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CN1652799A - 只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕给药方案 - Google Patents

只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕给药方案 Download PDF

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CN1652799A
CN1652799A CNA038107082A CN03810708A CN1652799A CN 1652799 A CN1652799 A CN 1652799A CN A038107082 A CNA038107082 A CN A038107082A CN 03810708 A CN03810708 A CN 03810708A CN 1652799 A CN1652799 A CN 1652799A
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P·M·科贝尔
A·J·弗里德曼
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明公开了一种避孕方法，该方法包括对月经期的女性进行周期的避孕治疗的步骤，其中所述的治疗周期包括在不用雌激素的条件下用有效抑制硫酸酯酶的孕激素以有效避孕和保护乳房的剂量连续给药一个周期的长度。

Description

只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕给药方案
                        技术领域
本发明涉及用于月经期间女性的只用孕激素的避孕给药方案。更具体地说，本发明涉及含有有效的抑制硫酸酯酶的孕激素如炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的只用孕激素的避孕给药方案。
                        背景技术
人乳腺癌的显著发生百分率是激素依赖性的。动物研究和临床试验已经表明雌激素尤其是雌二醇是支持激素依赖性的乳房肿瘤生长的最重要的激素(参见参考文献#1的第493页，#2的第967页，#7的第1589页，#8的第525页，#9的第135页，#10的第225页，#11的第625页和#12的第1497页)。
绝经后的妇女体内的雌酮和雌二醇血浆浓度非常低(参见参考文献#1的493页和#11的第626页)。还有，雌酮和雌二醇的乳房肿瘤组织浓度比血浆浓度高一个数量级(参见参考文献#1的第493页、#2的第967页和#13的第641页)。图1显示了雌激素在人乳腺癌细胞局部形成因而能支持乳腺癌细胞生长的酶催化过程(参见参考文献#10的第229页)。参见图1，研究表明在雌激素的形成中显然硫酸酯酶比芳香酶至少重要10倍(参见参考文献#1的第493页，#2的第967页，#4的第17页，#5的第931页，#7的第1589页，#8的第525页，#9的第135页，#10的第228页，#11的第626和628页和#13的第641页)。因此，硫酸酯酶途径是人乳腺癌细胞内促进雌激素局部形成的主要途径。
既然雌二醇是支持激素依赖性乳房肿瘤生长的主要因素之一，而硫酸酯酶途径又是乳房内雌二醇形成的主要途径，因此通过抑制硫酸酯酶途来减少雌二醇的形成将对乳腺癌的治疗具有潜在的治疗作用(参见参考文献#1的第493页，#3的第55页，#4的第17页，#5的第931页，#6的第123页，#11的第631页)。抑制硫酸酯酶途径将具有保护乳房的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种连续抑制人乳腺癌细胞内硫酸酯酶活性的只用孕激素的避孕给药方案。
本发明还有一目的是提供一种异常抑制人乳腺癌细胞内硫酸酯酶活性的只用孕激素的避孕给药方案。
本发明还有一目的是提供一种连续抑制人乳腺癌细胞内雌激素形成的只用孕激素的避孕给药方案。
本发明还有一目的是提供一种异常抑制人乳腺癌细胞内雌激素形成的只用孕激素的避孕给药方案。
本发明还有一目的是提供一种只用孕激素的避孕给药方案，该方案能将乳房与局部形成的雌激素的接触减少到最小程度。
本发明还有一目的是提供一种只用孕激素的避孕给药方案，与其它避孕给药方案相比，该方案能减少乳房与雌激素的接触。
本发明还有一目的是提供一种只用孕激素的避孕给药方案，与其它避孕给药方案相比，该方案中乳房与雌激素的接触量为最低水平。
本发明还有另一目的是提供一种只用孕激素的避孕给药方案，该方案几乎能限制乳房与体内乳房外产生的雌激素的那些水平的接触。
本发明还有另一目的是提供一种只用孕激素的避孕给药方案，该方案能提供异常和连续的保护乳房的作用。
本发明还有另一目的是提供一种能将乳腺癌的危险因素减少到最低程度的只用孕激素的避孕给药方案。
参考文献：
1.Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human BreastCarcinoma；T.R.JEFFRY EVANS et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39，No.4A 1991，pp.493-499.
