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CN1522248A - 新型丁二烯衍生物,制备它的方法及合成它的中间体 - Google Patents

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CN1522248A
CN1522248A CNA028133749A CN02813374A CN1522248A CN 1522248 A CN1522248 A CN 1522248A CN A028133749 A CNA028133749 A CN A028133749A CN 02813374 A CN02813374 A CN 02813374A CN 1522248 A CN1522248 A CN 1522248A
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CN
China
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lower alkyl
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alkyl group
compound
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CNA028133749A
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大谷章雄
弘
大菊钢
山田泰弘
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

一种对PAI－1有优异的抑制活性的丁二烯衍生物，该化合物由通式[I]表示：其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R4是氢原子或低级烷基，R5是低级烷基，或者其药用的盐，一种制备其的方法及其中间体。

Description

新型丁二烯衍生物，制备它的方法及合成它的中间体
技术领域
本发明涉及一种新型丁二烯衍生物，制备它的方法及合成它的中间体。
技术背景
血纤维蛋白溶解作用(血纤维蛋白溶解系统)在活体中的血栓溶解，组织破坏和修复，细胞迁移等活动中起到重要作用。当血纤维蛋白溶酶原被纤溶酶原激活物(PA)转化为纤溶酶时，血纤维蛋白溶解作用被激活。I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)在初始阶段控制血纤维蛋白溶解作用，据分析参与了多种病理，例如血栓形成、糖尿病、动脉硬化等的形成和发展。因此，能够抑制PAI-1产生的化合物可用于血栓形成、糖尿病并发症、动脉硬化等的治疗或预防。
另一方面，EP-A-563798公开了(1E，3E)-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酰基]-4-苯基丁二烯等作为抗血栓(形成)剂；但是，该专利没有明确公开在丁二烯3-位的氨基甲酰基上含2-低级烷基-吡啶基取代基的化合物，而且，也没有记载在丁二烯1-位的苯环上含羧基的化合物。此外，EP-A-563798中公开的化合物在生物利用度和稳定性方面还可以进一步改善。
WO97/36864公开了(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-丁二烯，(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亚甲基二氧苯基)丁二烯等；但是，该专利没有明确公开在丁二烯1-位的苯环上含羧基的化合物或者在丁二烯3-位的氨基甲酰基上含2-低级烷基-吡啶基取代基的化合物，而这些化合物将在专利申请中公开。
发明内容
本发明提供了一种新型丁二烯衍生物，制备它的方法及其中间体，该丁二烯衍生物作为药物是高度安全的。
发明者经过深入细致研究，已发现一种新型丁二烯衍生物，其中1)丁二烯骨架具有(1Z，3E)立体结构；2)结合在丁二烯骨架1-位上的苯环含羧基；3)结合在丁二烯骨架3-位的氨基甲酰基被2-低级烷基-吡啶基取代，该丁二烯衍生物抑制PAI-1的产生，而且还有诸如抗血栓形成活性的有益活性，并且具有优异的生物利用度、稳定性、低毒性等，从而最终完成了本发明。
因此，本发明提供了一种通式[I]的新型丁二烯衍生物：
Figure A0281337400061
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R4是氢原子或低级烷基，而R5是低级烷基，或者其可药用的盐，或者制备其的方法。
优选实施方案的详细描述
上述通式[I]代表的本发明化合物中，优选其中R1是氢原子，R2是甲基，R3是甲氧基，R4是甲基，R5是甲基的那些化合物。
