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CN1656097A - 黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂多晶型物 - Google Patents

黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂多晶型物 Download PDF

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CN1656097A
CN1656097A CNA038124564A CN03812456A CN1656097A CN 1656097 A CN1656097 A CN 1656097A CN A038124564 A CNA038124564 A CN A038124564A CN 03812456 A CN03812456 A CN 03812456A CN 1656097 A CN1656097 A CN 1656097A
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Abstract

由式(I)表示的以形式1和形式2存在的1－乙基－3，7－二氢－8－[(1R，2R)－(羟基环戊基)氨基]－3－(2－羟乙基)－7－[(3－溴－4－甲氧基苯基)甲基]－1H－嘌呤－2，6－二酮的结晶多晶型物，其显示出分别与图5和6中基本上相同的X射线粉末衍射图以及分别与图2和4中基本上相同的差示扫描量热分析图。包含化合物13的多晶型物形式1或2以及至少一种赋形剂或载体的药物组合物，以及使用该化合物13的多晶型物形式1或2治疗各种生理失调例如勃起功能障碍的方法。

Description

黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂多晶型物
相关专利申请的交叉引用
根据35 USC第119部分(e)，本申请要求2002年5月31日申请的美国临时申请系列号60/384,484的优先权，其在此全文引入作为参考。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及多环黄嘌呤磷酸二酯酶(″PDE″)V抑制剂的结晶多晶型物。
2.背景技术
WO 02/24698(其全部内容在此引入作为参考)教导了一类可用于治疗阳萎的黄嘌呤PDE V抑制剂化合物。其中所公开的制备具有下式(I)的黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的一般方法(第75页第6行至第80页第2行)如下所示：
Figure A0381245600061
(i)式(III)化合物与烷基卤化物在碱存在下反应(引入R2或R2的保护形式)；
(ii)(a)脱苄基作用，然后(b)用烷基卤化物XCH2R3对由步骤(i)得到的化合物进行烷基化作用；
(iii)(a)去质子化作用，然后(b)对由步骤(ii)得到的化合物进行卤化；
(iv)由步骤(iii)得到的化合物与式R4NH2的胺反应；以及
(v)如果由步骤(iv)得到的化合物上存在R2的保护部分的话，去除该R2的保护部分，生成式(I)的化合物。
每个R1、R2、R3和R4在WO 02/24698中定义。
WO 02/24698(第44页以及第68-73页)还教导了具体的黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的合成方法，其在表II中以化合物13或化合物114给出。化合物13可被命名为1-乙基-3，7-二氢-8-[(1R，2R)-(羟基环戊基)氨基]-3-(2-羟乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮：
化合物13
化合物13具有良好的PDE V抑制剂活性(药效)和选择性，因而可用于治疗勃起性功能障碍然。然而当根据WO 02/24698中所述方法进行制备时，化合物13在热力学稳定性方面表现出一些不希望的性质。
多晶型可以用来表征化合物结晶形成不同晶体形式的能力，而同时仍然保持相同的化学结构。给定药物的多晶型物在含有相同的彼此以相同方式连接在一起的原子方面是化学等同的，但是它们在晶体形式方面是不同的，这可能影响一种或多种物理性能，例如溶解度、熔点、堆积密度、流动性质等等。
改善化合物13的热力学特性是有益的。制备具有稳定的物理性质的的化合物13的稳定结晶形式也是有益的。本发明目的在于提供这些以及其它益处，其将在下面的描述中变得明显。
发明概述
本发明提供了化合物13的两种结晶多晶型物。结晶多晶型物可以通过X射线粉末衍射图确认，用″2θ角(°)″表示。
本发明一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式2：
其显示出在8.1、11.3、17.2和22.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式2，其显示出在8.1、11.3、13.1、15.3、16.1、17.2、17.6、18.9、20.9、21.8、22.2、23.4、24.1、25.8和30.6度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式，其显示出基本上与图5中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式，其显示出基本上与图2中所示的差示扫描量热分析图相同的差示扫描量热分析图。
本发明包含化合物13的多晶型物形式2以及其任何异构体例如，对映体、立体异构体、旋光异构体和互变异构体。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式1，其显示出在7.3、9.2和20.2度2θ+/-0.5度2θ的位置上具有特征峰的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式1，其显示出在7.3、8.4、9.2、12.7、14.3、15.0、15.4、16.5、18.8、20.2、20.9、24.0、25.8、26.4、27.2、27.6、29.3、31.9和34.6度2θ+/-0.5度2θ位置上具有特征峰的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式1，其显示出与图6中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
本发明另一方面提供了化合物13的结晶多晶型物形式1，其显示出与图4中所示的差示扫描量热分析图基本上相同的差示扫描量热分析图。
本发明包含化合物13的多晶型物形式1以及其任何异构体例如，对映体、立体异构体、旋光异构体和互变异构体。
本发明的其它方面包括由本发明的多晶型物制得的药学上可接受的组合物。本发明的化合物可以用于治疗各种疾病、症状和生理失调，例如性功能障碍(例如阳萎)。
对本发明的进一步的理解可以从下列附图、说明书和权利要求书中得到。
附图简述
图1是用乙腈结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式2的X射线粉末衍射图。该图绘制了以每秒计数定义的峰值强度对以度数表示的衍射角2θ的函数关系。样品没有进行微粉化并且没有包在样品容器中。在Rigaku MiniFlex衍射仪上获得数据。
图2是用乙腈结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式2的差示扫描量热分析图。该图绘制了以瓦/g(″W/g″)为单位的归一化的热流对以℃为单位的所测样品温度的函数关系。
图3是用甲醇/水结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式1的X射线粉末衍射图。该图绘制了以每秒计数定义的峰值强度对以度数表示的衍射角2θ的函数关系。样品没有进行微粉化并且没有包在样品容器中。在Rigaku MiniFlex衍射仪上获得数据。
图4是用甲醇/水结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式1的差示扫描量热分析图。该图绘制了以瓦/g(″W/g″)为单位的归一化的热流对以℃为单位的所测样品温度的函数关系。
图5是用乙腈结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式2的X射线粉末衍射图。该图绘制了以每秒计数定义的峰值强度对以度数表示的衍射角2θ的函数关系。在Bruker D8衍射仪上获得数据。
