CN1660078A

CN1660078A - 岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片及其制备工艺

Info

Publication number: CN1660078A
Application number: CN 200410093147
Authority: CN
Inventors: 王红喜; 易薇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2005-08-31

Abstract

本发明涉及一种具有镇咳、祛痰、抗炎、解热、抗病毒等功效，并能全方位治疗慢性气管炎的岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片及其制备工艺。以岩白菜素或岩白菜素和抗过敏药的复方为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，不需要特殊的生产条件；具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。

Description

岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种具有镇咳、祛痰、抗炎、解热、抗病毒等功效，并能全方位治疗慢性气管炎的岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片及其制备工艺。

背景技术

岩白菜素是从新疆虎耳草科植物厚叶岩白菜提炼精制得到的异香豆精类化合物，研究表明，岩白菜素具有如下功效：

①强效镇咳：镇咳强度约相当于可待因的四分之一，迅速止咳。并且对咳嗽中枢有选择性抑制作用，而对其它中枢无明显的抑制作用，避免了吗啡类镇咳药中枢抑制的副作用。

②强效祛痰：其作用强度与同等剂量的桔梗相当，驱除支气管病理分泌物，保持呼吸道通畅。消除致病微生物的寄生环境。

③抗炎作用：对炎症早期的血管通透性亢进、渗出和水肿有显著抑制作用，以及对增殖期炎症也有很好的抑制作用。有利于缓解慢性支气管炎的临床症状。

解热作用：对家兔由耳缘静脉注射霍乱、伤寒、副伤寒、甲忆菌苗、破伤风类毒素混合制剂引起的发热有较强的解热作用。

④抗病毒作用：不仅能抑灭DNA病毒，而且能抑制RNA病毒。灭活病毒后的细胞仍能继续分裂传代，说明岩白菜素抑灭病毒有效而不伤害病毒所寄宿的细胞。

⑤促进病变组织恢复作用：以二氧化硫熏气法制造大鼠慢性气管炎模型，以岩白菜素治疗10天，结果表明治疗组大鼠气管的杯状细胞减少(显示有命名粘量减少的祛痰作用)，炎细胞浸润减轻，肺气肿及肺萎陷程度也减轻，解决了慢性支气管炎的组织学改变的治疗问题。

岩白菜素具有显著的强效镇咳、祛痰、抗炎、解热、抗病毒生物活性，促进病变组织恢复等复合作用，具有全方位慢性气管炎的作用。岩白菜素的开发成功是我国发掘传统中医药的重要成果。抗过敏药具有较强的组胺H1受体阻断作用，可减轻过敏引起的呼吸道其他症状，两药配合共同组成治疗咳喘病的优秀处方。解决了当今治疗慢性支气管炎药和疗效单一的问题，提升了治疗效果，对慢性支气管炎具有良好的镇咳、祛痰作用

现有的岩白菜素及复方岩白菜素制剂的剂型主要是普通片。普通片服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者和咳嗽及哮喘患者难以服用。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

发明内容

本发明的目的在于改进现有的岩白菜素和复方岩白菜素在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的岩白菜素及复方岩白菜素口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的岩白菜素及复方岩白菜素口腔崩解片及其制备方法。

一、处方

本发明所述及的岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片，包括药物原料在内，共需要以下9类原、辅材料，其中：不作包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。

岩白菜素或复方岩白菜素和抗过敏药所组成的复方、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂、泡腾剂或包衣材料，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下：岩白菜素或岩白菜素和抗过敏药所组成的复方(5-70)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。

其中：

粘合剂包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLV^SMCC、聚合糖(EMDEX^)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原巴糖、赤藓醇、异构化乳糖(乳果糖)、还原乳糖(乳糖醇)、明胶、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、甜菊甙、甜蜜素、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

泡腾剂包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

二、制备方法

本发明所述及的复方岩白菜素口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。

岩白菜素味苦，本发明可采用二种不同方法进行矫味或掩味：①采用矫味剂直接矫味；②预先将岩白菜素进行粉末包衣以掩味。

具体制备方法如下：

第一步复方岩白菜素的预处理方法：

①直接矫味法——本法对原料和/或部分辅料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；

②包衣掩味法——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再将原料置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行包衣，得包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步将矫味剂与经第一步处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

第三步将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；

第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

有益效果

片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。

据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。

具体实施方式

为了更好的说明本发明所述复方岩白菜素口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法、粉末包衣掩味法和泡腾剂矫味法分别举一个实施例。所举的实施例是为了进一步说明本发明，但不以任何方式限定本发明。

实施例一直接矫味法——岩白菜素口腔崩解片

一.处方

1.原料——岩白菜素 125.0g；

2.粘合剂——羟丙基甲基纤维素 2.0g；

3.填充剂——甘露醇 168.0g；

微晶纤维素 20.0g；

4.矫味剂——阿斯巴甜 3.5g；

薄荷香精 3.5g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 10.5g；

交联羧甲基纤维素钠 10.5g；

6.助流剂——微粉硅胶 3.5g；

7.润滑剂——硬脂酸镁 3.5g。

总计350g，共制成1000片。

二.制备方法

1)取岩白菜素原料和部分甘露醇粉混合后粉碎，备用；

2)将羟丙基甲基纤维素(优选3至50厘泊)用适量的乙醇溶液溶解备用；

3)用步骤2)所配制的粘合剂溶液对步骤1)的物料进行制粒，干燥，过26目筛，备用；

4)将微粉硅胶、薄荷香精、微晶纤维素和阿斯巴甜，过筛，混合均匀，再加入步骤3)的颗粒，混合均匀，备用；

5)取剩余量的甘露醇(粒状)、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入步骤4)的物料，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

