CN1678291A

CN1678291A - 含有液态活性药物制剂的口服剂型及其通过可膨胀渗透组合物的控制释放

Info

Publication number: CN1678291A
Application number: CNA038205696A
Authority: CN
Inventors: 董良昶; K·沙菲; 任思红; 黄锡礼
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-10-05
Also published as: WO2004002448A1; AR040306A1; TW200531708A; EP1521570A1; MXPA05000206A; CA2490412A1; IL166023A0; KR20050071376A; NZ537492A; JP2005533084A; US20040058000A1; ZA200500834B; AU2003245738A1; NO20050337L

Abstract

本发明提供了输送液态活性药物制剂的控释口服剂型。本发明的剂型包括由不透水材料形成的装载液态活性药物制剂的贮库。本发明的剂型也包括位于贮库内的可膨胀渗透组合物，任选地，可膨胀渗透组合物通过基本上不渗透液体的屏障层与液态活性药物制剂分隔开。为了促进液态活性药物制剂排出，本发明的剂型还包括出孔。包括在本发明剂型中的贮库材料构成和设计为可以制备能更加始终如一地达到液态制剂中活性药物的预期释放速率或释放速率曲线的口服剂型。

Description

含有液态活性药物制剂的口服剂型及其通过可膨胀渗透组合物的控制释放

发明领域：本发明涉及能输送液态活性药物制剂的控释剂型。尤其是，本发明提供了一种控释剂型，其包含在由不透水物质形成的贮库中的液态活性药物制剂，并且能更加始终如一地达到目标释放速率或释放速率曲线。

本领域的状况：能使液态活性药物制剂缓释的剂型在本领域中是已知的。例如，美国专利6,174,547(“‘547专利”)、美国专利5,830,502(“‘502专利”)、美国专利5,614,578(“‘578专利”)、国际公开号WO 95/34285(“‘285公开文本”)、国际公开号WO 01/41742(“‘742公开文本”)教导了能使液态活性药物制剂控制释放的具有一定形式的控释剂型。这些文献中教导的剂型包括硬明胶或注入成型的胶囊，含在胶囊中的液态活性药物制剂，位于胶囊内的可膨胀渗透组合物，在胶囊上形成的或由胶囊自身形成的半透膜，和出孔。如‘285公开文本的教导，位于胶囊内的可膨胀渗透组合物可以通过屏障层与液态活性药物制剂分隔开，该屏障层使液体基本不能通过。在施用时，来自应用环境中的水通过胶囊壁被吸入可膨胀渗透组合物内。由于水被吸到可膨胀渗透组合物内，因此组合物在胶囊内膨胀，并通过出孔将液态活性药物制剂排到应用环境中。

虽然‘547专利、‘502专利、‘578专利、‘285公开文本和‘742公开文本教导的剂型能够用于实现在预定的时间内控制释放液态活性药物制剂，但是已经令人惊讶地证实，使用根据这些设计制备的剂型很难自始至终达到目标释放速率。尤其是，已经被证实使用根据‘547专利、‘502专利、‘578专利、‘285公开文本和‘742公开文本制备的剂型很难始终如一地得到完全恒定释放的速率曲线。因此，提供不仅能控制释放液态活性药物制剂而且还能降低或消除不期望的水迁移到含在剂型中的液态活性药物制剂内的口服给药剂型将是对现有技术的改进。这样的剂型能更加始终如一地达到目标释放速率，降低埋植剂型释放速率的差异，并提高定量给药的可靠度。理想的是，这样的剂型能在给予剂型前和给予剂型后降低水迁移到液态活性药物制剂内，并能够被设计成易于从不同的液态制剂中输送多种类型活性药物的形式。

对本领域技术人员来说，显而易见的是，具有这些特性的口服剂型能进一步便于由液态活性药物制剂控制输送活性药物的剂型的开发和商业化。

发明简述

一方面，本发明包括经设计以提供一种装置的口服剂型，其能更为始终如一地达到活性药物制剂的目标释放速率和释放速率曲线。已经发现，即使含在控释剂型中的液态活性药物制剂里的水浓度出现小的波动，其也能显著改变剂型中活性药物的释放速率。尤其是，如果水被吸入到含在经设计的用于控制释放活性药物剂型中的液态活性药物制剂里，那么含在液态活性药物制剂中的活性药物的浓度就被稀释了。而且，由于液态活性药物制剂中活性药物的浓度被稀释了，因此从指定量的液态活性药物制剂中释放的活性药物的量就下降了。因此，当口服剂型的设计允许给予剂型前或后水从施用环境中迁移到液态活性药物制剂中时，剂型输送活性药物的速率低于目标释放速率，即使剂型能预期输送液态活性药物制剂。为了提供能更为始终如一地达到目标释放速率或释放速率曲线的口服给药剂型，设计出本发明的剂型，以在给予剂型前或后降低或防止水进入包含在剂型中的液态活性药物制剂里。

根据本发明的口服剂型包括贮库和含在贮库中的液态活性药物。本发明的剂型具有一定构造，这样，在给予所需受治者此剂型后，液态活性药物制剂能在预定的时间内以受控的速率从贮库中释放。可以使用构造或元素的组合，这些元素适宜口服给药并于口服给药后在预定的时间内以受控的速率释放液态活性药物，来实现从贮库中控制输送液态活性药物制剂。为了降低或防止水进入液态活性药物制剂，包含在本发明剂型中的贮库便由不透水的材料形成。此外，贮库制备为可降低或使迁移到液态活性药物制剂中的水量最小，该制剂在用于形成贮库的材料中。通过设计本发明的剂型以包括由不透水材料形成的贮库，因此本发明剂型更能容易形成能更为始终如一地达到目标活性药物释放速率曲线的剂型。