图6是用异丙醇/水结晶得到的化合物13的结晶多晶型物形式1的X射线粉末衍射图。该图绘制了以每秒计数定义的峰值强度对以度数表示的衍射角2θ的函数关系。在Bruker D8衍射仪上获得数据。
详细说明
除非另有说明，上面所使用的以及遍及整篇说明书中的以下术语应该理解为具有以下含义：
″患者″包括人以及其它动物。
″哺乳动物″包括人以及其它哺乳动物。
″烷基″是指脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的并且在链中含有1-约20个碳原子。优选的烷基在链中含有1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有1-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在线性烷基链上。烷基可以被一个或多个相同的或不同的取代基所取代。合适的烷基的非限定性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
″芳基″是指芳香族单环或多环体系，其包含约6至约14个碳原子，优选包含约6至约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个相同的或不同的环系取代基所取代。合适的芳基的非限定性例子包括苯基和萘基。
″多晶型物″是指物质的结晶形式，其不同于另一种与其具有相同化学结果的结晶形式。
″相对强度″是指相对于以X射线粉末衍射分析测得的最大峰值强度的峰值强度。相对强度可以以峰值高度的比值(以每秒计数测得)或以峰值面积的比值的方式计算得到。在本文中的相对强度数据是以峰值高度的比值的方式计算得到的。
″抗-溶剂″是指可以减少溶质在溶剂中的溶解度的物质。
″c-GMP″是指环鸟苷酸。
″醇″是指含有羟基(-OH)的有机化合物。
″腈″是指含有-C≡N基团的有机化合物。
″酯″是指含有RC(O)OR基团的有机化合物，其中每个R独立地是烷基或芳基，括号表明其中的O与C是双键连接的。
″酮″是指含有连接有两个烷基的羰基(C＝O)的有机化合物。
″赋形剂″是指用基本上呈惰性的物质，其用作稀释剂或给予制剂形状或粘度。
″烃″是指由碳和氢组成的有机化合物。
化合物13的多晶型物
化合物13可以以至少两种不同的结晶多晶型物的形式存在，每种具有不同的物理性质。化合物13的这两种不同的结晶多晶型物已经被确定为形式1和形式2。化合物13的形式1和2可以通过X射线粉末衍射(图1、3、5和6)和/或差示扫描量热法(图2和4)进行表征。
多晶型物化学鉴定的分析方法
两种多晶型物的样品-化合物13的形式1和2-以干粉的形式进行X射线粉末衍射(″XRPD″)分析和差示扫描量热(″DSC″)分析。样品用最小的制品进行分析，以防止发生任何形式的改变。将样品轻轻地进行摩擦以确保微粒不凝块。在这些分析中不使用溶剂、干燥或其它的制备步骤。XRPD和DSC数据可以彼此单独地确定化合物13的形式1和2。
使用各种分析仪进行各种XRPD分析。将部分样品进行微粒化，而其余样品不进行微粒化。使用Rigaku MiniFlex衍射仪(1999年制造)进行一系列测定，样品以54转/分(″rpm″)旋转，以减少晶体的择优取向。多晶型物样品以粉末形式提供，使用一个手提式的榫，用最小的力量，将样品放到一块Si涂敷的低背景分散铝板的一个面上。晶体硅标准用来检查峰值位置的准确性。将样品暴露于环境条件下。图1和3中的X射线图用一个9-点Savitzky-Golay似抛物线的滤光器进行滤光，但在别的方面却基本上是未处理的图案，没有进行背景修正或去除K-α2峰值。图1和3的y轴上的计数以每秒计数的单位绘制。仪器使用具有θ/2θ扫描轴构型的可变发散狭缝。对照2θ角(x轴是以度2θ表示)对峰值强度(y轴是以每秒计数表示)进行绘图。图1和3的数据用检测器计数进行绘制，该计数用每步的收集时间对2θ角进行归一化。使用Materials Data Inc.(″MDI″)的JADE模式处理软件5.0版对数据进行评估。该软件自动进行最后的滤光、拟合背景、并测定每个峰值的面积和高度。使用每个所报道的峰值的高度对所测最大峰值的高度的比值，计算相对峰值强度。所用的相对峰值强度直接等于原始数据的过滤每秒计数。化合物13的形式2(图1)和化合物13的形式1(图3)彼此表现出独特的XRPD图案。X射线粉末衍射在Encyclopedia ofAnalytic Science，Alan Townshend著，第9卷，第5585-5593页，Academic Press，London(1995)中论述，其在此引入作为参考。
使用Rigaku MiniFlex衍射仪和上述方法，人们发现化合物13的结晶多晶型物形式2表现出如图1中所示的X射线粉末衍射图。图1特征峰的相对强度和2θ角位置列于表1中：
表1：化合物13的形式2
    2θ角(°)  相对强度(％高度)  相对强度(峰值强度)
    8.44     31.1     S
    11.54     3.6     VW
    13.36     13.9     M
    15.56     5.2     W
    16.42     100.0     S
    17.44     28.3     S
    17.92     20.3     S
    19.18     15.2     M
    21.20     12.8     M
    22.12     10.1     M
    22.50     13.9     M
    23.06     2.8     VWD
    23.70     15.3     M
    24.46     50.1     S
    25.70     16.5     M
    26.04     18.4     M
    26.40     12.3     M
    27.34     5.1     W
    27.86     3.0     VW
    28.58     2.2     VW
    29.08     6.4     W
    29.74     11.2     M
    30.48     5.5     W
    30.88     43.2     S
    31.62     2.2     VW
    32.14     3.1     W
    32.68     7.6     W
    33.02     8.7     W
    33.82     5.2     WD
    34.68     4.3     W
    35.78     4.2     W
    36.30     3.9     VW
    37.78     4.6     W
    38.44     7.0     WD
    38.86     3.4     VW
    39.28     2.1     VW
    40.04     1.1     VWD
    40.48     1.9     VW
    41.08     8.5     W
    41.72     3.7     W
    42.88     2.0     WD
    43.76     6.2     W
    44.76     4.1     W
    45.40     2.3     VWD
    45.82     3.2     VWD
    46.72     3.0     VWD
    47.44     3.5     VWD
    48.68     1.0     VWD
    49.60     8.9     W
其中峰值强度根据下列方案对相对强度进行分类：S为强(20.0-100.0％)；M为中等(9.0-19.9％)；W为弱(4.0-8.9％)；VW是非常弱(0.1-3.9％)；以及VWD是非常弱并扩散(宽的)。
使用Rigaku Miniflex衍射仪和上述方法，人们发现化合物13的结晶多晶型物形式1表现出如图3中所示的X射线粉末衍射图。图3的特征峰的相对强度和2θ角位置列于表2中：
表2：化合物13的形式1
    2θ角(°)  相对强度(％高度) 相对强度(峰值强度)
    7.48     100.0     S
    8.52     0.9     VW
    9.36     11.7     M
    12.84     64.8     S
    14.44     4.8     WD
