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CN1674914A - 含有雌性激素的贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有雌性激素的贴剂，其中有效成分在粘合剂层中的溶解性良好，所述有效成分不吸附于载体中，并且贴剂本身可以跟随皮肤的凹凸面或皮肤移动而移动，是一种含有作为卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作为孕酮的炔诺酮和/或其衍生物作为雌性激素的外用贴剂，是一种包含含有0.01－1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂的外用贴剂。

Description

含有雌性激素的贴剂
技术领域
本发明涉及含有雌性激素的外用贴剂，可用于预防、治疗更年期或绝经后的女性中常见的头痛、上火、出汗等更年期障碍、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、动脉硬化症、高脂血症等疾病，详细地说，涉及一种含有作为卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作为孕酮的炔诺酮和/或其衍生物作为雌性激素的外用贴剂。
现有技术
为了预防、治疗更年期或绝经后的女性中常见的头痛、上火、出汗等更年期障碍、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、动脉硬化症、高脂血症等疾病，或者提高中老年女性的QOL，一直使用作为近年来重要方法的激素补充疗法。
为了预防、治疗、改善上述症状，主要选择将激素药口服给药或者注射给药等方法。但是，例如已知的，作为卵泡激素的雌激素等或者作为孕酮的炔诺酮等的雌性激素，在口服给药的情况下经消化道吸收之后，经肝脏被迅速代谢，而且，即使在注射给药中也经肝脏被迅速代谢，因此药物利用率大大降低。
这种高的肝脏代谢率不仅损害肝脏机能，而且可能带来胆囊疾病、子宫癌等副作用，因此以必要最小限度的浓度使体内药物浓度(激素给药浓度)持续是必要的。这里对不经由消化道和肝脏等的给药方法进行了研究，其中尤其注意到具有良好的药物释放持续性和使用简便性的经皮吸收制剂，迄今对几个制剂进行了研究。
例如，特公平6-51623号公报公布了贮库型经皮吸收给药制剂，它是含有羟丙基纤维素和乙醇的凝胶中溶解雌二醇和醋酸炔诺酮，经乙烯-乙酸乙烯酯膜控制释放。而且，特开昭60-152413号公报中公开了例如复合雌激素的经皮吸收制剂，它含有薄荷醇作为经皮吸收促进剂。但是，这些制剂，由于含有挥发成分，因此担心药物释放性发生变化，而且，特公平6-51623号公报中公开的制剂中，含有的薄荷醇对皮肤有刺激性，有产生发红等皮肤损害的危险性。
另外，国际公开WO91/17752号公报、特开平5-148145号公报、特开2000-119195号公报公开了使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等橡胶类粘合剂的贴剂，而且特开昭61-155321号公报公开了以作为粘合基质的粘合性树脂材料(多萜树脂、烃类树脂等)、天然橡胶或合成橡胶(聚异丁烯、苯乙烯-丁烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯聚合物、苯乙烯-乙烯-丁烯聚合物、1，4-聚异戊二烯等)和半乳甘露聚糖等在水中能够膨润的聚合物作为主要成分的贴剂。但是这些贴剂，由于使用天然橡胶、合成橡胶作为粘合剂，因此在其特性上不适合长时间粘贴。
因此对使用可以长时间粘贴的丙烯酸类粘合剂的制剂进行研究，例如就雌二醇而言，特开平3-44327号公报、特表平7-501335号公报、特表平9-503217号公报、特表平9-505554号公报公布了使用丙烯酸类粘合剂的制剂。这些制剂配合各自独立的溶解剂、吸收促进剂，设法使雌二醇经皮吸收性提高。但是，所用的溶解剂、吸收促进剂的药物释放性不足，而且存在对皮肤有刺激性的物质，产生皮肤发红的危害等等，因此仍不能说是理想的。
