[go: up one dir, main page]

CN1646098A - 包含褪黑激素的药物制剂 - Google Patents

包含褪黑激素的药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1646098A
CN1646098A CNA038075644A CN03807564A CN1646098A CN 1646098 A CN1646098 A CN 1646098A CN A038075644 A CNA038075644 A CN A038075644A CN 03807564 A CN03807564 A CN 03807564A CN 1646098 A CN1646098 A CN 1646098A
Authority
CN
China
Prior art keywords
melatonin
hypnotics
pharmaceutical formulation
zolpidem
ring system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038075644A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100386070C (zh
Inventor
N·齐萨佩尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Original Assignee
Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29227410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1646098(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd filed Critical Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Publication of CN1646098A publication Critical patent/CN1646098A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100386070C publication Critical patent/CN100386070C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及通过使用褪黑激素来短期加强非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的作用的制剂。

Description

包含褪黑激素的药物制剂
                     技术领域
本发明涉及褪黑激素在制备用于某些安眠药的短期强化的药物中的用途以及包含褪黑激素和该类安眠药的药物制剂。
                     背景技术
通过GABA-A受体起作用的γ-氨基丁酸(GABA)是脑的主要抑制性神经递质系统并在调节脑兴奋性方面发挥着重要的作用。GABA-A受体包括五种亚基。已经确定了组成抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体的不同蛋白亚基，并且其构成了α、β、γ和δ族，各组都存在一些亚型。受体的亚基组成，特别是其α-亚基含量决定了其药理学特性。许多药物与GABA-A受体不同亚基的结合部位相互作用，并且这些药物包括现代的催眠性药物(即苯并二氮杂类物质、以及较新的非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类物质，例如咪唑并吡啶类物质和cyclopyrrolones)、以及抗惊厥剂、麻醉剂和神经类固醇类物质(例如孕酮代谢产物pregnalone)。
已经根据对在脑的不同区域进行表达的包含不同α亚基的受体的亲合力不同对安眠药的受体亚型特异性进行了解释。因此，包括α1亚基的受体具有(I)型药理学并且以高亲和力与非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类物质唑吡坦和扎来普隆结合，而具有α2、α3或α5亚基的受体具有(II)型药理学并且以低亲合力与这些药物结合。(I)型和(II)型都结合地西泮和其它苯并二氮杂物质。相反，包含α4和α6亚基的受体对地西泮不敏感。受体亚基的配体选择性有助于其特性。部位-定向性的诱变已经表明苯并二氮杂类物质结合于α和γ亚基间的界面处的GABA-A受体表面上的裂口处。其它药物(氟马西尼、佐匹克隆、唑吡坦)也与α亚基结合，但是其与位于苯并二氮杂类物质结合的不同的结合区域中的氨基酸相互作用。
使用免疫化学和配体结合技术，已经表明GABA-A的亚基组成表现出一定程度的脑部位特异性。在脑中发现的主要GABA-A受体组成是α1β2γ2，其都在人染色体5上被编码。靶基因的破坏为由包含不同亚基的GABA-A受体所提供的生理学功能提供了线索。表明包含γ2的受体在维持适宜的中枢抑制中起着重要的作用，包含β3-的受体也是某些脑区域兴奋性的重要决定因素，而这些技术还没有确定包含α5-、α6-和γ3-的受体的明确作用。
GABA-A受体在一些临床病症中具有重要意义，所说病症包括失眠症、癫痫症、焦虑和酒精中毒；常用苯并二氮杂类物质来治疗焦虑，并且研究表明苯并二氮杂拮抗剂和反相激动剂(其在受体上诱导了与激动剂相反的作用)可用于酒精戒除的康复。
GABA-A受体调节剂(苯并二氮杂类物质和非苯并二氮杂类安眠药)最主要的用途是治疗失眠症，该症状被定义同时伴有白天痛苦或损害的至少三个晚上/星期开始和/或维持睡眠成问题。顽固性失眠症伴有一系列个体和社会后果，包括更高的医学和精神病学发病率、威胁生命的事故、生活质量降低、工作情况受损和旷工。失眠症与生活的健康相关质量、白天幸福感的消极结果有关，并且还具有经济上的意义。估计从丧失生产力和事故的意义上讲，失眠症的费用为每年$770-$920亿。