    15.10     2.7     VWD
    15.52     2.2     VWD
    16.58     13.2     M
    19.02     35.8     S
    20.34     14.4     M
    21.00     4.7     W
    21.94     4.1     W
    22.70     3.1     VWD
    22.98     4.5     WD
    24.14     7.8     W
    25.04     3.1     VWD
    25.84     21.8     S
    26.40     4.5     W
    27.32     5.8     W
    27.74     8.4     W
    28.78     4.5     WD
    29.20     9.9     M
    30.40     1.2     VWD
    32.08     3.4     W
    33.02     4.3     W
    33.66     5.1     W
    34.63     5.0     WD
    37.24     3.3     VWD
    38.12     1.7     VWD
    40.46     4.8     W
    41.94     5.1     W
    45.44     2.3     WD
    47.52     2.3     WD
其中峰值强度根据如上所述的方案进行分类。
使用不同的分析设备重复XRPD分析。使用Rigaku DMAX 2200和BrukerD8衍射仪收集XRPD数据。在这些分析中，将样品以一种方式放入样品容器中，以便减少由于不均匀的样品表面或不一致的样品厚度所引起的测量误差。
用6度的偏离角和自动的、可变发散狭缝操作Rigaku DMAX-2200衍射仪(1998年制造)。光束宽度是20mm。该装置使用石墨单色器和闪烁检测器。在扫描期间，在0.3秒的步持续时间内，步长为0.02度。扫描速率是每分钟4度。样品旋转速度为40rpm。
在Anton Paar TTK450温度阶段，使用具有一个带GBEL光束聚焦镜子的平行光学结构和一个装备有固定半径的索勒缝隙的PSD检测仪的Bruker D8衍射仪(2002年制造)。发散狭缝固定在0.6mm处。样品容器为顶端装载的brassblock。使用显微镜载玻片将样品弄平整。样品室不清洗，也不在超过30℃下加热，并且也不置于真空下。仪器用云母标准校准。在扫描期间，在0.1秒和0.5秒的步持续时间内，步长为0.013度。使用EVA分析软件第7.0版(由Bruker提供，由SOCABIM编写)进行数据平滑处理。用Fast Fourier平滑程序(20.000×1)对数据进行过滤。全部三种衍射仪的辐射源是铜(Kα)。
将使用Bruker D8收集得到的XRPD数据实例列于图5和6中，其分别为形式2和1的XRPD图案。在三种上述仪器上得到的图案的峰值位置在表3和4中给出。表3提供峰值位置数据，其从形式1样品得到的XRPD图案的五个例子得到。每个例子列出十九个特征峰的位置。此外，还对每个特征峰的峰值位置数据进行平均和标准偏差分析。表4提供类似的峰值位置数据，其从形式2样品得到的XRPD图案的6个例子得到。样品与样品之间的偏差通常约为+/-0.5度2θ，优选约为+/-0.3度2θ。
表3.形式1粉末X射线衍射数据峰值位置(度2θ)
实施例编号：→ 1 2 3 4 5 AVG.   RND.AVG. σ 2σ RND.2σ MAX 2σ
装置   RigakuMini-Flex   BrukerD8    RigakuMini-Flex   Rigaku Mini-Flex   Rigaku DMAX2200
峰值号   ↓
         1.     7.341     7.224     7.481     7.401     7.26     7.341     7.3     0.10     0.21     0.2     0.3
         2.     8.419     8.293     8.523     8.518     8.34     8.419     8.4     0.10     0.21     0.2
         3.     9.220     9.106     9.361     9.299     9.14     9.225     9.2     0.11     0.21     0.2
         4.     12.719     12.533     12.841     12.820     12.64     12.731     12.7     0.10     0.20     0.2
         5.     14.299     14.205     14.440     14.380     14.26     14.317     14.3     0.09     0.19     0.2
         6.     14.960     14.872     15.100     15.020     14.90     14.970     15.0     0.09     0.18     0.2
         7.     15.360     15.272     15.519     15.419     15.30     15.374     15.4     0.10     0.20     0.2
         8.     16.439     16.362     15.580     16.520     16.38     16.456     16.5     0.09     0.19     0.2
         9.     18.880     18.700     19.019     18.860     18.72     18.836     18.8     0.13     0.26     0.3
        10.     20.200     20.150     20.340     20.340     20.14     20.234     20.2     0.10     0.20     0.2
        11.     20.861     20.803     21.001     20.960     20.82     20.889     20.9     0.09     0.17     0.2
        12.     23.980     23.900     24.140     23.980     23.92     23.984     24.0     0.09     0.19     0.2
        13.     25.720     25.749     25.840     25.880     25.76     25.790     25.8     0.07     0.13     0.1
        14.     26.261     26.443     26.400     26.520     26.44     26.413     26.4     0.10     0.19     0.2
        15.     27.200     27.184     27.320     27.341     27.18     27.245     27.2     0.08     0.16     0.2
        16.     27.620     27.545     27.740     27.700     27.56     27.633     27.6     0.09     0.17     0.2
        17.     29.060     29.320     29.200     29.419     29.28     29.256     29.3     0.13     0.27     0.3
        18.     31.920     31.862     32.079     31.960     31.86     31.936     31.9     0.09     0.18     0.2