即，由于机体皮肤组织基本上具有防止异物进入机体内的防御机能，一般很难使有效量的药物渗透皮肤。为了解决该问题而添加吸收促进剂，在多数情况下，有增加对皮肤的刺激的倾向。
而且，就炔诺酮而言，例如特开平4-342532号公报公开了使用含有丙烯酸2-乙基己酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸类粘合剂的贴剂。但是该制剂含有高浓度的N-乙烯基-2-吡咯烷酮，因此主药炔诺酮在粘合剂中溶解，从制剂中的释放低，而且另一方面由于粘合力过强，因此对皮肤的物理刺激强，不能忍受长期的连续给药，等等。
另外，在激素补充疗法中外用剂给药，为了维持有效血中浓度，必须长时间粘贴。为了粘贴这样长的时间，要提高外用剂基质的粘合力，而且为了提高保持力，尤其要提高粘合剂向皮肤表面的凹凸面的固着效果。但是，为了提高向皮肤表面的凹凸面的固着效果，必须提高粘合基质的高分子化合物的活动度，然而这一方面引起凝集力降低，其结果引起凝集破坏，剥离时粘合剂可能残留在皮肤上。因此，为了长时间粘贴，必须控制粘合剂的固着效果及其凝集力。
而且，在各种文献中已明确了外用贴剂的载体的柔软性与药物经皮吸收性的提高有很大关系。作为用于该目的而保持适当物性的载体例如有低密度高分子薄膜、无纺布、织物等，无论哪一个为了保持柔软性，都必须增大自由体积。然而，载体的自由体积增大，使得药物吸附于载体层中，其结果使得长期保存之后药物的释放性降低，不能得到性能足够的外用贴剂，等等。
发明概述
因此鉴于以上观点，本发明提供了一种满足以下各点的含有雌性激素的外用贴剂：
(1)使得相对外用贴剂单位面积的药物释放性提高，
(2)寻求降低外用贴剂对皮肤的刺激性，
(3)寻求即使长时间粘贴时粘合力提高，并且防止长时间粘贴之后剥离时的凝集破坏，和
(4)药物不吸附于载体中，并且寻求开发出赋予经皮吸收性提高的柔软的载体。
详细地说，提供了一种含有作为卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作为孕酮的炔诺酮和/或其衍生物作为雌性激素的外用贴剂。
为了解决该课题，本发明人等经过深入研究，结果发现了良好的外用贴剂，作为本发明提供的外用贴剂的粘合剂层，使用含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，在该丙烯酸类粘合剂层中含有0.5-10重量％的雌性激素作为有效成分。
其中，即使在雌性激素中在含有作为卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物的情况下，用克罗他米通和油酸可以有效地控制雌二醇和/或其衍生物向皮肤的分配和扩散，而且，它们存在最适配合比，另外对皮肤的刺激也降低，而且，作为载体，发现将聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与柔软的高分子薄膜、无纺布或织物积层的载体是有效的。
另外，即使在雌性激素中在含有作为孕酮的炔诺酮和/或其衍生物的情况下，制剂/皮肤间的分配系数成为重要因素，在上述丙烯酸类粘合剂中控制含有的炔诺酮的分配系数，肉豆蔻酸异丙酯是有效的，而且，在配合肉豆蔻酸异丙酯时，它存在最适配合比，另外发现对皮肤的刺激也降低，因此完成了本发明。
因此基于本发明提供的上述基本方案，具体的第一方案的发明是含有雌二醇(卵泡激素)的外用贴剂，特征在于在含有载体和粘合剂层的外用贴剂中，该粘合剂层包含含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作为有效成分，而且含有0.1-10重量％的克罗他米通和0.1-10重量％的油酸。
即本发明的第一方案基本上是，使用含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂作为粘合剂层，其中有效成分雌二醇和/或其衍生物以及油酸和克罗他米通以特定比例配合。
