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CN1662240A - 苯基噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

苯基噁唑烷酮衍生物 Download PDF

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CN1662240A
CN1662240A CN038143356A CN03814335A CN1662240A CN 1662240 A CN1662240 A CN 1662240A CN 038143356 A CN038143356 A CN 038143356A CN 03814335 A CN03814335 A CN 03814335A CN 1662240 A CN1662240 A CN 1662240A
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CN
China
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methyl
polymorph
phenyl
oxazolidinyl
piperazinyl
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Pending
Application number
CN038143356A
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English (en)
Inventor
B·达斯
A·梅塔
A·拉坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
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Publication date
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

本发明涉及苯基噁唑烷酮衍生物。更具体地，涉及珍有式I的(S)－N－[[3－氟－4－[N－1[4－{2－呋喃基－(5－硝基)甲基}]哌嗪基]－苯基]－2－氧－5－噁唑烷基]－甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物形式。此外，本发明涉及使用该化合物作为抗菌剂，包含新的多晶型物形式的药物组合物的方法，和制备多晶型物形式的方法。

Description

苯基噁唑烷酮衍生物
                             技术领域
本发明涉及苯基噁唑烷酮衍生物。更具体地，涉及具有式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物形式。
Figure A0381433500061
                             式I
此外，本发明涉及使用这种化合物作为抗菌剂，包含新的多晶型物形式的药学组合物的方法，和制备该多晶型物形式的方法。
                             发明背景
表皮葡萄球菌是植入式医疗装置如导管、起搏器、假体(人工)关节、心瓣膜和中夹静脉系统吻合中许多感染的病因。这些感染经常复发并倾向于难以用抗生素制剂治疗。移除这些装置同时施用抗生素通常是根除感染病灶的唯一方法。
式I的化合物，即N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸是一种苯基噁唑烷酮衍生物，如PCT申请WO 02/06278中公开。据说它用作抗菌剂，可有效对抗许多人类和病原菌，包括革兰氏阳性好氧菌如多种抗性的葡萄球菌、链球菌和肠球菌以及厌氧菌如拟杆菌和梭状芽胞杆菌，和耐酸菌如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和分枝杆菌。
PCT申请WO 02/06278描述了制备式I的化合物。按照引用的方法获得的式I的产物会吸湿并难以过滤。这类不利的特性已证明对化合物的大规模生产严重阻碍。而且，在制备包含按照WO 02/06278所公开方法获得的式I的吸湿化合物的药学组合物期间还遇到处理问题。
                          发明概述
本文提供了制备式I的化合物的方法，该化合物的形式是非吸湿的，可大量合成和克服药物组合物制备过程中的处理问题。需要发现和开发对抗包括耐药菌株的所有厌氧菌的新型制剂。
本文提供了新的多晶型物形式的N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸(式I)，命名为“形式A”和“形式B”。本文也提供了制备新的多晶型物形式的方法。另外，本文还提供了包含多晶型物形式A和/或形式B的药物制剂，以及用作为菌剂治疗或预防哺乳动物中厌氧性感染、导管感染和异物或假体感染。而且，“形式A”很有效对抗粘液产生菌并保留抗粘附细菌的活性，这使它可用于导管感染和异物或假体复感染的预防和治疗。
命名为“形式A”和“形式B”的式I的化合物的多晶型物形式可用X-射线粉末衍射图(XRPD)、红外线光谱和差示扫描量热计(DSC)表征。
因此，本文提供了式I的化合物的多晶型物“形式A”和多晶型物“形式A”的制备方法。该方法包括：
(i)提供式I的游离碱，
(ii)在乙醇中溶解式I的游离碱，
(iii)约为40-55℃加入盐酸乙醇(含约2-10N盐酸的乙醇)，