苯并二氮杂类物质在诱导睡眠(缩短睡眠潜伏期)和维持睡眠(增加总的睡眠时间)方面十分有效。但是，这些药物对第二天早晨从睡眠中醒来(宿醉作用)和白天的警惕性(精神运动性功能)具有有害作用。自从20世纪80年代晚期以来已经可以得到较新的非巴比妥类药物和非苯并二氮杂安眠剂(例如咪唑并吡啶类物质和cyclopyrrolones)并且已经提出用其作为供选择的策略。这些药物缩短了睡眠潜伏期并且在第二天不产生主要的“宿醉”作用。这些睡眠助剂可能的副作用包括镇静和精神运动性损伤、白天焦虑、进行性健忘症和认识缺损、失眠反弹、药物耐受性和依赖性。因为患者可能经历白天瞌睡，所以可能会损害工作情况并增加了事故风险，特别是增加了交通事故的风险。所有的苯并二氮杂类物质都通过破坏短期和长期记忆而对认识力具有不利影响。语义和图像记忆间或受到损害。从前使用的苯并二氮杂类物质伴有老年人(65岁和65岁以上)痴呆的风险显著增加。记忆丧失的程度与特定的物质和剂量有关。因此，在维持其催眠作用的同时降低这些物质的剂量可能对避免这些损害有益。
对这些药物形成依赖性也是让人担心的事。已经对催眠剂依赖性的分子机理进行了探究，其似乎涉及正常普遍的α1、β2和γ2亚基转录的下调，和相反的较罕有的亚基表达的上调。唑吡坦是一种表明可用于失眠症的短期(高至4星期)治疗的咪唑并吡啶物质，推荐剂量为成人10mg/天和老年人或患有肝损伤的患者5或10mg/天。用安眠药如佐匹克隆和唑吡坦进行长期治疗对GABA-A受体亚基表达产生更有限的改变。已经表明唑吡坦治疗患有失眠症的老年和成人患者的催眠功效可以与苯并二氮杂类物质氟硝西泮、氟西泮、硝西泮、替马西泮和三唑仑以及非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类催眠剂如佐匹克隆和曲唑酮的功效相提并论。
扎来普隆是N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；唑吡坦是N，N，6-三甲基-2-对-甲苯基(toyl)-咪唑并[1，2，-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2:1)；佐匹克隆是6-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪；曲唑酮是2-[3-{4-(间-氯苯基)-1-哌嗪基}丙基]-三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮单盐酸盐。
例如，因为其功效和其副作用，唑吡坦在全世界得到了认可，其比治疗失眠所用的苯并二氮杂类物质和巴比妥类药物更温和并且比这些物质的问题更少。当如所推荐的那样(10mg/天，＜1个月)或者在更长的时期内使用该药物时，在停用该药物后几乎不出现失眠反弹的迹象或戒断症状。开始，在高至6个月的持续时间的大量研究中没有有关唑吡坦的催眠作用形成耐受性的报道。尽管如此，使用唑吡坦也常常出现副作用(谵妄、幻觉)并且其可能具有显著的依赖性。在负责对产生依赖性的药物信息进行评论以对其国际管制需要进行评估的WHO Expert Committee最近的报道中，推荐对唑吡坦进行国际管制。因此，降低形成依赖性的风险是公共卫生的论题。
生理学和行为中的每日循环显然是活生物体的普遍特性。残留在脑视交叉上核(SCN)中的内部生物钟调节着包括睡眠--失眠在内的一系列复杂的节律。内源性钟的各周期比太阳的24-h日/夜循环慢或快(就人而言其通常＞24h)并且正常地是由24-h光暗循环产生的以与环境节律相匹配。光是重置该钟的时间的无所不在的信号。由SCN产生的一种重要的输出信号是在夜晚诱导松果体激素褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)的合成。褪黑激素直接受SCN调节，因此是昼夜节律钟时期的标记；但其还为包括SCN本身在内的各器官传递日历信息(暗的信号)。褪黑激素的移相作用在本质上与光的这些作用相反。因此，在晚上，在其内源性峰之前几小时给予褪黑激素可以有效地提前睡眠相延迟综合征患者的睡眠时间并且可以盲目的将睡眠觉醒周期调节至24小时，在这种情况中光疗法不适用。当被适当地定时时(即在主观的夜晚使用光和在内部钟的主观白天使用褪黑激素)，褪黑激素和光还可以缓解试图在白天睡觉的夜班工人的时差综合征和睡眠。
褪黑激素在睡眠的诱导和调节中起着重要的作用。在不会内源性产生褪黑激素的白天，或在由于老化疾病或使用某些药物(例如β肾上腺素能受体阻滞剂)而出现褪黑激素产生异常的患者的情况中，褪黑激素促进人睡眠的活性得到了最好的证明。已经报道在褪黑激素和苯并二氮杂介导的行为影响之间有许多药效学相互作用。已经发现苯并二氮杂治疗抑制了夜间血浆褪黑激素血浆浓度的升高并改变了其日-夜节律性；这种抑制可以干扰正常的睡眠-觉醒节律性并且另外补充褪黑激素可以帮助维持苯并二氮杂类安眠药的功效。因此，与安慰剂相比，给23位长期使用苯并二氮杂的老年失眠症患者使用缓释的褪黑激素(2mg)在睡眠的维持和总睡眠时间方面产生了显著的改变。
除重新补充内源性褪黑激素水平外，还报道了褪黑激素可以在维持其催眠活性的同时将苯并二氮杂类药物三唑仑的治疗剂量降低50％。这些结果可归功于诱导睡眠的褪黑激素和苯并二氮杂类物质的加成作用。更重要的是，褪黑激素的诱导睡眠、抗焦虑和抗惊厥性质不是由苯并二氮杂类物质的受体介导的，这是因为同时使用氟马西尼-一种苯并二氮杂-拮抗剂并不能阻断褪黑激素的作用。
褪黑激素在帮助戒断包括苯并二氮杂类物质在内的药物成瘾方面也很有帮助。当在通常伴有消极的情绪和行为的戒断尼古丁中使用褪黑激素时发现了褪黑激素在戒断成瘾性药物方面具有功效的强有力的证据。此外，给对苯并二氮杂成瘾的43岁的妇女使用褪黑激素可以快速终止苯并二氮杂治疗。在与安慰剂进行比较的情况下，用34名长期使用苯并二氮杂类物质的成年失眠志愿者(40-90岁)对同时使用缓释的褪黑激素(2mg/天)对停止苯并二氮杂的促进作用进行了评估。结果表明在递减期，在维持良好睡眠质量的同时缓释的褪黑激素有效促进了苯并二氮杂的终止；在递减期结束时，使用了褪黑激素的18名个体中有14名终止了苯并二氮杂的使用，而安慰剂组的16名患者中仅有4名患者停止了该药物的使用(p＝0.006)。缓释褪黑激素组中的睡眠质量得分显著较高(p＝0.04)。没有观察到严重的不良事件。已经对用褪黑激素来终止药物依赖性进行了描述，例如在EP 0724878 B1中进行了描述。
Suhner等人在Aviat.Space Environ.Med.72：638(2001)中报道对于时差综合征而言，唑吡坦10mg与正常释放的褪黑激素5mg共同给药的效力比单独使用唑吡坦的效力差并且比褪黑激素的耐受性差。该共同给药会造成各种副作用如恶心、呕吐、健忘症和达到无能力程度的梦游，从而表明唑吡坦和褪黑激素的共同给药在治疗诸如失眠症之类涉及生理节律的情况时可能不适于实际上的治疗应用。