        19.     34.579     34.508     34.640     34.640     34.54     34.581     34.6     0.06     0.12     0.1
表4.形式2粉末X射线衍射数据峰值位置(度2θ)
实施例编号：→ 6 7 8 9 10 11 AVG.   RND.AVG. σ 2σ   RND.2σ MAX 2σ
装置   RigakuMini-Flex   BrukerD8    RigakuMini-Flex    RigakuMini-Flex    RigakuDMAX 2200     BrukerD8
峰值号  ↓
        1.     8.179    7.977     8.139     8.439     8.200     7.954     8.148     8.1     0.176     0.352     0.4     0.4
        2.     11.261    11.175     11.240     11.540     11.320     11.068     11.267     11.3     0.159     0.318     0.3
        3.     13.081    12.851     13.059     13.359     13.120     12.886     13.059     13.1     0.183     0.366     0.4
        4.     15.279    15.164     15.260     15.560     15.340     15.107     15.285     15.3     0.159     0.317     0.3
        5.     16.141    15.993     16.100     16.420     16.180     15.942     16.129     16.1     0.168     0.337     0.3
        6.     17.179    17.028     17.140     17.440     17.220     16.973     17.163     17.2     0.164     0.329     0.3
        7.     17.659    17.430     17.600     17.919     17.680     17.442     17.622     17.6     0.180     0.361     0.4
        8.     18.920    18.726     18.899     19.180     18.980     18.723     18.905     18.9     0.171     0.343     0.3
        9.     20.900    20.948     20.880     21.200     20.940     20.735     20.934     20.9     0.151     0.303     0.3
        10.     21.840    21.732     21.820     22.120     21.900     21.669     21.847     21.8     0.157     0.314     0.3
        11.     22.221    22.039     22.219     22.500     22.280     22.050     22.218     22.2     0.169     0.339     0.3
        12.     23.439    23.353     23.420     23.699     23.480     23.250     23.440     23.4     0.150     0.300     0.3
        13.     24.200    24.095     24.000     24.461     24.100     23.854     24.118     24.1     0.204     0.409     0.4
        14.     25.780    25.655     25.720     26.039     25.800     25.562     25.759     25.8     0.162     0.325     0.3
        15.     30.640    30.547     30.500     30.880     30.680     30.450     30.633     30.6     0.145     0.290     0.3
参照表3，分别具有平均峰值位置7.3、9.2和20.2的峰数1、3和10代表形式1的特征。参照表4，分别具有平均峰值位置8.1、11.3、17.2和22.2的峰数1、2、6和11代表形式2的特征。形式1的峰数7、9和12具有15.4、18.8和24.0的平均峰值位置。这些看起来似乎大致与形式2的峰数4、8和13一致。
用于测定多晶型物样品的DSC仪器是Perkin-Elmer Pryis 1型(1999年制造)，其装备有一个制冷系统。DSC室/样品室用40mL/分钟的超高纯度氮气进行清洗。该仪器用高纯铟进行校准。使用这种方法测得的样品温度的准确性在约+/-1℃的范围之内，熔化热可以在一个约+/-5％的相对误差内进行测定。把样品放入到一个标准的无盖Perkin-Elmer铝DSC盘中。把约3mg至约6mg之间的多晶型物样品粉末放入到盘的底部，轻轻地夯实，使其与盘底部接触。精确地测定每个样品的重量，记录到约毫克的百分之一。该仪器使用空的基准盘。将样品在约30℃下保持约1分钟，然后以10℃/分钟的动态加热速度，将仪器程序升温至约300℃。数据以单位″瓦/克″报导，其反映出用样品重量归一化的热流。将归一化的热流对测定样品温度进行绘图。该图表由吸热峰值清楚地作出。在这些分析中，吸热熔融峰值用于外推开始和结束(开始)温度、峰值温度和熔化热的评估。对于化合物13的形式2(图2)和化合物13的形式1(图4)，熔融温度和熔融样品所需热量是独特的。差示扫描量热法在Encyclopedia ofAnalytic Science，Alan Townshend著，第9卷，第5155-5160页，Academic Press，London(1995)中论述，其在此引入作为参考。
图2表示化合物13的形式2的DSC图案。这幅图表示吸热从165.300℃开始并在171.729℃结束，其与多晶型物的熔点对应。
图4表示化合物13的形式1的DSC图案。这幅图表示吸热从178.092℃开始并在181.022℃结束，其与化合物的熔点对应。
在WO 02/24698中教导了化合物13的制备。化合物13的可供选择的制备方法在待审US专利申请名称为黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的制备方法中教导(在该待审申请中化合物13被定义为化合物13A)，其与本申请是在同一天申请的，其内容在此整个引入作为参考。这种方法描述在方案I中，其使用以下缩写：Me是甲基；Et是乙基，OMe是甲氧基，M+是一种金属离子以及OAc是乙酸酯：
流程图1：化合物13的形式1和2的一般合成
Figure A0381245600191
使用流程图I中所述的方法，在最后的结晶步骤之前，制得粗的化合物13的形式1。根据最终步骤的结晶溶剂，可以制备纯的化合物13的形式1或2。
由任何形式的化合物13结晶得到化合物13的形式2优选在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等等)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、苄腈、对甲苯腈等等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等等)、酮(例如甲基异丁基酮、丙酮等等)以及它们的混合物。示范性的醇、腈、酯和酮的高级同系物也可以将化合物13转化为化合物13的形式2。更优选的溶剂包括异丙醇、乙腈和它们的混合物。形式2的结晶步骤在一种基本上不含水的溶剂混合物中进行，其是指基于结晶溶剂混合物的重量，含有小于或等于约5％重量，优选小于或等于约2％重量的含水率的结晶溶剂混合物。