(iv)将所得到的溶液缓慢冷却到室温以下，例如，约10℃并在该温度搅拌4-6小时以上，
(v)过滤分离的固体并在乙醇中、70-80℃消化固体4-6小时，和
(vi)冷却到室温以下，例如，约10℃，约为50-75℃、真空下过滤并干燥产物以产生“形式A”，“形式A”可以用，例如，以下数据表征：
红外吸收带(cm-1)：3421，3286，2967，1747，1722，1668，1524，1504，1416，1354，1327，1272，1242，1170，1106，1078，1022，811，749(图1)。
X-射线粉末衍射(2θ)：6.58，11.34，12.86，13.20，13.40，14.06，14.32，14.74，15.26，15.46，15.91，16.22，16.46，16.84，17.22，17.62，18.16，18.38，18.84，19.14，19.74，20.00，20.60，20.90，21.18，21.94，22.48，22.84，23.52，23.86，24.08，24.72，25.08，25.56，25.90，26.20，26.62，27.04，27.80，28.14，28.48，28.68，29.12，29.70，30.10，30.88，31.48，32.40，33.50，34.24(图2)。
DSC：吸热在211.93℃(起始于206.58℃)(图3)
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物的多晶型物“形式B”和多晶型物“形式B”的制备方法。该方法包括：
(i)提供式I的游离碱，
(ii)在热的乙醇中(例如，乙醇在温度约60-80℃)溶解式I的游离碱，
(iii)将溶液冷却到室温或低于室温，例如，约20℃，
(iv)在该温度加入盐酸乙醇(含约2-10N盐酸的乙醇)，
(v)在该温度搅拌反应混合物约15分钟，
(vi)过滤分离的固体以产生“形式B”，“形式B”可以用，例如，以下数据表征：
红外吸收带(cm-1)：3423.2，2386，1747，1654.3，1519，1425.9，1356.2，1239.2，1022，972.1，811.7，750.2(图4)。
X-射线粉末衍射(2θ)：15.9，19.12，19.44，20.22，23.14，25.66，26.52，28.46(图5)
DSC：吸热在154.92℃(起始于148.26℃)和209.22℃(起始于207.51℃)(图6)
按照另一个实施方案，提供了式I的化合物的多晶型物“形式A”制备方法。该方法包括：
(i)提供式I的游离碱，
(ii)在加热到约60-80℃时，在乙醇中溶解式I的游离碱，
(iii)在室温以下，例如，约5℃，将盐酸混合物加入乙醇(约2-10N)中，
(iv)约为5-15℃搅拌反应混合物约1-3小时，
(v)去除除溶剂并在二氯甲烷中溶解残余物，
(vi)从甲醇/异丙醇混合物(例如，范围约为4∶1到约20∶1)，中过滤并使固体结晶，
(vii)约为60-80℃，在乙醇中消化固体约4小时，和
(viii)冷却到约25-30℃，在我50-75℃真空下过滤并干燥以产生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的数据表征。
按照另一个实施方案，提供了式I的化合物的新的多晶型物“形式A”制备方法。该方法包括：
(i)在加热到约40-60℃时，将式I的化合物溶于软化水，
(ii)稍微冷却溶液到约35-45℃，
(iii)在25-30℃加入异丙醇，
(iv)用异丙醇将固体搅拌、过滤和洗涤，
(v)约为60℃真空下干燥以产生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的数据表征。
按照另一个实施方案，提供了式I的化合物的新的多晶型物“形式A”制备方法。该方法包括：
(i)加热到约40-60℃时，将式I的化合物溶于软化水，
(ii)稍微冷却溶液到约室温或略高，
(iii)在室温或略高的温度，例如，约25-30℃，加入乙醇，
(iv)搅拌，冷却反应混合物到10-15℃，用乙醇过滤和洗涤，
(v)约为60℃真空下干燥以产生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的数据表征。
                          附图简述
本发明的实施方案通过附图详细解释：
图1是式I的化合物的“形式A”的红外光谱(IR)，该化合物按照实施例1制备。
图2是式I的化合物的“形式A”的x的线粉末衍射图(XRPD)，该化合物按照
实施例1制备。
图3是式I的化合物的“形式A”的差示扫描量热计(DSC)热分析图，该化合物按照实施例1制备。
图4是式I的化合物的“形式B”的红外光谱(IR)，该化合物按照实施例2制备。
图5是式I的化合物的“形式B”的X-射线粉末衍射图(XRPD)，该化合物按照
实施例2制备。
图6式I的化合物的“形式B”的差示扫描量热计(DSC)热分析图，该化合物按照实施例2制备。
                          发明详述
数据按照下列内容收集：
XRD：设备：RU-H3R型(Rigaku)
数据收集参数：电压：50KV；电流：120mA；扫描速度：2°/min；扫描阶跃：0.02°；扫描范围：3-40°。按照实施例1制备化合物的XRD数据见表1。星号表示20个最强的XRD峰。
IR：设备：FTIR Paragon 1000PC
数据收集参数：介质：KBr；扫描范围：440-4400cm-1。
DSC：设备：Perkin Elmer Pyris 1
数据收集参数：扫描速度：10°/min；温度：50℃-300℃。