2.In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in HumanBreast Carcinoma；ODILE PROST-AVALLET et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，Vol.39，No.6，1991，pp.967-973.
3.Effect of the progestagen R5020(promegestone)and of progesterone on the uptakeand on the transformation of estrone sulfate in MCF-7 and T-47d human mammarycancer cells：correlation with progesterone receptor levels；JORGE R.PASQUALINI et al.，Cancer Letters，66(1992)55-60，Elsevier Scientific PublishersIreland Ltd.
4.Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On TheSulfatase Activity In The MCF-7，T-47D and MDA-MB-231 Human MammaryCancer Cells；B-L NGUYEN et al.，J.Steroid Biochem，Molec.Biol.Vol.46，No.1，1993，pp.17-23.
5.Effect of Promegestone，Tamoxifen，4-Hydroxytamoxifen and ICI 164，384 on theOestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells；GERARDCHETRITE et al.，Anticancer Research 13：931-934(1993).
6.Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol；KJELL CARLSTROM et al.，Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107-111.
7.Effect of the Progestagen Promegestone(R-5020)on mRNA of the OestroneSulphatase in the MCF-7 Human Mammary Cancer Cells；JORGE R.PASQUALINI et al.，Anticancer Research 14：1589-1594(1994).
8.Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone-sulfatase and 17β-HydroxysteroidDehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells；G.CHETRITE et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol. Vol. 58，No.5/6，pp.525-531，1996.
9.Effect of Tibolone(Org OD14)and its Metabolites on Estrone Sulphatase Activityin MCF-7 and T-47D Mammary Cancer Cells；G.CHETRITE et al.，AnticancerResearch 17：135-140(1997).
10.Progestins and Breast Cancer；J.R.PASQUALINI et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65，No.1-6，pp.225-235，1998.
11.Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect of Medrogestone onSulfatase，17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities inHuman Breast Cancer Cells；JORGE RAUL PASQUALINI et al.，Euro.Congr.OnMenopause(1998)，pp.625-633.
12.Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports the Growth of MCF-7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro；MATTIE R.JAMES et al.，Endocrinology，Vol.142，No.4，pp 1497-1505.
13.Concentrations of Estrone，Estradiol and Their Sulfates，And Evaluation ofSulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma；J.R.PASQUALINI et al.，Int.J.Cancer，70，pp.639-643(1997).
                        发明概述
本发明提供一种避孕方法，该方法包括给月经期间的女性一个周期的避孕治疗的步骤，所述的治疗周期包括在不用雌激素的情况下，用有效的抑制硫酸酯酶的孕激素以有效避孕和保护乳房的剂量连续给药一个周期的长度。
本发明还提供一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续每日口服给药一个周期的长度的分开的剂量单位，其中所述的剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕和保护乳房的剂量。
