CN1673212A - 加巴喷丁与普瑞巴林的互联体前药及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及加巴喷丁(Gabapentin)和普瑞巴林(Pregabalin)的互联体前药及其非毒性的药学上可接受的盐及其在制备用于治疗癫痫、神经性疼痛、和/或焦虑药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及加巴喷丁(Gabapentin)和普瑞巴林(Pregabalin)的互联体前药及其非毒性的药学上可接受的盐及其在制备用于治疗癫痫、神经性疼痛、和/或焦虑药物中的用途。
技术背景
神经病理性疼痛是严重威胁人类生命健康的重大疾病，发病率高达1％。神经病理性疼痛是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛，包括肿瘤压迫的顽固性疼痛、糖尿病患者的多发性神经炎疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛以及脊柱疾病患者压迫脊髓或神经根引起的疼痛等。相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言，神经病理性疼痛经常是长期和慢性的，可持续几天或数月。持续的疼痛严重影响人们的生活质量。神经病理性疼痛的临床起因广泛，症状多样，病理机理复杂，常规的止痛药如阿片类强效麻醉性镇痛剂以及非甾体抗炎药对它都没有明显的疗效，因而成为临床治疗的难点之一。
癫痫的治疗也是当今医学有待解决的难题。活动性癫痫的发病率约为总人口的0.7％，全球发病人口为400万。与神经病理性疼痛相似，癫痫的发病机理也比较复杂。
尽管神经病理性疼痛和癫痫的治疗药物的研究已经取得重要进展，但是由于二者的病理机理复杂，可能涉及多种的受体、途径和神经递质，难以进行基于机理的药物设计，因此寻找新化合物的研究进展缓慢；而现有药物疗效有限，目前为止，还没有一种单独的药物能够完全地消除任何一种疼痛症状。
加巴喷丁(Gabapentin，式I如示)和普瑞巴林(Pregabalin，式II如示)是治疗神经病理性疼痛和癫痫的有效药物，但是由于极性较大，难以通过血脑屏障，需要大剂量给药，而大剂量给药又产生较大的毒副作用，如头晕，嗜睡，眼球震颤，镇静作用等，影响病人的耐受性；而且由于体内有效时间短，服用不方便，每天需服药3-4次。
另外，在I和II的制备和贮存过程中，容易生成内酰胺的杂质。酸、碱或某些赋型剂均可能加速内酰胺副产物的形成，造成药物质量的不可控性。
发明内容
本发明发现，加巴喷丁和普瑞巴林分子中均含有游离的胺基和羧基，将其转化为酰胺或酯的前体形式，能够增加亲脂性，增加对血脑屏障的穿透性，提高在脑组织中的分布，减少用药剂量，避免副作用；而且能延长作用时间。
因此加巴喷丁和普瑞巴林之间形成的互联体前药及其非毒性的药学上可接受的盐具有更好的抗癫痫和治疗神经病理性疼痛的活性，而且生物半衰期显著延长，长期保存不产生内酰胺的副产物。
因此，本发明的第一方面是提供式III所示的互联体前药或其非毒性的药学上可接受的盐：
其中，
R1＝H，
或
R4＝H，
或
X为O或NH，n＝1-6，R3为1-6个碳原子的直链或支链烷烃或3-6个碳原子的环烷烃。
本发明另一方面还涉及一种药物组合物，它含有式III互联体前药或其非毒性的药学上可接受的盐或药用盐作为活性成分以及药用的赋型剂。
本发明还涉及式III化合物在制备用于治疗神经病理性疼痛和癫痫的药物中用途。
根据本发明，本发明的互联体前药为式III代表的化合物。
根据本发明，式III化合物的药用盐包括与无机酸或有机酸，无机碱或有机碱及碱金属或碱土金属形成的盐，无机酸举例讲有盐酸，硫酸或磷酸，有机酸举例有：甲酸，乙酸，甲磺酸，苯甲酸，酒石酸，马来酸或富马酸；碱金属举例讲，锂，钠或钾，碱土金属举例讲有钙、镁；无机碱举例讲有氢氧化钠，氢氧化钾或氨水；有机碱举例讲有，甲基胺，乙基胺，三乙胺或二甲基乙胺。
根据本发明，本发明的药物组合物可以口服或非肠道给药剂型形式使用，如片剂，胶囊或注射剂。
本发明中的化合物III可以通过如下合成路线来制备：
其中，
R1＝H，
或
R4＝H，
或
X为O或NH，n＝1-6，R3为1-6个碳原子的直链或支链烷烃或3-6个碳原子的环烷烃。
在上面反应路线中，以加巴喷丁或普瑞巴林为原料，用叔丁氧羰基(BOC)保护氨基，得到IV；IV在DCC作用下与二醇在室温或低温条件下反应得到单酯V；V再与BOC保护的加巴喷丁或普瑞巴林在DCC作用下，缩合生成保护的二酯VI；VI用盐酸除去保护基团得到目标化合物III。
具体实施方式
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1 叔丁氧羰基(BOC)保护的加巴喷丁(IV1)的合成