                表1
    系列号     X线粉末衍射(2θ)
    1     6.580
    2     11.340
    3     12.860*
    4     13.200*
    5     13.400
    6     14.060
    7     14.320
    8     14.740*
    9     15.260
    10     15.460
    11     15.909
    12     16.220*
    13     16.460
    14     16.840*
    15     17.220
    16     17.620*
    17     18.160
    18     18.380
    19     18.840
    20     19.140
    21     19.740*
    22     20.000*
    23     20.600*
    24     20.900
    25     21.180*
    26     21.940*
    27     22.480*
    28     22.840*
    29     23.520*
    30     23.860
    31     24.080
    32     24.720*
    33     25.080
    34     25.560
    35     25.900
    36     26.200*
    37     26.620*
    38     27.040
    39     27.800
    40     28.140*
    41     28.480
    42     28.680*
    43     29.120
    44     29.700
    45     30.100
    46     30.880
    47     31.480*
    48     32.400
    49     33.500
    50     34.240
生物活性
抗厌氧菌和微杆菌(microbacterium)的活性
用于厌氧细菌的琼脂稀释法：
MIC通过用Wilkins Chalgren Agar(Difco)以NCCLS琼脂稀释法确定。培养皿在含85％氮、10％氢和5％二氧化碳气体的厌氧罐中培养48小时。MIC值见表II所示。
                                 表II
抗生素 MIC50  MIC90  几何平均  MIC范围
多晶型物“形式A” 0.032  0.25  0.037  0.004-1
利奈唑胺(linezolid) 1  4  1.134  0.25-4
万古霉素 32  32  9.306  0.5-32
替考拉宁 2  32  2.04  0.03-32
Synercid(共杀素) 1  16  1.614  0.062-16
Amox(阿莫西林) 1  256  1.366  0.062-256
Amox+clav(阿莫西林+克拉维酸) 0.25  8  0.423  0.062-32
亚胺培南 0.064  1  0.084  0.008-4
氯林肯霉素 0.125  8  0.208  0.008-64
甲硝唑 0.5  2  0.48  0.062-32
加替沙星 0.5  2  0.659  0.06-32
莫西沙星 0.5  2  0.566  0.03-32
                                                             表III
生物 多晶型物“形式A”     利奈唑胺     万古霉素  替考拉宁     Quin/dal Amox Ax/clav   亚胺培南   氯林肯霉素   甲硝唑     加替沙星     莫西沙星 Cefinase
肉梭菌   0.03     2     2  ＜＝.06     0.5 ＜＝.125 ＜＝.125   0.06   0.03   ＜＝.125     0.25     0.25     -
肉梭菌   0.016     2     2  ＜＝.06     0.5 ＜＝.125 ＜＝.125   0.06   0.03   ＜＝.125     0.25     0.25     -
产气荚膜梭菌   0.03     2     0.5  ＜＝.06     0.5 ＜＝.125 ＜＝.125   0.06   1   1     1     0.5     -
产气荚膜梭菌   0.03     2     0.5  ＜＝.06     0.5 ＜＝.125 ＜＝.125   0.25   0.5   1     1     0.5     -
艰难梭菌   0.03     2     2  0.25     0.5 1 1   4   2   0.25     1     1     -
艰难梭菌   0.03     2     4  0.25     0.5 2 1   4   4   0.25     2     2     -
脆弱拟杆菌   0.03     4     ＞16  ＞16     8 32 0.5   0.06   0.5   0.5     1     0.25     +
脆弱拟杆菌   0.06     4     ＞16  ＞16     ＞8 ＞128 4   0.25   2   1     1     0.5     +
