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CN1500085A - 降低脂质的联苯基甲酰胺 - Google Patents

降低脂质的联苯基甲酰胺 Download PDF

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CN1500085A
CN1500085A CNA028078667A CN02807866A CN1500085A CN 1500085 A CN1500085 A CN 1500085A CN A028078667 A CNA028078667 A CN A028078667A CN 02807866 A CN02807866 A CN 02807866A CN 1500085 A CN1500085 A CN 1500085A
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Abstract

本申请公开了式(I)的联苯基甲酰胺化合物、制备该类化合物的方法、包含所说化合物的药物组合物以及所说的化合物用作治疗高脂血症、肥胖和II型糖尿病的药物的应用。

Description

降低脂质的联苯基甲酰胺
本发明涉及具有载脂蛋白B抑制活性并同时具有降低脂质的活性的新型联苯基甲酰胺化合物。本发明还涉及制备该类化合物的方法、包含所说化合物的药物组合物以及所说化合物作为治疗高脂血症、肥胖和II型糖尿病的药物的应用。
肥胖是造成许多严重的健康问题如成人发作的糖尿病和心脏病的原因。此外，减肥困扰着越来越多的人群。
现在广泛地认识到了血胆固醇过多和早期动脉粥样硬化和/或心血管疾病之间的因果关系，其中所说的血胆固醇过多特别是与低密度脂蛋白(在下文中被称为LDL)和极低密度脂蛋白(在下文中被称为VLDL)的血浆浓度增加有关。但是，目前仅有有限的药物可用于高脂血症的治疗。主要用于控制高血脂的药物包括胆汁酸螯合剂树脂如消胆胺和降胆宁、fibricacid衍生物如苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特、环丙贝特和吉非贝特、烟酸和胆固醇合成抑制剂如HMG辅酶A还原酶抑制剂。胆汁酸螯合剂树脂的主要缺点在于给药不便(被分散到水或桔子汁中的颗粒形式)和较多的副作用(胃肠不适和便秘)。Fibric acid衍生物可诱发LDL胆固醇中等程度的下降(下降5至25％)(高甘油三酯血症患者除外，其开始较低的水平倾向于增加)并且，虽然其通常可以被良好的耐受，但是患者也会出现副作用，包括华法令(warfarine)效力加强、瘙痒、疲劳、头痛、嗜眠、痛苦的可逆性疾病和大量肌肉组僵硬、阳痿和肾功能损伤。烟酸是一种有效降低脂质的物质，其可使LDL胆固醇降低15至40％(当与胆汁酸螯合剂树脂合用时甚至可使其降低45至60％)，但是与药物相关的血管舒张作用有关的令人讨厌的副反应的发生率高，如头痛、面红、心悸、心动过速和偶发性昏厥、以及其它副作用如胃肠不适、高尿酸血症和葡萄糖耐受性受损。在HMG辅酶A还原酶抑制剂中，洛伐他汀和辛伐它汀都是包含内酯环的无活性的前体药物，其在肝中被水解成相应的活性羟基酸衍生物。其可将LDL胆固醇减少35至45％，其一般可被良好的耐受，副反应的发生率低。但是，仍然需要一些具有改善的功效和/或通过除上述药物作用机理外的其它作用机理起效的新型降脂质物质。
血浆脂蛋白是由脂质(胆固醇、甘油三酯、磷脂)和载脂蛋白形成的高分子量的水溶性络合物。已经根据其密度(其是通过例如超速离心来进行测定的)对都具有其肝和/或小肠起源的在脂质比例和载脂蛋白类型上有差异的五种主要类别的脂蛋白进行了定义。它们包括LDL、VLDL、中密度脂蛋白(在下文中被称为I DL)、高密度脂蛋白(在下文中被称为HDL)和乳糜微粒。已经鉴定出十种主要的人血浆载脂蛋白。VLDL是由肝分泌的并包含载脂蛋白B(在下文中被称为Apo-B)，其可降解为承担着60至70％的总血清胆固醇转运任务的LDL。Apo-B还是LDL的主要蛋白组分。由于合成增加或代谢下降而导致的血清中LDL-胆固醇的增加与动脉粥样硬化有因果关系。相反，包含载脂蛋白Al的高密度脂蛋白(在下文中被称为HDL)具有保护作用并且与冠状动脉心脏病的危险反相相关。因此，HDL/LDL比例是一种评估个体血浆脂质特性致动脉粥样硬化性的方便的方法。
载脂蛋白(apo)的两种异构体apo B-48和apo B-100在人脂蛋白代谢中是重要的蛋白。Apo B-48，这样对其进行命名是因为在十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上似乎为apo B-100的大小的约48％，其是由人的小肠合成的。Apo B-48对于乳糜微粒的装配而言是必需的，因此在饮食脂肪物质的小肠吸收中具有专性作用。VLDL的合成和分泌需要在人肝脏中产生的Apo B-100。包含约2/3人血浆胆固醇的LDL是VLDL的代谢产物。Apo B-100事实上是LDL唯一的蛋白组分。认为血浆中apo B-100和LDL胆固醇浓度升高是形成动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的危险因素。