但是，申请人出乎意料地发现，褪黑激素加强了非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药如唑吡坦对镇静以及对精神运动技能的作用。该相互作用并不是加成，并且其不是由于唑吡坦或褪黑激素血液浓度的药动学改变而产生的。更重要的是，该药效学相互作用是短暂的并且在2小时内消失，而两种药物在血液中的浓度仍然很高。
                     发明内容
因此，一方面，本发明提供了褪黑激素在制备可有效短期加强至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物的催眠作用的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其除至少一种载体、稀释剂、包衣或助剂外还包含：至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物，和可以有效地在短期内加强所说的至少一种化合物的催眠作用的数量和形式的褪黑激素。
该药物或药物制剂的特征更优选地为至少下面的一个特征：
(a)该安眠药是GABA-A受体调节剂；
(b)该安眠药是包括包含环氮的稠合环系的化合物；
(c)该药物或药物制剂包含至少一种载体、稀释剂、包衣或助剂；
(d)该药物或药物制剂是单位剂型；
(e)该药物或药物制剂包括至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物；
(f)该至少一种化合物是以如果在不存在褪黑激素的情况下进行给药时将是亚治疗量的数量存在于所说的药物或药物制剂中的；
(g)该药物或药物制剂适于褪黑激素的缓释。
                         定义
术语“短期加强”指的是在不高于约4小时、优选不高于约2小时并且特别优选在约1小时±25％的时期加强。
                   本发明的详细描述
本发明着重于褪黑激素和治疗量或亚治疗量的非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药联合应用从而有效促进入睡有困难的患者开始睡眠并同时降低记忆损伤、精神运动行为事故、以及随后的耐受性和依赖性风险的概念。
该药物或药物制剂优选地包括至少一种丙烯酸树脂并用于褪黑激素的缓释；理想地，其还用于所说至少一种化合物的常规释放。
在本文中，例如可以通过下面特征中的至少一种来实现缓释性，所说的特征即：
(a)改变褪黑激素的粒度；
(b)使用以不同的速率溶解于人体内的至少两种不同的包衣材料；和/或
(c)改变包衣材料的厚度从而将褪黑激素微粒用可以在人体内以不同速率溶解的不同厚度的包衣材料(包衣材料们)进行包衣。
至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物优选地包含一种稠合的双环系统，例如一种包含至少两个环氮原子的系统。
该类环系的实例有：
吡唑并[1，5-a]嘧啶骨架，例如安眠药扎来普隆；
咪唑并[1，2-a]吡啶骨架，例如安眠药唑吡坦；
吡咯并[3，4-b]吡嗪骨架，例如安眠药佐匹克隆；和
三唑并[4，3-a]吡啶骨架，例如安眠药曲唑酮。
将用下面的非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例1
方法.用16名志愿者(12名男性和4名女性)对褪黑激素(2mg缓释制剂)、唑吡坦(10mg)以及它们的组合的药动学进行了评估。所招募的个体的平均年龄为59.4岁(SD 3.2)，平均体重指数为25.5kg/m2(SD 2.3)，平均体重为75.8kg(SD 11.8)和平均身高为171.8cm(SD 7.7)。在一项随机双盲交叉研究中，在晚上给其服用一片安慰剂以建立基准，然后在晚上以随机的方式给其服用一片褪黑激素、唑吡坦、或组合剂量或安慰剂(仅一个晚上)，在这些治疗之间有一周的洗脱期。
在给予这些片剂后以预先选择的间隔由这些个体抽取血样。
结果.在表1中列出了单独给予和联合给予时两种药物时的药动学参数：
表1：当单独和联合给予时褪黑激素(缓释2mg)和唑吡坦(10mg)的药动学参数
所给予的药物 药动学参数 血清中的褪黑激素均值(SD) 血清中的唑吡坦均值(SD)
褪黑激素 曲线下面积 5.91(3.3)ng/ml
唑吡坦 曲线下面积 - 0.88(0.61)mcg/ml
褪黑激素+唑吡坦 曲线下面积 5.95(3.9)ng/ml 1.1(0.7)mcg/ml
褪黑激素 达到最大的时间 1.88(1.4)h
唑吡坦 达到最大的时间  1.8(1.2)h
褪黑激素+唑吡坦 达到最大的时间 2.13(1.3)h  2.0(1.1)h
褪黑激素 最大浓度 1.21(0.6)ng/ml
唑吡坦 最大浓度 -  0.22(0.11)mcg/ml
褪黑激素+唑吡坦 最大浓度 1.26(0.8)ng/ml  0.19(0.05)mcg/ml
与各药物相比，组合的所有P值都＞0.5(没有显著差异)。
结论.在将缓释褪黑激素和唑吡坦共同给药后，褪黑激素的吸收与只将缓释褪黑激素进行给药后的结果相似。在唑吡坦10mg单独给药后，唑吡坦的血浆浓度值可以与唑吡坦和缓释褪黑激素共同给药后的这些值相提并论。基于不存在药动学相互作用，所以与褪黑激素同时被给予时唑吡坦的功效应该没有差异。
实施例2
方法.用16名志愿者(12名男性和4名女性)对褪黑激素(2mg缓释制剂)、唑吡坦(10mg)、其组合和安慰剂对精神运动技能和驾驶行为进行了评估。所招募个体的平均年龄为59.4岁(SD 3.2)，平均体重指数为25.5kg/m2(SD 2.3)，平均体重为75.8kg(SD 11.8)和平均身高为171.8cm(SD 7.7)。
在一项随机双盲交叉研究中，在晚上给这些个体服用一片安慰剂以确立基准，然后以随机方式在晚上给其服用一片褪黑激素、唑吡坦、其组合、或安慰剂，各治疗之间有一周不进行治疗的时间。在进行片剂的给药后以预先选择的间隔对患者进行一组行为测试和驾驶技能测试。这些测试包括用于反应测试的精神运动工作、警觉性和协调性：ARCI 49，GroovedPegboard，Rivermead story，照片描述，简单反应时间，睡不着数数的任务，选择反应时间，延迟的图片识别，视觉跟踪，驾驶模拟器：公路驾驶和醒来-EEG。
结果.