而且，基于本发明提供的上述基本方案，具体的第二方案的发明是含有炔诺酮(孕酮)的外用贴剂，特征在于在含有载体和粘合剂层的外用贴剂中，该粘合剂层包含含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，并且在该粘合剂层中含有1-30重量％的肉豆蔻酸异丙酯作为分配系数控制剂，含有0.5-10重量％的炔诺酮和/或其衍生物作为有效成分。
即本发明的第二方案基本上是，使用含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂作为粘合剂层，而且相对该丙烯酸类粘合剂肉豆蔻酸异丙酯作为分配系数控制剂以特定量配合，粘合剂层中含有的有效成分经皮吸收性提高，对皮肤的刺激也降低。
而且，上述第一形态以及第二形态的本发明中，更优选的方案是使用将厚度为0.1μm-10μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与厚度为1μm-200μm的柔软的高分子薄膜或无纺布或织物积层的载体外用贴剂。
通过使用这样的载体，防止了外用剂的有效成分雌二醇和/或其衍生物或者炔诺酮和/或其衍生物吸附于载体中，因此具有释放性极其有效的特征。
附图简述
图1是本发明外用贴剂的剖面图。
图2是显示试验例1的大鼠血中雌二醇浓度测定结果的图。
图3是显示试验例2的大鼠血中雌二醇浓度测定结果的图。
图4是实施试验例3的释放试验的装置的示意图。
图5是显示在试验例3中研究的实施例1的外用贴剂的结果的图。
图6是显示在试验例3中研究的实施例4的外用贴剂的结果的图。
图7是显示在试验例3中研究的比较例6的外用贴剂的结果的图。
图8是显示在试验例3中研究的比较例7的外用贴剂的结果的图。
图9是显示在试验例3中研究的比较例8的外用贴剂的结果的图。
图10是显示试验例4的大鼠体外渗透试验的浓度测定结果的图。
图11是显示试验例5的大鼠血中炔诺酮浓度测定结果的图。
图12是显示在试验例6中研究的实施例5的外用贴剂的结果的图。
图13是显示在试验例6中研究的比较例12的外用贴剂的结果的图。
图14是显示在试验例6中研究的比较例13的外用贴剂的结果的图。
图15是显示在试验例6中研究的比较例14的外用贴剂的结果的图。
附图标记的说明
A：载体
1：柔软薄膜
2：药物非吸附层
3：粘合剂层
4：剥离衬垫
5：贴剂
6：水
7：玻璃板
8：搅拌子
实施本发明的最佳方式
下面详细描述本发明。
一般说来，作为外用贴剂的粘合基质，已知有天然橡胶、合成橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、硅类粘合剂。本发明人等经过研究发现，在选择天然橡胶、合成橡胶类粘合剂作为粘合基质的情况下，与配合于粘合剂层的有效成分雌性激素的相互作用强，其释放性降低。
另外，天然橡胶、合成橡胶类粘合剂本身是疏水的，不耐汗、水，在高温、高湿的环境下以及在洗澡、运动等条件下，汗或者水分进入粘合剂层与皮肤之间，药物向皮肤的渗透性降低，而且贴剂可能从皮肤上脱落，因此不满足本制剂所需的性能之一的长时间粘贴。
而且，在使用硅类粘合剂的情况下，最终材料构成是特异性的物质，由于成本提高因此不是优选的。因此认为，在本发明提供的含有雌性激素作为有效成分的外用贴剂中，最优选丙烯酸类粘合剂作为粘合基质。
作为构成上述丙烯酸类粘合剂的单体，可以列举的有丙烯酸、乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯等丙烯酸酯类。
丙烯酸类粘合剂中各单体成分的配合量，优选丙烯酸2-乙基己酯是5-50重量％，丙烯酸是1-10重量％，丙烯酸乙酯是5-50重量％，乙酸乙烯酯是5-50重量％，它们可以根据使用范围所需的粘合剂的物性等适当确定。
无论如何，在激素补充疗法中需要维持并持续有效成分的有效血中浓度，因此，外用剂的给药，作为贴剂要求可以长时间粘贴的性能。即为了提高贴剂的粘附力，特别是提高外用贴剂的保持力，必需提高粘合剂与皮肤表面的凹凸面的固着效果。但是为了提高固着效果，必需提高粘合基质高分子化合物的蠕变，但是另一方面引起凝集力降低，剥离时引起凝集破坏，可能导致粘合剂残留于皮肤上，因此有必要控制固着效果和凝集力。