脆弱拟杆菌   0.06     4     ＞16  ＞16     ＞8 ＞128 8   0.5   1   1     1     0.5     +
解糖胨普雷沃氏菌   0.125     4     ＞16  16     ＞8 ＞128 32   0.5   8   0.5     1     0.25     +
解糖胨普雷沃氏菌   0.06     4     ＞16  ＞16     8 ＞128 8   0.03   4   1     1     0.5     +
二路普雷沃氏菌   0.125     1     ＞16  1     2 ＜＝.125 ＜＝.125   0.03   ＞32   1     2     2     -
中间普雷沃氏菌   0.016     0.5     ＞16  0.5     0.25 4 ＜＝.125   ＜＝.016   ＜＝.016   0.5     0.25     0.5     +
中间普雷沃氏菌   0.016     1     ＞16  0.5     0.25 ＜＝.125 ＜＝.125   ＜＝.016   ＜＝.016   0.25     0.25     0.5     -
产黑色素普雷沃氏菌   0.06     1     ＞16  2     1 ＜＝.125 ＜＝.125   ＜＝.016   ＜＝.016   0.25     0.5     1     -
产黑色素普雷沃氏菌   0.125     2     ＞16  4     2 64 2   0.03   0.03   0.5     8     16     +
不解糖卟啉单胞菌     ＜＝.008     1     2   0.125 ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.125     0.03   ＜＝.016   ＜＝.125     0.25     0.5   -
死亡梭杆菌 0.03 0.25 ＞16 ＞16 8 128 8 0.25 0.06 ＜＝.125 0.25 0.25 +
死亡梭杆菌     0.03     0.25     ＞16   ＞16 ＞8   ＞128   32     0.5   0.125   ＜＝.125     0.25     0.25   +
死亡梭杆菌     0.03     0.25     ＞16   ＞16 ＞8   1   1     1   0.06   ＜＝.125     0.25     0.5   -
死亡梭杆菌     0.03     0.25     ＞16   ＞16 4   1   1     1   0.06   ＜＝.125     0.25     0.5   -
具核梭杆菌     ＜＝.008     0.5     ＞16   ＞16 2   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.06   ＜＝.125     0.25     0.125   -
具核梭杆菌     0.016     0.5     ＞16   ＞16 1   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.06   ＜＝.125     0.25     0.125   -
具核梭杆菌     0.016     0.5     ＞16   ＞16 1   ＜＝.125   ＜＝.125     0.03   0.06   ＜＝.125     0.5     0.25   -
具核梭杆菌     0.016     1     ＞16   ＞16 4   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.125   0.5     0.5     0.25   -
牙龈卟啉单胞菌     ＜＝.008     1     8   ＜＝.06 0.25   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   ＜＝.016   ＜＝.125     0.06     0.03   -
可变梭杆菌     1     1     ＞16   ＞16 ＞8   1   1     0.5   16   ＜＝.125     2     2   -
可变梭杆菌     0.25     1     ＞16   ＞16 ＞8   1   1     0.5   1   ＜＝.125     ＞16     ＞16   -
疮疱丙杆菌     1     0.5     0.5   0.25 ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.06   ＞16     0.25     0.25   -
疮疱丙杆菌     1     0.5     1   0.25 ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.06   ＞16     0.25     0.25   -
疮疱丙杆菌     1     0.5     0.5   0.25 ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.125     ＜＝.016   0.06   ＞16     0.125     0.125   -