通式[I]化合物中，更优选的化合物是(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧苯基)丁二烯或其药用盐。
此外，本化合物[I]的合成中间体--通式[II]的羧酸化合物：
Figure A0281337400071
其中R40是低级烷基，其余符号含义如上面所定义的，或者其盐也是新颖的。
当本发明的化合物[I]或其合成中间体[II]在取代基R1、R2、R3、R4、R40和/或R5中有不对称碳原子时，它可以以由于不对称碳原子导致的复合立体异构体(plural stereoisomers)(非对映异构体，对映体)任何一种形式存在，本发明同样包括这些立体异构体的任何一种或者其混合物。
本发明丁二烯衍生物[I]及其药用盐对PAI-1的产生具有优异的抑制活性，因而被预期可用于如下疾病的预防或治疗：心肌梗死，心房纤颤中的房内血栓，诸如动脉粥样硬化的动脉硬化症，心绞痛，中风，肺梗塞，深部静脉血栓症(DVT)，弥漫性血管内凝血综合症(DIC)，糖尿病并发症，经皮经管冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronaryangioplasty)(PTCA)后的再狭窄，诸如矫形手术或腹部外科手术的高风险手术后的静脉栓塞，急性冠状动脉症状(不稳定绞痛，非Q波心肌梗死)，癌症患者的静脉血栓，心房纤颤引起的脑栓塞，造血干细胞移植后的肝静脉阻塞，肺纤维化，腹膜透析病人的腹膜硬化，脓毒性休克，器官(肾等)移植后的排斥反应，癌转移等。本发明的化合物[I]及其药用盐还具有抗炎作用。此外，本发明化合物[I]表现出优异的生物利用度和稳定性。另外，本发明的化合物[I]被用作药物时，特征性地显示出低毒性和高安全性。其优势特征在毒性方面特别显著，在肝微粒体P450的抑制测试中表现出极低的抑制作用(毒性)。考虑到对染色体的毒性作用，本发明的化合物也是有利的。
本发明的化合物[I]在临床上可以采用游离形式或者其药用盐的形式。化合物[I]的药用盐包括无机酸盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴酸盐，或者有机酸盐，例如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当化合物[I]含诸如羧基的取代基时，药用盐的实例包括和碱形成的盐(例如碱金属盐，如钠盐，钾盐，或者碱土金属盐，如钙盐)。
本化合物[I]或其盐包括分子内盐，也包括其加成盐，以及其溶剂合物或水合物。
本化合物[I]或其药用盐可以口服，或者肠胃外给药，并可以制成常规的药物制剂，例如片剂，颗粒，胶囊，粉末，注射剂或吸入剂。
本发明化合物[I]或其药用盐的剂量可以根据给药途径以及患者的年龄、体重和疾病而改变。例如，注射剂的剂量通常可以是约0.01～10mg/kg/天，优选约0.05～5mg/kg/天，而口服给药的剂量通常可以是约0.1～100mg/kg/天，优选约0.5～50mg/kg/天。
实施本发明的最佳方式
<丁二烯衍生物的制备>
依照本发明，可以用如下的方法A～C来制备本发明的丁二烯衍生物，尽管本发明不局限于这些方法。
[方法A]
本化合物[I]中，R4是低级烷基的化合物，即通式[I-a]的丁二烯衍生物：
其中R40是低级烷基，其他符号含义同上，该化合物的制备方法如下：
将通式[II]的羧酸化合物：
其中每个符号含义同上，或者该羧酸化合物的盐或其活性衍生物(例如酸性卤化物，混合酸酐等)和通式[III]的胺化合物或者其盐反应：
其中每个符号含义同上。
羧酸化合物[II]和胺化合物[III]间的反应可以在溶剂中、存在或不存在缩合剂、碱和活化剂的情况下进行。缩合剂的实例包括：例如，二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)，二苯基磷酰基-叠氮化物(DPPA)，羰基二咪唑(CDI)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，二异丙基碳二亚胺(DIPCI)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(PyBOP)等。活化剂包括：例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)，羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，羟基苯邻二甲酰亚胺(HOPht)，五氟苯酚(Pfp-OH)等。碱包括：例如，三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。
当反应是在作为羧酸化合物[II]活性衍生物的酸性卤化物和化合物[III]间进行时，首先用常规的卤化剂(例如亚硫酰氯，草酰氯，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷等)将羧酸化合物[II]转化成酸性卤化物，然后让所得的酸性卤化物和胺[III]在溶剂中、存在或不存在碱的条件下反应。碱包括：例如，三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4.0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
