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CN1649592A - 药物组合物 - Google Patents

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CN1649592A
CN1649592A CNA028050061A CN02805006A CN1649592A CN 1649592 A CN1649592 A CN 1649592A CN A028050061 A CNA028050061 A CN A028050061A CN 02805006 A CN02805006 A CN 02805006A CN 1649592 A CN1649592 A CN 1649592A
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CN
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CNA028050061A
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S·施尔德
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

本发明涉及具有高生物利用度的用于口服给药的药物组合物，它包含4－[4－(3－氯－4－甲氧基苄基－氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3－d]嘧啶－2－基]环己烷羧酸和/或4－[4－(3－氯－4－羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3－d]－嘧啶－2－基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐；本发明还涉及该药物组合物的制备方法及其应用。

Description

药物组合物
本发明涉及用于口服给药的药物组合物，它包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐；本发明还涉及该药物组合物的制备方法及其应用。
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸是cGMP磷酸二酯酶V的抑制剂(PDEV抑制剂)。第一种提及的化合物、其药物上可接受的盐及其制备方法描述在WO 99/55708(实施例2或第9页的第1-34行)中。后一种提及的化合物是第一种所述化合物的1期代谢物且同样具有药理活性。两种化合物均适合于治疗心血管系统疾病、特别是心功能不全且适合于治疗性功能障碍(勃起机能障碍)和/或性功能障碍(勃起机能障碍)疗法。
特别在后一种提及的适应症中，仅在需要时感觉应服药。当需要服药时，特别需要其作用尽可能地在给药后快速发生。作用发作的先决条件在于活性组分尽可能快地在体内被吸收且浓度在血液中快速增加。因此其目的在于尽可能迅速地达到血液中出现的最大活性组分浓度(Cmax)，即达到Cmax的时间(tmax)近可能短。
活性组分仅能够以溶解形式被身体吸收。在口服给药时，为了能够被吸收，活性组分由此首先必须在胃肠道内的液体中是溶解形式。因为在每种情况中仅有活性组分的溶解部分才能被吸收，在胃肠道液体中具有低溶解性的活性组分不能被完全吸收且由此通常具有不充分的生物利用度。从理论的观点来看给予溶液形式的活性组分是特别合适的。然而，这种可能性因缺乏对所述活性组分具有足够溶解能力的适宜溶剂、从溶解性的观点来看适宜溶剂的毒性、溶液中活性组分的稳定性通常不足、通常不够充分的溶液配制精度和由于溶液一般难以控制的能力而通常不能令人满意。找到具有足够溶解能力且同时从毒理学观点来看也适合的溶剂是一个特别的课题。
上述化合物及其药物上可用的盐、诸如例如其乙醇胺盐在含水介质中具有低溶解性。因此，例如，4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸的乙醇胺盐在合成胃液中的溶解度为1mg/100ml、在合成的肠液中的溶解度为6mg/100ml、在磷酸盐缓冲液(pH 1.0)中的溶解度为22ng/ml、在磷酸盐缓冲液(pH 6)中的溶解度为1.6ng/ml且在磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中的溶解度为19ng/ml。这些极低的溶解度具有所述化合物仅能够被缓慢吸收而被身体的吸收程度不充分的结果。这一结果与极差的生物利用度和血药浓度增加缓慢有关。
增加在水中具有低溶解度的药物活性组分的溶解度且由此改善其吸收的一种方式在于将其粉碎。将活性组分颗粒的尺寸尽可能减小并以这种形式应用于制剂中。将颗粒大小减小至纳米范围称作“纳米化(nanonisation)”。颗粒大小减小使用于溶解的表面积增加。此外，加入改变颗粒表面积的试剂且由此防止了再聚集。这些措施导致溶出率提高且例如在胃中的活性组分溶液与血液之间的浓度梯度增加。药物活性组分颗粒大小已经按照这种方式“纳米化的(nanonised)”已知制剂和纳米化(nanonisation)方法描述在US5,145,684、US 5,534,270、US 5,585,108、US 5,662,883、US5,665,331和US 5,718,919中。