鉴于该问题，本发明人等经过深入研究，结果发现，通过少量交联剂使粘合基质高分子化合物成分缓慢交联，那么粘合基质相对皮肤发挥有效的固着效果，另一方面可以防止剥离时的凝集破坏。
作为这样的交联剂，只要是在丙烯酸类粘合剂中能够进行所希望有效的交联反应的交联剂都可以使用，但是最优选异氰酸酯类交联剂。交联剂的配合量是0.01-1重量％，更优选是0.1-0.7重量％。配合量不足0.01重量％不能有效地防止凝集破坏，大于1重量％则粘合基质的高分子化合物成分的蠕变减少，不能得到有效的固着效果，因此不是优选的。
本发明提供的外用贴剂，以这样的丙烯酸类粘合剂为基质，其中含有有效成分雌性激素。下面以各种方案描述这一点。
基于第一种方案的本发明基本上是，如上所述，使用含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂作为粘合剂层，其中含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作为有效成分，而且油酸和克罗他米通以特定比例配合。
在这种情况下，雌二醇和/或其衍生物的配合量，不能一概地限定，根据后述的粘合剂成分、一起配合的克罗他米通和油酸的配合量等，优选0.5-10重量％。含量不足0.5重量％不能得到足够的血中浓度，而且，即使超过10重量％，不能得到与配合比上升成比例的血中浓度，而且可能在粘合剂中析出结晶，因此不是优选的。
而且，克罗他米通，相对有效成分雌二醇和/或其衍生物赋予高的溶解性，防止在粘合剂层中析出结晶。另外，克罗他米通，使得维持溶解状态的扩散活性良好的药物浓度升高，同时通过与雌二醇的相对浓度控制向皮肤的分配。
该克罗他米通的配合量是0.1-10重量％，优选0.5-5重量％。不足0.1重量％的话得不到上述效果，而且超过10重量％则制剂侧雌二醇的溶解度上升，向皮肤的分配减少，同时可能因克罗他米通对皮肤产生刺激，因此不是优选的。
另一方面，与克罗他米通一起使用的油酸，打乱在皮肤防御机能中具有最大屏障能力的角质细胞的脂质膜的构造，使得雌二醇在皮肤内的扩散系数升高，因此是发挥吸收促进效果的成分。这种情况下油酸的配合量，也取决于同时配合的克罗他米通的配合量，是0.1-10重量％，优选0.5-5重量％。
配合量不足0.1重量％则得不到吸收促进效果，而且，超过10重量％则得不到与配合量上升成比例的吸收促进效果，因此不是优选的。
另一方面，基于本发明第二种方案的本发明基本上是，使用含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂作为粘合剂层，其中更是含有1-30重量％的肉豆蔻酸异丙酯作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，其中含有有效成分炔诺酮和/或其衍生物。
即，丙烯酸类粘合剂对于炔诺酮和/或其衍生物具有高的溶解性，因此药物从粘合剂中的释放性非常低。但是，这样低下的释放性，通过在粘合基质中配合肉豆蔻酸异丙酯，从而控制炔诺酮向基质中的分配，因此能够改善其释放性。
有效成分炔诺酮和/或其衍生物的配合量，不能一概地限定，根据粘合剂成分、配合于其中的肉豆蔻酸异丙酯的配合量、后述载体的构造，该配合量是0.5-10重量％，更优选1-7重量％，进一步优选3.0-5重量％。不足0.5重量％则不能得到足够的血中浓度，而且，即使超过10重量％，不能得到与配合比上升成比例的血中浓度，而且可能在粘合剂中析出结晶，因此不是优选的。
而且，肉豆蔻酸异丙酯的配合量是1-30重量％，优选3-20重量％，更优选5-10重量％。不足1重量％的话得不到上述效果，而且超过30重量％的情况下即使过量配合交联剂也难以保持粘合剂的凝集力，粘贴时产生粘合剂残留在皮肤表面上等问题，因此不是优选的。
无论如何，外用贴剂的载体的柔软性，已知与粘合剂层中含有的有效成分的经皮吸收性的提高有很大的关系。作为这样的目的中保持合适物性的载体，可以列举的有低密度高分子薄膜、无纺布、织物等，在将它们单独使用作为载体的情况下，为了保持柔软性哪一个都需要大的自由体积，为此引起药物吸附于载体中，长期保存之后使得药物释放性降低，因此作为外用贴剂不能得到足够的性能等问题。特别是在本发明旨在将雌性激素作为有效成分的外用贴剂中，必须尽量避免使药物释放性降低。