许多遗传性和获得性疾病可以导致高脂血症。它们可以被分成原发和继发性高脂血状态。继发性高脂血症最常见的原因是糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合症、胆汁阻塞和食欲过盛。
原发性高脂血症也被分成普通的高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、家族性高胆固醇血症、遗留的高脂血症、乳糜微粒血症综合征和家族性高甘油三酯血症。
已知微粒体的甘油三酯转移蛋白(在下文中被成为MTP)优选地通过磷脂如卵磷脂来催化甘油三酯和胆固醇酯的转运。D.Sharp等人，Nature(1993)365：65证明造成血β脂蛋白缺乏症的缺陷位于MTP基因中。这表明MTP是包含Apo B的脂蛋白如LDL的前体——VLDL合成所需要的。因此，由此可见，MTP抑制剂将抑制VLDL和LDL的合成，从而可降低人VLDL、LDL、胆固醇和甘油三酯的水平。在加拿大专利申请2,091,102和WO96/26205中已经对MTP抑制剂进行了报道。在US专利5,760,246以及WO-96/40640和WO-98/27979中已经报道了MTP抑制剂属于聚芳基甲酰胺类物质。
本发明的一个目标是要为患有肥胖或动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化的患者并且更一般地是患有与动脉粥样硬化有关的病症，如局部缺血性心脏病、外周血管疾病和脑血管疾病的患者提供一种改善的治疗。本发明的另一个目标是使动脉粥样硬化消退并抑制其临床后果，特别是抑制其发病率和死亡率。
本发明基于这样一个意想不到的发现：一类新型的联苯基甲酰胺化合物可以作为选择性的MTP抑制剂，即其能选择性地阻断哺乳动物肠壁水平的MTP，从而成为一种有希望的药物候选物，即用于治疗高脂血症的药物候选物。此外，本发明还提供了一些制备该类联苯基甲酰胺类化合物的方法以及包括该类化合物的药物组合物。此外，本发明提供了一定数量的制备该有治疗活性的联苯基甲酰胺化合物的有用中间体的新化合物以及制备该类中间体的方法。最后，本发明提供了一种治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、血胆固醇过多、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的状况的方法，其包括给哺乳动物使用有治疗活性的联苯基甲酰胺化合物。
本发明涉及一类新的式(I)化合物、其N-氧化物、可药用的酸加成盐及立体化学异构体的形式
Figure A0280786600111
其中
p1、p2和p3各自独立地分别为选自1至3的整数；
p4是整数0或1；
各R1分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤代C1-6烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
各R2分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；
R3是氢或C1-4烷基；
各R4分别独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；
Z是下式的二价基团
其中n是从2至4的整数；
m和m′是从1至3的整数；
R5和R6各自独立地分别选自氢、C1-6烷基或芳基；
X1和X2各自独立地分别选自CH、N或sp2杂化的碳原子并且在基团(a-1)中X1或X2中的至少一个是N；
Zt选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O和OCH2CH2；
Z2是CH2或CH2CH2；
A表示键、未被取代或被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链烷二基(alkanediyl)；条件是，如果当二价基团Z是式(a-5)时，则A表示被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链烷二基；
B表示下式的基团
Figure A0280786600141
其中i是1至4的整数；
j是1至4的整数；
k是整数1或2；
Y是O或其中R9是氢、C1-6烷基或C1-4烷基氨基羰基的NR9；
R7是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；
R8是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
任选地，R7和R9可以一起形成式-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-(CH2)6-的二价基团；