包括在根据本发明剂型中的贮库能通过使用不同的材料来形成，这些材料是不透水的或能被制成不透水的材料。在一个实施方案中，本发明的口服剂型包括由单层不透水材料形成的贮库。然而，包括在本发明剂型中的贮库也可以通过一起使用两个或多个不透水的材料层制成。因此，在另一个实施方案中，本发明剂型包括由两个或多个材料层形成的贮库。

在又一个实施方案中，本发明的口服剂型包括由不透水材料形成的贮库、包含在贮库中的液态活性药物制剂、至少部分位于贮库内的可膨胀渗透组合物、半透膜、允许液态活性药物制剂从剂型中排出的出孔。包括在此实施方案中的贮库被构造为使可膨胀渗透组合物不被形成贮库的材料所包封。给予剂型后，水以期望的速率通过半透膜进入到可膨胀渗透组合物内，随着水进入可膨胀渗透组合物，组合物便发生膨胀，并且向着液态活性药物制剂膨胀，这样液态活性药物制剂就在预定的时间内以期望的速率通过出孔排出。

另一方面，本发明提供了一种制备输送液态活性药物制剂的控释口服剂型的方法。本发明的方法包括提供一种贮库，该贮库由不透水的材料形成，适宜用于口服剂型，然后是将液态活性药物制剂装入贮库中。在一个实施方案中，本发明的方法包括提供一种由不透水材料形成的贮库，将液态活性药物制剂装入贮库中，将可膨胀渗透组合物置于与贮库有效结合的位置，这样至少部分渗透组合物是暴露的，在渗透组合物的暴露部分提供半透膜，以及形成出孔以使液态活性药物制剂能够通过此处孔被输送。从以下说明中可以知道，包括在本发明方法中的步骤可以通过一种或多种不同的方法实现。

附图简述

图1提供了根据本发明口服剂型的一种实施方案的示意图。

图2提供了根据本发明口服剂型的第二种实施方案的示意图。

图3提供了说明使用根据本发明的典型口服剂型所得到的对乙酰氨基酚的释放速率曲线图。

图4提供了说明使用没有不透水贮库的口服剂型所得到的对乙酰氨基酚释放速率曲线图。

图5提供了说明使用根据本发明的第二种典型口服剂型得到的孕酮释放速率曲线图。

图6提供了说明根据本发明的第三种典型口服剂型得到的孕酮释放速率曲线图。

发明详述

本发明包括能控制释放液态活性药物制剂的口服剂型。本发明的剂型包括由不透水材料形成的贮库以及包含在贮库内的液态活性药物制剂。用于生产包括在本发明剂型内的贮库的材料不必是完全不透水的。在此使用的术语“不透水”指的是由具有小于约10^-4((mil.cm/atm.hr)的水流量的材料形成的贮库。用于生产包括在本发明剂型内的贮库的材料的不透水性质能降低或防止水从外环境迁移，通过贮库进到液态活性药物制剂中。本发明的剂型具有一定的构造，这样给予所需受治者剂型后，液态活性药物制剂便能在预定的时间内以受控的速率从贮库中释放。从贮库中控释输送液态活性药物制剂可以通过使用任意的构造或元素组合来实现，该元素适于口服给药，并能在预定的时间内以受控的速率从根据本发明的贮库中输送液态活性药物制剂。

图1说明了根据本发明剂型10的一个实施方案。在这个实施方案中，剂型10包括由不透水材料形成的贮库12，包含在贮库12中的液态活性药物制剂14，可膨胀渗透组合物18，半透膜24和出孔26。可膨胀渗透组合物18位于贮库12内，这样有部分可膨胀渗透组合物是暴露的，如果需要的话，可膨胀渗透组合物可以包括屏障层22，该屏障层用于分隔可膨胀渗透组合物18的可膨胀部分19和液态活性药物制剂14。其中包括的屏障层22用于防止液态活性药物制剂14与可膨胀渗透组合物18混合，并能确保在施用剂型10时液态活性药物制剂14能更完全地输送。半透膜24至少要在可膨胀渗透组合物18的一部分上，该部分是将可膨胀渗透组合物18置于贮库12后的暴露部分。为了促进液态活性药物制剂14的排出，本发明的剂型10还包括出孔26，该出孔优选形成于靠近贮库12的第二末端28的区域内。当置于施用环境中时，可膨胀渗透组合物18以期望的速率通过半透膜24吸收水份。随着水的吸入，可膨胀渗透组合物18在贮库12内膨胀，使得液态活性药物制剂14通过出孔26从剂型中排出。

包括在本发明剂型10中的贮库12形成并包含预期量的液态活性药物制剂，并且可以形成如预期那样能容纳本发明控释剂型10的一个或多个成分的包括在本发明剂型10中的贮库12。例如，制备了根据图1所示实施方案的剂型，贮库12可由第一末端20形成，其包括具有能容纳可膨胀渗透组合物18的大小和形状的开口40。此外，虽然本发明口服剂型10的贮库12可形成一般的长方形，但是根据本发明的剂型10并不限于此，并且可以制成包括贮库12的剂型，该贮库如预期那样具有与特定剂型或给药应用相应的大小和形状。

