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CN1681534A - 药物吸收性改善剂 - Google Patents

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CN1681534A
CN1681534A CNA038224321A CN03822432A CN1681534A CN 1681534 A CN1681534 A CN 1681534A CN A038224321 A CNA038224321 A CN A038224321A CN 03822432 A CN03822432 A CN 03822432A CN 1681534 A CN1681534 A CN 1681534A
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polyethylene glycol
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polyoxyethylene
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CNA038224321A
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吉原庆一
迫和博
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯－聚丙烯共聚物的1种或2种以上在制造消化道粘液层的药物吸附性改善剂中的应用。将其用于具有抗幽门螺杆菌活性的药物，可使药理作用增强。

Description

药物吸收性改善剂
技术领域
本发明涉及环氧乙烷衍生物在制造消化道粘液层的药物吸附性改善剂中的应用。具体涉及环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上在制造消化道粘液层的药物吸附性改善剂中的应用。
背景技术
发现胃炎患者的胃组织存在幽门螺杆菌以来，已指出幽门螺杆菌与胃炎、消化性溃疡等胃及十二指肠疾病的发病有关，对消除幽门螺杆菌可抑制溃疡复发有所报道，认识到消除幽门螺杆菌的重要性。此外，也提示了即使无致癌物质共存，胃癌的发病与幽门螺杆菌感染具有因果关系(非专利文献1)。
现行的幽门螺杆菌除菌疗法，以将抗生素(阿莫西林和克拉霉素)与质子泵抑制剂(兰索拉唑)三药并用的除菌疗法作为首选。这是因为通常抗生素活性的最佳pH值在中性附近，单用抗生素或两药并用时药物的酸稳定性差，目前可得到的最高除菌率是三药并用。然而，阿莫西林750mg、克拉霉素400mg和兰索拉唑30mg每日给药2次，给药1周时的除菌率停留于85～90％。而且由于存在腹泻、出现耐药菌、给药量多以及长期使用的复杂性引起顺应性降低等问题，所以希望有新的幽门螺杆菌除菌疗法出现。
专利文献1记载了2-(2-反-壬烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮衍生物(以下将1-羟基-2-(2-反-壬烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮称为化合物A)单用或与其它抗菌剂等组合使用，以及对感染幽门螺杆菌的动物模型(沙土鼠)单用该化合物使体内活菌数减少的效果。然而，在考虑单用该化合物时必须进一步增强抗幽门螺杆菌的活性，为达到该目的，希望有使化合物A有效地作用于幽门螺杆菌的技术。
由于幽门螺杆菌生存于胃粘液中以及它与胃粘膜上皮细胞的表层的间隙中(非专利文献2)，因此为使药物直接作用于幽门螺杆菌，必须促进药物被粘液层的吸附、改善滞留性等，要通过某种手段回避粘液层的屏障。
另一方面，用作制剂化的基质的聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚氧乙烷-聚丙烯共聚物等环氧乙烷衍生物等，作为增溶剂、增塑剂、分散剂或稳定剂被使用。聚乙二醇，例如可用作多肽稳定化、含胃溃宁的组合物的增塑剂或延长血中滞留的基质等。聚环氧乙烷，例如可用作控制溶出的基质，聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，例如普鲁罗尼克(Pluronic)可用作表面活性剂、增溶剂、乳化剂、分散剂等。
如上所述，环氧乙烷衍生物作为制剂化时的基质已有种种用途，但与增强药物活性的技术有关，使用环氧乙烷衍生物来改善消化道粘液层对药物的吸附性，特别是为增强抗幽门螺杆菌活性而增强幽门螺杆菌生存部位的消化道粘液层对药物的吸附性，至今尚未进行尝试。
因此，本发明的目的是提供使用特定的环氧乙烷衍生物来改善消化道粘度层对药物的吸附性的方法。
[专利文献1]US 6,184,230号公报
[非专利文献1]T.Watanabe等，Gastroenterol.，115；642-648(1998)