结晶可以在加热或不加热的情况下进行，但是优选将化合物13溶于结晶溶剂得到的热饱和溶液进行冷却。一般地，将化合物13加入到结晶溶剂中加热直到化合物13溶入到溶液为止。根据操作条件和化合物13在结晶溶剂中的浓度，可以对加热进行改变(例如，进行充分加热以便将溶剂温度升高至约30-100℃)。溶液生成后，继续加热，浓缩该溶液(例如，直到约达到它的超饱和点为止)。然后，将浓缩溶液冷却，获得所需的晶体。
还优选对冷却下的化合物13溶于形式2结晶溶剂中的饱和溶液进行晶种控制，以便使结垢在反应器壁上的产物达到最小化和/或防止产物在反应器壁上结垢(晶化微粒粘到反应器壁上)，这是因为这种结垢很难除去。形式2结晶溶液最好用少量(例如约0.2％w/w-约1％w/w)的化合物13的形式2进行接种晶体，以便促进形式2的转化、增加批料的收率和避免产物可能在反应器壁上结垢。产物在反应器壁上结垢将导致收率损失和溶剂滞留在分离的结晶产物物质中。即使长时间干燥后，滞留的溶剂通常也不能减低到约0.1％w/w-约0.2％w/w的优选含量。在结晶期间，在合适的时间对批料接种晶体，将最小化和/或排除这种问题。优选地，批料在或约超饱和点处接种晶体；对于乙腈结晶溶剂，超饱和点为约7体积至约8体积溶剂的浓度(每约7ml至约8ml的溶剂中含有1g固体)。
使化合物13结晶形成化合物13的形式1优选通过将化合物13溶解在有机溶剂中，然后加水而实现。优选的有机溶剂包括任何如上所述的形式2的结晶溶剂(即，醇、腈、酯和酮)。更优选的有机溶剂包括甲醇和异丙醇。至于如上所述的形式2的结晶，优选将化合物13溶解在形式1的结晶有机溶剂中，通过加热该混合物直到化合物13溶解到溶液中为止，接着继续加热直到达到约超饱和点为止。然后，加入水，以析出化合物13的形式1晶体。
作为替代方式，可以通过将抗溶剂(不是水)加入到化合物13在结晶溶剂中的溶液中，得到化合物13的形式1。优选的抗溶剂是烃，例如己烷、庚烷、甲苯、二甲苯等等。例如，可以将己烷加入到化合物13在酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等等)中的溶液中，接着析出化合物13的形式1。抗溶剂工艺通常优选用于分离运动的化合物13的形式1。关于有机溶剂/继之以水工艺，通常最好对结晶条件进行控制，以便分离运动的化合物13的形式1。结晶出现后，尽可能快地过滤产物(优选立即进行)。
通过选择合适的结晶方法，可以从化合物13的一种无定形或从另一种形式的化合物13得到化合物13的形式1和2。例如，通过将化合物13的形式2溶于有机溶剂中，接着将水加入到该溶液中直到形式的化合物13析出为止，前者可以结晶得到化合物13的形式1。类似地，通过在化合物13的形式2的结晶溶剂中进行结晶，可以获得化合物13的形式1。
从图1和2与图3和4的比较中分别可以看出，形式1和2表现出不同的DSC和XRPD图谱。此外，两种多晶型物在它们的水溶解度上也不同(形式1：约50μg/mL对形式2：约30μg/mL)。在处理温度下，化合物13的形式2要比化合物13的形式1在热力学上更稳定。当悬浮在形式2的结晶溶剂(例如醇、腈、酯等等)的淤浆中时，形式1可以与形式2达到平衡。例如，当化合物13的形式1和化合物13的形式2的混合物悬浮在有机结晶溶剂(例如乙酸乙酯、异丙醇、乙腈等等)中，然后储存一段时间(例如大于或等于约10小时)时，混合物的形式1组分将转化为化合物13的形式2。
流程图II描述了制备化合物13的形式1和2的流程图I步骤的优选反应条件。流程图II还在待审US专利申请名称为黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的制备方法(化合物13在该待审申请中称为化合物13A)中教导。流程图II可以有效地、工业规模地制备化合物13的形式1和2，不需要对中间体进行色谱分离。在此公开的实验条件是优选的条件，本领域普通熟练技术人员可以根据需要对这些实验条件进行修改，以获得相同的产物。在流程图II中使用以下缩写：EtOH是乙醇；Me是甲基；Etis乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸酯；KOt-Bu是叔丁醇钾；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；Bu4NBr是四丁溴化铵；BU4NOH是四丁氢氧化铵；以及equiv是当量。
流程图II：形式1和2的化合物13的特殊合成法
Figure A0381245600221
化合物活性，药物组合物和使用方法
化合物13的形式1和2彼此都可用于抑制PDE V同工酶。它们的同工酶活性(药效)以及同工酶选择性可以通过PDE V IC50值进行测定，其提供50％的PDE V同工酶抑制所需的化合物的浓度(以nM表示)。PDE V IC50的值越低，化合物抑制PDE V同工酶就更有效。类似地，可以得到其它PDE同工酶，例如PDE VI同工酶的IC50值。在这方面，可以将同工酶选择性定义为与另一种PDE同工酶相比，PDE抑制剂化合物对特定PDE同工酶的活性，例如，与相同化合物抑制PDE VI同工酶的活性相比，该化合物抑制PDE V同工酶的活性。一旦测得PDE V IC50和PDE VI IC50值，就可以计算PDE VI IC50/PDE V IC50的选择比，其是同工酶选择性的指示物，选择比越大，相对于PDE VI同工酶，化合物抑制PDE V同工酶的选择性就更大。
化合物13的形式1和2彼此具有在约2nM至约3nM之间的PDE V IC50值。这些化合物是相对高度有效的PDE V同工酶的抑制剂。相反，化合物13的形式1和2彼此具有大于约350nM的PDE VI IC50值，其意味着他们对抑制PDE VI同工酶显示出相对低的药效。PDE V和VI IC50数据可以计算同工酶选择性的指示物-PDE VI IC50/PDE V IC50的比值(定义为″PDE VI/PDE V″)。PDEVI/PDE V的比值越高，相对于PDE VI同工酶，化合物抑制PDE V同工酶的选择性更高。化合物13的形式1和2彼此具有大于约140的PDE VI/PDE V比值，其意味着他们每个对抑制PDE V同工酶显示出相对高的选择性(相对于PDE VI同工酶)。
从这些数据中可以看出，化合物13的形式1和2是有效的(通过PDE V IC50测得)和有选择性的(通过PDE VI IC50/PDE V IC50测得)PDE V同工酶抑制剂。本领域熟练技术人员将会发现有意义的生物学数据，并且随同包含本发明化合物的组合物的药学性质一起，将会发现本发明的化合物在一些应用中的治疗用途，在此阐述其中的部分内容。
化合物13的形式1和2彼此具有至少一个不对称碳原子。所有异构体，包括立体异构体、对映体、互变异构体和旋转异构体，都包括在本发明范围内。本发明包括纯形式的d-和l-异构体，以及混合物，包括外消旋混合物。异构体可以使用常规技术进行制备，或者由光学纯的或光学富集的初始物质通过反应制备，或者通过分离本发明化合物的异构体进行制备。
化合物13的形式1和2可以以非溶剂化物的形式以及溶剂化物的形式存在，溶剂化物物包括水合物。通常，对本发明来说，与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等等形成的溶剂化物，是与非溶剂化物形式等价的。
本发明包括化合物13的形式1和/或2，制备本发明任意一种化合物的方法，以及包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物的制备方法及其用于治疗各种障碍、症状和疾病的用途。对于PDE V同工酶活性和选择性，本发明的化合物显示出意想不到的有利性质，这就意味着它们可以特别用于治疗泌尿生殖器疾病，例如雌雄性功能障碍，例如勃起功能障碍。
化合物13的形式1和2可以与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起。所得组合物可以体内给予哺乳动物(例如男人或女人)和非哺乳动物以治疗各种疾病状态(障碍、症状和疾病)。例如，本发明的化合物和组合物可以用来治疗泌尿生殖系统疾病，具体地说，男性勃起功能障碍(例如阳萎)和女性性功能障碍。男性勃起功能障碍可以定义为男性没有能力足以获得、实现和/或持续阴茎勃起，以便能够与他的配偶进行性交。在勃起功能障碍的治疗中，人们相信本发明的PDE V抑制剂是有益的药物，因为它们提高了人体中cGMP的水平。这样的一种作用可以促进海绵体平滑肌的松弛，其将增加血液的流动，引起勃起。这使得本发明的化合物尤其可用于治疗阳萎以及其它类型的受cGMP水平影响的疾病。