在图1所示的实施方案中，贮库12没有完全包裹可膨胀渗透组合物18。在这种方式中，至少部分可膨胀渗透组合物18可接近来自外界的水，这样可膨胀渗透组合物18便能使液态活性药物制剂14控制释放。设计本发明的剂型10，以使贮库12不完全包裹可膨胀渗透组合物，也能提高剂型10的长期结构稳定性。尤其是，已经发现具有较高渗透活性水平的渗透组合物，其包括在以前设计的控制释放液态制剂的剂型中，能使包裹胶囊或形成贮库的材料脱水，以致使得材料物质变得易碎、破裂或以另外的方式危及结构。图1所示口服剂型的设计以及图2所示口服剂型的设计，允许形成贮库的材料与可膨胀渗透组合物最小程度地接触，因此能提高剂型10随时间的结构稳定性。

包括在本发明口服剂型10内的贮库12可以由不同的材料形成。任何不透水或能制成不透水的材料，与所需液态活性药物制剂相容的材料，能形成期望形状和大小的材料，适合用于口服剂型的材料，并能承受预期的贮量和施用条件的材料，都可用于提供包括在本发明剂型10内的贮库12。贮库12可以由单一材料或材料的组合物形成，其中贮库12包括材料组合物，贮库12可以由同种或异种的材料混合物形成。

在图1所示的实施方案中，本发明的口服剂型10包括由不透水材料形成的单层贮库。适于形成这种贮库的材料包括但并不限于不透水的聚合物材料。其中单层不透水聚合物材料用于形成包括在本发明剂型10内的贮库12，聚合物优选合成树脂或合成树脂的组合物。可用于形成本发明剂型10贮库12的典型合成树脂包括有，例如线性缩聚树脂、缩合聚合树脂、加成聚合树脂、邻苯二甲酸酐树脂、聚乙烯树脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它们的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合物树脂、聚己酸内酯和聚己酸内酯与二丙交酯、乙交酯、戊内酯或癸内酯的共聚物。可以选择不同的不透水聚合物材料和不同的不透水聚合物材料的组合物，来提供具有预期渗透性、相容性和稳定性的贮库12。

当本发明口服剂型10的贮库12由不透水的单层材料形成时，贮库12可以用已知的制备技术来形成。在一个实施方案中，贮库12通过将形成贮库的材料包裹在模具上而成，例如把模具浸到含有形成贮库材料的浴器中，冷却包衣模具，在空气流中干燥模具，从模具中剥离形成贮库的材料层，得到具有内腔的薄层部分，以及修整薄层部分得到最终的贮库12。在另一个实施方案中，贮库12可以通过使用注入成型技术来形成。美国专利6,174,547和美国专利5,614,578记载了适于形成包括在本发明剂型10内的贮库12的注入成型技术，在此将这两个专利的全部内容并入作为参考。

在又一个实施方案中，本发明的剂型10可以包括由两个或多个不同材料层形成的贮库120。例如，如图2所示，本发明剂型的多层贮库120可以通过用不透水的子包衣16包裹水可渗透材料11而成。水可渗透材料11可以由亲水或其它可渗透水的物质形成。这样的亲水材料包括那些典型的用于形成口服给予液体制剂的胶囊的亲水性物质，例如已知的明胶和亲水性聚合物材料。包括在本发明多层贮库120内的水可渗透材料11也可以由水可渗透和不透水材料的组合物形成，例如美国专利6,174,547和美国专利5.614.578公开的组合物。

其中本发明剂型10的多层贮库120包括水可渗透性材料11，然而，目前优选的是由亲水性聚合物材料形成水可渗透材料11，而不是由明胶形成。明胶材料例如典型地用于生产输送液态制剂胶囊的明胶材料的结构稳定性，对水合中的变化敏感。尤其是，已经发现如果水分含量降到约8％以下那么明胶会变得易碎和破裂。然而，如果典型明胶材料的水分含量超过约13％，那么对其它制备步骤来说材料会变得太软并发粘，如用所需的子包衣包裹明胶材料的必要步骤。该对水分含量的敏感性是个问题，因为液态活性药物制剂14和可膨胀渗透组合物18可具有相对高的渗透活性，其可使水从明胶材料中移出，达到使得材料变得易碎、破裂或呈现出结构不稳定的程度。因此，即使明胶材料可用于提供本发明剂型10多层贮库120的水可渗透性材料，但是这样的材料不是目前所优选的，尤其是其中包括在剂型中的液态活性药物制剂14具有相对高的渗透活性，且需要剂型具有延长的保存期限。

亲水性聚合物，包括纤维素物质，提供了用于形成本发明口服剂型10多层贮库120的优选水可渗透材料。相对于典型地用于制备剂型的明胶材料来说，水溶性聚合物材料对水分流失的敏感性较弱，对水分含量变化的敏感性也较弱。因此，用亲水性聚合物形成的多层贮库12能更好地保持暴露于包括在本发明剂型10内的液态活性药物制剂14和可膨胀渗透组合物18中的贮库的结构完整性。此外，由于亲水性聚合物能被制成含水量相对较低的形式，因此，可以用亲水性聚合物制备多层贮库120，以使较少的水能从形成多层贮库120的材料本身进入到液态活性药物制剂14内。

用作包括在多层贮库120内的水可渗透材料11的亲水性聚合物材料包括但并不限于多糖材料，例如羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的水溶性聚合物。虽然可以用单一的聚合物材料制备包括在本发明剂型10多层贮库120内的水可渗透材料11，但是也可以用一个以上聚合物的混合物来形成水可渗透材料11。目前，因为用于口服输送液态活性药物制剂的HPMC胶囊在商业上是可以获得的，由HPMC形成的囊体提供了具有适宜性质的贮库，因此，包括在本发明剂型10多层贮库120内的水可渗透材料11优选地由HPMC材料形成。