鉴于该问题，发明人对雌性激素作为有效成分的外用贴剂的最优选载体进行了研究，作为载体，通过将具有非常薄且密实构造的药物非吸附层与跟随皮肤的凹凸面或皮肤移动的柔软薄膜两者积层，可以防止有效成分吸附于载体中，其结果证实了是发挥优异的药物经皮吸收性的物质。
图1显示了该载体的积层构造，本发明外用贴剂中使用的载体A是由柔软薄膜1以及具有薄且密实构造的药物非吸附层2的积层体构成的，因此，本发明的外用贴剂是具有在该药物非吸附层2侧积层含有有效成分的粘合剂层3，并将剥离衬垫4积层的结构。
即，本发明的外用贴剂中所用的载体A，通过在粘合剂层侧设置具有薄且密实构造的药物非吸附层2，防止了有效成分吸附于载体中，而且通过柔软薄膜层1使其具有随皮肤凹凸面或皮肤移动而移动的特征。
这种情况下所用的药物非吸附层，可以是具有密实构造进而可以形成薄膜，只要与有效成分等粘合剂层成分之间没有相互作用，该层没有特别的限制，可以列举的有金属薄膜、蒸镀金属、高密度高分子薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜)等。其中，从通用性、制造成本等的角度，优选聚对苯二甲酸乙二酯薄膜。该药物非吸附层，例如聚对苯二甲酸乙二酯薄膜的厚度，优选0.1μm-20μm左右。厚度超过20μm，因聚对苯二甲酸乙二酯薄膜刚性，贴剂不能随皮肤的凹凸面或皮肤移动而移动，因此在粘合剂层中含有的有效成分的经皮吸收性降低。
另一方面，作为在药物非吸附层上积层的柔软薄膜，只要是随皮肤的凹凸面或皮肤移动而移动的柔软薄膜，对此没有特别的限制，可以列举的有织物、无纺布、聚乙烯、聚丙烯、聚脲、聚氨酯、聚酯、聚乙烯醇、聚氯乙稀、高分子弹性体等高分子薄膜。这些薄膜的厚度，是1μm-200μm，优选2μm-100μm，更优选5μm-50μm左右。
柔软薄膜层小于1μm时，制剂不坚挺，剥离衬垫剥下时弯曲或者翘曲，因此难以粘贴。而且，在大于200μm的情况下，其太厚，难以随皮肤的凹凸面或者移动而移动，有效成分经皮吸收性降低，因此不是优选的。
本发明提供的外用贴剂，例如可以如下制造。即以丙烯酸2-乙基己酯39重量％、丙烯酸1重量％、丙烯酸乙酯40％和乙酸乙烯酯20重量％的配合比，在乙酸乙酯中使用过氧化苯甲酰作为聚合引发剂，减压下，在60℃的条件下，进行24小时聚合反应，得到丙烯酸类粘合剂的乙酸乙酯溶液。在该丙烯酸类粘合剂溶液中，加入作为有效成分的作为雌性激素的雌二醇和/或其衍生物或者炔诺酮和/或其衍生物，进一步加入所需的配合物，搅拌，然后涂布到剥离衬垫上，干燥之后，积层载体，切割成所需大小，制得外用贴剂。
如上提供的本发明外用贴剂，在粘合剂层中含有的有效成分雌二醇和/或其衍生物或者炔诺酮和/或其衍生物等雌性激素，在粘合剂层中的溶解性良好，有效成分不吸附于载体中，而且贴剂本身能够随皮肤的凹凸面或者皮肤移动而移动。因此，粘合剂层中含有的有效成分经皮吸收性非常好，作为能够保持长时间粘贴的贴剂，可用于预防或治疗更年期或绝经后的女性中常见的头痛、上火、出汗等更年期障碍、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、动脉硬化症、高脂血症等疾病。
实施例
下面，列举实施例更详细地描述本发明。其中，实施例、比较例中的“份”都是重量份。
A：含有雌二醇的贴剂
实施例1-4：
按照下表1记载的配方，根据上述制备方法，在具有各自厚度的载体(积层体)聚对苯二甲酸乙二酯薄膜侧积层粘合剂层，切割成所需大小，得到本发明的含有雌二醇的各实施例的外用剂。
但是，在实施例4中，作为载体，对50μm的低密度聚乙烯薄膜进行蒸镀铝处理，蒸镀铝侧积层粘合剂层，切割成所需大小，得到本发明的含有雌二醇的实施例的外用剂。
表1：
      成分(份)                     实施例
    1     2     3     4