增加活性组分生物利用度的另一种方式是将其混入微乳。应用这项技术的已知制剂和微乳的制备方法描述在US 5,141,961，US5,376,688，US 5,430,017，US 5,688,761，US 5,505,961，US5,707,648，US 5,759,566和US 5,912,011中。
WO 95/24893 A1中公开了给药后在体内形成乳状液的预制乳剂。该组合物包括可消化的油和适合于给药后在体内分散该油的乳化剂混合物。该乳化剂混合物包括在体内不抑制脂解的亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂。所述的合适的油和乳化剂是多种不同物质。作为实例所述的全部制剂包括大豆油或椰子油作为易消化的油。
WO 97/40823 A1中公开了用于性类固醇的预制乳剂，它包括某些脂肪酸的甘油三酯类或丙二醇酯类作为易消化的油、作为亲脂性乳化剂的C5-C10-脂肪酸的甘油酯和作为亲水性乳化剂的POE-氢化蓖麻油。
本发明的目的是提供4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐和/或4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐之一的新型药物制剂，该制剂是充分稳定的且在口服给药后可确保活性组分在体内的浓度快速增加且活性组分的生物利用度极高。
令人意外的是，该目的通过将所述化合物中的一种或多种与具有14-16.7 HLB值的表面活性剂和具有3-5 HLB值的表面活性剂合并而实现。本发明由此涉及除包括作为活性组分的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐之一外还包括具有14-16.7 HLB值的表面活性剂和具有3-5 HLB值的表面活性剂的组合物。
表面活性剂是同时带有亲水部分和亲脂部分的两亲表面活性物质。HLB值(HLB＝亲水-亲油平衡)尝试表述亲水/亲脂特性的特征且能够按照其应用将表面活性剂分类。通过经验确定HLB值。它可以具有1-20之间的数值，数值高表示亲水含量高，而数值低表示亲脂含量高。
本发明实施方案的药物组合物包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其药物上可接受的盐之一作为活性组分。
本发明另一个实施方案的药物组合物包括4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其药物上可接受的盐之一作为活性组分。
按照一种优选的实施方案，本发明的组合物包括蓖麻油或氢化蓖麻油的乙氧基化物作为具有14-16.7 HLB值的表面活性剂且含有饱和脂肪酸的单、二和三甘油酯类的混合物作为具有3-5 HLB值的表面活性剂。
蓖麻油或氢化蓖麻油的乙氧基化物是通过使环氧乙烷与蓖麻油或氢化蓖麻油反应而制备的非离子型亲水性乳化剂。主要成分是脂肪酸甘油聚乙二醇酯类和脂肪酸聚乙二醇酯类。例如，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(CremophorRH 60)和聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophor EL)是商购的。在这些名称中包含的数字表示每摩尔蓖麻油或氢化蓖麻油的制剂中所用的环氧乙烷的摩尔量。本发明的组合物特别优选包括聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。Cremophor是BASF AG 67056 Ludwigshafen的商品名。
偏甘油酯类是带有5-10个碳原子的饱和脂肪酸的单、二和三甘油酯类。优选由辛酸和/或己酸制成的单、二和三甘油三酯类的混合物。例如，与辛酸形成的单、二和三甘油三酯类的混合物(商品名Imwitor 988)和与辛酸和己酸形成的单、二和三甘油三酯类的混合物(中链偏甘油三酯类；商品名Imwitor 742)是商购的。本发明的组合物特别优选包括后面所述的混合物。Imwitor是Hüls AG的商品名且例如可以商购自Condea Chemie GmbH，22297 Hamburg。
具有14-16.7的HLB值的适宜表面活性剂的其它实例有：聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，诸如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 20)、聚氧乙烯(40)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 40)、聚氧乙烯(60)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 60)、聚氧乙烯(80)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 80)；聚乙烯甘油单油酸酯(polyethylene glycerol monooleate)PEG30/聚乙二醇(Macrogol)1000甘油单油酸酯(商品名Tagat O，Goldschmidt AG)和聚乙烯甘油单油酸酯PEG20/聚乙二醇1000甘油单油酸酯(商品名Tagat O2)。Tween是Eurochem 45472 Mülheim an der Ruhr的商品名，Tagat是Goldschmidt AG，45116 Essen的商品名。