不论是用明胶材料还是聚合物材料形成包括在本发明剂型10多层贮库120内的水可渗透材料11，都可以用已知制备技术使水可渗透材料11形成并提供具有预期形状和容量的多层贮库120。尤其是，在涉及由单层不透水材料形成贮库12中记载的成型和包衣技术，可以用于形成包括在多层贮库120中的水可渗透材料11。因此，在一个实施方案中，包括在多层贮库120内的水可渗透材料11通过包裹模具来形成，例如将模具浸到含有形成贮库材料的浴器中，冷却包衣模具，在空气流中干燥模具，从模具中剥离形成贮库的材料层，得到具有内腔的薄层部分，以及修整薄层部分得到预先形成的水可渗透材料11，一旦用不透水的子包衣16包裹，该水可渗透材料11便能提供具有预期形状和容量的多层贮库。在另一个实施方案中，可以使用注入成型技术形成包括在多层贮库120内的水可渗透材料11，例如美国专利6,174,547和美国专利5,614,578记载的注入成型技术。

可以使用能包裹或换句话说能位于水可渗透材料11上的任何适宜的不透水材料来形成包括在本发明剂型多层贮库120内的不透水子包衣16。然而，橡胶材料，例如Colorcon，Inc.提供的Surelease^橡胶材料，BASF提供的Kollicoat^SR橡胶材料，Eudragit^SR，以及其它的聚甲基丙烯酸酯橡胶材料，都是目前形成不透水子包衣16的优选材料。可以用任何适宜的包衣或层压技术在水可渗透材料11上形成不透水的子包衣16，其中水可渗透材料11包括在根据本发明口服剂型的多层贮库120中。例如，可以使用浸渍包衣法在水可渗透材料11上形成不透水的子包衣16。

或者，可以用喷雾包衣法在水可渗透材料11上形成不透水的子包衣16，以形成多层贮库120。然而，在使用喷雾包衣法时，优选在用不透水子包衣16包裹不透水材料11前预先形成水可渗透材料11，以得到具有预期形状和容量的贮库。在一个实施方案中，用在根据本发明剂型10多层贮库120中的预先形成的水可渗透材料包括位于多层贮库120内可膨胀渗透组合物18上的开口40。优选的是，其中预先形成的水可渗透材料11包括用于可膨胀渗透组合物18的开口40，在进行喷雾包裹预先形成的水可渗透材料11以前，用可摘式帽盖在开口40上。在喷雾包衣前加上可摘式帽能防止形成不透水子包衣16的材料不必要地包裹在预先形成的水可渗透材料11的内表面上，然而，喷雾包衣过程一旦完成，便应迅速摘去该帽以便进行制备最终多层贮库120的其它步骤。

因此，喷雾包衣法，其适于用不透水子包衣16包裹带帽的、预先形成的水可渗透材料11以形成用于本发明口服剂型10的多层贮库120，应当是适宜提供足够坚固的能承受其它步骤的不透水子包衣16的方法，也应当是能很容易地从最终的多层贮库120中除去盖帽的方法。在一个实施方案中，该喷雾包衣法是通过提供不透水子包衣16的方法参数来定义的，包衣通常是均匀的，但是在盖帽叠在预先形成的水可渗透材料11上而产生的接缝处却是不连续的。这样的子包衣能使盖帽迅速从预先形成的水可渗透材料11上除去而不会影响不透水子包衣16。

当根据本发明的多层贮库120包括由橡胶材料形成的不透水子包衣16时，橡胶材料被喷雾包裹于预先形成的亲水性聚合物材料上，典型的是使用干燥喷雾包衣法以提供不透水的子包衣16。干燥喷雾包衣法一般能提供均匀的由橡胶材料形成的不透水子包衣16，该包衣包裹在带盖帽的、预先形成的亲水性聚合物材料上，由盖帽产生的接缝除外，此处由橡胶材料形成的包衣典型的是不连续的。尤其是，当用不透水子包衣Surelease^或Kollicoat^SR 30D橡胶材料喷雾包裹亲水性聚合物材料形成的多层贮库120时，在此实施例1到实施例3记载了提供适宜多层贮库120的方法参数。

制备包括在本发明口服剂型10内的可膨胀渗透组合物18，以使当其从施用环境中通过半透膜24吸入水时，可膨胀渗透组合物18能膨胀并对液态活性药物制剂14施加压力，这足以引起液态活性药物制剂14以预期的速率通过包括在剂型内的出孔26排出。任何具有这种性质的，药学上可接受的，并且能与本发明剂型的其它成分相容的组合物，都可用于形成可膨胀渗透组合物18。然而，在一个优选的实施方案中，可膨胀渗透组合物18包括与水或水性生物液体作用能溶胀或膨胀的亲水性聚合物。

用在根据本发明剂型中的可膨胀渗透组合物18还可以包括提高施加在可膨胀渗透组合物18上的渗透压的渗透剂(osmagent)，为可膨胀渗透组合物18提供稳定性和均匀性的混悬剂，压片润滑剂，抗氧剂或无毒着色剂或染料。如在图1和图2中所见，包括在本发明剂型10内的可膨胀渗透组合物18优选是片剂形式，以便于其定位在贮库12，120中形成的开口40内。用于形成用在本发明口服剂型10内的可膨胀渗透组合物18的材料和方法是本领域已知的，并在例如美国专利6,174,547和6,245,357中以及美国专利申请08/075,084，09/733,847，60/343,001和60/343,005中有所教导，在此将每篇文献的全部内容都作为参考。