当反应是在作为羧酸化合物[II]活性衍生物的混合酸酐和化合物[III]间进行时，首先将羧酸化合物[II]和酸性卤化物衍生物，如氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)、磺酰卤化物衍生物(例如甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯)或类似物在碱(例如三乙胺、吡啶)存在下反应以使其转化成混合酸酐，将所得的混合酸酐和胺[III]在溶剂中、存在或不存在碱的条件下反应。碱包括：例如，三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4.0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
只要对反应没有副作用，可以在上述反应中使用任何溶剂，溶剂实例包括：二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯及其混合物。
[方法B]
在本化合物[I]中，R1是氢原子的化合物，即通式[I-c]的丁二烯衍生物：
Figure A0281337400101
其中每个符号含义同上，该化合物可以通过将通式[I-b]的化合物：
Figure A0281337400102
其中R10是低级烷基，其余符号含义同上，或者其盐用酸或碱处理而制备。
该反应可以在酸或碱存在下在溶剂中进行。只要对反应没有副作用，可以使用任何溶剂，溶剂实例包括：氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，甲醇，乙醇，水，及其混合物。酸包括：例如，盐酸，硫酸，三氟乙酸，HCl-二噁烷，HCI-甲醇，对甲苯磺酸，甲磺酸等。碱包括：例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等。
[方法C]
在本化合物[I]中，R4是氢原子的化合物，即通式[I-d]的丁二烯衍生物：
其中每个符号含义同上，该化合物可以通过将通式[I-b]的化合物：
Figure A0281337400112
其中每个符号含义同上，或者其盐用酸或碱处理而制备。
该反应可以在酸或碱存在下在溶剂中进行。只要对反应没有副作用，可以使用任何溶剂，上述的可用于[方法B]的溶剂也可用于该反应。
而且，也可以使用上述[方法B]中所述的酸或碱。
<起始化合物[II]的制备方法>
起始化合物[II]可以采用，例如如下的反应流程来制备：
Figure A0281337400121
其中每个符号含义同上。
从化合物[IV]和化合物[V]制备化合物[VI]的反应可以在普通的斯滔布(Stobbe)反应条件下进行，即：在存在碱的溶剂中进行。只要对反应没有副作用，可以使用任何溶剂，溶剂实例包括：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃等。碱包括：例如，有机碱，如叔丁醇钾，甲醇钠和乙醇钠，或者无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾等。
从化合物[VI]和化合物[VII]制备化合物[VIII]的反应可以在常规的酯化反应条件下进行。例如，可以采用将化合物[VI]和低级醇[VII]在酸催化剂(例如浓硫酸，浓盐酸，多磷酸等)存在下进行反应的方法，或者采用用卤化剂(例如亚硫酰氯，草酰氯)卤化羧酸，将化合物[VI]转化成酸性卤化物，然后在碱(例如三乙胺，吡啶等)存在下和低级醇[VII]反应的方法。
从化合物[VIII]和化合物[IX]制备化合物[II]的反应可以在普通的斯滔布反应条件下进行。至于溶剂和碱，可以使用上述的可用于从化合物[IV]和[V]制备化合物[VI]反应中的那些。
<起始化合物[III]的制备方法>
起始化合物[III]可以采用，例如如下的反应流程来制备：
其中每个符号含义同上。
从化合物[X]制备化合物[III]的反应可以在还原剂存在下在溶剂中进行。只要对反应没有副作用，可以使用任何溶剂，溶剂实例包括：乙酸，甲醇，乙醇，二噁烷，四氢呋喃等。还原剂包括：例如钯-碳/氢，钯-碳/甲酸，阮内镍/氢，氢化铝锂和硼氢化钠。本反应可以在常压或加压下进行。
上述各个目标化合物的制备方法中，不但在上面反应流程中所述的中间体是可用的，而且这些中间体的对反应没有副作用的盐或活性衍生物也是可用的。
此外，在本发明化合物及其起始化合物的制备中，当各个起始化合物或中间化合物含官能团时，这些化合物或者可以是上述形式使用的，或者是以被保护状态的形式使用。在后一种情况下，可以引入适当的保护基，并在它变得不需要的时候用常规的合成化学方法除去。