认识药物研究试验：认为单独给药的缓释褪黑激素没有认识负作用或相反的不利作用。与安慰剂相比，使用唑吡坦时看到一些急性损伤，其在给药后12.5小时得到解决。只使用唑吡坦时发现的作用可以在注意力、情节性次级记忆和运动协调的测量中看到。当将缓释褪黑激素和唑吡坦共同给药时，在安慰剂比较中在1小时时进行的所有测量中都看到了损害，这些损害中的一些持续至4小时。在给药后1小时，共同给药产生的损害显著高于单独使用唑吡坦所产生的这些损害，因此，必需考虑协同作用。在4小时时，共同给药时看到的损害与此时单独使用唑吡坦时的作用相似。在给药后12.5和15小时，没有共同给药的两种化合物的任何作用的迹象。
ARCI49：对所有组而言，在给药后1小时都观察到欣快感(MBG得分)降低。给药后4小时时，与安慰剂相比，三个治疗组的这种作用更为显著。与安慰剂相比，对于三个治疗组而言，在给药后4小时期间观察到迟钝或智力迟钝(LSD得分)增加。与安慰剂相比，在唑吡坦10mg和缓释褪黑激素2mg+唑吡坦组中，在给药后的前4小时中，注意到十分显著的镇静作用(PCAG得分增加)。在组合组中，在给药后约1小时这种作用达到顶点，而在唑吡坦组中，这种作用逐渐增加并只能在给药后约4小时达到相同的最大值。对于缓释褪黑激素2mg组而言，在给药后4小时也观察到这种作用略有增加，但是与对照相比，这种作用并不显著。最后，与安慰剂相比，在唑吡坦10mg和缓释褪黑激素2mg+唑吡坦10mg组中也注意到了经验兴奋(BG得分)的相似降低。这种作用确证了所观测到的镇静作用。所有这些作用在第二天早晨(给药后12小时30分钟至15小时)都会完全过去。
Rivermead story：与对照和缓释褪黑激素2mg相比，对于两种记忆(立即和延迟)而言，唑吡坦10mg和缓释褪黑激素2mg+唑吡坦10mg降低了记忆效率。唑吡坦10mg+缓释褪黑激素2mg对立即恢复性能的干扰比只使用唑吡坦10mg更高，而在这两个治疗组中，对延迟记忆的损伤(遗忘作用)相当。在这两个治疗组中所观测到的遗忘作用主要与唑吡坦有关。实际上，对于瞬时记忆缓释褪黑激素2mg似乎加强了唑吡坦10mg对瞬时记忆而不是延迟记忆中的行为的作用。
Grooved Pegboard：在Grooved Pegboard测试中所观测到的结果表明，虽然精细的手动协调没有受到干扰，但是两只手对任务的执行变慢。实际上，对于两种情况(ipsi和contra lateral)而言，与基准和其它两个治疗组(安慰剂和缓释褪黑激素2mg)相比，在唑吡坦10mg组和缓释褪黑激素2mg+唑吡坦10mg组中，在给药后1和4小时，观测到持续时间显著增加。在联合治疗组中这种增加更为显著，这表明缓释褪黑激素2mg促进了唑吡坦10mg的作用。在给药后1小时出现主要的减缓作用，然后这种作用随着时间的流逝而降低。
驾驶模拟器：在所研究参数(绝对速度、速度限制的偏差和理想路线的偏差)的均值上没有观察到显著差异。但是，对于这些参数的标准偏差和冲撞数目而言，注意到具有显著差异。实际上，用唑吡坦10mg和唑吡坦10mg+缓释褪黑激素2mg给药后2小时时，绝对速度、速度限制的偏差和理想路线的偏差的标准偏差增加。对于绝对速率参数而言，这种作用在联合治疗组中更为显著。这些标准偏差增加表明驾驶不规则，不仅速度有起伏，而且道路控制方面也有起伏。与唑吡坦10mg组相比，在理想路线参数方面观测到的变化与将唑吡坦10mg和缓释褪黑激素2mg给药后2小时时计数到的碰撞数目增加相一致。到第二天早晨时，这种驾驶不规则行为消失，并且碰撞数与安慰剂组和缓释褪黑激素2mg治疗组相似。在给药后13小时，两种药物都没有干扰驾驶能力。
Wake EEG：在休息的情况中，与安慰剂相比，在α活性方面一直没有观测到较大差异。单独使用唑吡坦或使用唑吡坦+缓释褪黑激素时看到的α中的降低与唑吡坦的镇静潜能相一致。在驾驶情况中，与仅使用褪黑激素(而不是安慰剂)相比，在使用唑吡坦或唑吡坦+缓释褪黑激素的情况中α活性显著增加。与安慰剂相比，唑吡坦在前面的领导者(frontal lead)上具有增加的θ节律，其被解释为睡眠诱导作用的另一个信号。
在第2天，在眼睛闭合的情况下，仍然存在一些显示出警惕性降低的作用，其可能是由于休息。实际上，这些作用在进行驾驶或行为认识测试时的活动状态下被消除。
在这项研究中发生的最常见的治疗不利事件是瞌睡。唑吡坦和唑吡坦+缓释褪黑激素的瞌睡发生率相似，但是与只使用褪黑激素和使用安慰剂相比显然有所增加。同时服用缓释褪黑激素似乎加强了唑吡坦的中枢作用，这是因为进行联合治疗时不利事件的强度比只使用唑吡坦更严重；但是，仅使用缓释褪黑激素可以被很好地耐受。
结论.用缓释褪黑激素2mg进行治疗对行为、记忆和镇静的作用可以与使用安慰剂所观测到的这些作用的大多数参数相提并论。本研究清楚地证明缓释褪黑激素和唑吡坦之间存在短暂的药效学相互作用，特别是在共同给药后1小时时存在相互作用。这种作用在4小时时大大降低，虽然两种药物在血浆中的浓度仍然很高，并且在12.5和15小时完全消失。
当与褪黑激素缓释2mg联用时，特别是在给药后1小时，用唑吡坦观察到的对情绪、技能和认识性的损伤被加强。应当注意的是，这些相互作用在临床上可能很重要，这是因为其使得可以短期加强唑吡坦亚临床剂量的作用，特别是在给药后第一个小时期间当其对睡眠诱导有利时获得加强，并且由于随后的非加强性，其还可以降低由唑吡坦引起的另外的损伤的风险。
在其给药后第一个小时中，唑吡坦治疗使得驾驶技能和记忆工作显著变差，而褪黑激素的作用与安慰剂治疗的作用并没有差异。这些研究表明，如果白天的警惕性没有得到改善，则患者所报告的睡眠质量的改善(如在唑吡坦的情况中)并不一定表明有助于增强睡眠的恢复。
应当注意的是缓释褪黑激素制剂在一方面尤其令人感兴趣，因为已经证明其改善了55岁和55以上的失眠患者的睡眠质量，并同时改善了随后接下来的白天的警惕性。但是，患者并不认为睡眠开始得到的改善是由于褪黑素并且认为该方面是由唑吡坦来很好地提供的。这些事实对于涉及具有更好的安全性/功效性的新安眠药治疗而言很重要。
本发明考虑将褪黑激素和所确定的安眠药(如唑吡坦)共同给药。本发明目的在于改善临床结果，术语“共同给药”可以通过将褪黑激素和安眠药的独立剂型进行给药来进行，或者可以通过将一种组合剂型进行给药来进行。制备组合剂型的一个说明性实例如下。但是，应当意识到，可以用其它已知的方法来制备组合剂型，例如，可以用US 6,174,873 B1中所描述的方法来进行制备，其整个内容在这里被引入作为参考。
实施例3
在本实施例中，制备了一种双层片，其对于褪黑激素(内芯)而言为缓释，但是对于安眠药(例如唑吡坦)(外层)而言为常规释放。因为外层直接溶解于肠系统中，所以所产生的唑吡坦的性质将与实施例1中所给出的相似，而因为片芯将逐渐溶解，所以在血中所产生的褪黑激素的性质也将与实施例1的性质相似。
方法.首先通过将下面的成分，即，重量比为约2∶1∶2.5的褪黑激素(2mg/片)、Eudragit RSPO丙烯酸树脂载体(Rohm Pharma)、乳糖和磷酸氢钙进行混合并用2.5吨的力将混合物在7mm的冲压机中进行压片来制备缓释道褪黑激素片芯。