在250ml茄形瓶中加入NaOH 0.80g(0.02mol)，加水20ml使溶，冰浴，电磁搅拌，再加入加巴喷丁3.42g(0.02mol)，待固体完全溶解后，交替加入BOC酸酐5.24g(0.024mol)溶于30ml二氧六环的溶液及0.88gNaOH溶于30ml水的溶液，保持反应液的PH值为9左右，约30min加完。加完后冰浴反应2小时，然后室温反应2小时。反应完成。用乙醚提取反应液中过量的BOC酸酐，共30ml×5次，弃去乙醚层，水层搅拌下加入5％柠檬酸至PH 3左右，有固体析出，加入80ml乙酸乙酯提取析出物，共80ml×3次，合并有机相，乙酸乙酯层水洗30ml×2次，饱和NaCl水洗30ml×3次，无水MgSO4干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得III1的白色固体4.7g，收率86.72％，mp：129～130℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.45(s，9H，-C(CH3)3)，1.2-1.55(d，10H)，2.32(s，2H)，3.17(d，2H)，5.0(s，1H，CO-NH-)，11.5(s，1H，-COOH)；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.34。
实施例2 叔丁氧羰基(BOC)保护的普瑞巴林(IV2)的合成
参照实施例1的方法，以普瑞巴林为原料与BOC酸酐反应，得到白色固体的III2，收率90.73％，mp：70～71℃；MS(ESI，m/e)：258.4(M-1)，260.3(M+1)，282.3(M+Na)；
TLC：展开剂 石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.34。
实施例3 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁乙二醇单酯的合成(V1)的合成
在100ml茄形瓶中加入IV1 2.5g(0.00922mol)，无水CH2Cl220ml，冰浴，电磁搅拌，使固体溶解，再加乙二醇3.43g(0.00922mol×6)溶于5ml无水DMF的溶液。冷却到0℃后，滴加DCC1.99g(0.00922mol×1.05)溶于5ml无水CH2Cl2的溶液，冰浴反应1小时后加入DMAP 0.25g，然后撤冰浴，室温反应12小时。反应完成后，滤除析出的DCU，减压蒸除溶剂，加EtAc 100ml溶解，再次滤除析出的DCU，EtAc层分别用5％ NaHCO3洗30ml×3次，5％柠檬酸洗25ml×2次，5％ NaHCO3洗30ml×3次，饱和NaCl水洗30ml×3次，加无水无水MgSO4干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得3.0g无色粘稠液体。过硅胶柱，洗脱：石油醚∶EtAc∶CH3OH＝5∶2∶0.5，得V1 2.8g，收率：96.2％；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.59；MS(ESI，m/e)：316.2(M+1)。
实施例4 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林乙二醇单酯的合成(V2)的合成
参照实施例3的方法，IV2在DCC作用下，与乙二醇缩合，得到V2，收率：95.4％，
TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.57；MS(ESI，m/e)：326(M+Na)。
实施例15 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丙二醇单酯的合成(V3)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，3-丙二醇缩合，得到V3，收率：97.5％。
实施例6 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，4-丁二醇单酯的合成(V4)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，4-丁二醇缩合，得到V4，收率：97.8％。
实施例7 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，5-戊二醇单酯的合成(V5)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，5-戊二醇缩合，得到V5，收率：93.8％。
实施例8 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，6-己二醇单酯的合成(V6)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，6-己二醇缩合，得到V6，收率：93.4％。
实施例9 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，3-丙二醇单酯的合成(V7)的合成
参照实施例3的方法，IV2在DCC作用下，与1，3-丙二醇缩合，得到V7，收率：96.7％。
实施例10 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，4-丁二醇单酯的合成(V8)的合成
参照实施例3的方法，IV2在DCC作用下，与1，4-丁二醇缩合，得到V8，收率：94.1％。