本发明还提供一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续给药一个周期的长度的经皮贴剂，其中所述的经皮贴剂在合适的基质中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕和保护乳房的剂量。
本发明还提供一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续给药一个周期的长度的阴道环，其中所述的阴道环在合适的基质中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕和保护乳房的剂量。
申请人出乎意料地发现：与其它避孕给药方案相比，这种给药方案有望减少乳房内雌激素的水平。
                            附图简述
附图1-显示了有关人乳腺癌的雌激素形成和转化的酶催化过程。
                        发明详述
本发明的避孕给药方案是只用孕激素的避孕给药方案，其中孕激素以足以产生避孕作用的剂量连续给药，该给药方案是给月经期间的女性一个周期接一个周期地用药以取得长期的避孕效果。在这种给药方案中，不给予雌激素，而且没有一段不给药激素而使其来月经的时期。月经期间的女性是指到了育儿年龄的能生育的女性。给药的方法可以是经皮给药、阴道给药或口服给药。经皮给药时，连续戴上合适的贴剂，并按要求更换。阴道给药时，连续地插入合适的阴道装置如环，并按要求更换。口服给药时，服用每日的口服剂量单位。
给药周期通常持续28天或更长时间，但也可长达60天甚至90天或短至21天。该周期可包括按固定的模式所给的孕激素剂量每天至每天或每周至每周都变化的给药方案。在这种给药方案情况下，包括剂量变化的给药方案一个周期接一个周期地重复。该周期也可以是所给的活性成分的剂量没有变化的给药方案。在这种情况下，该周期仅仅是表示便于给药或销售的单位的常规。任何一种情况下，利用本发明避孕给药方案的避孕产品都是以周期的单位开方、销售和给药。一个周期的避孕产品可以是1-10个阴道环，按照其设计这些阴道环插入后每7、14或21天进行更换。一个周期的避孕产品可以是2-10个经皮贴剂，按照其设计这些帖剂粘上后每7、10或14天进行更换。一个周期的避孕产品可以是21、28、56或更多的每日口服的片剂。
通常的避孕给药方案是将雌激素与孕激素联合给药。在本发明只用孕激素的给药方案中不使用孕激素。
本文中的“孕激素”是指具有孕激素作用的黄体酮受体调节剂。本文中有效抑制硫酸酯酶的孕激素优选定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基本代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50与诺孕曲明相应的IC50大约相等或比它低。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以是这样一种孕激素，该孕激素(或与其基本代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50基本上低于醋酸甲羟孕酮相应的IC50，例如约为醋酸甲羟孕酮IC50的1/3、1/2或1/5倍。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基本代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50为醋酸甲羟孕酮(MPA)相应的IC50的最多约1/10，或优选地约为1/100。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基本代谢物一起的孕激素)在试验中以50×10-6mol/l的浓度应用时对MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中E1S转化为E2的抑制为至少约70％，优选至少约90％。
炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)为本发明所用优选的孕激素，均属于避孕治疗领域已知的孕激素。事实上，现在许多市售的避孕产品中都使用了炔诺肟酯。最优选的孕激素为诺孕曲明(17-d-炔诺肟酯)。诺孕曲明是人体内炔诺肟酯的主要代谢产物，80％或更高的炔诺肟酯在体内转化为诺孕曲明。因此，对硫酸酯酶活性的抑制显示的是诺孕曲明的作用，据推断是炔诺肟酯的作用。当然，与任何剂量的诺孕曲明比较，为获得对硫酸酯酶活性(但不是孕激素效应)同等的抑制，必须应用比诺孕曲明略大剂量的炔诺肟酯。
孕激素以足以产生避孕效果的量给药。按照本发明，现在额外要求孕激素以有效保护乳房的量给药。更具体地说，在有效保护乳房的或其它适量的孕激素的第一种特征中，所应用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素，以便在避孕和乳房保护作用方面至少等效于约0.030mg至约0.750mg口服的炔诺肟酯。优选地，所应用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素在避孕和乳房保护作用方面至少等效于约0.050mg至约0.300mg口服的炔诺肟酯。在乳房保护量的孕激素或假定的有效避孕量的另一种特征中，所应用的足量的活性化合物在每天的基本时间提供显著抑制硫酸酯酶的活性，例如抑制50％或更高，优选67％或更高以及最优选75％或更高。一天的基本时间是指至少4小时的期间，但在本发明中也可能指至少8小时或12小时甚至24小时的期间。