具有3-5的HLB值的适宜表面活性剂的其它实例有：玉米油的单、二和三甘油三酯类(商品名Maisine，Gattefossé(Deutschland)GmbH，79576 Weil am Rhein)；甘油单-和二油酸酯(商品名Tegomuls O，Goldschmidt AG，45116 Essen)；失水山梨糖醇单硬脂酸酯(商品名Span 60，Fa.Brenntag/Eurochem，45472 Mülheiman der Ruhr)；失水山梨糖醇单油酸酯(商品名Span 80，Brenntag/Eurochem)；辛酸/己酰基聚乙二醇8甘油酯(商品名Labrasol，Gattefossé(Deutschland)GmbH，79576 Weil amRhein)。
按照本发明的特别优选的实施方案，本发明的组合物包括聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油作为具有14-16.7HLB值的表面活性剂和辛酸和/或己酸的单、二和三甘油酯类的混合物作为具有3-5 HLB值的表面活性剂。
按照本发明的有利精制方法，所述的组合物除所述的活性组分和助剂外，包括用于活性组分的溶剂或溶剂混合物。
优选的溶剂混合物是彼此溶解并形成均匀相的两种或多种溶剂的混合物。适宜溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇和三醋精，优选聚乙二醇。可以有利地使用具有300-1500平均分子量、优选具有300-600平均分子量的聚乙二醇。特别优选的是具有平均分子量为400的聚乙二醇。
为了有利于口服给药，本发明的组合物可以以硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式存在。然而，该组合物同样可以采用液体溶液的形式。优选软明胶胶囊作为给药剂型。本发明由此还特别涉及含有本发明组合物的软明胶胶囊。
如果该组合物以胶囊形式、特别是以软明胶胶囊形式存在，那么必不可少的是含有增塑剂以防止胶囊壳硬化/脆化。如果存在从胶囊壳中吸水且由此导致该胶囊壳脆化的助剂，那么这是一种特别的情况。合适的增塑剂例如是三醋精和甘油，优选甘油。
本发明有利实施方案的组合物包括0.1-20％重量的一种或多种上述活性组分、5-60％重量的具有14-16.7 HLB值的表面活性剂、20-90％重量的具有3-5 HLB值的表面活性剂、0-50％重量的溶剂和0-15％重量的增塑剂。
本发明特别有利的实施方案的组合物以含有活性组分和助剂的总组成为基准包括5-15％重量的一种或多种上述活性组分；而以助剂组成为基准，包括约40％重量的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、约30％重量的辛酸和/或己酸的单、二和三甘油酯类的混合物、约20％重量的具有平均分子量为400的聚乙二醇和约10％重量的甘油。
可以通过下列步骤制备本发明的组合物：首先将活性组分溶于助剂或多种助剂的混合物且随后将活性组分与其它助剂混合；或将活性组分直接溶于全部助剂的混合物中。本发明由此还涉及本发明组合物的制备方法，其特征在于首先将所述的活性组分溶于助剂或多种助剂的混合物且随后与其它助剂混合或将所述活性组分直接溶于全部助剂的混合物中。
本发明的组合物可以用于治疗心血管疾病、特别是心功能障碍并用于治疗勃起机能障碍。本发明由此还涉及本发明组合物在治疗心血管疾病、特别是心功能不全和在治疗勃起机能障碍中的应用。
下列实施例解释了本发明而本发明并非限于这些实施例。
实施例1
下列组合物是本发明组合物的解释性实施方案。在每种情况中均将活性组分(4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸)以乙醇胺盐形式应用。
配方A
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨            50mg
基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧
啶-2-基]环己烷羧酸
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油            180mg
中链偏甘油酯类                    135mg
聚乙二醇400                       90mg
85％甘油                          45mg