R12是如下式所示的基团
Figure A0280786600151
并且在基团(b-1)中的C1-6链烷二基部分可以进一步被苯基、苯基C1-4烷基、羟基苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、苯基C1-4烷硫基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基，或如下式所示的基团所取代或不被取代
或
Figure A0280786600153
除非另有说明，否则在说明书上下文中所用的：
-卤素一般是指氟、氯、溴和碘；
-C1-4烷基定义的是直链或支链的具有1至4个碳原子的饱和烃基，如，例如甲基、乙基、丙基、正-丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等等；
-C1-6烷基的含义包括C1-4烷基(如上所定义的)及其具有5或6个碳原子的高级的同系物，如例如2-甲基丁基、正-戊基、二甲基丙基、正-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等等；
-C2-6链烯基定义的是直链和支链的具有2至6个碳原子的不饱和烃基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；
-C2-6炔基定义的是直链和支链的具有2至6个碳原子的不饱和烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；
-C3-6环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、和环己基；
-多卤代C1-6烷基的定义指的是多卤代的C1-6烷基，特别是被2至13个卤素原子所取代的C1-6烷基(如上文所定义的)如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、八氟戊基等等；
-芳基的定义指的是单-和多芳族的基团如未被取代或被一至三个各自独立地分别选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代的苯基；
-杂芳基的定义指的是单-和多杂芳基如那些包括一个或多个选自氮、氧、硫和磷的杂原子的基团，特别是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等等，包括其所有可能的异构体形式，其可未被取代或可被一个或多个各自独立地分别选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代；
-C1-4烷基氨基定义的是具有1至6个碳原子的伯氨基如，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等等；
-二(C1-6烷基)氨基定义的是具有1至6个碳原子的仲氨基如，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基等等；
-C1-4烷硫基定义的是连接到硫原子上的C1-4烷基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等等；
-本文所用的术语“氨基酸”具有其最广泛的含义，指的是天然存在的通式R-CH(COOH)-NH2的氨基酸(即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天门冬氨酸、天门冬氨酸的酯、谷氨酸、谷氨酸的酯、赖氨酸、精氨酸、和组氨酸)以及非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。因此，本文提到的氨基酸包括，例如，天然存在的生成蛋白的(L)-氨基酸以及(D)-氨基酸，化学修饰的氨基酸如氨基酸类似物，天然存在的非成蛋白的氨基酸如正亮氨酸、羊毛硫氨酸或类似物，以及可通过代谢途径而被掺入到细胞的蛋白质中的本领域中已知具有氨基酸特性的化学合成的化合物。所说的“氨基酸”通过其羰氧基被连接到基团R7上并且通过氮原子被连接到该分子的其余部分上(即R7-OOC-CRH-NH-)。
其中X1或X2中的一个表示sp2杂化的碳原子的式(a-1)的二价基团
Z的实例有：
Figure A0280786600171
式(a-5)的二价基团Z的实例有：
如上所述的可药用的酸加成盐指的是包含式(I)化合物能形成的治疗活性的无毒的酸加成盐的形式。可药用的酸加成盐可以方便地通过将碱形式用适宜的酸进行处理来获得。适宜的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或有机酸如，例如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等等。
相反，所说的盐形式可以用适宜的碱处理而转化成游离碱的形式。
上文所用的加成盐的术语也包括式(I)的化合物及其盐能形成的溶剂化物。该类溶剂化物有例如水合物、醇化物等等。