在日口服片剂的情况下，所应用的炔诺肟酯或诺孕曲明(或达到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合适的孕激素)的优选剂量为约30mcg至约500mcg，更优选约150mcg至约300mcg。具体的日口服片可含100、125、180、215或250mcg炔诺肟酯或诺孕曲明。在阴道环的情况下，优选的环释放炔诺肟酯或诺孕曲明(或达到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合适的孕激素)到体循环中的日剂量为约20mcg至约300mcg，更优选约90mcg至约200mcg。具体的阴道环可插入一周，且在此期间内释放炔诺肟酯或诺孕曲明到体循环中的平均日剂量为60、75、100、125或150mcg。在经皮贴剂的情况下，优选的贴剂释放炔诺肟酯或诺孕曲明(或达到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合适的孕激素)到体循环中的日剂量为约20mcg至约300mcg，更优选约90mcg至约200mcg。具体的贴剂可戴一周，且在此期间内释放炔诺肟酯或诺孕曲明到体循环中的平均日剂量为60、75、100、125或150mcg。
表1中公开了本发明优选的每天只口服孕激素的避孕给药方案，其中所用的药物含炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)
                            表1
  给药方案#   片剂的给药方式   片剂中孕激素的含量
    1   连续，每天给药   100mcg NGM或NGMN
    2   连续，每天给药   125mcg NGM或NGMN
    3   连续，每天给药   180mcg NGM或NGMN
    4   连续，每天给药   215mcg NGM或NGMN
    5   连续，每天给药   250mcg NGM或NGMN
    6   连续，交替给药3天片剂A3天片剂B   A：125mcg NGM或NGMNB：250mcg NGM或NGMN
表2中公开了本发明未优选的避孕经皮给药方案或阴道环给药方案，该给药方案使用含炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的周贴剂或环。周贴剂或环将报告中平均日剂量的NGM或NGMN释放至体循环中。
                        表2
  给药方案#     片剂的给药方式   装置中孕激素释放到体循环中的速率
    9     连续，每周给药   60mcg/天NGM或NGMN
    10     连续，每周给药   75mcg/天NGM或NGMN
    11     连续，每周给药   100mcg/天NGM或NGMN
    12     连续，每周给药   125mcg/天NGM或NGMN
    13     连续，每周给药   150mcg/天NGM或NGMN
    14     连续，交替给药1周装置A1周装置B    A：75mcg/天NGM或NGMNB：150mcg/天NGM或NGMN
孕激素是以还含药学上可接受的无毒载体的片剂形式口服给药。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。片剂也可含一种或多种起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂及囊化材料作用的物质。一般活性成分与常用的添加剂、载体和/或常用于盖伦制剂中的调味剂按普遍接受的药学操作一起加工。含激素的片剂也可含营养添加剂如铁添加剂、叶酸、钙、维生素B6、维生素B12等。在典型的片剂制造中，活性成分与喷雾干燥的乳糖、润滑剂和着色剂一起制粒和压缩。
口服的片剂优选以药物试剂盒或包装的形式包装，其中每日剂量按适当的给药顺序排列。因此，本发明还涉及一种含有同步、固定顺序的给药方案的片剂的药物单元，其中剂量单位的顺序或排列与每日给药的给药方案相对应。
孕激素也可用贴剂经皮给药。概括地说，贴剂是这样一种装置，它至少含容纳药物和定量供应存储的药物或释放药物至皮肤的贮药基质、背衬层和将装置粘于患者身上的粘附层。该装置可含其它层如调节释放速率的药物释放速率控制层等。该装置可含透皮增强剂以增加药物穿透皮肤的速率。贴剂为本领域技术人员已知和了解。目前，用于某些孕激素给药的市售的产品中应用了贴剂。本文中描述的具体的贴剂及甚至于类固醇的这类应用在美国专利5474783；5656286；5958446；6024976；5252334；5006342和4906463中有描述。
孕激素也可用环阴道内给药，优选一起给药。概括地说，环是具有弹性部分或体的装置，其中活性的类固醇分散于弹性部分或体中，弹性部分或体起储库的作用并定量将活性成分分散到阴道内表面。环可完全由含均匀分散的类固醇的弹性体构成，如美国专利3545397中所述。环可具有的惰性内芯，该内芯被含活性成分的弹性层包围，如美国专利4012496中所述。环可具有弹性的含活性成分的内芯，该内芯被一层初始不含活性成分的薄弹性体层包围。环可具有惰性芯，该惰性芯被含活性成分的弹性层包围并进一步被各种厚度的初始不含活性成分的弹性外层包围，如美国专利4292965所述。弹性体、环的层状设计、其表面积、活性成分的浓度、活性成分的特性等都结合在一起决定活性成分的释放速率。环为本领域技术人员已知和理解。目前，在用于某些类固醇给药的市售产品中应用了环。更具体的环及其本文中描述的类固醇的这类应用在美国专利4871543和5188835有描述。
具体实施方式
                     生物实验方法
化学药品
[6，7-3H(N)]-雌甾酮硫酸酯(3H-E1S)、铵盐(sp.act.53Ci/mmol)和[4-14C]-雌二醇(14C-E2)(sp.act.57mCi/mmol)购自New England NuclearDivision(DuPont de Nemours，Les Ulls，France)。使用前用薄层层析(TLC)在合适的系统中对放射性同位素的纯度进行评估。E1S、铵盐、未标记的E1和E2(分析纯)购自Sigma-Aldrich Chimle，(St Quentin Fallavier，France)。17-去乙酰基甲基炔诺酮(NGMN；13-乙基-17-羟基-18，19-双去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮肟)由R.W.Johnson PharmaceuticalResearch Institute，Medicinal Chemistry Department，(Raritan，NJ，USA)赠送；醋酸甲羟孕酮(MPA，17α-乙酰氧基-6α-甲基孕甾酮)购自Sigma-Aldrich Chimie。其它所有的化学药品级别均为市售的最高级别。细胞培养