[非专利文献2]Y.Akiyama等，Drug Delivery System，15-3；185-192(2000)
发明的揭示
在这种情况下，本发明者进行深入探讨，结果发现在环氧乙烷衍生物共存下，化合物A的药物被消化道粘液层的吸附性较高。再继续进行探讨后发现，在环氧乙烷衍生物中的环氧乙烷平均加成摩尔数大于17时，特别能增强抗幽门螺杆菌的活性，从而完成了本发明。
即本发明涉及：
1.环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上在制造消化道粘液层的药物吸附性改善剂中的应用。
2.药物为抗菌剂的上述1所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
3.药物具有抗幽门螺杆菌活性的上述2所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
4.用于改善消化道粘液层对药物的吸附性的、环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
5.药物为抗菌剂的上述4所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烷-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
6.药物具有抗幽门螺杆菌活性的上述5所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
7.消化道粘液层的药物吸附性改善剂，含有环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上作为有效成分。
8.药物为抗菌剂的上述7所述的消化道粘液层的药物吸收性改善剂。
9.药物具有抗幽门螺杆菌活性的上述8所述的消化道粘液层的药物吸收性改善剂。
10.改善消化道粘液层对药物的吸附性的医药组合物，至少由药物及环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的环氧乙烷衍生物组成。
11.药物为抗菌剂的上述10所述的医药组合物。
12.药物具有抗幽门螺杆菌活性的上述11所述的医药组合物。
13.上述10所述的医药组合物，给药剂型为液体制剂时，组合物的成分比例是，相对于组合物总量，药物为0.00005％～50％、环氧乙烷衍生物为0.1％～37.5％及/或药物为0.1mg以上1g以下、环氧乙烷衍生物为2mg以上1g以下。
14.上述10所述的医药组合物，给药剂型为固体制剂时，组合物的成分比例是，相对于组合物总量，药物为0.01％～95％、环氧乙烷衍生物为5％～99.99％及/或药物为0.1mg以上1g以下、环氧乙烷衍生物为50mg以上1g以下。
本发明中“消化道粘液”指自消化道粘膜分泌的具粘附性的分泌液，例如从胃壁分泌的粘液。“消化道粘液层”指在消化道上皮细胞表面上形成的上述消化道粘液的层。本发明中“消化道粘度层对药物的吸附性”指能反映体内情况的消化道粘度成分在体外对药物的吸附性，例如使作为消化道粘度成分的脂质(油相)与药物悬浮液(水相)接触，测定脂质对药物的吸附率，可以评价其吸附性(关于粘液层组成，可参考Pharm.Res.，15，66-71(1998))。本发明中，在吸附性得到改善时，认为药物在消化道粘液层的“滞留性”也同样被改善，也就是说“滞留性”有时作为同义词使用。如果粘液层对药物的吸附性增高，则可以推测药物向粘液层的移行性也提高了。“改善消化道粘液层的吸附性”在本发明中指，例如在水相中添加环氧乙烷衍生物时的油相对药物的吸附率比不添加环氧乙烷衍生物时有显著增加的情况。
本发明所述的“环氧乙烷衍生物”是分子内含有环氧乙烷链的物质，可例举聚乙二醇、聚环氧乙烷，聚氧乙烯-聚丙烯共聚物。其中较好的是聚乙二醇6000(商品名Macrogol 6000，平均相对分子质量(以下简称平均分子量)8000)或聚乙二醇20000(商品名Macrogol 20000，平均分子量20000)、聚环氧乙烷(平均分子量90万、700万)、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物(例如商品名Pluronic F68，旭电化制)等。
本发明所述的“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”指容易算出的在分子内一个位置上加成的环氧乙烷链的摩尔数。具体通过算出每一分子所含全部的环氧乙烷链的加成摩尔数除以结构中的环氧乙烷链数所得的值而求出。“结构中的环氧乙烷链数”指结构中环氧乙烷链的数目。例如“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”可如下算出。