然后，通过以每1克固体6ml水将重量比约为10∶2∶5丙烯酸树脂(Eudragit RD 100)、聚山梨醇酯80和滑石粉以及唑吡坦酒石酸盐(5mg/片)进行混悬来制备水性包衣喷雾混悬液。然后用该混悬液对片芯进行喷雾以获得2mm的干包衣厚度，从而形成一种包衣片。
虽然应当根据医生的指导来进行给药，但是目前认为在就寝前2小时服用2片该类片剂是合适的。
缓释褪黑激素本身对睡眠具有作用。正如申请人最近在有关用褪黑激素来改善睡眠质量的专利中所描述的那样，这一点通过恢复性睡眠的改善(主观睡眠质量的改善和随后的白天警惕性的改善)得到了证明，并且其在这里以实施例4、5的形式被给出，用缓释制剂时发现将皮质醇峰向早晨推迟了数小时，而使用常规释放的制剂时并没有发现这种现象(实施例6)。这种作用可能是恢复性睡眠提高的原因。
实施例4
方法.在一项随机双盲的两个平行组研究中，对褪黑激素的缓释制剂对40名老年原发性失眠症患者(76岁)(SD 8)睡眠数量和质量的作用进行了研究。每个晚上给这些患者使用褪黑激素(2mg缓释制剂)或安慰剂，治疗3周。在治疗的最后两天整晚都用多功能睡眠记录仪进行记录以对睡眠的数量进行测量。在实验室中，在每天早晨睡醒后，所有的患者都进行一组精神运动测试以对白天的警惕性进行评估。此外，患者每天用日记记录其所认为的前一晚上的睡眠质量。
结果.结果表明与安眠药的作用相似，褪黑激素对睡眠开始具有有益作用。与这种表观上的催眠作用相反，褪黑激素组的精神运动技能显著高于用安慰剂进行治疗的组：在治疗结束时观察到对于临界闪烁融合试验(Critical Flicker fusion test)和褪黑激素对安慰剂下的总反应时间而言具有显著的治疗作用。
结论.因此，这些结果第一次表明褪黑激素的催眠作用(缩短睡眠潜伏期)与原发性失眠症患者白天警觉性增强有关，这表明这些患者的睡眠恢复值增加。当使用安眠药时，睡眠潜伏期的缩短和睡眠质量的改善伴有早晨精神运动技能受损，或最多不显著变坏。没有安眠药表现出可以增加白天的警觉性。令人吃惊地是，在其日记中，患者并没有对使用褪黑激素比安慰剂更容易入睡进行评价。实际上，患者判断其睡眠质量是被褪黑激素而不是安慰剂治疗改变的。因此，睡眠的恢复值可能与所意识到的睡眠质量的改善有关。
实施例5
方法.在一项随机双盲的两个平行组研究中，对褪黑激素的缓释制剂对170名老年原发性失眠症患者(68.5岁)(SD 8.3)主观评估的睡眠质量和白天警惕性的作用进行了评估。将这些个体用安慰剂治疗2周以确立基准特性，然后用褪黑激素(每晚2mg缓释制剂)或安慰剂对其治疗3周。在基准和治疗期间的最后三天，要求患者对其前一晚的睡眠质量和其在早晨的感觉进行评估。有关睡眠质量的提问是“你觉得使用药物与不使用药物相比(您通常的)您的睡眠质量如何？”患者在一根具有两个端点的100mm、无开口的水平线上标记出其所认知的睡眠质量。左端点被标为“比通常休息更不充分”，右端点被标记为“比通常休息得更好”。有关醒来状态的提问是“您现在感觉如何？”患者在一根具有两个端点的100mm、无开口的水平线上标记出其所认知的醒来状态的水平。左端点被标为“累”，右端点被标为“警觉”。测量患者的标记离右端点的mm数。(因此，值的下降表示睡眠更好或感觉更为不累的状态)。计算三个晚上的平均距离。
结果.发现与安慰剂相比，用缓释褪黑激素既显著改善了睡眠质量又显著改善了白天的警惕性(表2)，这表明在休息睡眠的改善和早晨感到更不疲劳之间有联系。
表2：缓释褪黑激素和安慰剂对原发性失眠症患者主观评估的睡眠质量和白天警惕性的影响。
反应 褪黑激素，mm均值的改变(SE) 安慰剂，mm均值的改变(SE)
所认知的睡眠质量的改变 -24.3(2.6)* -17.6(2.1)
所认知的白天警惕性的改变 -16.8(2.7)* -6.6(2.0)
*与安慰剂组的差异性显著(p＜0.05)
结论.这些结果表明褪黑激素增强了这些原发性失眠症患者睡眠的恢复值。
实施例6
方法.以双盲、安慰剂对照交叉的方式进行下面的实验。各患者都使用三种片剂(安慰剂、常规释放片和缓释片)，但是次序随机并且患者或工作人员不知道该次序。
结果.给8名患有失眠症的健康老年人每天一次地在10PM使用缓释制剂(SR-Mf)形式的褪黑激素(2mg)，结果显著增加了其睡眠效率但没有增加睡眠潜伏期。(睡眠效率是得自上床总时间的睡着所花时间的数量；睡眠潜伏期是从第一次熄灯到睡着所用的时间)。另一方面，与相同个体的安慰剂治疗相比，用常规释放制剂(RM)形式的褪黑素对相同的个体进行治疗并没有改善睡眠效率，但是缩短了睡眠潜伏期。这些结果可以用褪黑激素在血中的半衰期短来进行解释。即，缓释制剂在长期内产生的血液激素水平较低，因此，其起效可能缓慢，但是在晚上可以持续相当长的时间。
通过在24小时内以2小时的间隔对激素的尿排泄进行监测来对这些患者的皮质醇水平进行评估。在安慰剂治疗组，正如已知40岁以上的患者会表现出来的那样，患者表现出的皮质醇节律为在8:36AM达到其顶峰，然后皮质醇下降。在对照组中，皮质醇在尿中的24小时平均排泄率/小时(其接近血液浓度)为3.2微克/小时。该节律的振幅(即24h均值与最大或最小排泄率的最大偏差)为1.8mg/小时。
在用常规释放的褪黑激素治疗1周后，所排泄的皮质醇的总量降低。24小时平均排泄率降至2.5mg/小时，振幅降至1.0mg/小时。此外，达峰时间略微后移位，其出现在8:27AM。在使用常规释放的褪黑激素后皮质醇节律的预期与Terzolo等人，J.Pineal Research，1990，9：113-124所观测的结果相符。但是，Terzolo没有观察到24小时平均水平和皮质醇节律振幅的降低。
在用缓释褪黑激素治疗1周后，发现与常规褪黑激素相似，皮质醇的分泌(24小时平均速率为2.5mg/小时)和振幅1.2mg/小时(与常规释放时一样)减少，但是在该日的峰被显著推后，其出现于12:06PM。因此，不是相同或略微提前，通过使用缓释褪黑激素而延迟了该峰。在用缓释制剂治疗1个月后，在这些患者中也发现了相同的皮质醇性质(24小时平均排泄为2.5mg/小时，振幅为1.0mg/小时，峰时间为12:08小时)。
结论.这些结果表明机体对褪黑激素的反应并不明显：机体读取褪黑激素并不恰好就是其在一段时间存在的真实反应。有趣的是，对于年龄小于40岁的人而言，已知与年纪较大的个体相比知皮质醇节律也被延迟。因此，在用缓释褪黑激素进行治疗后，在老年人中所产生的皮质醇曲线与年纪较轻的人的相似。
讨论.已经证明人的皮质醇和睡眠质量之间具有相反的关系，即当睡眠质量和数量下降时，肾上腺激素皮质醇的水平增加。注意到皮质醇是一种应激激素，其在晚上的水平高可以防止恢复睡眠。本实验表明使用常规释放的褪黑激素可以降低皮质醇的产生，但是使用缓释褪黑激素既可以降低皮质醇水平，又可以延迟其峰，因此，其可以改善黎明数小时期间的睡眠。
在使用用于本发明目的的所确定的安眠药(如唑吡坦)的情况中，重要的是药物消除将很迅速并且在早晨将没有药物残留。因为该药物仅对睡眠的开始起作用，所以在第一个小时内增加其作用从而用较低的剂量获得最大的功效并避免其在晚上稍后一些时候的有害作用是很有用的。当与例如唑吡坦共同给药时，可以维持褪黑激素的固有作用。因此，褪黑激素和唑吡坦的组合将可以改善个人的睡眠潜伏期(其只使用褪黑激素时没有被感觉到)，并同时避免了唑吡坦在晚上稍后一些时候的不良作用(对记忆和协调性)。