填充重量                          500mg
(引入适宜的软明胶胶囊的量)
制备：
称出助剂和活性组分，将其在适宜容器中溶解，同时搅拌并将其引入软明胶胶囊。
配方B
本发明组合物的其它实施例依表1a和b中所示。按照与对配方A所述相似的工艺进行制备。在每种情况中组合物中活性组分和助剂的含量均为重量百分比。
表1a
    实施例     B1     B2     B3     B4     B5     B6     B7
活性组分(乙醇胺盐)     5     15     10     15     15     15     15
    Tagat 0     29     -     -     -     -     -     -
    Miglyol     38     -     -     -     -     -     -
    Imwitor 742     28     -     -     -     -     34     17
    Cremophor RH 40     -     30     -     -     -     26     43
    Labrasol     -     38     27     9     9     -     -
    丙二醇     -     17     -     -     59     12     12
    PEG 400     -     -     45     59     -     -     -
    乙醇     -     -     18     17     17     13     13
    Tween 80     -     -     -     -     -     -     -
    Maisine     -     -     -     -     -     -     -
表1b
    实施例     B8     B9     B10     B11     B12     B13
活性组分(乙醇胺盐)     10     10     10     10     10     10
    Tagat 0     -     -     -     -     -     -
    Miglyol     -     -     -     -     -     -
    Imwitor 742     23     18     9     -     54     36
    Cremophor RH 40     27     54     72     54     18     -
    Labrasol     -     -     -     -     -     -
    丙二醇     -     9     9     9     9     9
    PEG 400     27     -     -     -     -     -
    乙醇     13     9     -     9     9     9
    Tween 80     -     -     -     -     -     36
    Maisine     -     -     -     18     -     -
实施例2
制备下列对比制剂：
对比制剂A
对比制剂A是在制备不同制剂并在狗体内测试其生物利用度的制剂研发中的结果。就活性组分浓度在体内快速增加和高生物利用度而言，证明对比制剂A是所测试的最适宜的制剂。
组成：
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)        50mg
苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-
基]环己烷羧酸的乙醇胺盐
微晶纤维素                          143mg
高分散度二氧化硅                    7mg
羧甲基淀粉钠                        5mg
填充重量                            220mg
(引入适宜的硬明胶胶囊的量)
制备：
在40℃下将1.24g乙醇胺盐溶于3.75g的乙醇。按照适宜方式将该溶液加入到已经预先通过100目筛的3.95g微晶纤维素和175mg高分散度二氧化硅的混合物中。将所得混合物在室温下干燥12小时、与122mg羧甲基淀粉钠混合并引入硬明胶胶囊。
对比制剂B
作为另一种对比制剂，选择活性组分溶液。就活性组分浓度在体内快速增加而言它是特别有利的，因为活性组分可以即刻吸收而不必将其预先溶解。
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨                50mg
基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧
啶-2-基]环己烷羧酸
丙-1，2-二醇(50mg/10ml)                  10.345g