让激素依赖性MCF-7和T-47D人乳腺癌细胞系在以10mmol/l HEPES(pH7.6)缓冲的Eagle′s Minimal Essential Medium(MEM)中生长，培养基中补充2mmol/l L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素-链霉素和胎牛血清(FCS)(A.T.G.C.，Marne-la-Vallée，France)，对于T-47D胎牛血清的浓度为5％，对于MCF-7细胞胎牛血清的浓度为10％，并在37℃下含5％CO2的潮湿空气中孵化。培养基一周更换两次。细胞每10-12天传代一次，将其重新平铺在75cm2的烧瓶(A.T.G.C.)中，每个烧瓶3×106个细胞。试验前4天，将细胞转移至含5％除去类固醇的处理的FCS的MEM中。将FCS在4℃用右旋糖苷包被的活性碳(DCC)(0.1-1％w/v，DCC-FCS)处理一整夜。本发明中使用的MCF-7和T-47D细胞系按照布达佩斯条约的规定以MCF7_JJPRD和T47D_JJPRD的流水号于2002年5月17日保藏在The BelgianCo-ordinated Collections of Microorganisms(BCCM)，Laboratorium voorMoleculaire Biologie，Universiteit Gent，K. L.Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent，Belgium，并能为公众获得，它们的保藏号分别为LMBP 5862CB和LMBP 5863CB。
用[3H]-E1S孵化的人乳腺癌细胞产生的[3H]-雌二醇的分离与定量测试
将预汇流的细胞在MEM-DCC-FCS中于37℃孵化4小时，孵化时基质中只加入5×10-9mol/l的[3H]-E1S(对照细胞)，或还加入溶解在乙醇中浓度为5×10-5-5×10-9mol/l的不同的化合物：NGMN或MPA(最终浓度＜0.2％)。对照细胞只能以乙醇为媒介物。24小时后，除去培养基，用冰水冷却的Hank′s缓冲盐溶液(HBSS，游离的钙-镁)(A.T.G.C.)洗涤细胞两次，刮下并收集。离心过滤后，用80％乙醇处理平铺板并在-20℃下提取放射性物质至少24小时。测定乙醇上清液内细胞的放射性物质摄取，并按照Burton.Biochem Journal 62：315-323，1956描述的方法评估残留在平铺板上的DNA含量。加入[14C]-E2(5,000dpm)以监测分析过程中的损失，并加入未标记的E1和E2(50μg)作为载体和对照指示剂。通过薄层层析(TLC)在硅胶60F254(Merck，Darmstadt，Germany)上以氯仿-乙酸乙酯(4∶1，V/V)溶剂系统展开分离整个乙醇提取物中的E2。当雌激素在254nm的紫外光下清晰可见时，切下其中适当的区域成小块，置于装有乙醇(0.5ml)的液体闪烁小瓶中并提取30mn。加入3ml of Opti-fluor(Packard，Rungis，France)并通过外标法以猝灭校正分析小瓶3H和14C的含量。E2的定量评估是以占细胞总放射性的百分数计算的，并然后以由E1S形成的E2的fmol/mgDNA表示。
统计分析
数据以平均值±平均值的标准偏差(SEM)值表示。用斯徒登t-检验来评价平均值之间是否存在显著性的差异；认为p值≤0.05时有显著性的差异。
                            结果
表3显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度对激素依赖性的人乳腺癌细胞系T-47D内E1S转化为E2的影响。数据为3次独立试验重复测定的平均值±SEM。加*表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.05；加**表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.005。
                            表3
                            T-47D
  NGMN或MPA的浓度1×10-6mol/l       NGMN形成的E2 fmol/mgDNA(抑制百分数)        MPA形成的E2 fmol/mgDNA(抑制百分数)
  0(对照组)                  1805±152(0％)
    0.005   1029±？(43±7％)*   1245±？(31±5％)*
    0.5   469±？(74±4％)*   957±？(47±3％)*
    50   54±？(97±2％)**   704±？(61±3％)*
表4显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度对激素依赖性的人乳腺癌细胞系MCF-7内E1S转化为E2的影响。数据为3次独立试验重复测定的平均值±SEM。加*表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.05；加**表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.005。
                            表4
                            MCF-7
 NGMN或MPA的浓度1×10-6mol/l         NGMN形成的E2 fmol/mgDNA(抑制百分数)          MPA形成的E2 fmol/mg DNA(抑制百分数)
 0/对照组                2185±101(0％)
 0.005   1639±？(25±4％)*   2054±？(6±3％)