实施例7
方法.用5名年龄为55岁或55岁以上的原发性失眠症患者对褪黑激素缓释制剂对主观评估的睡眠质量和白天警惕性的影响进行了研究，这些患者已经每天晚服用10mg唑吡坦。将这些个体用安慰剂治疗2周以确立基准特性，然后用褪黑激素(每晚2mg缓释制剂)治疗3周。在基准和治疗期间的最后三天，要求患者对其前一晚的睡眠质量进行评估。有关睡眠质量的提问是“你觉得使用药物与不使用药物相比(您通常的)您的睡眠质量如何？”患者在一根具有两个端点的100mm、无开口的水平线上标记出其所认知的睡眠质量。左端点被标为“比通常休息更不充分”，右端点被标记为“比通常休息得更好”。测量患者的标记离右端点的mm数。(因此，值的下降表示睡眠更好或感觉更为不累的状态)。计算三个晚上的平均距离。将反应定义为3个晚上对100mm目测模拟刻度有10mm的平均改善。
结果.发现服用唑吡坦的5名患者中有3名对使用褪黑激素进行的共同治疗有反应(60％)。该值与用没有同时服用唑吡坦的患者进行的平行研究所得的结果相一致。
结论.在用褪黑激素进行共同治疗时睡眠质量的改善可能是归功于褪黑激素而不是唑吡坦，这是因为一些患者在基准时已经服用了唑吡坦。此外，在给药后第一小时两种药物的协同作用特别明显，并且不影响整晚的睡眠质量。此外，这些数据还表明当与唑吡坦同时被给予时，褪黑激素的临床功效(协同期后的功效)被维持。
讨论.因为已知唑吡坦不会改变内源性褪黑激素的性质，并且褪黑激素不与苯并二氮杂受体结合，所以本发明的加强(或协同)显然既不是由于唑吡坦补充了褪黑激素的不足，又不是由于两种物质结合于相同的受体。
虽然已经在上文对本发明的特定实施方案进行了描述，但应当意识到，本发明的范围并不受其限制，本领域技术人员还可以对其进行许多改变和修改。在这里没有对其进行详细说明的该类变化和修改被认为是本发明显而易见的等同物。例如，认为基本可以充当褪黑激素在人体的功能的褪黑激素的结构类似物显然是褪黑激素的化学等同物。根据下面的权利要求可以更好地理解本发明的基本概念、主旨和范围。

Claims (28)

1.褪黑激素在制备可以有效短期加强至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物的催眠作用的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征还在于至少下面的一个特征：
(a)所说的安眠药是GABA-A受体调节剂；
(b)所说的安眠药是包括包含环氮的稠合环系的化合物；
(c)所说的药物包含至少一种载体、稀释剂、包衣或助剂；
(d)所说的药物是单位剂型；
(e)所说的药物包括至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物；
(f)所说的至少一种化合物存在于所说的药物中并且是以在不存在褪黑激素的情况下被给药时将是亚治疗量的量存在的；
(g)所说的药物适于褪黑激素的缓释。
3.如权利要求2所述的用途，其中所说的药物包括至少一种丙烯酸树脂并且适于褪黑激素的缓释。
4.如权利要求3所述的用途，其中所说的药物还适于所说至少一种化合物的常规释放。
5.如权利要求1至4中任意一项权利要求所述的用途，其中所说的至少一种化合物包含一个稠合的双环环系。
6.如权利要求5所述的用途，其中所说的稠合的双环环系包括至少两个环氮原子。
7.如权利要求6所述的用途，其中所说的双环环系包含吡唑并[1，5-a]嘧啶骨架。
8.如权利要求7所述的用途，其中所说的至少一种化合物包含扎来普隆。
9.如权利要求6所述的用途，其中所说的双环环系包含咪唑并[1，2-a]吡啶骨架。
10.如权利要求9所述的用途，其中所说的至少一种安眠药包括唑吡坦。
11.如权利要求6所述的用途，其中所说的双环环系包含吡咯并[3，4-b]吡嗪骨架。
12.如权利要求11所述的用途，其中所说的至少一种安眠药包括佐匹克隆。
13.如权利要求6所述的用途，其中所说的双环环系包含三唑并[4，3-a]吡啶骨架。
14.如权利要求13所述的用途，其中所说的至少一种安眠药包括曲唑酮。
15.一种药物制剂，该药物制剂除载体、稀释剂、包衣或助剂外还包含：
至少一种选自非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药的化合物，和用于短期加强所说的至少一种化合物的催眠作用的数量和形式的褪黑激素。
16.如权利要求15所述的药物制剂，其特征还在于至少一个下面的特征：
(a)所说的安眠药是GABA-A受体调节剂；
(b)所说的安眠药包括包含环氮的稠合环系的化合物；
(c)所说的制剂是单位剂型；
(d)所说的至少一种化合物以如果在不存在褪黑激素的情况下进行给药时将是亚治疗量的数量存在于所说的制剂中；
(e)所说的制剂适于褪黑激素和所说的至少一种化合物的缓释。
17.如权利要求16所述的药物制剂，其包括至少一种丙烯酸树脂并适于褪黑激素的缓释。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其还适于所说至少一种化合物的常规释放。
19.如权利要求15至18中任意一项所述的药物制剂，其中所说的非巴比妥类药物和非苯并二氮杂类安眠药包括其中所说的稠合环系是一种双环环系的化合物。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其中所说的双环环系包括至少两个环氮原子。
21.如权利要求20所述的药物制剂，其中所说的双环环系包含吡唑并[1，5-a]嘧啶骨架。
22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所说的至少一种安眠药包括扎来普隆。
23.如权利要求20所述的药物制剂，其中所说的双环环系包含咪唑并[1，2-a]吡啶骨架。
24.如权利要求23所述的药物制剂，其中所说的至少一种安眠药包括唑吡坦。
25.如权利要求20所述的药物制剂，其中所说的双环环系包含吡咯并[3，4-b]吡嗪骨架。
26.如权利要求25所述的药物制剂，其中所说的至少一种安眠药包括佐匹克隆。
27.如权利要求20所述的药物制剂，其中所说的双环环系包含三唑并[4，3-a]吡啶骨架。
28.如权利要求27所述的药物制剂，其中所说的至少一种安眠药包括曲唑酮。
CNB038075644A 2002-04-08 2003-03-20 包含褪黑激素的药物制剂 Expired - Lifetime CN100386070C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL149377 2002-04-08
IL149377A IL149377A (en) 2002-04-28 2002-04-28 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1646098A true CN1646098A (zh) 2005-07-27