雌二醇     5.00     5.00     5.00     5.00
克罗他米通     2.50     2.50     2.50     2.50
油酸     2.50     2.50     2.50     2.50
丙烯酸类粘合剂     89.80     89.80     89.80     89.80
异氰酸酯类交联剂     0.20     0.20     0.20     0.20
         载体                    厚度(μm)
聚对苯二甲酸乙二酯薄膜     3     5     10     -
低密度聚乙烯薄膜     50     50     50     -
蒸镀铝低密度聚乙烯薄膜     -     -     -     50
比较例1-8：
按照下表2记载的配方，根据上述制备方法，在具有各自厚度的载体聚对苯二甲酸乙二酯薄膜侧积层粘合剂层，切割成所需大小，得到含有雌二醇的各比较例的外用剂。
但是，在比较例6中作为载体使用50μm的低密度聚乙烯薄膜(单层体)，在比较例7中作为载体使用50μm的聚氯乙稀薄膜(单层体)，在比较例8中作为载体使用50μm的聚氨基甲酸酯薄膜(单层体)，积层粘合剂层，切割成所需大小，得到比较例的外用剂。
表2：
      成分(份)                                   比较例
    1     2    3   4   5    6    7    8
雌二醇     5.0     5.0    5.0   5.0   5.0    5.0    5.0    5.0
克罗他米通     -     2.5    -   2.5   2.5    2.5    2.5    2.5
油酸     -     -    2.5   2.5   2.5    2.5    2.5    2.5
丙烯酸类粘合剂     94.8     92.3    92.3   89.8   89.8    89.8    89.8    89.8
异氰酸酯类交联剂     0.2     0.2    0.2   0.2   0.2    0.2    0.2    0.2
        载体                                  厚度(μm)
聚对苯二甲酸乙二酯薄膜     3     3    3   30   50    -    -    -
低密度聚乙烯薄膜     50     50    50   50   50    50    -    -
聚氯乙烯薄膜     -     -    -   -   -    -    50    -
聚氨基甲酸酯薄膜     -     -    -   -   -    -    -    50
试验例1：大鼠血中雌二醇浓度(之一)
除去大鼠背部的毛之后，1组4只，将切割成9cm2的实施例1以及比较例1、2、3各自的外用贴剂粘贴于除了毛的背部，随时间采血，通过RIA法测定血中雌二醇浓度。其结果示于图2。
由图中所示的结果可知，未添加油酸和克罗他米通二者的比较例1的外用剂，或者只配合其中1种成分的比较例2和3的外用剂中，血中雌二醇浓度推移几乎看不到变化，相反，配合油酸和克罗他米通的实施例1的外用剂，显示出显著高的血中雌二醇浓度，因此证实了本发明的有用性。
试验例1：大鼠血中雌二醇浓度(之二)
除去大鼠背部的毛之后，将切割成9cm2的实施例1和4以及比较例4和5各自的外用贴剂粘贴于除了毛的背部，随时间采血，通过RIA法测定血中雌二醇浓度。其结果示于图3。其中，大鼠1组用4只。
由图中所示的结果可知，与使用厚度为30和50μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与厚度为50μm的低密度聚乙烯薄膜积层的载体的比较例4和比较例5的外用贴剂相比，使用厚度为3μm的薄聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与厚度为50μm的低密度聚乙烯薄膜积层的载体的本发明实施例1的外用贴剂，或者使用进行蒸镀铝处理的低密度聚乙烯薄膜的本发明实施例4的外用贴剂，显示出因其柔软性而显著高的血中雌二醇浓度推移。