6)中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例二包衣掩味法——复方岩白菜素口腔崩解片

一.处方

1.原料——岩白菜素 125.0g；

马来酸氯苯那敏 2.0g；

2.包衣材料——乙基纤维素 18.7g；

甲基纤维素 6.3g；

3.填充剂——甘露醇 147.0g；

微晶纤维素 17.5g；

4.矫味剂——阿斯巴甜 2.0g；

薄荷香精 3.5g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 9.0g；

交联羧甲基纤维素钠 9.0g；

6.助流剂——微粉硅胶 6.5g；

7.润滑剂——硬脂酸镁 3.5g。

总计350g，共制成1000片。

二.制备方法

1)取马来酸氯苯那敏，用递加稀释法和岩白菜素混合，备用；

2)将乙基纤维素和甲基纤维素用适量的乙醇溶液溶解，备用；

3)将步骤1)的物料置于流化床中，用步骤2)所配制的粘合剂溶液进行包衣，干燥，过26目筛，备用；

5)取甘露醇(粒状)、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入步骤4)的物料，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

6)中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例三泡腾剂矫味法——复方岩白菜素口腔崩解片

一.处方

1.原料——岩白菜素 125.0g；

马来酸氯苯那敏 2.0g；

2.粘合剂——羟丙基甲基纤维素 5.0g；

3.泡腾剂——无水柠檬酸 33.0g；

碳酸氢钠 30.0g；

4.填充剂——甘露醇 148.0g；

PROSOLV^SMCC 16.5g；

5.矫味剂——阿斯巴甜 2.0g；

香橙香精 3.5g；

6.崩解剂——交联羧甲基纤维素钠 15.0g；

低取代羟丙基纤维素 12.0g；

7.助流剂——微粉硅胶 4.0g；

8.润滑剂——硬脂酸镁 4.0g。

总计400g，共制成1000片。

二.制备方法

2)将羟丙基甲基纤维素(优选3至50厘泊)用适量的乙醇溶液溶解，备用；

3)取无水柠檬酸，粉碎后和步骤1)的物料及部分甘露醇粉混合后用步骤2)部分粘合剂溶液用流化床制粒，干燥后过筛，备用；

4)取碳酸氢钠粉碎后与剩余的甘露醇粉混合均匀，以剩余的粘合剂溶液用流化床制粒，过筛，备用；

5)将其余所有的辅料分别过40目筛后混合均匀，再加入已制粒的颗粒，混合均匀，备用；

6)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

Claims

1.一种具有镇咳、祛痰、抗炎、解热、抗病毒等功效，并能全方位治疗慢性气管炎的岩白菜素及复方岩白菜素的口腔崩解片，由岩白菜素或岩白菜素和抗过敏药所组成的复方原料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂、泡腾剂或包衣材料，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下：岩白菜素或岩白菜素和抗过敏药所组成的复方原料(5-70)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。

2.按照权利要求1所述及的所述及的抗过敏药，包括但不仅限于异丙嗪、氯苯那敏、色甘酸钠、曲吡那敏、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、左卡巴斯汀、依美斯汀、咪唑斯汀、氯马斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等及其各种形式的盐类，可单独使用，也可组合使用；优选使用马来酸氯苯那敏。

3.按照权利要求1所述及的所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂——包括但不仅限于微晶纤维素、PROSOLV^SMCC、甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖(醇)、赤蘚醇、聚合糖(EMDEX^)、偶合糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、低聚糖、左旋糖、乳糖、异构化乳糖(乳果糖)、还原乳糖(乳糖醇)、糊精、还原淀粉糖、还原巴糖和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原巴糖、赤藓醇、异构化乳糖(乳果糖)、还原乳糖(乳糖醇)、明胶、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、甜菊甙、甜蜜素、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

4.一种用于权利要求1所述及的岩白菜素或复方岩白菜素口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

第一步原料的预处理，可采取如下两种方法：

(1)直接矫味法——本法可对原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；

(2)包衣掩味法——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取原料置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步将矫味剂与经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于：第一步的方法(2)需要预先使用包衣材料对原料进行掩味处理。

6.按照权利要求5所述及的制备方法，其特征在于：用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

7.按照权利要求4所述及的制粒方法，其特征在于可使用干法制粒机制备，也可使用高速搅拌混合制粒机、摇摆制粒机和流化床一步制粒机制备；优选使用流化床一步制粒法。

8.按照权利要求4所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

9.按照权利要求7所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

10.一种用于权利要求1所述及的岩白菜素及复方岩白菜素口腔崩解片的制备方法，其特征在于其采用直接压片法制备工艺，片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。