疮疱丙杆菌     1     0.5     0.5   0.25 ＜＝.125   0.25   0.25     0.03   0.06   ＞16     0.25     0.25   -
不解糖消化链球菌     ＜＝.008     0.5     0.5   0.125 ＜＝.125   0.25   0.25     0.125   0.03   0.5     0.25     0.125   -
可变梭杆菌     0.5     1     ＞16   ＞16 ＞8   1   1     1   4   ＜＝.025     4     4   -
不解糖消化链球菌 ＜＝.008     1    0.125   0.125   0.25   ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.016     0.25     2     1     0.25 -
大消化链球菌 0.016     2    0.5   0.125   0.25   0.25   0.25   0.06     0.125     0.5     0.125     0.06 -
大消化链球菌 ＜＝.008     1    0.25   ＜＝.06   0.25   ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.016     0.06     0.25     0.125     0.06 -
大消化链球菌 0.016     1    0.25   0.125   0.25   0.25   0.25   0.06     0.125     1     0.5     0.25 -
大消化链球菌 ＜＝.008     2    0.25   0.125   0.25   0.5   0.5   0.06     1     0.5     0.25     0.25 -
微小消化链球菌 ＜＝.008     0.5    1   0.125   0.5   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     4     0.25     0.5     0.25 -
微小消化链球菌 0.016     1    1   ＜＝.06   1   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     0.25     0.5     4     2 -
微小消化链球菌 0.016     1    1   ＜＝.06   0.5   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     0.125     0.5     0.5     0.5 -
微小消化链球菌 0.016     0.5    1   0.125   1   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     0.25     0.25     16     16 -
四联消化链球菌 ＜＝.008     0.5    1   0.125   1   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     2     1     1     0.5 -
四联消化链球菌 ＜＝.008     0.5    1   ＜＝.06   1   ＜＝.125   ＜＝.125   0.03     0.5     1     0.5     0.5 -
普氏消化链球菌 0.016     0.5    0.125   0.25   0.25   ＜＝.125   ＜＝.125   ＜＝.016     0.25     2     0.5     0.25 -
普氏消化链球菌 ＜＝.008     0.5    0.125   ＜＝.06   0.25   0.25   ＜＝.125   ＜＝.016     0.125     1     1     0.25 -
迟缓真杆菌 ＜＝.008     1    1   ＜＝.06   0.25   1   1   0.25     0.06     0.25     0.25     0.5 -
迟缓真杆菌 ＜＝.008     1    1   0.125   0.25   1   1   0.5     0.25     0.25     0.5     0.5 -
迟缓真杆菌 ＜＝.008     1    1   0.125   0.25   1   1   0.5     0.25     0.5     0.5     0.5 -
迟缓真杆菌 ＜＝.008     1    1   0.125   0.25   1   1   0.5     0.06     0.5     0.5     0.5 -
坏疽梭杆菌 ＜＝.008     0.5    ＞16   ＞16   0.25   0.5   0.5   0.25     0.03     0.25     0.5     1 -
抗导管相关感染的活性
在与装置有关的感染中，MIC水平与临床效果之间的相关性差，这导致为了得到治愈不得不移去感染的植入物。这类感染的主要特点是生物薄膜影响微生物粘附和表面粘附微生物的低生长率。因此在常规抗生素易感性测试和装置有关的感染中的治疗成功之间的矛盾可以是由于细菌生物薄膜与浮游菌相比有不同的抗性模。已经证明在实验性装置有关感染中的治愈率可以通过抗生素对非生长和粘附细菌的体外杀菌效果来预测。