实施例11 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丙二醇单酯的合成(V9)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，2-丙二醇缩合，得到V9，收率：96.5％。
实施例12 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丁二醇单酯的合成(V10)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，2-丁二醇缩合，得到V10，收率：95.9％。
实施例13 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丁二醇单酯的合成(V11)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与1，3-丁二醇缩合，得到V11，收率：96.4％。
实施例14 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁新戊二醇单酯的合成(V12)的合成
参照实施例3的方法，IV1在DCC作用下，与新戊二醇缩合，得到V12，收率：91.4％。
实施例15 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁乙二醇二酯的合成(VI1)的合成
在100ml茄形瓶中加入V1 1.7g(0.00553mol)，无水CH2Cl2 20ml，冰浴，电磁搅拌，再加IV1 1.5g(0.00553mol)。冷却到0℃后，滴加DCC1.20g(0.00553mol×1.05)溶于5ml无水CH2Cl2的溶液，冰浴反应1小时后加入DMAP 0.1g，然后撤冰浴，室温反应12小时。反应完成后，滤除析出的DCU，减压蒸除溶剂，加EtAc 100ml溶解，再次滤除析出的DCU，EtAc层分别用5％ NaHCO3洗30ml×3次，5％柠檬酸洗25ml×2次，5％ NaHCO3洗30ml×3次，饱和NaCl水洗30ml×3次，加无水无水MgSO4干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得3.0g无色粘稠液体。过硅胶柱，用石油醚∶EtAc∶CH3OH＝5∶1.5∶0.5混合溶剂洗脱，得VI1 2.7g。收率：88.2％；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.65；MS(ESI，m/e)：569.4(M+1)。
实施例16 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林乙二醇二酯的合成(VI2)的合成
参照实施例15的方法，V2在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI2，收率：91.3％；
TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.66；MS(ESI，m/e)：545.5(M+1)，567.5(M+Na)。
实施例17 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林乙二醇杂二酯的合成(VI3)的合成
参照实施例15的方法，V1在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI3，收率：87.6％，
TLC：展开剂 石油醚∶EtAc∶CH3OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.65；MS(ESI，m/e)：557.2。
实施例18 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丙二醇二酯的合成(VI4)的合成
参照实施例15的方法，V3在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI4，收率：93.7％。
实施例19 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，4-丁二醇二酯的合成(VI5)的合成
参照实施例15的方法，V4在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI5，收率：94.3％。
实施例20 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，5-戊二醇二酯的合成(VI6)的合成
参照实施例15的方法，V4在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI6，收率：92.3％。
实施例21 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，6-己二醇二酯的合成(VI7)的合成