试验例3：保存之后有效成分的释放试验(之一)
对实施例1和4以及比较例6、7和8的外用贴剂在40℃下保存6个月的贴剂，用图4所示的释放试验测定法，与制造初期的释放性相比，研究雌二醇在载体中的吸附性。其结果示于图5、图6、图7、图8和图9。
作为载体使用低密度聚乙烯薄膜(比较例6：图7)、聚氯乙稀薄膜(比较例7：图8)和聚氨基甲酸酯薄膜(比较例8：图9)的外用贴剂中，可知有效成分雌二醇吸附于载体，释放性降低。
对此，在作为载体的在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上积层低密度聚乙烯薄膜以及作为载体的对聚对苯二甲酸乙二酯薄膜进行镀铝处理的实施例1的贴剂(图5)和实施例4的贴剂(图6)中，在40℃下保存6个月之后也没有发现释放性降低，因此，雌二醇没有吸附于载体中。
B：含有炔诺酮的贴剂
实施例5-7：
按照下表3记载的配方，根据上述制备方法，在具有各自厚度的载体(积层体)聚对苯二甲酸乙二酯薄膜侧积层粘合剂层，切割成所需大小，得到本发明的含有醋酸炔诺酮的各实施例的外用剂。
表3：
    成分(份)                 实施例
    5     6     7
醋酸炔诺酮     5.00     5.00     5.00
肉豆蔻酸异丙酯     5.00     10.00     20.00
丙烯酸类粘合剂     89.80     84.80     74.80
异氰酸酯类交联剂     0.20     0.20     0.20
      载体                 厚度(μm)
聚对苯二甲酸乙二酯薄膜     3     3     3
低密度聚乙烯薄膜     50     50     50
比较例9-14：
按照下表4记载的配方，根据上述制备方法，在具有各自厚度的载体聚对苯二甲酸乙二酯薄膜侧积层粘合剂层，切割成所需大小，得到含有醋酸炔诺酮的各比较例的外用剂。
但是，在比较例12中与前面比较例相同地作为载体使用50μm的低密度聚乙烯薄膜(单层体)，在比较例13中作为载体使用50μm的聚氯乙稀薄膜(单层体)，在比较例14中作为载体使用50μm的聚氨基甲酸酯薄膜(单层体)，积层粘合剂层，切割成所需大小，得到比较例的含有醋酸炔诺酮的外用贴剂。
表4：
    成分(份)                                 比较例
    9     10     11     12     13     14
醋酸炔诺酮     5.00     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0
肉豆蔻酸异丙酯     -     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00
丙烯酸类粘合剂     94.8     84.80     84.80     84.80     84.80     84.80
异氰酸酯类交联剂     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2
       载体                                厚度(μm)
聚对苯二甲酸乙二酯薄膜     3     30     50     -     -     -
低密度聚乙烯薄膜     50     50     50     50     -     -
聚氯乙烯薄膜     -     -     -     -     50     -
聚氨基甲酸酯薄膜     -     -     -     -     -     50
试验例4：大鼠体外渗透试验
取下除毛大鼠的腹部的皮肤，固定在Franz型池中，其内侧充满10ml磷酸缓冲生理盐水(受体液)，水夹套中循环流过37℃的温水。将实施例5、6和7以及比较例9各自的贴剂冲压为圆形(1.77cm2)，粘贴于大鼠取下的皮肤上，随时间抽样受体液，通过液相色谱法测定溶出到受体液中的炔诺酮的渗透量。