例如Macrogol 6000的场合，由表4所示的模式图可知其化学结构中环氧乙烷链是一条。因此表3所示的每一分子中所含的全部环氧乙烷链的加成摩尔数(n)本身就成为“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数(m)”。即Macrogol 400、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000的“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”分别为8、72、188、455。而Pluronic的场合，由于结构中环氧乙烷链有2条(表4)，每分子中所含的全部环氧乙烷链的加成摩尔数(n，表3)除以2的值就是“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”。即L31、L44、L64、P103、P85、F68的每分子所含的全部环氧乙烷链的加成摩尔数(n)分别为3、20、27、29、54、160，所以“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”分别为1.5、10、13.5、14.5、27、80。
“环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数”为17以上、较好为27以上，即可改善消化道粘液层对药物的吸附性。
本发明可改善化合物A以及2-(2-反-壬烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮衍生物在消化道粘液层中的吸附性。其它药物可例举硝基咪唑类抗菌剂，如替硝唑、甲硝唑等，四环素类药物，如四环素、米诺环素、多西环素等，青霉素类药物，如阿莫西林、氨苄西林、酞氨西林、巴氨西林、仑氨西林、美洛西林、舒他西林等，头孢菌素类药物，如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢替安酯、头孢他美酯、头孢呋辛酯等，青霉烯类药物，如フロペネム、利替培南酯等，大环内酯类药物，如红霉素、竹桃霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等，林可霉素类药物，如林可霉素、克林霉素，氨基糖苷类药物，如巴龙霉素等，喹诺酮类药物，如氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、替马沙星、那氟沙星、格帕沙星、帕珠沙星等，以及呋喃妥因等医药中容许的抗菌剂。还可例举与胃酸分泌等相关的疾病的治疗用医药化合物，例如，酸泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑等，H2拮抗剂，如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等。还可例举钙拮抗剂，如硝苯地平、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、尼群地平等。此外，还可例举低钠血症治疗药，如4’-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂-6-基)羰基]-2-苯基苯甲酰苯胺盐酸盐等，抗胃泌激素药，如(R)-1-[2，3-二氢-1-(2’-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲、盐酸哌仑西平、胰泌素、丙谷胺等。这些药物可1种或2种以上组合使用。
本发明所用药物的配比量只要是疾病治疗有效量即可，无特别限制。
形成组合物时的各成分的比例很难一概规定，例如给药剂型是悬浮剂等液体制剂时，相对于组合物总量，药物为0.00005％～50％，较好是0.00015％～25％，更好是0.0003％～15％，环氧乙烷衍生物相对于组合物总量为0.1％～37.5％，较好是0.1％～25％。给药剂型是散剂等固体制剂时，相对于组合物总量，药物可为0.01％～95％，较好是0.1％～90％，环氧乙烷衍生物相对于组合物总量为5％～99.99％，较好是10％～99.9％。
例如，给药剂型是液体制剂的场合，相对于组合物总量，药物可为0.00005％～50％，较好是0.0001％～30％，而环氧乙烷衍生物相对于组合物总量可为0.1％～37.5％，较好是1％～25％。
在低于这里所述的环氧乙烷的组成比例时，担心药物不能充分吸附。
各组分的使用量，例如给药剂型是液体制剂的场合，药物是0.1mg以上1g以下，较好是0.5mg以上750mg以下，环氧乙烷衍生物是2mg以上1g以下，较好是5mg以上750mg以下。
例如给药剂是固体制剂的场合，药物是0.1mg以上1g以下，较好是0.5mg以上750mg以下，环氧乙烷衍生物是50mg以上1g以下，较好是50mg以上750mg以下。
这里所述的使用量与组成比例同样，过低时担心药物不能充分吸附。
本发明的环氧乙烷衍生物可与药物和一般制药学所容许的适当的赋形剂等一起形成口服医药组合物。对该口服医药组合物可采用的制剂形态没有特别限制，可例举散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂及乳剂等可口服的剂型。制剂时可采用公知的方法。