如参照图1和图2还可以观察到的，用在根据本发明剂型中的可膨胀渗透组合物18优选是被压成包括屏障层22的双层片30。屏障层22能在施用本发明口服剂型10之前或期间最小化或防止液态活性药物制剂14与膨胀组合物18混合。由于屏障层能最小化或防止液态活性药物制剂14与膨胀组合物18混合，因此其能在可膨胀渗透组合物18停止膨胀或已经填满剂型10以后，减少剂型10中残留活性药物的量。屏障层22还能够提高可膨胀渗透组合物18推动液态活性药物制剂14力量的均匀性。当包括屏障层22时，其由基本上不渗透液体的组合物形成，例如聚合组合物，高密度聚乙烯、蜡、橡胶、苯乙烯丁二烯、磷酸钙、聚硅氧烷、尼龙、Teflon^、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、卤代聚合物、微晶混合物、高乙酰基纤维素或高分子量的不渗透液体的聚合物。在例如美国专利申请08/075,084，60/343,001和60/343,005教导了适宜制备包括可膨胀渗透组合物18和屏障层22的双层片30的材料和方法，这些专利已经被并入本文作为参考。

一旦压片，便用适宜的装置和方法将可膨胀渗透组合物18置于包括在本发明剂型10中的贮库12，120内。例如，可以使用装配装置，如提供控制插入深度或控制插入力量的插件，以将片状可膨胀渗透组合物18置于在贮库12，120中形成的开口40内，其中贮库12，120包括在本发明的剂型10中。

当本发明的剂型包括可膨胀渗透组合物18和包括用不透水子包衣包裹的水可渗透材料11的多层贮库120时，可膨胀渗透组合物18优选在形成不透水子包衣16后再置于贮库120内以便于在水可渗透材料11上包裹不透水的子包衣16。此外，当本发明的剂型包括可膨胀渗透组合物和多层贮库120或由单层材料形成的贮库12时，在贮库12已经被预期量的液态活性药物制剂14填充后，通过在贮库12，120内定位片状可膨胀渗透组合物18来简单化地生成出孔26。然而，片状可膨胀渗透组合物18可以在贮库12，120装载液态活性药物制剂14之前或之后放置到本发明口服剂型10的贮库12，120内。

在贮库12，120装载液态活性药物制剂14之前，先将片状可膨胀渗透组合物18置于本发明口服剂型10的贮库12，120内，能控制插入深度的插件优选用于将片状可膨胀渗透组合物18定位在贮库12中。然而，能控制插入力量的插件优选用于将片状可膨胀渗透组合物18定位在预先装有液态活性药物制剂14的贮库12，120中。

包括在本发明口服剂型10上的半透膜24可使水通过，而包括在液态活性药物制剂14中的活性药物则基本上不能透过。半透膜24对欲受治者是无毒的，并可在施用剂型10期间保持其物理和化学完整性。另外，调节半透膜24的厚度或化学组成能控制包括在本发明剂型10内的可膨胀渗透组合物18的膨胀速率。因此，包括在本发明口服剂型10内的半透膜24可用于控制剂型所能达到的释放速率或释放速率曲线。

用在本发明剂型10中的半透膜24可以用任何能透过水，基本上不透过活性药物，药学上可接受的，可与本发明剂型的其它成分相容的材料形成。一般用包括半透聚合物、半透均聚物、半透共聚物和半透三聚物的材料来形成半透膜24。半透聚合物是本领域已知的，例如美国专利4,077,407，在此将其并入作为参考，它们可由聚合物科技百科全书(Encyclopedia of Polymer Science and Technology)第3卷，第325到354页，1964，Interscience出版公司，纽约，记载的方法制成。包括在本发明剂型10中的半透膜24也可以包括能赋予半透膜24柔性和延展性的增塑剂或流量调节剂，例如增加流量或降低流量的试剂，以帮助调节通过半透膜24液体的渗透性或流量。

包括在根据本发明剂型10中的半透膜24至少要在没被贮库12，120包住的可膨胀渗透组合物18部分存在。然而，如图1和图2所示，包括在本发明剂型10中的半透膜也可以存在于贮库12，120和可膨胀渗透组合物18的任何暴露部分。提供用在根据本发明剂型中的半透膜24的方法是本领域已知的，其包括任何适宜的包衣法，例如适宜的浸渍包衣或喷雾包衣法。记载了适于制备适合用在本发明口服剂型10中的半透膜的材料和方法的其它参考文献包括有美国专利6,174,547和6,245,357和美国专利申请08/075,084，09/733,847，06/343,001和60/343,005，在此将这些文献的内容全部并入作为参考。

本发明的剂型10可以带有任何所需的液态活性药物制剂14。在此使用的用语“活性药物”包括任何能被输送并对欲受治者有益的药物、治疗化合物或组合物。在此使用的用语“液态活性药物制剂”指的是能容纳活性药物并能从本发明剂型中流入应用环境中的制剂。适于用在本发明剂型10中的液态活性药物制剂14可以是纯的液态活性药物或是溶液、混悬剂、糖浆、乳液、自乳化组合物、脂质体溶液或其它存在活性药物的可流动制剂。液态活性药物制剂14在低于施用环境的温度例如低于预受治的动物或人体温度下可以是固体或不流动的状态，但该制剂至少应该在将剂型导入施用环境中以后变得可以流动。粘合剂、抗氧剂、药学上可接受的载体、渗透促进剂等等可以添加在液态活性药物制剂14的活性药物中，液态活性药物制剂14可以包括表面活性剂的混合物。美国专利6,174,547和6,245,357和美国专利申请08/075,084，09/733,847，60/343/001和60/343,005详细列举了用于形成适用于本发明剂型中液态活性药物制剂的药物、载体和其它成分，自此将这些文献全部并入作为参考。