因此，本发明另一方面提供了一种治疗需要接受该治疗的哺乳动物勃起功能障碍的方法，它包括给予该哺乳动物有效量的至少一种化合物13的形式1和/或至少一种化合物13的形式2或其药物组合物，以改善和/或减少一种或多种与充分勃起功能障碍有关的症状，这样患者就可以进行和完成性交了。
在1998年被引入作为阳萎的治疗方法中，Viagra是目前最常见的用于治疗生理上引起的(男性)勃起功能障碍(″MED″或″ED″)的处方药物。然而，某些患者在服用Viagra时可能会经历不希望的副作用。例如，已经报道，通过损伤患者的辨色能力(蓝色/绿色)，viagra可以引起视觉上的副作用，引起一种″蓝色-晕圈″光视觉改变。这种副作用大概是由于PDE VI同工酶(在视网膜中发现)的抑制引起的。参见Physicians′Desk Reference，第55版，第2534-37页(2001)。
化合物13的形式1和2的优势在于：与其它类型的PDE同工酶例如PDE VI同工酶相比，它们对PDE V同工酶具有特别的选择性。人们相信，这种增加的选择性将改善与使用Viagra有关的副作用。特别地，本发明的化合物的高选择性可能使得″蓝色-晕圈″光视觉改变的出现达到最小程度甚至避免。人们相信，在抑制PDE V同工酶(在阴极中发现)对PDE VI同工酶(在视网膜中发现)中的增加的同工酶选择性是消除″蓝色-晕圈″视觉副作用的原因。
化合物13的形式1和2可以单独使用或与其它活性剂一起使用，特别地，其它类型的PDE抑制剂(尤其是cGMP PDE V抑制剂)、前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂以及多抗病性蛋白5的抑制剂。可以与化合物13的形式1和2一起使用的药物的例子有：其它类型的PDEV抑制剂，例如枸橼酸西地那非(Viagra，Pfizer，Connecticut，美国)、伐地那非TM(Bayer，德国)和IC-351(CialisTM，Lilly-ICOS，Washington and Indiana，美国)；前列腺素类化合物，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；以及ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627。
可以理解，除上述那些组合外，本领域普通技术人员通过常规实验，还可以采用其它的组合用以治疗哺乳动物的疾病状态，这些也包括在本发明的范围内。虽然可以单独使用化合物13的形式1和2对患者进行治疗，但是也可以进行联合治疗，其中它们中的一种或两种与一种或多种其它药物化合物(分别地或物理上合并成单一形式)一起给药。联合治疗可用于治疗各种障碍、症状和疾病，例如一种或多种如上所述的哺乳动物疾病状态。
由于它们的cGMP-PDE V抑制活性(正如以上所述)，化合物13的形式1和2可以用于治疗泌尿学障碍，特别是雄性和雌性性功能障碍。其它生理障碍、症状和疾病也可以从cGMP-PDE V抑制中获益。更具体地说，本发明的化合物以及其药物组合物可以用来治疗心血管和脑血管疾病、心绞痛、高血压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、支架引入、外周血管疾病、脑中风、呼吸道疾病例如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎，与特应性有关的变应性紊乱例如荨麻疹、湿疹和rinitis，肺性高血压症、缺血性心脏病、葡萄糖耐量降低、糖尿病以及相关的并发症、胰岛素抗性综合症、高血糖、多囊卵巢综合症、肾小球病、肾机能不全、肾炎、肾小管间歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、肠能动性疾病、恶病质以及癌症。
本发明另一方面提供了一种试剂盒，它含有单个包装形式的单独容器，其中本发明的药物化合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体一起联合用于治疗cGMP-PDE V抑制起作用的生理障碍、症状和疾病。
药学上可接受的剂型
化合物13的形式1和2可以通过各种途径施用至人或其它哺乳动物，包括口服剂型和注射(静脉注射、肌肉注射、腹膜内、皮下注射等等)。使用如下所述的合适的药物赋形剂或载体，本领域熟练技术人员可以容易地配制许多其它含本发明的化合物的剂型。考虑到患者的顺应性，口服剂型通常是最优选的。
通过对下列的任意一种或多种因素进行调节，本领域熟练技术人员可以令人满意地控制系统释放的速度：
(a)适当的活性成分；
(b)药学上可接受的赋形剂或载体，只要这些变量没有干涉所选择的具体活性成分的活性就可以；
(c)赋形剂或载体的类型，以及这些赋形剂或载体同时伴随着的理想浓度和渗透性(润湿特性)；
(d)赋形剂或载体随时间变化的条件；
(e)活性成分的粒径；以及
(f)赋形剂或载体随pH值变化的条件。
药学上可接受的赋形剂或载体包括调味剂、药品级染料或色素、溶剂、共溶剂、缓冲体系、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、粘度剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、结合剂和树脂。
可以使用常规的调味剂，例如在Remington Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，1288-1300(1990)中所述的那些，其在此引入作为参考。本发明的药物组合物通常包含0％-约2％的矫味剂。
还可以使用常规的染料和/或色素，例如在the Handbook of PharmaceuticalExcipients，by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Societyof Great Britain，81-90(1986)中所述的那些，其在此引入作为参考。本发明的药物组合物通常包含0％-约2％的染料和/或色素。
本发明的药物组合物通常包含0％-约99.9％的溶剂。优选的溶剂是水。优选的共溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等等。本发明的药物组合物可以包含0％-约50％的共溶剂。
优选的缓冲体系包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、安息香酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸、和谷氨酸以及它们的钠、钾和铵盐。特别优选的缓冲剂是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸以及它们的盐。本发明的药物组合物通常包含0％-约5％的缓冲剂。
优选的表面活性剂包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯以及羊毛脂和醚、烷基硫酸盐以及脂肪酸的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物通常包含0％-约2％的表面活性剂。
优选的防腐剂包括酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯代丁醇、苄醇、硫柳汞、乙酸苯汞酯和硝酸苯汞酯、硝甲酚汞、氯化苄烷铵、氯化十六烷吡啶、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。特别优选的防腐剂是苯甲酸的盐、氯化十六烷吡啶、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。本发明的药物组合物通常包含0％-约2％的防腐剂。
优选的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿司帕坦。特别优选的甜味剂是蔗糖和糖精。本发明的药物组合物通常包含0％-约5％的甜味剂。
优选的粘度剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基-甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶和黄蓍胶。特别优选的粘度剂是甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、瓜尔胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁本发明的药物组合物通常包含0％-约5％的粘度剂。