可以用现有技术中已知的方法进行制备的式(I)化合物的N-氧化物形式指的是包含其中氮原子被氧化成N-氧化物的那些式(I)的化合物。
上文中所用的术语“立体化学异构体形式”定义的是式(I)的化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另有提及或说明，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所说的混合物包括该基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更特别地，立体性(stereogenic)中心可以是R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。除非另有提及或表明，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体异构体形式的混合物，所说混合物包含该基本的分子结构所有的非对映异构体和对映异构体。同样也适用于本文所述的用于制备式(I)终产物的中间体。
本文所用的术语顺式和反式与化学文摘(Chemical Abstracts)命名法相一致并涉及取代基在环部分上的位置。
本领域技术人员用众所周知的方法例如，X-射线衍射可以很容易地确定式(I)化合物以及其制备中所用的中间体的绝对立体化学构型。
此外，一些式(I)的化合物以及一些用于制备该化合物的中间体可能表现出同质多晶现象。应当清楚的是，本发明包括具有可用于上述状况的治疗的性质的任何同质多晶型物。
令人感兴趣的化合物由受如下一种或多种限制的那些式(I)的化合物所组成：
a)R1是氢、叔-丁基或三氟甲基；
b)R2是氢；
c)R3是氢；
d)R4是氢；
e)p1是1；
f)p2是1；
g)p3是1；
h)Z是其中X1和X2各自是氮的式(a-1)的二价基团；
i)Z是其中X1是氮并且m和m′是整数1的式(a-2)的二价基团；
j)Z是其中X1是氮，m是整数2并且m′是整数1的式(a-2)的二价基团；
k)Z是其中X1是氮并且m和m′是整数1的式(a-3)的二价基团；
l)Z是其中X1是氮，m是整数2并且m′是整数1的式(a-3)的二价基团；
m)Z是其中m是整数2并且m′是整数1的式(a-4)的二价基团；
n)Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2的式(a-5)的二价基团；
o)R5和R6各自独立地是氢或甲基；
p)二价基团A是被一个芳基所取代的C1-6链烷二基，A特别是被苯基取代的亚甲基；
q)B是式(b-1)的基团。
特别的一组化合物是那些其中二价基团A表示被苯基取代的亚甲基的式(I)的化合物。
另一组特别的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是N和X2是CH的式(a-5)的二价基团的式(I)化合物。
另一组特别的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是CH和X2是N的式(a-5)的二价基团的式(I)化合物。
还有一组特别的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1和X2是N的式(a-5)的二价基团的式(I)化合物。
第一种制备本发明的联苯基甲酰胺化合物的方法是如下的方法：其中将式(II)的中间体亚苯基胺与式(III)的联苯基羧酸或卤化物在至少一种反应惰性溶剂中进行反应
其中B、A、Z和R4具有同式(I)中的定义相同的定义
Figure A0280786600192
其中R1和R2具有同式(I)中的定义相同的定义并且Q1选自羟基和卤素，该反应可在存在或不存在适宜碱的条件下进行，所说的方法可以进一步任选地包含将式(I)的化合物转化成其加成盐、和/或其立体化学异构体形式。如果Q1是羟基，可能适宜通过加入有效量的反应助催化剂来激活式(III)的联苯基羧酸。该类反应助催化剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二酰亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、以及它们的官能团衍生物。对于这种类型的酰化过程而言，优选使用极性的非质子溶剂如，例如，二氯甲烷。用于进行该第一种方法的适宜碱包括叔胺如三乙胺、三异丙基胺等等。用于完成本发明第一种方法的适宜温度一般为约20℃至约140℃，该温度取决于所用的特定溶剂，并且最经常地是在所说溶剂的沸点温度下进行的。
用于制备本发明联苯基甲酰胺化合物的第二种方法是如下的方法：其中将式(IV)中间体与式B-H的中间体(V)在至少一种反应惰性溶剂中进行反应，并且该反应可以任选地在存在至少一种适宜的偶联剂和/或适宜碱的情况下进行，
其中R1、R2、R3、R4、A和Z具有同式(I)中的定义相同的定义并且Q2选自卤素和羟基，