通过将所述用量的活性组分溶于所述用量的溶剂进行制备。
实施例3
生物利用度研究
在开放式三联交叉研究中测试制剂A和对比制剂B和C对9位年龄在18-35岁且体重在60-100kg的健康男性试验对象的生物利用度。使各试验对象服用每种制剂一次。在他们服药后，在72小时内的适当时间间隔从各试验对象体内取血样并研究该血样中活性组分的浓度。基于获得的数值对每一试验对象描绘其服用相应制剂后一段时间内的血药浓度改变。在每种情况中均包括给予不同制剂之间的7天消除期。
结果(Cmax、tmax和AUC)如表2中所示。
Cmax描述的是活性组分在血液中的最大浓度(最高血药浓度)，tmax描述的是从给药开始到出现最高血药浓度(Cmax)的时间间隔。AUC(＝曲线下的面积)表示血药浓度曲线下的面积且提供了存在于药剂中的一定量的活性组分进入体内的程度的信息。AUC由此是确定活性组分生物利用度的适宜参数。SD表示标准偏差。
表2
    制剂A     对比制剂A     对比制剂B
    Cmax     1434ng/mlSD：39.4％     661ng/mlSD：70.2％     1085ng/mlSD：41.2％
    tmax     1.2小时SD：34.7％     2.4小时SD：41.0％     1.8小时SD：47.8％
    AUC(0-24小时)     3887ng/ml小时SD：44.8％     2675ng/ml小时SD：54.3％     3476ng/ml小时SD：36.7％
结果表明本发明的组合物(制剂A)的Cmax值显著高于对比制剂，而tmax值显著低于对比制剂。本发明组合物的活性组分在体内的浓度明显比对比制剂增加得更快且产生了显著高于对比制剂的最高血药浓度。此外，本发明的组合物还产生了高于对比制剂的AUC值和由此高于对比制剂的生物利用度。显著优于对比制剂B的结果是特别令人意外的，因为对比制剂B本身是已经提供了快速和完全吸收的最佳先决条件的溶液。

Claims (15)

1.药物组合物，它包含4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸或其药物上可接受的盐之一作为活性组分、具有14-16.7HLB值的表面活性剂和具有3-5HLB值的表面活性剂。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于它含有4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其药物上可接受的盐之一作为活性组分。
3.权利要求1的药物组合物，其特征在于它含有4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其药物上可接受的盐之一作为活性组分。
4.权利要求1-3的药物组合物，其特征在于它含有蓖麻油或氢化蓖麻油的乙氧基化物作为具有14-16.7HLB值的表面活性剂且含有饱和脂肪酸的单、二和三甘油酯类的混合物作为具有3-5HLB值的表面活性剂。
5.权利要求4的药物组合物，其特征在于它含有聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油作为具有14-16.7HLB值的表面活性剂且含有辛酸和/或己酸的单、二和三甘油酯类的混合物作为具有3-5HLB值的表面活性剂。
6.权利要求1-5的药物组合物，其特征在于它另外含有溶剂或溶剂混合物。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于它含有聚乙二醇作为溶剂。
8.权利要求7的药物组合物，其特征在于它含有具有平均分子量为300-600、优选400的聚乙二醇作为溶剂。
9.权利要求1-8的药物组合物，其特征在于它另外含有增塑剂。
10.权利要求9的药物组合物，其特征在于它含有甘油作为增塑剂。
11.权利要求1-10的药物组合物，其特征在于它包括0.1-20％重量的一种或多种上述活性组分、5-60％重量的具有14-16.7HLB值的表面活性剂、20-90％重量的具有3-5HLB值的表面活性剂、0-50％重量的溶剂和0-15％重量的增塑剂。
12.权利要求1-11的药物组合物，其特征在于以包含活性组分和助剂的总组成为基准，它包括5-15％重量的一种或多种上述活性组分；而以助剂组成为基准，它包括约40％重量的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、约30％重量的辛酸和/或己酸的单、二和三甘油酯类的混合物、约20％重量的具有平均分子量为400的聚乙二醇和约10％重量的甘油。
13.权利要求1-12组合物的制备方法，其特征在于首先将所述的活性组分溶于助剂或多种助剂的混合物且随后与其它助剂混合或直接溶于全部助剂的混合物。
14.胶囊，其特征在于它含有权利要求1-12所述的药物组合物。
15.权利要求1-12所述的组合物和权利要求14所述的胶囊在治疗心血管疾病、特别是心功能不全和在治疗勃起机能障碍中的应用。
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