本发明所述的“一般制药学所容许的赋形剂等”可包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂等医药品添加剂。
作为赋形剂可例举乳糖、甘露醇、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素等，崩解剂可例举碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠等，分散剂可例举结晶纤维素、糊精、柠檬酸等，增溶剂可例举羟丙甲纤维素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、环糊精类、吐温80等，膨润剂可例举羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠等，表面活性剂可例举十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯等，根据需要可以适当的量使用1种或2种以上。
形成口服医药组合物时的制造方法，例如可将Macrogol 6000(聚乙二醇6000)、药物(化合物A)以及必要的赋形剂等加入制药学所容许的溶剂中，经充分搅拌使其溶解及/或悬浮。制药学容许的溶剂可选择例如离子交换水、缓冲溶液或生理盐水等。也可将该溶液及/或悬浮液填充入明胶胶囊等胶囊而形成的胶囊剂。作为粉末化的方法，可例举将Macrogol 6000、化合物A以及必要的医药品赋形剂等用公知的方法，如粉碎法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿式造粒法或干式造粒法等造粒的方法。也可适当配合医药品赋形剂等压片制成片剂。
附图的简要说明
图1是表示粘液层的药物透过性的模拟图。
图2表示一分子中的环氧乙烷(POE)的总加成摩尔数对于油相的药物吸附率的影响。
图3表示换算成每一环氧乙烷(POE)单链长的平均加成摩尔数对于油相的药物吸附率的影响。
图4表示表面张力对于油相的药物吸附率的影响。
图5表示环氧乙烷(POE)含有率对于油相的药物吸附率的影响。
实施发明的最佳方式
以下例举实施例具体说明本发明，但本发明的范围并不由其限定。
实施例1
将规定量的化合物A加入离子交换水中，用超声波(SONO CLEANER，KAIJ0公司制)照射20分钟，得药物悬浮液，使聚乙二醇6000(三洋化学(株)制、商品名Macrogol 6000)的添加浓度分别为0、1.5％、3.5％、10％、12％、35％。
实验例1
由于化合物A是从胃管腔侧直接作用于生存于粘液层中的幽门螺杆菌的药物，所以考虑如图1所示给予的原药粉末在管腔内溶解(I)后移行(IV)的场合或原药粉末移行至粘液层中(III)后溶解(II)的场合。研究了Macrogol 6000对化合物A溶解过程的影响。在离子交换水、0.8％粘蛋白(Sigma有限公司制)溶液、6.2％BSA(Sigma有限公司制)溶液和亚油酸(Sigma有限公司制)中加入规定量的化合物A，经超声波(SONO CLEANER，KAIJO公司制)照射20分钟得各种药物的悬浮液。以下操作与实施例1同样进行，得以下样品。
[样品]
1)化合物A在水中的分散液(化合物A的浓度：530μg/mL)
2)化合物A在水中的分散液(化合物A的浓度：530μg/mL)+Macrogol6000(3.5％)
3)化合物A在粘蛋白水溶液(0.8％)中的分散液(化合物A的浓度：300μg/mL)
4)化合物A在粘蛋白水溶液(0.8％)中的分散液(化合物A的浓度：300μg/mL)+Macrogol 6000(3.5％)
5)化合物A在(BSA)水溶液(6.2％)中的分散液
6)化合物A在(BSA)水溶液(6.2％)中的分散液+Macrogol 6000(3.5％)
7)化合物A在亚油酸中的分散液
8)化合物A在亚油酸中的分散液+Macrogol 6000(10％)
[方法]
化合物A在水中的溶解度，通过将分散后的液体经亲水性滤器(0.45μm，Advantec公司制)过滤，以高效液相色谱法(以下称HPLC)定量而算出(n＝2，样品1)，n＝3，样品2))。
药物在粘蛋白中的溶解度，通过将分散后的液体经亲水性滤器(0.8μm，Advantec公司制)过滤，以HPLC定量而算出(n＝3，样品3)、4))。
将分散后的液体经亲水性滤器(0.45μm，Advantec公司制)过滤，以紫外可见分光光度计在室温下测定370nm和550nm(浊度校正)的吸光度，算出溶解度(n＝3，样品5)、6))。
将分散后的液体经亲水性滤器(0.45μm，Advantec公司制)过滤，以紫外可见分光光度计在室温下测定366nm和550nm的吸光度，算出溶解度(n＝3，样品7)、8))。
[结果与考察]