 0.5   940±？(57±5％)*   1748±？(20±3％)
 50   87±？(96±2％)**   808±？(63±4％)*
表5显示了在激素依赖性的人乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D内E1S转化为E2中NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的IC50值。IC50值相当于对E1S转化为E2产生50％抑制时的值，用非线性回归分析法测定。
                表5
    IC50，1×10-6mol/l
    T-47D     MCF-7
    NGMN     0.0127     0.178
    MPA     2.15     26.1
以上详细地描述了本发明并举例说明了可实施的方式，对本领域的技术人员来说在不背离本发明的精神或范围的情况下可对其基本原理进行无数变化、应用、改变和扩展是显而易见的。应理解以上的描述仅仅是示例，本发明不限于本文中描述和说明部分的具体形式或方案。

Claims (4)

1.一种避孕方法，包括对月经期的女性进行一个周期的避孕治疗的步骤，其中所述的治疗周期包括在不用雌激素的条件下以有效避孕的和保护乳房剂量的有效抑制硫酸酯酶的孕激素连续给药一个周期的长度。
2.一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续每日口服给药一个周期的长度的分开的剂量单位，其中所述的剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕的和保护乳房的剂量。
3.一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续给药一个周期的长度的经皮贴剂，其中所述的经皮贴剂在合适的基质中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕的和保护乳房的剂量。
4.一种用于月经期间女性给药的避孕治疗单元，包括一个周期的适于连续给药一个周期的长度的阴道环，其中所述的阴道环在合适的基质中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的剂量为有效避孕的和保护乳房的剂量。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576226B2 (en) * 2003-06-30 2009-08-18 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same
JP2006069910A (ja) * 2004-08-31 2006-03-16 Yoshiichi Sugimoto 抗癌剤耐性克服剤
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
MX2018011705A (es) 2016-04-01 2019-06-10 Therapeuticsmd Inc Composicion farmaceutica de hormona esteroide.
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012465A (en) * 1962-11-13 1977-03-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Alkyl and cycloalkyl methylphosphonofluoridothioates
US3545397A (en) * 1969-03-17 1970-12-08 Dowty Technical Dev Ltd Air-cushion vehicles and like craft
US4292965A (en) * 1978-12-29 1981-10-06 The Population Council, Inc. Intravaginal ring
US5188835A (en) * 1986-06-16 1993-02-23 Kabi Pharmacia Ab Intravaginal devices
SE8602666D0 (sv) * 1986-06-16 1986-06-16 Leo Ab Intravaginal devices
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
EP0303306B1 (en) * 1987-08-08 1993-03-10 Akzo N.V. Contraceptive implant
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5116619A (en) * 1988-08-30 1992-05-26 Lee Roy Morgan Vaginal progesterone tablet
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
AU703593B2 (en) * 1995-06-07 1999-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
EP1011681A1 (en) * 1997-09-12 2000-06-28 American Home Products Corporation Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin
CN1281363A (zh) * 1997-11-14 2001-01-24 阿克佐诺贝尔公司 孕激素-抗孕激素体系
WO1999045886A2 (en) * 1998-03-09 1999-09-16 Akzo Nobel N.V. New contraceptive kit for monotherapy

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