参照实施例24的方法，V5在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI7，收率：90.9％。
实施例22 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丙二醇杂二酯(VI8)的合成
参照实施例15的方法，V3在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI7，收率：88.7％。
实施例23 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，4-丁二醇杂二酯(VI9)的合成
参照实施例15的方法，V4在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI9，收率：86.8％。
实施例24 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，5-戊二醇杂二酯(VI10)的合成
参照实施例15的方法，V5在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI10，收率：86.8％。
实施例25 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，6-己二醇杂二酯(VI11)的合成
参照实施例15的方法，V6在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI11，收率：83.4％。
实施例26 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，3-丙二醇二酯(VI12)的合成
参照实施例15的方法，V7在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI11，收率：92.5％。
实施例27 叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，4-丁二醇二酯(VI13)的合成
参照实施例15的方法，V8在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI13，收率：92.5％。
实施例28 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丙二醇二酯(VI14)的合成
参照实施例24的方法，V9在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI14，收率：93.9％。
实施例29 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丁二醇二酯(VI15)的合成
参照实施例15的方法，V10在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI15，收率：91.4％。
实施例30 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丁二醇二酯(VI16)的合成
参照实施例15的方法，V11在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI16，收率：92.1％。
实施例31 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁新戊二醇二酯(VI17)的合成
参照实施例15的方法，V12在DCC作用下，与IV1缩合，得到VI17，收率：93.1％。
实施例32 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丙二醇杂二酯(VI18)的合成
参照实施例15的方法，V9在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI18，收率：84.3％。
实施例33 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丁二醇杂二酯(VI19)的合成
参照实施例15的方法，V10在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI19，收率：83.8％。
实施例34 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丁二醇杂二酯(VI20)的合成
参照实施例15的方法，V11在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI20，收率：81.3％。
实施例35 叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林新戊二醇杂二酯(VI21)的合成
参照实施例15的方法，V12在DCC作用下，与IV2缩合，得到VI21，收率：83.5％。
实施例36 加巴喷丁/加巴喷丁乙二醇二酯盐酸盐的合成(III1)的合成