其结果示于图10中。由图10中所示的结果可知，粘合基质中不含分配系数控制剂肉豆蔻酸异丙酯的比较例9的贴剂，与实施例5、6和7相比，其渗透量极低。因此，应理解为通过在粘合基质中配合肉豆蔻酸异丙酯可以发挥炔诺酮的吸收促进效果。
试验例5：大鼠血中炔诺酮浓度
除去大鼠背部的毛之后，1组4只，将切割成9cm2的实施例5以及比较例10和11各自的外用贴剂粘贴于除了毛的背部，随时间采血，通过气相色谱法测定血中炔诺酮浓度。其结果示于图11。
由图中所示的结果可知，与使用厚度为30和50μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与厚度为50μm的低密度聚乙烯薄膜积层的载体的比较例10和比较例11的外用贴剂相比，使用厚度为3μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜与厚度为50μm的低密度聚乙烯薄膜积层的载体的实施例5的外用贴剂，显示出因其柔软性而显著高的血中炔诺酮浓度推移。
试验例6：保存之后有效成分的释放试验(之二)
对实施例5以及比较例12、13和14的外用贴剂在40℃下保存6个月的贴剂，用图4所示的释放试验测定法，与制造初期的释放性相比，研究炔诺酮在载体中的吸附性。其结果示于图12、图13、图14和图15。
作为载体使用低密度聚乙烯薄膜(比较例12：图13)、聚氯乙稀薄膜(比较例13：图14)和聚氨基甲酸酯薄膜(比较例14：图15)的外用贴剂中，可知有效成分炔诺酮吸附于载体，释放性降低。
对此，在作为载体使用在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上积层低密度聚乙烯薄膜的载体的实施例5的贴剂(图12)中，在40℃下保存6个月之后也没有发现释放性降低，炔诺酮没有吸附于载体中。
产业实用性
正如上面记载的，本发明提供的外用贴剂，作为粘合剂层包含含有0.01-1％重量的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，其中含有雌性激素，作为雌性激素含有雌二醇和/或其衍生物的情况下，另外配合有特定比例的克罗他米通和油酸。
而且，作为雌性激素含有炔诺酮和/或其衍生物的情况下，还配合有特定比例的肉豆蔻酸异丙酯。
这些外用贴剂，都使用药物非吸附层与柔软薄膜的积层体作为载体，粘合剂中的药物的溶解性和稳定性优异，而且，药效成分的经皮吸收性高，就释放性而言，可以长期维持稳定的药物释放性，而不吸附于载体中。

Claims (5)

1、一种外用贴剂，特征在于在含有载体和粘合剂层的外用贴剂中，该粘合剂层包含含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，含有0.5-10重量％的雌性激素作为有效成分。
2、如权利要求1所述的外用贴剂，雌性激素是雌二醇和/或其衍生物、或者炔诺酮和/或其衍生物。
3、一种含有雌二醇的外用贴剂，特征在于在含有载体和粘合剂层的外用贴剂中，该粘合剂层包含含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作为有效成分，而且含有0.1-10重量％的克罗他米通和0.1-10重量％的油酸。
4、一种含有炔诺酮的外用贴剂，特征在于在含有载体和粘合剂层的外用贴剂中，该粘合剂层含有0.01-1重量％的异氰酸酯类交联剂作为必须成分的丙烯酸类粘合剂，并且该粘合剂层包含含有1-30重量％的肉豆蔻酸异丙酯作为分配系数控制剂的丙烯酸类粘合剂，含有0.5-10重量％的炔诺酮和/或其衍生物作为有效成分。
5、如权利要求1-4任一项所述的外用贴剂，特征在于载体是将厚度为0.1μm-10μm的聚对苯二甲酸乙二酯与厚度为1μm-200μm的柔软的高分子薄膜、无纺布或织物积层的载体。
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