所说的方法进一步可任选地包含将式(I)的化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。如果Q2是羟基，可能适宜通过加入有效量的反应助催化剂来活化式(IV)的羧酸。该类反应助催化剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二酰亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、及其官能团衍生物。如果使用式(V)手性纯的反应物，则式(IV)的中间体与所说中间体(V)的快速和无对映异构化(enantiomerization-free)的反应可以进一步在存在有效量的化合物如羟基苯并三唑、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、四吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、或其官能团衍生物，如由D.Hudson，J Org.Chem.(1988)，53：617所公开的化合物的条件下进行。
制备本发明联苯基甲酰胺化合物的第三种方法是如下的方法：其中将式(VI)的中间体与式(VII)的反应物在至少一种反应惰性溶剂中并可任选地在存在至少一种过渡金属偶联剂和/或至少一种适宜配体的情况下进行反应
Figure A0280786600211
其中R1、R2、R3、和R4具有同式(I)的定义相同的定义并且Q3选自卤素、B(OH)2、烷基硼酸盐(alkylboronates)及其环状类似物
其中B、A和Z具有同式(I)的定义相同的定义，
所说的方法进一步可任选地包含将式(I)的化合物转化成其酸加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。这种类型的反应在现有技术中是公知的，如Buchwaldt反应，可适用的金属偶联剂和/或适宜的配体，例如钯化合物，如四(三苯基膦)钯、三(二苯亚甲基-丙酮二钯、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(binaphtyl)(BINAP)等等，其可以在例如TetrahedronLetters，(1996)，37(40)，7181-7184和J.Am.Chem.Soc.，(1996)，118：7216中找到。如果Q3是B(OH)2、烷基硼酸盐或其环状类似物，则根据TetrahedronLetters，(1998)，39：2933-6，应当使用醋酸铜作为偶联剂。
式(I)的化合物可以方便地通过用下面流程图1所描述的固相合成技术来进行制备。一般而言，固相合成包括在合成中将中间体与聚合物支撑物进行反应。这种聚合物支撑的中间体然后可以进行许多合成步骤。在各步之后，通过对树脂进行过滤并用各种溶剂对其洗涤数次来除去杂质。在各步骤中，可将该树脂分开而用来在下一步中与各种中间体进行反应，从而可合成大量的化合物。在该操作的最后一步中，将该树脂用试剂或操作进行处理从而将该树脂从样品中分裂出来。在例如“The Combinatorial Index”(B.Bunin，AcademicPress)和Novabiochem′s 1999 Catalogue & Peptide SynthesisHandbook(Novabiochem AG，Switzerland)中对固相化学中所用的技术进行了更详细的解释，这两份参考资料均通过引用在这里都被引入本文。
流程图1：
在流程图1中所用的缩写在实验部分进行了解释。取代基R1、R2、R3、R4、A、B、和Z的定义同式(I)化合物中的定义相同。PG表示保护基，如，例如，叔-丁氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基甲氧基羰基、Fmoc等等。
在上文所述的方法中所制备的式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式被合成，可用现有技术中公知的拆分方法将其彼此分离开。通过与适宜的手性酸进行反应可以将式(I)的外消旋化合物转化成其相应的非对映异构体盐的形式。随后可以将所说非对映异构体的盐形式进行分离，例如可通过选择性或分步结晶来进行分离，用碱可从其游离出对映异构体。另一种分离式(I)化合物的对映异构体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色谱。只要该反应立体专一性地发生，则所说的纯立体化学异构体形式还可以得自相应的适宜起始材料的纯立体化学异构体的形式。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所说的化合物将通过立体专一的制备方法来进行合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