将VI1用无水EtAc 20ml搅拌溶解，再加入4N HCl/EtAc溶液20ml，室温搅拌反应。反应15min时开始析出白色固体，继续反应到1小时，停反应。滤出析出物，分别用冷的EtAc和无水乙醚洗，真空干燥。得III1 1.75g，mp：176～178℃，收率：100％；元素分析(C20H38N2O4Cl2)：计算值：C 54.42％，H 8.62％，N 6.35％；实验值：C 54.01％，H 9.05％，N 6.04％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：1.41-1.56(d，20H)，2.57(s，4H)，3.07(s，4H)，4.34(s，4H)；MS(ESI，m/e)：368.9(M+1)。
实施例37 普瑞巴林/普瑞巴林乙二醇二酯盐酸盐的合成(III2)的合成
参照实施例36的方法，VI2用盐酸脱保护，得到III2 mp：154～155℃，收率：100％；元素分析(C18H38N2O4Cl2)：计算值：C 51.80％，H 9.11％，N 6.71％；实验值：C 51.35％，H 9.26％，N 6.65％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.92-0.95(dd，12H，J＝6.6Hz)，1.27(m，4H)，1.66(m，2H)，2.24(m，2H)，2.48(d，4H)，2.98(m，4H)，4.33(s，4H)；MS(m/e)：345.2(M+1)。
实施例38 加巴喷丁/普瑞巴林乙二醇杂二酯盐酸盐(III3)合成
参照实施例36的方法，VI3用盐酸脱保护，得到III3，mp：101～103℃，收率：100％；元素分析(C19H38N2O4Cl2)：计算值：C 53.14％，H 8.86％，N 6.53％；实验值：C 53.22％，H 8.83％，N 6.44％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.92-0.95(dd，12H，J＝6.6Hz)，1.27(m，4H)，1.41-1.56(d，10H)，1.66(m，2H)，2.24(m，2H)，2.48(d，4H)，2.57(s，4H)，2.98(m，4H)，3.07(s，4H)，4.33(s，4H)；MS(ESI，m/e)：357.4(M+1)。
实施例39 加巴喷丁/加巴喷丁1，3-丙二醇二酯盐酸盐的合成(III4)的合成
参照实施例36的方法，VI4用盐酸脱保护，得到III4，收率：100％，mp：179～181℃，元素分析(C21H40N2O4Cl2)：计算值：C 55.38％，H 8.79％，N 6.15％；实验值：C 55.05％，H 8.88％，N 6.06％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：1.46-1.59(m，20H)，2.00(m，2H)，2.67(s，4H)，3.09(s，4H)，4.27(t，4H)，8.33(s，6H，-NH2HCl)。
实施例40 加巴喷丁/加巴喷丁1，4-丁二醇二酯盐酸盐的合成(III5)的合成
参照实施例36的方法，VI5用盐酸脱保护，得到III5，收率：100％，mp：171～173℃，元素分析(C22H42N2O4Cl2)：计算值：C 56.29％，H 8.95％，N 5.97％；实验值：C 6.50％，H 8.83％，N 5.82％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：1.44-1.56(d，20H)，2.65(s，4H)，3.02(s，4H)，4.15(s，4H)，8.44(s，6H，-NH2HCl)。
实施例41 加巴喷丁/加巴喷丁1，5-戊二醇二酯盐酸盐的合成(III6)的合成
参照实施例36的方法，VI6用盐酸脱保护，得到III6，收率：100％，mp：177～179℃；元素分析(C23H44N2O4Cl2)：计算值：C 57.14％，H 9.11％，N 5.80％；实验值：C 57.08％，H 9.17％，N 6.68％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：1.38-1.72(m，26H)，2.62(s，4H)，3.09(s，4H)，4.15(t，4H)，8.42(s，6H，-NH2Cl)％。
实施例42 加巴喷丁/加巴喷丁1，6-己二醇二酯盐酸盐的合成(III7)的合成
参照实施例36的方法，VI7用盐酸脱保护，得到III7，收率：100％，mp：177～179℃；元素分析(C24H46N2O4Cl2)：计算值：C 57.95％，H 9.25％，N 5.63％；实验值：C 57.80％，H 9.29％，N 5.49％；1H-NMR(CD3OD，40MHz，δppm)：1.37-1.69(m，28H)，2.59(s，4H)，3.09(s，4H)，4.11(t，4H)，8.41(s，6H，-NH2HCl)。
实施例43 加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丙二醇杂二酯盐酸盐(III8)的合成