包括在本发明口服剂型10中的出孔26可以用适于允许液态活性药物制剂14释放的各种不同结构中的一个来实施。例如，如图1和图2所示，包括在本发明剂型中的出孔26可以简单地包括通过半透膜24形成的小孔27，或者出孔可以包括通过包括多层贮库120的剂型10的半透膜24和不透水子包衣16形成的小孔27。如图1和图2中所示的由小孔17形成的出孔26可以用任何适宜的方法形成，例如用适宜的机械或激光钻孔技术形成。

虽然图1和图2所示的小孔27没有完全穿透包括在附图所示剂型10中的贮库12，120，但是当剂型被置于施用环境中或开始施用时，小孔27可形成出孔。尤其是，当本发明的剂型10包括由单层不透水材料形成的贮库12时，在半透膜24上形成的小孔27产生了突破点，这时随着包括在剂型10中的可膨胀渗透组合物18开始起作用并对贮库12的构造施压，便累及到形成贮库12的材料。或者，当本发明的剂型10包括多层贮库120时，小孔27暴露在包括于多层贮库120内的水可渗透材料11中，存在于施用环境中的水能削弱或溶解贮库120的暴露部分，随着可膨胀渗透组合物18的膨胀并对着液态活性药物制剂14作用，使得含在贮库12中的液态活性药物制剂14得以排出。

然而，本发明的剂型10并不限于图1和图2所示的由小孔27形成的出孔26。需要的话，出孔可以包括完全穿透半透膜和贮库的小孔。同样，机械或激光钻孔技术可用来生成出孔。然而，当本发明剂型的出孔是穿透贮库形成的时，通常会有密封出孔的封口。使用任何一种不同的方法都会有这样的封口。例如，此封口可以包括覆盖在出孔上并位于剂型外表面部分的材料层，或者此封口可以包括塞子例如木塞、软木塞或不透水的塞子，或可被侵蚀的成分例如明胶塞或压制葡萄糖塞，其形成于或位于出口上。不管封口的具体形式如何，其都将包含不渗透液态活性药物制剂的材料，至少直到给予剂型以后。还没提到的适宜封口材料包括高密度聚烯烃、铝化聚乙烯、橡胶、硅、尼龙、合成氟Teflon^、氨代烃聚烯烃和氟化乙烯聚合物。

包括在本发明剂型中的出孔也可以包括一个以上的单孔，需要时，出孔可以包括例如多孔成分、多孔覆盖物、多孔插入物、空心纤维、毛细管、微孔插入物或微孔覆盖物。此外，不管出孔的具体结构如何，本发明的控释剂型都能被制成带有两个或多个出孔的形式，以在施用期间输送活性药物制剂。对适用于控释剂型上出孔的说明公开在例如已经并入本文作为参考的专利和专利申请中，以及在美国专利3,845,770，3,916,899和4,200,098中，在此将这些文献的内容全部并入作为参考。

虽然如图1和图2所示的由小孔27形成的出孔26仅是存在于本发明剂型里各种不同出孔中的一种，但是如图1和图2所示形成出孔26是有利的，因为在给予剂型10以前它们不需要贮库12，120是完全穿透的。这样的设计能在给予剂型10之前降低液态活性药物制剂14从剂型中渗漏的可能性。此外，包括在图1和图2所示出孔26内的小孔27是用已知的机械或激光钻孔技术简单形成的。

实施例1

制备根据本发明的剂型。根据图2所示的设计制备典型的剂型。也就是说，包括多层贮库的典型剂型，贮库由用不透水基础包以包裹的水溶性聚合物形成。典型剂型的贮库内装有液态活性药物制剂，该典型的剂型带有可膨胀渗透组合物，它被压制成包括可膨胀渗透组合物和屏障层的双层片剂。该典型的剂型被半透膜包裹，并带有由小孔形成的出孔，其开始就穿透了半透膜和不透水子包衣。评价该典型剂型的释放速率行为并与没有不透水子包衣剂型的释放所达到的速率进行比较。

使用标准的制粒和压片技术来制备包括可膨胀渗透组合物和屏障层的双层片。先用21目筛和Quardo研磨机以最大速率筛分和筛选NaCl。一旦NaCl被筛分和筛选，便在制粒机的凹槽内加入以下干燥颗粒并混合：73.70重量％的聚乙烯氧化物303，20.00重量％的NaCl和1.00重量％的氧化铁绿。在一个单独的容器内，通过在纯水中溶解5.00重量％的PVP K29来制备制粒液。混合的干燥成分在Glatt流化床制粒机中流化，将制粒液喷到流化的干燥成分上直至所有的溶液都被用尽并形成颗粒组合物。将0.25重量％的硬脂酸和0.05重量％的BHT与颗粒组合物混合以得到压片备用的可膨胀渗透组合物。把二百五十毫克的颗粒可膨胀渗透组合物加到0.71cm的冲孔中(改进的球降低冲孔和改进的上升冲孔(modified ball lower punch and modifiedupper punch))填实，以得到双层片的片状可膨胀渗透组合物部分。