优选的填料包括乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、正磷酸钙、辉绿岩性质的磷酸钙、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋的和微晶纤维素。本发明的药物组合物通常包含0％-约75％的填料。
优选的润滑剂/助流剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。本发明的药物组合物通常包含0％-7％，优选约1％-约5％的润滑剂/助流剂。
优选的崩解剂包括淀粉、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素。本发明的药物组合物通常包含0％-20％，优选约4％-约15％的崩解剂。
优选的结合剂包括阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、糖溶液例如蔗糖和山梨糖醇的溶液，以及乙基纤维素。本发明的药物组合物通常包含0％-约12％，优选约1％-约10％的结合剂。
熟练药剂师所已知的其它试剂可以与本发明的化合物混合在一起制备成单一剂型。或者，额外的试剂也可以以多剂型的一部分单独施用给哺乳动物。
药物组合物典型地包含约0.1％-约99.9％(重量或体积，优选w/w)的活性成分(化合物13的形式1和/或2)，优选约5％-约95％，更优选约20％-约80％的活性成分。为了制备含本发明的化合物的药物组合物，可以使用固体或液体形式的惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。合适的固体赋形剂或载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖和乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以以固体剂型的方式适用于口服给药。药学上可接受的赋形剂或载体以及各种组合物的制备方法的例子可以在Remington Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990)中找到，其全部内容在此引入作为参考。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。普通的液体制剂包括用于肠胃外注射的水和水-丙二醇的溶液剂，或者用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的甜味剂和遮光剂的加合物。液体制剂还包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂包括溶液剂以及粉剂形式的固体，其可以与药学上可接受的赋形剂或载体例如惰性的压缩气体(例如氮气)混合。
另外还包括用于口服给药或肠胃外给药的在使用前可以转化为液体制剂的固体制剂。这些液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以经皮给药。经皮组合物可以采取乳剂、洗剂、气雾剂和乳剂的形式，为此，可以将其以本领域常规的方法包括在基质或容器型的经皮贴片内。
本发明化合物的优选给药方式是口服给药。优选地，药物制剂是单位剂型。在这种剂型中，制剂再分成合适大小的单位剂量，其含适宜数量的活性组分例如有效量，以实现需要的目的。
在制剂的单位剂量中，活性成分(化合物13的形式1和/或2)的数量可以改变或调节，根据特定的用途，活性成分的数量可在约0.01mg至约4,000mg之间，优选在约0.02mg至约2,000mg之间，更优选在约0.03mg至约1,000mg之间，尤其更优选在约0.04mg至约500mg之间，最优选在约0.05mg至约250mg之间。典型的口服给药的推荐的日剂量制度可以从约0.02mg至约2,000mg/天的范围内，分成两或四分剂量。为方便起见，可以将总日剂量分开，根据需要在白天分批给药。典型地，本发明的药物组合物可以约每天1次-约每天5次给药，或者连续输液。这样的给药可以作为慢性或急性治疗方法。可以与赋形剂或载体材料混合制备单一剂型的活性成分的数量将随所治疗的主体和具体的给药方式而改变。如上所述，典型的制剂将包含约0.1％至约99.9％的活性化合物，优选约5％至约95％，更优选约20％至约80％的活性化合物。实际的使用剂量可以随患者的需要和所治疗病症的严重程度而改变。对于特定情况，本领域熟练技术人员可以确定适当的剂量制度。为方便起见，可以将总日剂量分开，根据需要在白天分批给药。
与本发明化合物一起使用的药学上可接受的赋形剂或载体以这样一种浓度使用，其获得一种实际的大小与剂量的关系。所有药学上可接受的赋形剂或载体总量可以占本发明药物组合物的约0.1％至约99.9％(重量或体积，优选w/w)，优选占约5％至约95％重量，更优选占约20％至约80％重量。
为了改善患者的病情，如果需要或得到批准，可以给予本发明的化合物、组合物或其组合的维持剂量。接着，可以将给药的剂量或频率，或两者，作为症状的函数，减少到一种保持改善病症的水平上。当症状减轻到所需的水平时，应该停止治疗。但是，当再次发生病征时，患者可以需要长期的间歇治疗。
对于任何特定的患者可以改变具体的剂量和治疗方法，这取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、患者的性别和饮食、给药的次数、排泄的速率、特定的药物联合、所治疗症状的严重程度和过程、患者对待所治疗病症的态度和主治医师的判断。对于特定情况，本领域熟练技术人员可以确定适当的剂量制度。化合物13的形式1和/或2或其药物组合物的给药的数量和频率可以根据主管医师按照上述因素进行调节。本领域熟练技术人员可以理解，可能需要比上面所述的更低或更高的剂量。
例如，经常是这样的情况，适当的剂量水平是根据患者的体重确定的。例如，每天的剂量水平为约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重之间，优选在约0.5mg/kg体重至约75mg/kg体重之间，更优选在约1mg/kg至约50mg/kg体重之间的本发明的化合物和在此所述的组合是有疗效的，它可用于治疗各种生物学疾病，特别是雄性和雌性性功能障碍。其他条件都相同的情况下，在两个不同体重的患者之间，较高剂量将用于体重较大的患者。
化合物13的形式1和/或2可以对(男性)勃起功能障碍提供有效的治疗，包括在给药开始时的合理期间以及给药后的合理持续时间。例如，对于治疗勃起功能障碍，可以在性交前一小时给予本发明的化合物。给药后越30分钟内，药物开始起作用。理想的剂量是在给药十五分钟内影响患者。虽然食物、饮食、预先存在的病症、酒精以及其它全身性病症可能延长本发明化合物给药后的作用时间，但是可以理解，与性刺激结合在一起的最佳剂量将在合理的次数内产生有效的药物治疗。
多晶型物纯度
优选地，本发明的化合物13的多晶型物，形式1和2，彼此基本上不含化学杂质(例如，在制备形式1或2的化合物13期间生成的副产物)。对本发明来说，″基本上没有″化学杂质是指化学杂质小于或等于约5％w/w，化学杂质优选小于或等于约3％w/w，化学杂质更优选小于或等于约2％w/w，化学杂质尤其更优选小于或等于约1％w/w。
本发明的化合物13的多晶型物优选基本上不含其它形式的化合物13。对本发明来说，″基本上没有″其它形式的化合物13是指其它形式的化合物13小于或等于约15％w/w，其它形式的化合物13优选小于或等于约10％w/w，其它形式的化合物13更优选小于或等于约5％w/w，其它形式的化合物13尤其更优选小于或等于约2％w/w。
制备化合物13的形式1和形式2
制备1：化合物13的形式1
使约1g的化合物13(以任何形式，包括晶体和非晶体)通过将溶液加热至溶液沸点左右的温度而将其溶解于约5-10体积的醇(例如甲醇或异丙醇)中，然后过滤该溶液，除去任何颗粒状物质。如果需要，在溶解步骤期间可以加入Darco以除去批料中的任何有色杂质。将该溶液浓缩至约初始体积的一半，冷却至室温左右，接着用约等体积的水进行稀释。将析出的固体冷却，过滤，用约25％的含水酒精溶液洗涤，接着在约70-80℃下在真空中进行干燥，得到化合物13的形式1。
收率：约90-95％。
形态：针状体。
熔点：约175-182℃。
平均DSC熔化热：约70J/g。参见图4，其显示71.112J/g。
X射线粉末衍射角[以度表示]：参见表2和图3。
制备2A：化合物13的形式2，不种晶将约1g的化合物13(以任何形式，包括晶体和非晶体)加热溶解在约10-20体积的形式2的结晶溶剂(例如醇、腈、酯或酮)中。然后，过滤溶液，除去任何颗粒状物质。如果需要，在溶解步骤期间可以加入Darco以除去批料中的任何有色杂质。将该溶液浓缩至约初始体积的一半，冷却至约室温。然后，将该批料在约室温下搅拌约18小时，获得均衡的纯的化合物13的形式2。