临床上最重要的厌氧菌是革兰氏阴性菌。拟杆菌，尤其是脆弱拟杆菌特别重要。其他主要的革兰氏阴性菌是普雷沃氏菌、梭杆菌、卟啉单胞菌、嗜胆菌和Sitterella。在革兰氏阳性厌氧菌中，有球菌(主要是消化链球菌)和孢子形成细菌(梭状芽胞杆菌)和非孢子形成细菌(放线菌和丙酸杆菌)。
厌氧菌感染的治疗是困难的。对混合感染中的厌氧菌不能提供有效治疗会导致反应差或没有反应。许多抗菌剂包括氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑、大多数喹诺酮和单菌霉素对许多或大多数厌氧菌的活性差。四组药物对大多数临床重要的厌氧菌有活性：这些是硝基咪唑如甲硝唑、碳青霉烯类(carbepenems)如亚胺培南、氯霉素和β内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂的组合物。
非孢子形成菌、厌氧菌、革兰氏阳性菌(如，放线菌、真杆菌和丙酸杆菌)通常对甲硝唑耐药。最近，已报道在少量脆弱拟杆菌菌株中对上述所有制剂耐药。头孢西丁、氯林肯霉素和广谱青霉素如替卡西林或哌拉西林也有一些抗厌氧菌活性。但是在美国医院中分离的15-25％脆弱拟杆菌对这些药物耐药。头孢西丁和氯林在霉素对梭状菌有相对弱的活性，除了产气荚膜杆菌(20-35％的菌株是耐药的)，一些厌氧球菌对氯林肯霉素耐药。青霉素G对涉及任何这些厌氧革兰氏阴性球菌的严重感染的治疗是不可靠的，因为在这些微生物中产生β内酰胺酶的发生率是高的。
为了证明新的多晶型物“形式A”在与装置有关的感染中的应用，进行了两个试验：
1.对粘液产生的抑制
2.抗玻璃附着细菌的活性。
为了研究多晶型物“形式A”对生物薄膜产生的抑制效果，进行了如Blake等，J.Clinical Microbiol.2001；39：544-550和Polonio等Chemother.2001；45：3262-3266所述的研究。由于Mueller Hinton肉汤不支持生物薄膜的形成，所以使用胰蛋白酶大豆肉汤与2％葡萄糖来刺激MRSA 1029/99和MRSE 879/247(二者是最近从三级保键医院中收集的临床分离物)的生物薄膜形成。细菌悬液(一式三份)被暴露在抗生素的两倍稀释中并在37℃持续摇动(100rpm)培育过夜。第二天，在吸去培养液后，生物薄膜用番红(0.1％)在室温染色1小时，用蒸馏水洗涤，柚干并把染色提取物置于200μl的0.2M NaOH，并在544nm测定OD。使用下列公式确定相对抑制：
抑制百分比(％)＝100-[(处理孔的OD/参考孔的OD)X 100]
在较低浓度多晶型物“形式A”中发生的生物薄膜形成的抑制见图表A到D。
              图表A
生物薄膜形成的抑制(MRSA 1029/99)
Figure A0381433500171
              图表B
生物薄膜形成的抑制(MRSA 1029/99)
Figure A0381433500172
           图表C
生物薄膜形成的抑制(MRSA 654)
Figure A0381433500181
           图表D
生物薄膜形成的抑制(MRSA 654)
Figure A0381433500182
多晶型物“形式A”抗粘附细菌的活性：
已显示利奈唑胺对几乎所有临床上相关的革兰氏阳性病原药有活性，其MIC90为2到4μg/ml，Cmax为12到16μg/ml。利奈唑胺对所有革兰氏阳性菌有活性，不管这些细菌对其他抗生素的易感性。虽然利奈唑胺作用是抑菌的，在实验室已证明很难产生耐药突变体。但是，在临床使用数月后，已报道有万古霉素抗性肠道球菌(VRE)和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。两个报道的共同特征是异物(导管)在这些患者中的存在，导致治疗失败和耐药突变体的产生。
我们研究了利奈唑胺、万古霉素、共杀素和多晶型物“形式A”在具有MRSE 879细菌的烧结玻璃粘附细菌模型的MIC变化，发现虽然肉汤MIC是利奈唑胺(2μg/ml)、万古霉素(1μg/ml)、共杀不(0.5μg/ml)和多晶型物“形式A”(0.5μg/ml)，但是杀灭粘附细菌的浓度是利奈唑胺(32μg/ml)、万古霉素(8μg/ml)、共杀不(2μg/ml)和多晶型物“形式A”(2μg/ml)。MIC在肉汤和在烧结玻璃粘附细菌上的变化见图表E所示。
                    图表E
MIC在肉汤和在烧结玻璃粘附细菌上的变化(MRSE 873)
结核分枝杆菌的琼脂稀释方法：
在添加OADC富集剂(Difco)的Middlebrook 7H10琼脂培养基的平板中掺入8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.06和0.03μg/ml浓度的抗生素。试验菌在含0.05％Tween80的7H9培养基(Difco)中生长。在37℃培养7天后，肉汤被调节到1 MacFarland，然后微生物在含0.05％Tween 80的无菌水中稀释10倍。所得到的细菌悬液被点在预先干燥的有添加剂的7H10的平板上。在37℃培养21天后，记录完全抑制微生物生长的药物最低浓度的MIC，见表IV和表V所示。
                             表IV
                        MIC(μg/ml)结核分枝杆菌
    药物     MIC50     MIC90   几何平均数
    利福平     64     64     6.35
    异烟肼     8     64     3.17