式(I)的联苯基甲酰胺化合物、其N-氧化物形式、可药用的盐以及立体异构体形式具有良好的载脂蛋白B抑制活性并同时具有降低脂质的活性。因此，本发明的化合物可用作药物尤其是可在对患有高脂血症、肥胖、动脉粥样硬化或II型糖尿病的患者进行治疗的方法中用作药物。本发明的化合物特别是可用来制造用于治疗由极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)过量而造成的病症的药物，其中所说的病症尤其是与所说的VLDL和LDL有关的胆固醇所造成的病症。
已经很好地建立了血胆固醇过多症——特别是与低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)血浆浓度增加有关的血胆固醇过多症——与早期动脉粥样硬化和心血管疾病之间的因果关系。VLDL是由肝分泌的并包含载脂蛋白B(apo-B)；这些颗粒在循环过程中降解为LDL，其转运了约60至70％的总血清胆固醇。Apo-B还是LDL的主要蛋白组分。由于过度合成或代谢下降而造成的血清中LDL-胆固醇增加与动脉粥样硬化有因果关系。相反，包含载脂蛋白A1的高密度脂蛋白(HDL)具有保护作用并与冠状动脉心脏病的风险反相相关。因此，HDL/LDL比例是一种方便地评估个体血浆脂质分布型致动脉粥样硬化可能性的方法。
式(I)化合物的主要作用机理看来包括肝细胞和小肠上皮细胞中MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白)活性的抑制，从而分别使得VLDL和乳糜微粒的产生下降。对于高脂血症而言，这是一种新型和有创新性的方法，预期其可通过降低肝产生的VLDL和小肠产生的乳糜微粒来降低LDL-胆固醇和甘油三酯。
大量的遗传的和获得性疾病可以导致高脂血症。高脂血症可分为原发和继发性的高脂血状态。造成继发性高脂血症的最常见的原因有糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合症、胆汁阻塞和食欲过盛。原发性高脂血症有普通的高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、家族性高胆固醇血症、遗留的高脂血症(remnanthyperlipidaemia)、乳糜微粒血症综合征和家族性高甘油三酯血症。本发明的化合物还可以用来预防或治疗患有肥胖或动脉粥样硬化的患者，其中所说的患者尤其是患有冠状动脉粥样硬化并且更一般地是患有与动脉粥样硬化有关的病症，如局部缺血性心脏病、外周血管疾病、脑血管疾病的患者。本发明的化合物可以使得动脉粥样硬化消退并且可以抑制动脉粥样硬化的临床后果，特别是可抑制其发病率和死亡率。
从式(I)化合物的实用性的观点来看，本发明还提供了一种治疗患有由极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)过量所造成的病症的包括人在内的温血动物(本文一般称作患者)的方法，其中所说的病症尤其是由与所说的VLDL和LDL有关的胆固醇所造成的病症。因此，该治疗方法可以对患有如，高脂血症、肥胖、动脉粥样硬化或II型糖尿病之类状况的患者进行缓解。
由小肠合成的apo B-48是乳糜微粒的装配所必需的，因此其在脂肪饮食的小肠吸收中具有约束作用。本发明提供了可在肠壁水平作为选择性MTP抑制剂的联苯基甲酰胺化合物。
此外，本发明还提供了包含至少一种可药用的载体和治疗有效量的式(I)的联苯基甲酰胺化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的碱或加成盐形式的特定化合物在均匀混合中与至少一种可药用的载体进行混合，该载体可以采用各种形式，其取决于给药所需制剂的形式。优选地，这些药物组合物理想地是适于、优选口服给药、直肠给药、经皮给药或非肠道注射的单位剂型的形式。
例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如混悬液、糖浆、酏剂和溶液的情况中可以使用任何常用的液体药用载体，如水、二醇类、油类、醇类等等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中，可以使用固体药用载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为片剂和胶囊剂易于给药，所以其代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况中显然使用固体药用载体。对于非肠道注射组合物而言，虽然为了改善活性成分的溶解度可以使用其它成分，但药用载体主要包括无菌水。可注射的溶液例如可以通过使用包含盐水溶液、葡萄糖溶液或二者的混合物的药用载体来进行制备。可注射的混悬液也可以通过使用适宜的液体载体、混悬剂等等来进行制备。在适于经皮给药的组合物的情况中，其药用载体可包含或不包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，其可任选地以较小的比例加入不会对皮肤造成明显伤害的适宜的添加剂。选择所说的添加剂以助于将活性成分给药于皮肤和/或有助于制备所需的组合物。这些局部用组合物可以以各种方式来进行给药，例如可以以经皮贴剂、定点贴剂(spot-on)或软膏的形式来进行给药。由于式(I)化合物加成盐水溶性高于相应的碱形式，所以在制备水性组合物时显然更为合适。