可以用Glatt FBG该将该屏障层组合物制成颗粒。为了制备屏障层组合物，我们将Microfine蜡和Kolidone SR在制粒机凹槽内混合。在单独的容器中，通过将PVP 29溶解在纯水中来制备制粒液。混合的Microfine蜡和Kolidone SR在Glatt FBG中流化，将制粒液喷到流化的成分上，直至所有的溶液都被用尽并形成颗粒组合物。颗粒状的屏障层组合物包括45.87重量％的Microfine蜡，45.87重量％的KolidoneSR和8.26重量％的PVP K29。把250mg可膨胀渗透组合物加到0.71cm的冲孔中并填实后，再将100mg颗粒状屏障层组合物加到冲孔内。然后用Korsch压片机压制填实的可膨胀渗透组合物和屏障层组合物，以形成包括可膨胀渗透组合物和屏障层的双层片。

包括在典型剂型中的贮库提供为0号透明的HPMC Vcaps^TM胶囊(由Capsugel^提供)，贮库的水可渗透材料由Vcaps^TM胶囊的囊体形成。在从囊体上除去Vcaps^TM胶囊的囊帽之前，用由Kollicoat^SR橡胶形成的不透水子包衣包裹胶囊。为了包裹胶囊。我们制备了97重量％的Kollicoat^SR和3重量％丙二醇的包衣混悬液。然后在表1详细记载的制备条件下于24”Hi-包衣机中用制得的包衣组合物包裹胶囊。在这些制备条件下，用Kollicoat^SR包裹胶囊，其在囊体上是连续的，而在囊帽和囊体的接合处则是不连续的。因此，囊帽很容易从囊体上除去，而不会影响新施加的Kollicoat^SR子包衣，藉此也就得到了最终的多层贮库。

完成后，将500mg液态活性药物制剂装入多层贮库中。包括在典型剂型中的液态活性药物制剂包括5％重量的对乙酰氨基酚和95％重量的聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor EL)。用标准的生产技术来制备和装载液态活性药物溶液。

一经在多层贮库中装入液态活性药物制剂，便将包括具有屏障层的可膨胀渗透组合物的双层片置于每一个多层贮库的开口端，制成预包衣的组合。用能控制插入力量的插件将双层片置于填充的多层贮库内，将双层片定位在多层贮库内使屏障层在面向液态活性药物制剂的位置上，藉此使可膨胀渗透组合物与液态活性药物制剂分隔开。用能控制插入力量的插件将双层片置于填充的多层贮库内。

然后用半透膜包裹预包衣的组合物(包括填充了液态活性药物制剂的多层贮库和置于其中的可膨胀渗透组合物)，再得到带有出孔的被包衣组合物(包括被半透膜包裹的预包衣组合物)，这样就得到了最终的典型剂型。预包衣组合物上的半透膜包括85重量％的醋酸纤维素389-10和15重量％的普朗尼克F-68。用包衣液将半透膜包裹在预包衣组合物上，包衣液由将溶解预期量的醋酸纤维素389-10和普朗尼克F-68溶在丙酮中形成，包衣液中的固体含量为4重量％。然后在12”Freud Hi-包衣机中将包衣液喷到预包衣组合物上，直至每个预包衣组合物都包有约76mg的半透膜组合物。然后提供带有出孔的各个包衣组合物，其中出孔包括穿透半透膜和位于多层贮库不透水子包衣上的直径为20mil(0.5mm)的小孔。出孔用带有钻孔深度控制器的机械钻孔机制成。然后在45℃和45％相对湿度下干燥典型的剂型1天，接着在45℃和环境湿度下再干燥一天。

干燥后，测定典型剂型中对乙酰氨基酚的释放速率曲线。选三个典型的剂型，通过用USP VII法在不含酶的模拟肠液中对典型剂型进行测定来得到释放速率曲线。图2说明了典型剂型中对乙酰氨基酚的释放速率曲线。参照图2能够得知，典型的剂型能在约16小时的时间内基本恒速地释放对乙酰氨基酚。

为了作比较，我们也对不包括由不透水材料形成的贮库的剂型所具有的释放速率行为进行评价。用Capsugel^提供的透明0号HPMCVcaps^TM胶囊的囊体，形成用于评价相对释放速率的剂型的贮库。然而，形成用于评价相对释放速率的剂型贮库的囊体则没有被不透水的子包衣包裹。除了用在剂型中的贮库外，用于评价相对释放速率的剂型都按照典型剂型的制备来制备。为了作比较，我们选了三个剂型，在不含酶的模拟肠液(pH6.8)中用USP VII法评价这三个剂型中对乙酰氨基酚的释放速率，这三个剂型没有由不透水材料形成的贮库。如图3所示，乙酰氨基酚在不包括由不透水材料形成的贮库的剂型中的释放速率在基本上释放尽剂型中所有的对乙酰氨基酚所需的时间内明显更不恒定。

实施例2

制备并评价根据本发明的第二种典型的剂型。按照实施例1制备典型剂型的方法来制备第二种典型的剂型，其中用来提供多层贮库不透水子包衣的Surelease^为橡胶材料，第二种典型剂型的多层贮库中装有500mg液态活性药物制剂，制剂中包括2％重量的孕酮和98％重量的Myvacet 9-45。如实施例1的做法，在24”Hi-包衣机中对不透水子包衣进行包衣，按照表1详细记载的方法参数确定喷雾包衣过程。由这些制备条件生成了以Surelease^橡胶材料形成的不透水子包衣，该包衣在贮库上是连续分布的，而在贮库和囊帽的结合处处则是不连续的。