    司帕沙星     1     2     0.53
    克拉霉素     16     32     12.69
    利奈唑胺     8     64     8
多晶型物“形式A”     4     64     5.44
                                表V
                    MIC(μg/ml)结核分枝杆菌
    药物     MIC50     MIC90   几何平均数
    利福平     1     32     1.999
    异烟肼     32     64     18.149
    司帕沙星     4     8     3.526
    克拉霉素     1     4     1.554
    利奈唑胺     16     64     20.587
多晶型物“形式A”     8     32     8.52
下列实施例只是阐明本发明，而不限制本发明的范围。
式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的游离碱可以，例如，按照WO 02/06278所述的方法制备。
                 实施例1
制备式I的化合物的多晶型物“形式A”
50gm的式I的游离碱约为60℃加热溶于乙醇(750ml)中并约为45-50℃在该溶液中加入乙醇盐酸(13.36ml，8.9N)。反应混合物冷却到约10℃，并搅拌约4小时。将分离的固体滤出并在60℃真空下干燥。随后固体在70-80℃在乙醇(150ml)中消化约4小时。随后冷却到约10℃，过滤固体并在60-65℃真空下干燥以产生30gm纯的式I的化合物的多晶型物“形式A”。
                 实施例2
制备式I的化合物的多晶型物“形式R”
7.3gm式I的游离碱溶于热乙醇(130ml)中并冷却到约20℃。加入乙醇盐酸(2.60ml，8.9N)。获得的反应混合物在20℃搅拌约15分钟。分离的固体用乙醇(30ml)洗涤过滤并干燥以产生5.9gm纯的式I的化合物的多晶型物“形式B”.
                 实施例3
制备式I的化合物的多晶型物“形式A”
式I的游离碱的溶液(365mg，0.75mmol，溶于7ml乙醇中)加热到约60-80℃，随后冷却到约5℃。盐酸溶于乙醇(0.30ml，2.6N，0.75mmol)约为5℃加到反应混合物中。获得的反应混合物在5-10℃搅拌约2小时。在真空下完全移去溶剂，残余物用二氯甲烷消人，过滤固体并从甲醇/异丙醇的混合物中结晶。获得的固体随后约为80℃在乙醇(4ml)中消人约4小时。反应混合物冷却到25-30℃，过滤固体并在60℃真空下干燥以产生式I的化合物的多晶型物“形式A”。
              实施例4
制备式I的化合物的多晶型物“形式A”
1.0gm式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸在50℃加热数分钟溶于7ml软化水。溶液冷却到约40-45℃，随后通过0.2微米的滤纸过滤以移除固体。滤纸用水(2.5ml)洗涤。在室温(25-30℃)在滤液中边搅拌边缓慢加入异丙醇(40ml)。继续搅拌约30分钟，过滤固体沉淀物，用异丙基醇(5ml)洗涤并约为60℃真空下干燥24小时以产生0.85gm纯的式I的化合物的多晶型物“形式A”。
             实施例5
制备式I的化合物的多晶型物“形式A”
10gm式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸在50℃加热数分钟溶于70ml软化水。溶液冷却到约40-45℃，随后通过0.2微米的滤纸过滤，并用水(10ml)洗涤。在滤液中在室温(25-30℃)固体沉淀物缓慢加入乙醇(400ml)。在室温搅拌约30分钟，分离出固体。继续冷却到约10-15℃并保持3小时。过滤固体，用乙醇(10ml)洗涤并约为60℃真空下干燥24小时以产生9gm纯的式I的化合物的多晶型物“形式A”。

Claims (28)

1.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”，其具有以下10个最强X-射线粉末衍射峰(2θ)：
26.62，26.20，24.72，21.94，21.18，20.60，17.62，16.84，16.22，14.74。
2.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”，它在溴化钾中的红外吸收光谱的吸收带以厘米倒数表示为3421；3286；2967；1747；1723；1668；1524；1416；1354；1327；1242；1170；1106；1078；1022；811和749。
3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”，其差示扫描量热计(DSC)吸热在211.9℃(起始于206.6℃)。
4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基乙酰胺盐酸的多晶型物“形式B”，其具有以下X-射线粉末衍射图(2θ)：
15.9，19.1，20.2，23.1，25.7，26.5，28.5。
5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式B”，其特征在于，其在溴化钾中的红外吸收光谱的吸收带以厘米倒数表示为3423.2；2386；1747；1654.3；1519；1425.9；1356.2；1239.2；1022；972.1；811.7和750.2。