此处，在本发明的化合物和起始化合物中使用的术语“烷基”是指含1～16个碳原子的、优选含1～8个碳原子的直链或支链烷基。术语“低级烷基”或“低级烷氧基”是指含1～6个碳原子的、优选含1～4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基。术语“卤素原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
如下的实施例是为了进一步说明本发明，而不应理解为限制本发明的范围。
实施例1
(1)将4-乙酰苯甲酸(100g)混悬在500ml二氯甲烷中。在室温下向悬浮液中加入64ml草酰氯和4.7ml N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应溶液，通过加入250ml氯仿和175ml叔丁醇溶解残余物。然后在冰-冷却(12℃)下向溶液中逐滴加入156ml吡啶。室温下搅拌反应混合物30分钟，并减压浓缩。将残余物溶解在甲苯中，依次用2M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入己烷，并在冰-冷却下搅拌混合物。过滤收集沉淀的晶体，用冷己烷洗涤，真空干燥，得到4-乙酰基苯甲酸叔丁酯(产率96.82g，69％)。
M.p.59-60℃。
(2)向600ml琥珀酸二甲酯(773g)甲醇溶液中加入甲醇钠/甲醇溶液(28％，850ml)，将混合物加热至回流30分钟。将反应液冷却至65℃，用30分钟的时间逐滴加入600mg的间-茴香醛的甲醇(300ml)溶液。将反应液加热至回流3小时，并减压浓缩。残余物溶于2L水中，并用氯仿(1.5Lx2)洗涤。冰-冷却下向含水层中搅拌逐滴加入441ml浓盐酸，混合物用4L乙酸乙酯萃取、3L盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，所得残余物为粗的羧酸化合物(1075g)。残余物用2.4L甲醇溶解，和24.5ml浓硫酸合并，回流下加热3小时，并减压浓缩。向残余物中加入4L乙酸乙酯，随后依次用水(3L)、饱和碳酸氢钠水溶液(3Lx3)和盐水(3L)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。真空蒸馏残余物(Bp.145-150℃/1mmHg)，得到浅黄色油状(E)-2-(3-甲氧亚苄基)-琥珀酸二甲酯(产率747g，64％)。
(3)将2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(30g)溶解在330ml乙酸中。在催化氢化条件下，用Parr加压，并在20g 10％Pd/C(湿)存在下处理溶液，24小时后用氮气鼓泡30分钟，随后过滤除去Pd/C。浓缩滤液除去乙酸，将残余物与饱和碳酸氢钾水溶液合并，得到碱性混合物。在加入四氢呋喃后，剧烈搅拌混合物，过滤除去不溶物。分离有机层，含水层用四氢呋喃(x2)萃取。然后在真空中浓缩合并的有机层。向残余物中加入甲苯，共沸蒸发混合物，除去水，获得固体沉淀。用二氯甲烷溶解固体，溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩。沉淀的晶体用二异丙醚磨碎，过滤收集。所得晶体在50℃下风干过夜，得到4-氨基-2-甲基吡啶(产率18.7g，88％)。
Mp.86-88℃
(4)将上面(2)中获得的化合物(10.0g)和上面(1)中获得的化合物(8.33g)溶解在55ml叔丁醇中。向溶液中滴加4.67g叔丁醇钾的叔丁醇溶液(40ml)溶液(在氮气气氛下，冰-冷却，内部温度21-23℃)，随后在20℃下搅拌2小时。向反应液中加入0.87ml乙酸，减压浓缩混合物。残余物和甲苯混合，进行共沸蒸发，再用100ml甲苯溶解残余物。在冰-冷却下向溶液中加入1.69g叔丁醇钾，并在20℃下搅拌1小时。在加入2.8ml乙酸后，依次用盐水、1M盐酸、水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物用200ml二异丙醚溶解。在冰-冷却下向溶液中滴加5.1g 28％的甲醇钠溶液的甲醇溶液，并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的晶体，用二异丙醚洗涤，并风干(50℃)，得到(1Z，3E)-l-甲基-1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-甲氧基-羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯-3-羧酸钠(产率6.58g，37％)。
Mp.＞196℃(分解)