尽管使Macrogol 6000增加到3.5％时，化合物A的溶解性(2)，0.1μg/mL)未见比不添加Macrogol 6000时(1)，0.1μg/mL)有显著增加，但将在化合物A中添加Macrogol 6000 0.2％的处方给予感染幽门螺杆菌的动物模型(沙土鼠)时，与未添加Macrogol 6000的场合相比，见体内抗幽门螺杆菌活性增强(实验例4)。由此认为体内抗幽门螺杆菌活性增强的主要原因并不是由于Macrogol6000使药物在水中的溶解性提高。
表1 PEG 6000对化合物A在水中及/或粘液层各成分中溶解度的影响
                (*，p＜0.05；#，无显著差异)
消化道内的粘液层由粘蛋白、蛋白质及脂质构成[W.L.Agneta等，Pharm.Res.，15；66-71(1998)]]，研究Macrogol 6000的添加对各粘液成分中的化合物A的溶解性的影响(表1)。
化合物A在粘蛋白水溶液中的溶解度(样品3)，5.9μg/mL)比在水中的溶解度显著增加，但加入Macrogol 6000时(样品4)，6.9μg/mL)仅增加1.2倍。化合物A在作为粘液层中蛋白质模型的BSA溶液中的溶解度(样品5)，18.0μg/mL)比在水中的溶解度显著增加，但添加Macrogol 6000时(样品6)，26.9μg/mL)仅增加1.5倍。据报道，粘液中各种脂质的总量为37％，在含有的脂质中亚油酸含有率最高，为24％[W.L.Agneta等，Pharm.Res.，15；66-71(1998)]。化合物A在亚油酸中的溶解度(样品7)，135.0μg/mL)比在水中的溶解度显著增加，但添加Macrogol 6000时(样品8)，110.0μg/mL)未见增加。由以上结果可推测，化合物A移行至粘液层内之后，其溶解度容易达到粘液层中的杀菌浓度(抑制菌数增加的最低浓度(0.025μg/mL)的10倍浓度)以上，但由于添加Macrogol6000时的粘液成分中的化合物A的溶解度增加(1.2～1.5倍)比粘液成分中油对化合物A的吸附量的增加(2.0倍，参照实验例2)小，因此推测Macrogol 6000并不是引起体内抗幽门螺杆菌活性增强(参照实验例4)的主要原因。
由此认为，体内抗幽门螺杆菌活性增强的主要原因并不是由于添加Macrogol 6000引起的化合物A在水中和粘液成分中的溶解度提高。
实验例2
[方法]
为探讨油相(粘液层的模型)从水相吸附药物的吸附性，将油相用胶凝剂固定，用粘蛋白溶液使之与悬浮有药物的水相相隔，构成防止油成分混入水相的体外试验系统。油相的固定化是在试管内(内径1cm的荣研5号试管)调制在2mL中链脂肪酸甘油三酯(日本油脂有限公司制、商品名パナセ一ト)中加入120mg油胶凝剂(由蓖麻油提取的天然油脂系脂肪酸，Johnson有限公司制)而形成的油凝胶。调制在0.8％粘蛋白水溶液2mL中悬浮化合物A600μg的溶液，使其与油相接触(n＝6)。在水相中添加Macrogol 6000的场合，其浓度为3.5％(n＝3-6)。静置2小时后，回收水相，用HPLC定量化合物A。再用甲醇洗涤油相表面，用HPLC定量回收溶液中的化合物A。
[结果与考察]
使粘蛋白溶液单独或使化合物A粘蛋白悬浮液与固定化的油相接触并放置后，与倾析出水相时的油相表面的附着物相比，观察到添加Macrogol 6000时附着物有所增加。分离定量附着物中的化合物A(表2)，在化合物A-粘蛋白悬浮液的场合，油相表面的药物吸附量为259μg(为加入量的47％)，而加入Macrogol 6000时增加到506μg(2.0倍)，加入的药物的平均93％吸附于油相表面。同时确认Macrogol 6000在粘蛋白水溶液中(未加入药物)因相互作用而发生凝集。由以上结果认为，由于Macrogol 6000与粘蛋白凝集，该粘蛋白-Macrogol 6000凝集物被油吸附时，药物保持在凝集物中，所以观察到油相对药物的吸附量增加。另一方面，在不加入粘蛋白时，不管Macrogol 6000有否添加，油相对药物的吸附量均不增加(表2)，因此提示粘蛋白与Macrogol 6000共存对于增加油相对药物的吸附量是必要的。
     表2PEG 6000与粘蛋白对于油凝胶相吸附化合物A的量的影响
                      (*，p＜0.01)
            化合物A的吸附量(μg)
    水相     不加PEG 6000 加3.5％PEG 6000
    粘蛋白(+)     259±63     506±53     *
    粘蛋白(-)     249±24     173±25
                                      药物加入量600μg
根据上述可以认为，作为化合物A对体内抗幽门螺杆菌活性的增强机制，加入Macrogol 6000对提高化合物A在水和粘液成分中的溶解度(表1)的作用很小。而加入Macrogol 6000对溶解后的药物向粘液层的扩散性的作用据推测也是很小的。因此，作为化合物A的体内抗幽门螺杆菌活性增强的主要原因，可以认为是Macrogol 6000与粘蛋白凝集，被吸附于作为粘液成分的脂质(油)时摄取药物，从而改善了化合物A在粘液中的吸附性。