参照实施例36的方法，VI8用盐酸脱保护，得到III7收率：100％，mp：116～118℃；元素分析(C20H40N2O4Cl2)：计算值：C 54.17％，H 9.03％，N 6.32％；实验值：C 54.15％，H 9.03％，N 6.39％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.90-0.93(t，6H)，1.22-1.65(m，13H)，1.99(t，2H)，2.56(s，1H)，2.56-2.65(m，4H)，3.12-3.13(m，4H)，4.24(t，4H)，8.30(s，6H，-NH2HCl)。
实施例44 加巴喷丁/普瑞巴林1，4-丁二醇杂二酯盐酸盐(III9)的合成
参照实施例36的方法，VI9用盐酸脱保护，得到III9，收率：100％，mp：105～107℃；元素分析(C21H42N2O4Cl2)：计算值：C 55.14％，H 9.19％，N 6.12％；实验值：C 54.99％，H 9.40％，N 6.18％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.21-1.77(m，17H)，2.35-2.67(m，5H)，3.06(s，4H)，4.15(s，4H)，8.36-8.49(d，6H，-NH2HCl)。
实施例45 加巴喷丁/普瑞巴林1，5-戊二醇杂二酯盐酸盐(III10)的合成
参照实施例36的方法，VI10用盐酸脱保护，得到III10，收率：100％，mp：109～111℃；元素分析(C22H44N2O4Cl2)：计算值：C 56.06％，H 9.34％，N 5.94％；实验值：C 56.09％，H 9.69％，N 6.14％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.19-1.78(m，19H)，2.33(m，1H)，2.55-2.61(m，4H)，3.05-3.12(d，4H)，4.15(s，4H)，8.34-8.48(d，6H，-NH2HCl)。
实施例46 加巴喷丁/普瑞巴林1，6-己二醇杂二酯盐酸盐(III11)的合成
参照实施例36的方法，VI11用盐酸脱保护，得到III11，收率：100％，mp：88～90℃；元素分析(C23H46N2O4Cl2)：计算值：C 56.91％，H9.48％，N 5.77％；实验值：C 56.90％，H 9.63％，N 5.87％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.18-1.68(m，21H)，2.35(m，1H)，2.53-2.58(d，4H)，3.05-3.12(d，4H)，4.12(s，4H)，8.34-8.50(d，6H，-NH2HCl)。
实施例47 普瑞巴林/普瑞巴林1，3-丙二醇二酯盐酸盐(III12)的合成
参照实施例36的方法，VI12用盐酸脱保护，得到III12，收率：100％，mp：132～134℃；元素分析(C19H40N2O4Cl2)：计算值：C 52.90％，H 9.28％，N 6.50％；实验值：C 52.90，H 9.54％，N 6.28％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.94(m，12H)，1.20-1.37(m，4H)，1.66(m，2H)，2.01(s，2H)，2.39(s，2H)，2.56(m，4H)，3.05(d，4H)，4.23(m，4H)，8.31(s，6H，-NH2HCl)。
实施例48 普瑞巴林/普瑞巴林1，4-丁二醇二酯盐酸盐(III13)的合成
参照实施例36的方法，VI13用盐酸脱保护，得到III13，收率：100％，mp：114～116℃；元素分析(C20H42N2O4Cl2)：计算值：C 53.93％，H 9.44％，N 6.29％；实验值：C 53.40％，H 9.48％，N 6.22％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.94(t，12H)，1.20-1.37(m，4H)，1.66(m，2H)，2.05(s，2H)，2.36(s，2H)，2.51-2.62(d，4H)，03.05(d，4H)，4.20(d，4H)，8.38(s，6H，-NH2HCl)。
实施例49 加巴喷丁/加巴喷丁1，2-丙二醇二酯盐酸盐(III14)的合成
参照实施例36的方法，VI14用盐酸脱保护，得到III14，收率：100％，mp：128～130℃；元素分析(C20H38N2O4Cl2)：计算值：C 55.38％，H 8.79％，N 6.15％；实验值：C 55.40％，H 8.79％，N 6.33％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：1.19-1.64(m，23H)，2.66-2.98(m，4H)，3.00-3.17(m，4H)，4.12-4.30(d，2H)，5.21-5.24(m，1H)，8.37(s，6H，-NH2HCl)。
实施例50 加巴喷丁/加巴喷丁1，2-丁二醇二酯盐酸盐(III15)的合成