CN100386070C CN100386070C (zh) 2008-05-07

Family

ID=29227410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038075644A Expired - Lifetime CN100386070C (zh) 2002-04-08 2003-03-20 包含褪黑激素的药物制剂

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20050175692A1 (zh)
EP (1) EP1494650B1 (zh)
JP (1) JP2005527583A (zh)
KR (1) KR101000624B1 (zh)
CN (1) CN100386070C (zh)
AR (1) AR039232A1 (zh)
AT (1) ATE507831T1 (zh)
AU (1) AU2003227304B2 (zh)
BR (1) BR0308762A (zh)
CA (1) CA2477516C (zh)
DE (1) DE60336999D1 (zh)
DK (1) DK1494650T3 (zh)
EA (1) EA007954B1 (zh)
ES (1) ES2366116T3 (zh)
GT (1) GT200300064A (zh)
HN (1) HN2003000115A (zh)
IL (1) IL149377A (zh)
IS (1) IS2858B (zh)
MX (1) MXPA04009893A (zh)
NO (1) NO332525B1 (zh)
NZ (1) NZ536298A (zh)
PE (1) PE20040161A1 (zh)
PL (1) PL209922B1 (zh)
PT (1) PT1494650E (zh)
TW (1) TW200305404A (zh)
UA (1) UA86924C2 (zh)
UY (1) UY27753A1 (zh)
WO (1) WO2003086352A1 (zh)
ZA (1) ZA200407563B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299680C (zh) * 2005-08-29 2007-02-14 陈彦方 一种治疗失眠的黑白制剂
CN102018681A (zh) * 2010-12-10 2011-04-20 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用
CN103813791A (zh) * 2011-09-16 2014-05-21 达留斯·拉苏利安 褪黑素的新用途
CN109922795A (zh) * 2016-10-31 2019-06-21 纽里姆药物有限公司 褪黑素小片剂及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2551637A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
TW200626137A (en) * 2004-12-13 2006-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
US20060198872A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-07 Chioma Ikonte Plant based dietary supplement for improving the duration and quality of sleep
KR20070070307A (ko) * 2005-08-24 2007-07-04 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 수면 개선 의약 조성물
AR056076A1 (es) * 2005-09-20 2007-09-19 Takeda Pharmaceutical Agente profilactico o terapeutico para el desorden de sueno
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US9532952B2 (en) * 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US10849856B2 (en) 2016-10-31 2020-12-01 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
CN109364031A (zh) * 2018-10-07 2019-02-22 威海贯标信息科技有限公司 一种盐酸曲唑酮片剂组合物
US20230045118A1 (en) * 2020-01-17 2023-02-09 Societe Des Produits Nestle S.A. Dosage form with sustained release melatonin pellets

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600723A (en) * 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
US5707652A (en) * 1990-12-04 1998-01-13 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm phase disorders
IT1251544B (it) * 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
FR2718020B1 (fr) * 1994-04-01 1996-05-31 Biotec Centre Sa Composition galénique mucoadhésive hétérofonctionnelle.
EE03384B1 (et) * 1995-02-01 2001-04-16 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Melatoniini kasutamine ravimi tootmiseks
EP0885210B2 (en) * 1996-03-08 2008-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricylic compounds having binding affinity for melatonin receptors, their production and use