(5)将上面(4)中获得的化合物(152g)混悬在氯仿中。向悬浮液中加入37.8g草酰氯和2.51ml 4-二甲基甲酰胺，在50℃下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应液，加入氯仿之后，再减压浓缩残余物。将残余物和1.5L四氢呋喃合并，在冰-冷却下，边搅拌边滴加41.7g上面(3)中所得化合物的200ml四氢呋喃溶液。在相同温度下加入3.96g 4-二甲基氨基吡啶后，滴加67.2ml三乙胺(内部温度7-10℃)。室温下搅拌反应溶液40分钟，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，溶液用盐水(x3)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯粗产物。
(6)向上述(5)中获得的粗产物中加入300ml氯仿和1L 1.4M的氯化氢二噁烷溶液，室温下搅拌混合物过夜。过滤收集沉淀的晶体，用四氢呋喃洗涤，粗晶体用硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，在甲醇中重结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯盐酸盐(产率86.4g，51％)。
Mp.232℃(分解)

Claims (15)

1、一种通式[I]的丁二烯衍生物：
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R4是氢原子或低级烷基，R5是低级烷基，或者其药用盐。
2、权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是甲基，R3是甲氧基，R4是甲基，R5是甲基。
3、(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯或其药用盐。
4、一种制备通式[I-a]丁二烯衍生物或者其药用盐的方法：
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R5是低级烷基，R40是低级烷基，该方法包含将通式[II]的羧酸化合物：
Figure A028133740002C3
其中每个符号含义如上定义，或者其盐或活性衍生物和通式[III]的胺化合物或其盐反应：
其中R5含义同上，如果需要的话，随后将产物转化成其药用盐。
5、一种制备通式[I-c]丁二烯衍生物或者其药用盐的方法：
Figure A028133740003C2
其中R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R4是氢原子或低级烷基，R5是低级烷基，该方法包含将通式[I-b]的化合物：
其中R10是低级烷基，R40是低级烷基，其余符号含义同上，或者其盐用酸或碱处理，如果需要的话，随后将产物转化成其药用盐。
6、通式[II]的羧酸化合物：
Figure A028133740003C4
其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R40是低级烷基，或其盐。
7、一种药物组合物，其包含权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
8、一种治疗高风险手术例如矫形手术或腹部外科手术后的静脉栓塞的方法，其包含对需要其的患者给药有效量的权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐。
9、一种治疗心房纤颤引起的脑栓塞的方法，其包含对需要其的患者给药有效量的权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐。
10、一种治疗急性冠状动脉症状的方法，其包含对需要其的患者给药有效量的权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐。
11、一种治疗经皮经管冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄的方法，其包含对需要其的患者给药有效量的权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐。
12、权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐用于治疗高风险手术例如矫形手术或腹部外科手术后静脉栓塞的患者的应用。
13、权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐用于治疗心房纤颤引起脑栓塞的患者的应用。
14、权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐用于治疗急性冠状动脉症状的患者的应用。
15、权利要求1～3任一项的化合物或其药用盐用于治疗经皮经管冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄的患者的应用。
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