参照实施例36的方法，VI15用盐酸脱保护，得到III15，收率：100％，mp：92～95℃；元素分析(C22H42N2O4Cl2)：计算值：C 56.29％，H8.95％，N 5.97％；实验值：C 55.77％，H 9.29％，N 5.97％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.95(t，3H)，1.19-1.67(m，22H)，2.61-2.88(m，4H)，3.03-3.21(m，4H)，4.07-4.33(d，2H)，5.05-5.10(m，1H)，8.34(s，6H，-NH2HCl)。
实施例51 加巴喷丁/加巴喷丁1，3-丁二醇二酯盐酸盐(III16)的合成
参照实施例36的方法，VI16用盐酸脱保护，得到III16收率：100％，mp：176～178℃；元素分析(C22H42N2O4Cl2)：计算值：C 56.29％，H 8.95％，N 5.97％；实验值：C 55.99％，H 9.03％，N 6.04％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：1.19-1.57(m，23H)，1.88-1.97(m，2H)，2.57-2.75(m，4H)，3.03-3.26(m，4H)，4.13-4.28(d，2H)，5.08-5.09(m，1H)，8.30(s，6H，-NH2HCl)。
实施例52 加巴喷丁/加巴喷丁新戊二醇二酯盐酸盐(III17)的合成
参照实施例36的方法，VI17用盐酸脱保护，得到III17，收率：100％，mp：138～140℃；元素分析(C23H44N2O4Cl2)：计算值：C 57.14％，H 9.11％，N 5.80％；实验值：C 57.35％，H 9.56％，N 5.79％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.94s，6H)，1.35-1.60(m，20H)，2.67(s，4H)，3.11(s，4H)，3.97(s，4H)，8.33(s，6H，-NH2HCl)。
实施例53 加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丙二醇杂二酯盐酸盐(III18)的合成
参照实施例36的方法，VI18用盐酸脱保护，得到III18，收率：100％，mp：87～89℃；元素分析(C20H40N2O4Cl2)：计算值：C 54.17％，H9.03％，N 6.32％；实验值：C 53.76％，H 9.02％，N 6.27％；1H-NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.19-1.65(m，16H)，2.38-3.19(m，9H)，3.96-4.40(d，2H)，5.18-5.23(m，1H)，8.30(s，6H，-NH2HCl)。
实施例54 加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丁二醇杂二酯盐酸盐(III19)的合成
参照实施例36的方法，VI19用盐酸脱保护，得到III19，收率：100％，mp：88～90℃；元素分析(C21H42N2O4Cl2)：计算值：C 55.14％，H9.19％，N 6.12％；实验值：C 55.01％，H 9.15％，N 6.31％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.91-0.96(s，9H)，1.19-1.68(m，12H)，2.08(s，1H)，2.35-3.20(m，8H)，4.06-4.10(d，1H)，4.37-4.49(d，1H)，5.01-5.05(m，1H)，8.29-8.40(d，6H，-NH2HCl)。
实施例55 加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丁二醇杂二酯盐酸盐(III20)的合成
参照实施例36的方法，VI20用盐酸脱保护，得到III20，收率：100％，mp：86～88℃；元素分析(C21H42N2O4Cl2)：计算值：C 55.14％，H9.19％，N 6.12％；实验值：C 55.56％，H 9.06％，N 6.56％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.86-0.93(s，6H)，1.17-1.68(m，18H)，1.90-1.95(m，1H)，2.39-2.68(m，4H)，3.02-3.17(m，4H)，4.11-4.39(d，1H)，5.04-5.07(m，1H)，8.26-8.38(d，6H，-NH2HCl)。
实施例56 加巴喷丁/普瑞巴林新戊二醇杂二酯盐酸盐(III21)的合成
参照实施例36的方法，VI21用盐酸脱保护，得到III21，收率：100％，mp：148～150℃；元素分析(C22H44N2O4Cl2)：计算值：C 56.06％，H 9.34％，N 5.94％；实验值：C 56.04％，H 9.61％，N 5.94％；1H-NMR(CD3OD，600MHz，δppm)：0.90-0.98(m，12H)，1.01-1.67(m，13H)，2.50(s，1H)，2.53-2.75(m，4H)，3.02-3.16(m，4H)，3.90-3.99(m，4H)，8.29(s，6H，-NH2HCl)。