尤其有利的是制备易于给药并具有均一剂量的剂量单位形式的本发明的药物组合物。这里所用的“剂量单位形式”指的是适于作为单位剂量的在物理上不连续的单位，各单位包含经计算可产生所需治疗作用的预定数量的活性成分和所需的药用载体。该类剂量单位形式的实例有片剂(包括有刻痕的片剂或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂小包、糯米纸囊剂、可注射的溶液或混悬液、一茶匙容量、一汤匙容量等等，以及其被分离的多倍量。
对于口服给药而言，本发明的药物组合物可以是固体剂型，例如片剂(既包括可吞咽的形式又包括可咀嚼的形式)、胶囊或glecaps，其可用常规的方法，用可药用赋形剂和载体如粘合剂(例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硅石等等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟乙酸淀粉钠等等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等等来进行制备。还可以用现有技术中众所周知的方法来对该类片剂进行包衣。
口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者其可被配制成用于在使用前与水和/或其它适宜的液体载体进行混合的干产品的形式。该类液体制剂可以用常规方法来进行制备，可以使用或不使用可药用的添加剂如混悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)、甜味剂、矫味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
可用于本发明药物组合物的可药用的甜味剂优选地包含至少一种强甜味剂如天冬甜素、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸钠、altame、二氢茶耳酮甜味剂、莫尼林、甜菊甙蔗乳糖(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳糖基蔗糖)或，优选糖精、糖精钠或钙，和任选地至少一种主体甜味剂(bulk sweetener)如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、isomalt、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强甜味剂一般是以低浓度来进行使用的。例如，在糖精钠的情况中，所说的浓度可以为终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。可以以较高的浓度使用主体甜味剂，其范围为约10％至约35％，优选地为约10％至15％(重量/体积)。
在低剂量制剂中可掩盖苦味成分的可药用的矫味剂优选地是水果食用香料，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓食用香料。两种矫味剂的组合可以产生非常好的结果。在高剂量制剂中，可能需要使用更强的可药用矫味剂如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、薄荷凉(MintCool)、Fantasy等等。各矫味剂的浓度可以为终组合物的约0.05％至1％(重量/体积)。可以有利地使用所说强矫味剂的组合。优选使用在制剂环境下不会发生任何改变或丧失味道和/或颜色的矫味剂。
本发明的联苯基甲酰胺化合物可以被配制成通过注射来进行非肠道给药的形式，其中所说的注射一般为静脉内注射、肌内注射或皮下注射，例如通过推注或连续静脉内输注来进行给药。注射用制剂可以以单位剂型的形式存在，例如存在于包含添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器中。它们可以为在油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含配制物质如等渗剂、混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者活性成分可以以在使用前可与适宜介质如无菌、无热原的水进行混合的粉末的形式存在。本发明的联苯基甲酰胺化合物还可以被配制成直肠组合物如栓剂或滞留的灌肠剂，例如其可包含常规栓剂基质如可可油和/或其它甘油酯。
本发明的联苯基甲酰胺化合物可以与其它药物联用，本发明的药物组合物特别是可进一步包含至少一种另外的降低脂质的物质，从而可以产生所谓的联合降脂质治疗。所说的另外的降低脂质的物质可以是例如用于控制高脂血症时常用的已知药物，如在本发明前面背景技术中所提及的胆汁酸螯合剂树脂、fibric acid衍生物或烟酸。适宜的另外的降低脂质的物质还包括其它胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂和HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等等。