WO1997037670A1 (en) * 1996-04-10 1997-10-16 Chronorx, Llc Unit dosage forms, containing magnesium, vitamin c, vitamin e, folate and selenium, for treatment of vasoconstriction and related conditions
JP2000514455A (ja) * 1996-07-17 2000-10-31 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変
CN1206996C (zh) * 1998-06-09 2005-06-22 武田药品工业株式会社 用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物
CN1131030C (zh) * 1999-03-18 2003-12-17 胡秀云 一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物
CN1561990A (zh) * 1999-03-22 2005-01-12 免疫力药品有限公司 治疗免疫疾病
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299680C (zh) * 2005-08-29 2007-02-14 陈彦方 一种治疗失眠的黑白制剂
CN102018681A (zh) * 2010-12-10 2011-04-20 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用
CN103813791A (zh) * 2011-09-16 2014-05-21 达留斯·拉苏利安 褪黑素的新用途
US10179122B2 (en) 2011-09-16 2019-01-15 Darius Rassoulian Use of melatonin
CN109922795A (zh) * 2016-10-31 2019-06-21 纽里姆药物有限公司 褪黑素小片剂及其制备方法
CN109922795B (zh) * 2016-10-31 2021-10-08 纽里姆药物有限公司 褪黑素小片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200407563B (en) 2005-11-30
BR0308762A (pt) 2005-01-11
HN2003000115A (es) 2004-04-20
KR20040101406A (ko) 2004-12-02
NO332525B1 (no) 2012-10-08
DK1494650T3 (da) 2011-08-08
GT200300064A (es) 2003-11-26
NZ536298A (en) 2008-09-26
PL372867A1 (en) 2005-08-08
PE20040161A1 (es) 2004-03-22
PT1494650E (pt) 2011-08-18
EP1494650A4 (en) 2006-07-12
AU2003227304A1 (en) 2003-10-27
WO2003086352A1 (en) 2003-10-23
CN100386070C (zh) 2008-05-07
AU2003227304A2 (en) 2005-04-14
KR101000624B1 (ko) 2010-12-10
IL149377A0 (en) 2009-02-11
ES2366116T3 (es) 2011-10-17
PL209922B1 (pl) 2011-11-30
CA2477516A1 (en) 2003-10-23
IS2858B (is) 2013-12-15
UA86924C2 (ru) 2009-06-10
EP1494650B1 (en) 2011-05-04
HK1075616A1 (zh) 2005-12-23
AU2003227304B2 (en) 2007-12-06
DE60336999D1 (de) 2011-06-16
ATE507831T1 (de) 2011-05-15
NO20043576L (no) 2004-12-22
US20050175692A1 (en) 2005-08-11
UY27753A1 (es) 2003-05-30
CA2477516C (en) 2012-12-11
MXPA04009893A (es) 2005-06-17
IS7492A (is) 2004-10-07
AR039232A1 (es) 2005-02-09
JP2005527583A (ja) 2005-09-15
EA200401331A1 (ru) 2005-04-28
EP1494650A1 (en) 2005-01-12
IL149377A (en) 2012-10-31
TW200305404A (en) 2003-11-01
EA007954B1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5646126B2 (ja) 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法
US8877755B2 (en) Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality
CN100386070C (zh) 包含褪黑激素的药物制剂
US20250302771A1 (en) Treatment of opioid use disorder, opioid withdrawal symptoms and chronic pain
JP2007517040A (ja) 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法
CN1527711A (zh) 用于药物治疗成瘾性物质或麻醉剂成瘾的活性成分组合物
CN1083263C (zh) 褪黑激素在治疗药物成瘾之患者中的应用
BR112019010077A2 (pt) terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína
HK1075616B (zh) 包含褪黑激素的药物制剂
FUNCTIONING SLEEP MORE!
HK1088839A (zh) N-脫甲基氯氮平在治療人神經精神疾病中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1075616

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1075616

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080507

CX01 Expiry of patent term