生物活性试验
对目标化合物进行了抗神经病理性疼痛活性和抗癫痫活性的初步评价。
1、抗神经病理性疼痛活性
用坐骨神经慢性压迫神经痛模型(CCI)对目标化合物进行抗神经病理性疼痛的药效学评价。方法如下：
SD大鼠，雄性，体重160-180g，大鼠用戊巴比妥钠麻醉(40mg/kg)，在右后侧大腿中段分离坐骨神经。在坐骨神经即将分叉的前段，用无菌玻璃钩将坐骨神经与周围组织分离，用无菌铬肠线(4号，直径0.15mm)松结扎4个环，每个环间距1-2mm，局部撒青霉素药粉，缝合肌肉组织与皮肤，置于铺有软木屑的笼中。假手术组仅暴露坐骨神经，其他处理同上。
手术后不同天数的大鼠置于金属笼中，用不同克重的纤维丝刺激其足底，每次刺激间隔5秒，直至找到10次中引起4次到6次大鼠抬足反应的纤维丝，记录其克重，将其设定为阈值(单位：克)。同时记录不同克重纤维丝刺激10次时引起动物抬足的次数，最高阈值设定为26g。
化合物在实验前1小时腹腔给药(60mg/kg)，每组5-6只动物，观察给药后药物对痛阈值的影响。阈值统计采用非参数检验WilcoVon2-Sample Test与Kruskal-Wallis Test；用SASS数据处理软件进行数据分析。
最大镇痛百分率(％)＝(药物处理后痛阈-药物处理前痛阈)/(最大镇痛阈值-药物处理前痛阈)×％。
实验结果见表1
表1 大鼠CCI模型痛觉超敏实验观察结果
| 化合物 | 痛阈(g) | 镇痛百分率(％) | |
| 注射前 | 注射后 | ||
| IIIIII1III3III4III10III11 | 2.23±0.363.43±0.393.40±0.773.33±0.424.80±0.442.80±0.733.33±0.47 | 13.50±4.35※18.86±3.64※※18.67±4.64※19.00±3.40※※19.40±2.45※※13.80±2.98※※20.67±3.77※※ | 47.4168.3667.5669.1268.8647.4173.53 |
※P＜0.05，※※P＜0.01，
2、抗癫痫活性
用小鼠最大电休克发作模型和小鼠戊四氮致惊厥模型(MET)评价目标化合物的抗癫痫作用。前者是公认的癫痫大发作的实验模型，后者观察抗癫痫小发作药物疗效公认的实验动物模型。
2.1小鼠最大电休克发作模型(MES)
昆明小鼠，体重20±2mg，♂，♀各半，随机分组，每组10只动物。首先将齿状夹电极浸生理盐水，分别夹于小鼠二耳，然后通以不同强度电流(mA)，以小鼠产生后肢强直性伸展及屈曲继而阵孪者为MES，从而确定97％以上小鼠产生MES的电流强度为8.02mA。
在上述实验的基础上，在实验前0.5h p.o给予不同剂量的待测样品，以生理盐水为对照，观察抗MES作用，采用Bless法计算抗惊作用ED50值。另外，给予90％有效剂量，于不同间隔时间观察抗MES作用，测定50％有效时间t1/2。结果见表2。
表2.抗小鼠最大电休克发作作用
| 组别 | ED50(mg/kg) | t1/2(h) |
| IIIIII1III3III4III11 | 2101726153812 | 2.63.54.75.24.36.1 |
2.2小鼠戊四氮所致惊厥模型(MET)
昆明小鼠，体重20±2mg，♂，♀各半，随机分组，每组10只动物。sc注射戊四唑，以30min内动物出现阵孪性惊厥，持续3秒以上为终指标，确定97％以上动物产生惊厥的戊四氮剂量值为92.1mg·kg-1。
在上述实验的基础上，在实验前0.5h p.o给予不同剂量的待测样品，以生理盐水为对照，观察抗MET作用，观察抗MES作用，采用Bless法计算抗惊作用ED50值。另外，给予90％有效剂量，于不同间隔时间观察抗MES作用，测定50％有效时间t1/2。结果见表3。
表3.抗小鼠戊四氮所致惊厥作用
| 组别 | ED50(mg/kg) | t1/2(h) |
| IIIIII1III3III4III11 | 25010012014090100 | 3.24.05.85.33.76.5 |
Claims (4)
1.式III所示的加巴喷丁和普瑞巴林的互联体前药或其非毒性的药学上可接受的盐，
其中，R1＝H，R2＝
或R1与R2一起
R4＝H，R5＝
或R4与R5一起
X为O或NH，n＝1-6，R3为1-6个碳原子的直链或支链烷烃或3-6个碳原子的环烷烃。
2.权利要求1的互联体前药，其中所述前药选自下面化合物：
加巴喷丁/加巴喷丁乙二醇二酯盐酸盐，
加巴喷丁/普瑞巴林乙二醇杂二酯盐酸盐，
加巴喷丁/加巴喷丁1，3-丙二醇二酯盐酸盐，
加巴喷丁/普瑞巴林1，5-戊二醇杂二酯盐酸盐，或
加巴喷丁/普瑞巴林1，6-己二醇杂二酯盐酸盐。
3.一种药物组合物，其含有权利要求1-2任一中所述的式III化合物或其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及药用赋型剂。
4.权利要求1-2任一中所述的互联体前药或其非毒性的药学上可接受的盐在制备用于治疗神经病理性疼痛、癫痫药物中的应用。
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