测定第二种典型剂型的释放速率曲线。为了测定第二种典型剂型的释放速率曲线，我们在不含酶的模拟肠液(pH6.8)中用USP VII法评价了三个第二种典型的剂型。图4说明了第二种典型剂型中孕酮的释放速率曲线。

实施例3

制备并评价根据本发明的第三种典型的剂型。按照实施例2所述的方法制备第三种典型的剂型，其中第三种典型剂型的多层贮库中装有500mg液态活性药物制剂，其中制剂包括2％重量的孕酮，49％重量的Myvacet 9-45和49％重量的聚氧乙烯化蓖麻油。

测定第三种典型剂型的释放速率曲线。为了测定第三种典型剂型的释放速率曲线，我们在不含酶的模拟肠液(pH6.8)中用USP VII法评价了三个第三种典型的剂型。图5说明了第三种典型剂型中孕酮的释放速率曲线。

Claims

1.一种构造用于控制释放液态活性药物制剂的口服剂型，该剂型包括：

由不透水的材料形成的贮库，包含在贮库内的液态活性药物制剂；和以受控的速率从口服剂型中排出至少部分位于贮库内的液态活性药物制剂的给药装置。

2.权利要求1的口服剂型，其中贮库由包含不透水聚合物的单层材料形成。

3.权利要求1的口服剂型，其中贮库由包含选自以下不透水聚合物的单层材料形成：线性缩聚树脂、缩合聚合树脂、加成聚合树脂、邻苯二甲酸酐树脂、聚乙烯树脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它们的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合树脂、聚己酸内酯和聚己酸内酯与二丙交酯、乙交酯、戊内酯或癸内酯的共聚物。

4.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库。

5.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库。

6.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中亲水性聚合物材料选自多糖物质和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。

7.权利要求6的口服剂型，其中多糖物质选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)。

8.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由不透水的橡胶材料形成。

9.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡胶材料形成。

10.权利要求1的口服剂型，其中贮库是包含明胶材料和位于明胶材料外的不透水子包衣的多层贮库。

11.权利要求1的口服剂型，其中贮库包括开口和位于开口内的可膨胀渗透组合物，贮库和开口构造为使可膨胀渗透组合物没有被贮库完全包封。

12.权利要求1的口服剂型，其中以受控的速率从口服剂型中排出液态活性药物制剂的给药装置包含位于贮库内的可膨胀渗透组合物，使得部分可膨胀渗透组合物没有被贮库包封。

13.一种口服剂型，包括：

由不透水材料形成的贮库，该贮库包含开口；

包含在贮库内的液态活性药物制剂；

位于贮库开口内的可膨胀渗透组合物，使得至少部分可膨胀渗透组合物不被贮库包封；

在未被贮库包封部分的可膨胀渗透组合物外形成的半透膜；和

出孔。

14.权利要求13的口服剂型，其中贮库由单层的不透水材料形成。

15.权利要求13的口服剂型，其中贮库由单层的不透水聚合物材料形成。

16.权利要求13的口服剂型，其中贮库由单层的选自以下不透水聚合物材料形成：线性缩聚树脂、缩合聚合树脂、加成聚合树脂、邻苯二甲酸酐树脂、聚乙烯树脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它们的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合树脂、聚己酸内酯和聚己酸内酯与二丙交酯、乙交酯、戊内酯或癸内酯的共聚物。

17.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库。

18.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库。

19.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中亲水性聚合物材料选自多糖物质和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。

20.权利要求13的口服剂型，其中多糖物质选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)。

21.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由不透水的橡胶材料形成。

22.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡胶材料形成。

23.权利要求13的口服剂型，其中贮库是包含明胶材料和位于明胶材料外的不透水子包衣的多层贮库。

24.权利要求13的口服剂型，其中半透膜布满了贮库的外表面。

25.一种制备口服剂型的方法，该方法包含：

提供由不透水材料形成的并包括开口的贮库；

将液态活性药物制剂装入贮库内；

将可膨胀渗透组合物置于包括在贮库内的开口中，使得部分可膨胀渗透组合物保持暴露；

提供至少位于可膨胀渗透组合物暴露部分外的半透膜；和

生成出孔，以允许液态活性药物制剂从剂型中输送。

26.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供由单层材料形成的贮库。

27.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供由不透水聚合物材料形成的贮库。

28.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供由选自以下的不透水聚合物材料形成的贮库：线性缩聚树脂、缩合聚合树脂、加成聚合树脂、邻苯二甲酸酐树脂、聚乙烯树脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它们的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合物树脂、聚己酸内酯和聚己酸内酯与二丙交酯、乙交酯、戊内酯或癸内酯的共聚物。

29.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库。

30.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库。

31.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含亲水性聚合物材料和位于亲水性聚合物材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中亲水性聚合物材料选自多糖物质和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。

32.根据权利要求31的方法，其中提供包含亲水性聚合物材料的多层贮库包含提供包括选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)的亲水性聚合物材料的多层贮库。

33.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由不透水的橡胶材料形成。

34.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含水可渗透材料和位于水可渗透材料外的不透水子包衣的多层贮库，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡胶材料形成。

35.根据权利要求25的方法，其中提供贮库包括提供包含明胶材料和位于明胶材料外的不透水子包衣的多层贮库。

36.根据权利要求25的方法，其中提供半透膜包含提供布满了贮库外表面的半透膜。