6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式B”，其差示扫描量热计(DSC)吸热在154.9℃(起始于148.3℃)和209.2℃(起始于207.5℃)。
7.一种制备(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；
b)加入乙醇盐酸；
c)冷却并搅拌反应混合物；
d)过滤并在乙醇中消化固体；
e)冷却、过滤并干燥该固体以产生多晶型物“形式A”。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，消化后在乙醇中冷却固体约在10℃的温度下进行。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在真空下进行产品干燥的温度范围约为60-65℃。
10.一种制备(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式B”的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；
b)冷却上述溶液并加入乙醇盐酸；
c)搅拌反应混合物；
d)过滤固体以产生多晶型物“形式B”。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，进行冷却的温度约为20℃。
12.一种制备(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；
b)加入盐酸在乙醇中的混合物；
c)除去溶剂并在二氯甲烷中消化残余物；
d)过滤并结晶固体
e)在乙醇中消化固体；
f)冷却、过滤并干燥固体以产生多晶型物“形式A”。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，固体的结晶在选自甲醇和异丙醇的溶剂中进行。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，进行冷却的温度约为25-30℃。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，在真空下对固体进行干燥的温度范围约为60-65℃。
16.一种制备(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸溶于软化水；
b)加入异丙醇；
c)搅拌并过滤固体；
d)干燥固体以产生多晶型物“形式A”。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于在真空下对固体进行干燥的温度约为60℃。
18.一种制备(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺盐酸溶于软化水；
b)加入乙醇；
c)搅拌、冷却并过滤固体；
d)干燥固体以产生多晶型物“形式A”。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，在真空下对固体进行干燥的温度约为60℃。
20.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1，2，3，4，5或6中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体。
21.一种在哺乳动物中治疗或预防微生物感染的方法，其特征在于，所述方法包括将权利要求1，2，3，4，5或6中任一项所述的化合物施用于所述哺乳动物。
22.一种在哺乳动物中治疗或预防微生物感染的方法，其特征在于，所述方法包括将权利要求20所述的药物组合物施用于所述哺乳动物。
23.一种在哺乳动物中治疗或预防好氧和厌氧菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1，2，3，4，5或6中任一项所述的化合物施用于所述哺乳动物。
24.一种在哺乳动物中治疗或预防好氧和厌氧菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求20所述的药物组合物施用于所述哺乳动物。
25.一种在哺乳动物中治疗或预防导管感染和异物或假体感染的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1，2，3，4，5或6中任一项所述的化合物施用于所述哺乳动物。
26.一种在哺乳动物中治疗或预防导管感染和异物或假体感染的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求20所述的药物组合物施用于所述哺乳动物。
27.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述微生物感染是由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的。
28.如权利要求1所述的多晶型物“形式A”，其具有以下20个最强X-射线粉末衍射峰(2θ)：
31.48，28.60，28.14，26.62，26.20，24.72，23.52，22.84，22.48，21.94，21.18，20.60，20.00，19.74，17.62，16.22，16.84，14.74，13.20，12.86。
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