不同而出现温度的不同。

温度曲线的计算：

对冷冻干燥装置的不同方案的温度曲线进行了计算，这些计算表示在根据图3a至3c和4的曲线图中。

图3a表示在壁温度未经调节情况下的位于边缘和调节板中间的容器的温度曲线，其中字母表示：

a未经调节的壁温度，

b调节板温度，

c边缘容器温度，

d中间容器温度。

在此，下面的曲线图也同样用下标1表示干燥物的1毫米蛋糕高度时的温度，下标6表示干燥物的6毫米蛋糕高度时的温度。

附图3b表示在壁温根据本发明经调节情况下的位于板边缘和位于调节板中间的容器的温度曲线，其中字母表示：

a经调节的壁温度，

b调节板温度，

c边缘容器温度，

d中间容器温度。

附图3c表示根据US-A-5,398,426壁温经调节情况下的位于板边缘以及位于调节板中间的容器的温度曲线，其中字母表示：

a经调节的壁温度，

b调节板温度，

c边缘容器温度，

d中间容器温度。

从这些曲线图可以立即看出，在使用根据本发明的具有调节壁温度的装置时边缘侧容器的温度特性和设置在调节板中间的容器的特性基本相同(图3b)，而在使用常规装置时温度剖面出现很大的差别(图3a)，在根据US-A-5,398,426对壁温度进行调节时也是这样(图3c)。

图4表示一个1米2示范(pilot)冷冻干燥装置(1米2调节表面)的试验数据。所有细线为测量值。粗线为计算值。将位于板边缘容器3的温度曲线和位于板中心，离壁很远，并且被相邻的容器挡着——的容器3的温度曲线进行了对比。计算的温度曲线有两种不同情况：

*  对于设置在中心的小瓶未考虑通过辐射壁的热交换；

*  对于位于边缘的小瓶考虑了和壁的完全热交换。

壁本身也处于和调节板2以及环境的热交换，并且因此作为随时间的变化予以考虑。若考虑到在容器中测量温度的困难，则计算温度和测量温度的一致可视为满意。从这种测量和通过模程序的计算中可以推导出，在排除了壁和调节板2之间的激励的温度潜能时位于边缘的容器3和位于中间的容器的温度曲线一样，就像在曲线图3b中为另一种情况所计算的那样。在图4中字母a至g表示：

a调节板温度，

b计算的壁温度，

b1，2，3测量的壁温度，

c室压力(测量值)，

d中间容器温度(测量值)，

e中间容器温度(计算值)，

f边缘容器温度(测量值)，

g边缘容器温度(计算值)。

Claims (17)

1.一种用于从潮湿物中分离出溶剂的干燥装置(1)，它至少由一个干燥室(23)组成，该干燥室具有至少一个用于容纳装满潮湿物的容器(3)或者潮湿物的平面层的调节板(2)，其中，干燥室(23)通过一个蒸汽通道(15)和一个冷凝器(22)连接，在蒸汽通道中可析出升华的溶剂，其中，调节板(2)和一个温度受调节的加热/冷却回路连接，其中，干燥室(23)具有加热/冷却板(4)或(4′)，这些加热/冷却板和一个第二载热体回路连接，其特征在于，加热/冷却板(4)或(4′)和室壁(6)在很大程度上为热隔绝的。

2.按照权利要求1所述的干燥装置，其特征在于，加热/冷却板(4)或(4′)和室壁(6)间隔距离地设置。

3.按照权利要求1或2的任一项所述的干燥装置，其特征在于，外部的室壁(6)为耐压的，这样在干燥室抽真空时壳面力不变形地被吸收。

4.按照权利要求1至3的任一项所述的干燥装置，其特征在于，干燥外部的室壁(6)具有绝热层，这样，系统和环境的热交换最小。

5.按照权利要求2至4所述的干燥装置，其特征在于，加热/冷却板(4)和室壁(6)为真空密封连接。

6.按照权利要求1至5的任一项所述的干燥装置，其特征在于，加热/冷却表面(4；4′)通过垫片(5)和室壁(6)的内侧机械连接，并且和它构成一个可抽真空的平面间距。其中，在室壁(6)中设置真空接头。

7.按照权利要求1至6的任一项所述的干燥装置，其特征在于，所述间隙通过一个真空系统可以调节到干燥室的压力水平，以进行压力平衡。

8.按照权利要求1至7的任一项所述的干燥装置，其特征在于，垫片(5)由导热差的材料，特别是优质钢制成。

9.按照权利要求1至8的任一项所述的干燥装置，其特征在于，侧面的加热/冷却板(4；4′)和室壁(6)之间的弹性连接板(9)柔性地构形，使由温度引起的加热/冷却表面的长度变化得到补偿，而不损害材料。

10.按照权利要求1所述的干燥装置，其特征在于，加热/冷却板(4′)和调节板(2)的边缘平行，且和调节板(2)间隔距离地悬挂在干燥室(1)中，这样，悬挂的加热/冷却板形成一个围绕调节板堆的一个几乎封闭的辐射笼。

11.按照权利要求1至10的任一项所述的干燥装置，其特征在于，为了减少对流的影响早在冷冻过程干燥室(23)就可抽真空。

12.按照权利要求1和10、11的任一项所述的干燥装置，其特征在于，室壁(6)具有一个外绝热层。

13.按照权利要求1和10、11、12的任一项所述的干燥装置，在此装置中设置用于CIP/SIP的机构，从而能够清洗所有的表面。

14.按照权利要求1至13的任一项所述的干燥装置，其特征在于，用于加热/冷却板的温度调节系统由传感器控制可调节到合适的温度。

15.按照权利要求1至14的任一项所述的干燥装置，其特征在于，用于加热/冷却板的温度调节系统预先通过计算机程序控制可调到合适的温度。

16.按照权利要求1至13的任一项所述的干燥装置，其特征在于，用于加热/冷却板的温度调节系统通过由传感器和计算机构成的混合系统的控制可调节到合适的温度。

17.使用按照权利要求1至16的任一项所述的干燥装置(1)干燥潮湿物的方法，其步骤为：消毒，如有必要对干燥室(23)包括未占用的调节板(2)进行高温消毒；

将潮湿物或者装有潮湿物的容器(3)装到调节板(2)上；

关上干燥室的开口，并且冷却调节板(2)；同时冷却加热/冷却板(4；4′)；

然后抽真空，执行温度程序，以便逐步地加热调节板(2)，同时逐渐使加热/冷却板(4；4′)的温度与容器(3)以及潮湿物的温度相适配；

用无菌气体给装置吹风；

将调节板(2)和加热/冷却板(4；4′)的温度调节到卸载温度，如有必要调节到环境温度，如有必要关闭容器(3)，并取出容器(3)或潮湿物。

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