收率：约75-85％。
形态：片状体。
熔点：约164-172℃。
平均DSC熔化热：约100J/g。参见图2，其显示98.521J/g。
X射线粉末衍射角[以度表示]。参见表1和图1。
制备2B：化合物13的形式2，种晶
以与如上所述制备2A的同样方法操作批料，直至将溶液冷却至约室温。此时，溶液用少量化合物13的形式2固体(例如基于初始物质的重量，约0.2％w/w至约1％w/w)进行种晶。然后将结晶的固体冷却，过滤，用结晶溶剂洗涤，接着在约70-80℃下在真空中进行干燥，得到化合物13的形式2。获得的收率(约90-95％)要比上面制备2A中得到的收率略多(因为避免了在制备2A期间出现的产物结垢)。
形态、熔点、DSC熔化热和X射线粉末衍射数据与由制备2A得到的形式2所示的相同。
实施例
通过将批料加热至约80-85℃，将约10g的化合物13的形式1加入并溶于约17体积的乙腈中。批料用Darco处理，除去任何有色杂质。过滤该热溶液，除去任何颗粒状物质，将该批料在常压下浓缩至约6-7体积。加入约0.05g的形式2的化合物13晶种作为在乙腈中的淤浆(其约为0.5％重量的形式1的化合物13的首批料)。将该批料逐渐冷却至室温，在室温下保持约3小时，然后冷却至约0-5℃。过滤所得悬浮液，用乙腈洗涤，接着在约70-80℃下在在真空中进行干燥，得到化合物13的形式2，收率为约90-95％。
形态、熔点、DSC熔化热和X射线粉末衍射数据与由制备2B得到的形式2所示的相同。
除操作实施例所示以外或者除非另有所述，在说明书和权利要求中使用的表示组分、反应条件等等数量的所有数字在所有情况中都被理解为被术语″约″修饰。以上说明并不意味着详述了本发明所有的变型和改良。可以理解，本领域熟练技术人员在不脱离本发明构思的基础上，可以对上述实施方案进行变型。因此，可以理解，本发明并不局限于如上所述的具体实施方案，还应该包括如下面权利要求的措辞所定义的落入本发明精神和范围之内的各种变型。

Claims (28)

1.化合物13的晶体多晶型物形式2：
Figure A038124560002C1
其显示出在8.1、11.3、17.2和22.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射线粉末衍射图。
2.权利要求1的晶体多晶型物，其显示出在8.1、11.3、13.1、15.3、16.1、17.2、17.6、18.9、20.9、21.8、22.2、23.4、24.1、25.8和30.6度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射线粉末衍射图。
3.权利要求1的晶体多晶型物，其显示出与图5所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
4.权利要求1的晶体多晶型物，其显示出与图2所示的差示扫描量热分析图基本上相同的差示扫描量热分析图。
5.权利要求1的晶体多晶型物，其通过将化合物13在一种基本上没有水的溶剂中进行制备获得。
6.权利要求5的晶体多晶型物，其中基本上没有水的溶剂是选自醇、腈、酯、酮以及其混合物的有机溶剂。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1的晶体以及至少一种赋形剂或载体。
8.权利要求7的药物组合物，还包含至少一种选自下面的化合物：前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗体、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂以及多抗病性蛋白5抑制剂。
9.一种治疗需要接受该治疗的患者生理失调、症状或疾病的方法，包括给予患者有效量的权利要求1的晶体多晶型物，其中所述生理失调、症状或疾病是泌尿生殖器疾病、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心绞痛、高血压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、支架引入、脑中风、呼吸道疾病、与特应性有关的变应性、肺性高血压症、缺血性心脏病、葡萄糖耐量降低、糖尿病及其相关的并发症、胰岛素抗性综合症、高血糖、多囊卵巢综合症、肾小球病、肾机能不全、肾炎、肾小管间歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、肠能动性疾病、恶病质或癌症。
10.权利要求9的方法，其中生理失调是泌尿生殖器疾病。
11.权利要求10的方法，其中泌尿生殖器疾病是勃起功能障碍。
12.一种在需要该升高的患者中提高cGMP水平的方法，包括给予患者有效量的权利要求1的晶体多晶型态。
13.权利要求11的方法，还包括给予患者有效量的至少一种选自下面的化合物：前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗体、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂以及多抗病性蛋白5抑制剂。
14.化合物13的晶体多晶型物形式1：
Figure A038124560004C1
其显示出在7.3、9.2和20.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射线粉末衍射图。
15.权利要求14的结晶多晶型物，其显示出在7.3、8.4、9.2、12.7、14.3、15.0、15.4、16.5、18.8、20.2、20.9、24.0、25.8、26.4、27.2、27.6、29.3、31.9和34.6度2θ+/-0.5度2θ位置上具有特征峰的X射线粉末衍射图。
16.权利要求14的晶体多晶型物，其显示出与图6所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
17.权利要求14的晶体多晶型物，其显示出与图4所示的差示扫描量热分析图基本上相同的差示扫描量热分析图。
18.权利要求14的结晶多晶型物，其通过下面方法进行制备：将化合物13溶解在有机溶剂中，然后加入水进行结晶。
19.权利要求18的结晶多晶型物，其中有机溶剂选自醇、腈、酯、酮以及其混合物。
20.权利要求14的结晶多晶型物，其通过下面方法进行制备：将化合物13溶解在酯中，然后加入抗溶剂进行结晶。
21.权利要求20的结晶多晶型物，其中抗溶剂是选自己烷、庚烷、甲苯和二甲苯的烃。
22.一种药物组合物，其包含权利要求14的结晶多晶型物以及至少一种赋形剂或载体。
23.权利要求22的药物组合物，还包含至少一种选自下面的化合物：前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗体、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂以及多抗病性蛋白5抑制剂。
24.一种治疗需要该治疗的患者生理失调、症状或疾病的方法，包括给予患者有效量的权利要求14的晶体多晶型物，其中所述生理失调、症状或疾病是泌尿生殖器疾病、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心绞痛、高血压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、支架引入、脑中风、呼吸道疾病、与特应性有关的变应性、肺性高血压症、缺血性心脏病、葡萄糖耐量降低、糖尿病及其相关的并发症、胰岛素抗性综合症、高血糖、多囊卵巢综合症、肾小球病、肾机能不全、肾炎、肾小管间歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、肠能动性疾病、恶病质或癌症。
25.权利要求24的方法，其中生理失调是泌尿生殖器疾病。
26.权利要求25的方法，其中泌尿生殖器疾病是勃起功能障碍。
27.一种在需要该升高的患者中提高cGMP水平的方法，包括给予患者有效量的权利要求14的晶体多晶型态。
28.权利要求26的方法，还包含给予患者有效量的至少一种选自下面的化合物：前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗体、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂以及多抗病性蛋白5抑制剂。
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