实验例3
[方法]
用与实验例2同样的方法测定油相对化合物A的药物吸附率。
[结果与考察]
研究环氧乙烷(POE)加成摩尔数对于油相对药物的吸附率的影响(表3)。添加Macrogol时加成摩尔数(n)在72以上、添加Plaronic时在54以上，见吸附率显著增加，与此相反，添加硬化蓖麻油(日本クミカルズ有限公司制，HCO)时加成摩尔数即使增加到100，也未见对吸附率产生影响。解析吸附率与POE加成摩尔数的关系(图2)，相关系数为0.4，提示两者的相关性低。
           表3分子中存在不同含量的聚氧乙烯
         (POE)单元时油-凝胶相对于化合物A的吸附
    赋形剂     n     M     含量(％)*，p＜0.01
    无赋形剂     0     0     19±7
    PEG 4004000600020000     872188455     872188455     42±942±4*72±3*79±0*
    Pluronic L31L44L64P103P85F68     320272954160     1.51013.514.52780     28±525±232±522±740±4*67±3*
    HCO 6080100     6080100     1013.316.7     33±1417±1037±11
求出POE单链长的平均加成摩尔数(m)(表3)，解析与吸附率的相关性(图3)时，显示较高的相关系数(0.7)。另一方面，表示表面活性能的表面张力或表示亲水疏水性平衡的POE含有率与药物的吸附率显示较低的相关系数(0.2和0.3)(图4及图5)。由此提示油相对药物的吸附与POE单链长的平均加成摩尔数相关，也提示表面张力和POE含有率对药物吸附率的影响较小。
由以上的讨论可见，在采用固定化油相的体外试验法中，加入Macrogol和Pluronic时油相对药物的吸附增加。油相对药物的吸附不受作为粘液成分的粘蛋白和添加剂之间的相互作用的支配，而是受添加剂中的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数的支配。
              表4PEG衍生物的化学结构和示意图
实验例4
[方法]
用沙土鼠感染模型进行动物试验，评价体内抗幽门螺杆菌活性。试料溶液采用含0.2％Macrogol 6000的0.5％甲基纤维素溶液，将化合物A悬浮，调制药剂溶液。用口服探头以给药量20mL/kg给药，每日2次，共3天。末次给药的次日进行解剖，测定摘取的胃内的幽门螺杆菌数。体内抗幽门螺杆菌活性用清除率，即治疗后菌数降至检出限以下的例数与幽门螺杆菌原来定居的例数的比值判定。
[结果与考察]
用沙土鼠感染模型进行动物试验评价体内抗幽门螺杆菌活性(表5).0.5％甲基纤维素悬浮液(MC sus.)在1mg/kg剂量时显示80％的清除率。在0.5％MC sus.中加入0.2％Macrogol 6000的处方，以0.1mg/kg以上的剂量即显示80％以上的清除率，提示化合物A的体内抗幽门螺杆菌活性增强了(10倍)。可以认为化合物A的体内抗幽门螺杆菌活性增强的主要原因是Macrogol 6000与粘蛋白凝集，在吸附于作为粘液成分的脂质(油)时摄取药物，从而改善了化合物A的粘液吸附性(参照表2)。
从上述实验例1～实验例4的结果表明，添加Macrogol 6000增强化合物A的体内抗幽门螺杆菌活性的机制的主要因素是，Macrogol 6000与粘液成分的粘蛋白形成凝集物，在该凝集物吸附于作为粘液成分的油时摄取药物，在添加Macrogol 6000时增加了固定化油相的药物吸附量。说明化合物a的体内抗幽门螺杆菌活性在添加Macrogol 6000时得到增强，这与体外粘液成分(油)的药物吸附量增加相关。而且，油对药物的吸附与环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数相关连，能显著增加固定化油相对药物的吸附的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数在17以上。
                                       表5
                       化合物对沙土鼠幽门螺杆菌感染的疗效
PEG 6000浓度(％)                              消除率(消除比例)
                            剂量(mg/kg)
    0     0.1     0.3     1     3
  0     0％(0/5)     0％(0/5)     20％(1/5)     80％(4/5)     80％(4/5)
  0.2     0％(0/5)     80％(4/5)     100％(4/4)     80％(4/5)     100％(4/4)
实验例5
[方法]
用实验例2所示的方法测定油相在体外对各种药物的吸附量。调制各种化合物600μg在0.8％粘蛋白的水溶液2mL中的悬浮液，使其与油相接触(n＝3，6)。在水相添加Macrogol 6000的场合，使浓度为3.5％(n＝3，6)。静置2小时后，回收水相，用紫外可见分光光度计定量水相中的药物含量。所用的化合物是硝苯地平、盐酸尼卡地平、化合物B和化合物C。化合物B是(R)-1-[2，3-二氢-1-(2’-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲，化合物C是4’-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂-6-基)羰基]-2-苯基苯甲酰苯胺盐酸盐。再用甲醇洗涤油相表面，油相吸附的药物用紫外可见分光光度计定量所回收的溶液中的各种化合物。
[结果与考察]
添加Macrogol 6000时油相表面吸附各种化合物的量比不添加Macrogol6000时有显著增加(表6)。可以认为这是由于Macrogol 6000与粘蛋白的凝集物吸附于作为粘液成分的脂质(油)时摄取了药物。
   表6PEG 6000对于油-凝胶相上各种化合物的吸附量的影响
                    (n＝3；平均值±SD)
    化合物水相           化合物的吸附量(μg)
  不加PEG 6000  加3.5％PEG 6000
    硝苯地平尼卡地平化合物B化合物C#     429±447±6269±13335±10     506±496±5411±3370±12     ****
#n＝6，平均值±SD     化合物量600μg    *；p＜0.01
产业上利用的可能性
本发明涉及使用环氧乙烷衍生物提高消化道粘液层对药物吸附性的方法，通过提高消化道粘液对药物的吸附性，可增强药物的体内抗幽门螺杆菌活性。而且，本发明可应用于幽门螺杆菌除菌的现行疗法难以达到的单剂除菌治疗，有助于提高顺应性。

Claims (14)

1.环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上在制造消化道粘液层的药物吸附性改善剂中的应用。
2.如权利要求1所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途，其特征还在于，药物为抗菌剂。
3.如权利要求2所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途，其特征还在于，药物具有抗幽门螺杆菌活性。
4.用于改善消化道粘液层对药物的吸附性的、环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途。
5.如权利要求4所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途，其特征还在于，药物为抗菌剂。
6.如权利要求5所述的环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的用途，其特征还在于，药物具有抗幽门螺杆菌活性。
7.消化道粘液层的药物吸附性改善剂，其特征在于，含有环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上作为有效成分。
8.如权利要求7所述的消化道粘液层的药物吸附性改善剂，其特征还在于，药物为抗菌剂。
9.如权利要求8所述的消化道粘液层的药物吸附性改善剂，其特征还在于，药物具有抗幽门螺杆菌活性。
10.改善消化道粘液层对药物的吸附性的医药组合物，其特征在于，至少由药物及环氧乙烷单链长的平均加成摩尔数为17以上的选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的1种或2种以上的环氧乙烷衍生物组成。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其特征还在于，药物为抗菌剂。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其特征还在于，药物具有抗幽门螺杆菌活性。
13.如权利要求10所述的医药组合物，其特征还在于，给药剂型为液体制剂时的组合物的成分比例是，相对于组合物总量，药物为0.00005％～50％、环氧乙烷衍生物为0.1％～37.5％及/或药物为0.1mg以上1g以下、环氧乙烷衍生物为2mg以上1g以下。
14.如权利要求10所述的医药组合物，其特征还在于，给药剂型为固体制剂时的组合物的成分比例是，相对于组合物总量，药物为0.01％～95％、环氧乙烷衍生物为5％～99.99％及/或药物为0.1mg以上1g以下、环氧乙烷衍生物为50mg以上1g以下。
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