可以用任何HMG-CoA还原酶抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。除非另外说明，否则本文所用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是可以抑制由酶——HMG-CoA还原酶所催化的羟甲戊二酸单酰辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物。本领域技术人员可根据标准试验很容易地对该类抑制进行测定，其中所说的标准试验即Methodsof Enzymology(1981)71：455-509。在例如US4,231,938(包括洛伐他汀)、US4,444,784(包括辛伐它汀)、US4,739,073(包括氟伐它汀)、US4,346,227(包括普伐它汀)、EP-A-491,226(包括rivastatin)和US4,647,576(包括atorvastatin)中对示例性化合物进行了描述。
可以用任何HMG-CoA合酶抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。本文所用的术语“HMG-CoA合酶抑制剂”指的是可以抑制由酶——HMG-CoA合酶催化的由乙酰辅酶A和乙酰乙酰基辅酶A的羟甲戊二酸单酰辅酶A的生物合成的化合物。本领域技术人员可根据标准试验容易地对该类抑制进行测定，其中所说的标准试验即Methods ofEnzymology(1985)110：19-26。在例如涉及β-内酰胺衍生物的US5,120,729、涉及螺内酯衍生物的US5,064,856和涉及氧杂环丁烷化合物的US4,847,271中对示例性化合物进行了描述。
可以用任何HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。这些物质可以是可阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或可防止编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白的翻译抑制剂。该类抑制剂可以直接影响转录或翻译或可以通过在胆固醇生物合成序列中的一种或多种酶被生物转化成具有上述属性的化合物或可以产生具有上述活性的代谢物的累积。本领域技术人员可根据标准试验容易地对该类调节进行测定，其中所说的标准试验即Methods ofEnzymology(1985)110：9-19。在例如US5,041,432和E.I.Mercer，Prog.Lip.Res.(1993)32：357-416中对示范性的化合物进行了描述。
可以用任何CETP抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。除非另外说明，否则本文所用的术语“CETP抑制剂”指的是可抑制胆甾醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆甾醇酯和甘油三酯从HDL至LDL和VLDL的转运的化合物。在例如US5,512,548、J.Antibiot.(1996)49(8)：815-816和Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)6：1951-1954中对示范性的化合物进行了描述。
可以用任何ACAT抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。除非另外说明，否则本文所用的术语“ACAT抑制剂”指的是能抑制细胞内由酶——乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶进行的对饮食性胆固醇的酯化作用的化合物。本领域技术人员可根据标准试验容易地对该类抑制进行测定，其中所说的标准试验即Heider等人，Journal of LipidResearch(1983)24：1127所述的方法。在例如US5,510,379、WO96/26948和WO96/10559中对示例性的化合物进行了描述。
可以用任何角鲨烯合成酶抑制剂作为本发明联合治疗中的第二化合物。除非另外说明，否则本文所用的术语“角鲨烯合成酶抑制剂”指的是可抑制由酶——角鲨烯合成酶催化的两分子法呢基焦磷酸酯缩合形成角鲨烯的过程的化合物。本领域技术人员可根据标准试验容易地对该类抑制进行测定，其中所说的标准试验即Methods ofEnzymology(1985)110：359-373。在例如EP-0,567,026、EP-0,645,378和EP-0,645,377中对示例性的化合物进行了描述。
治疗高脂血症的那些技术人员将可以由下文所示的试验结果容易地决定本发明联苯基甲酰胺化合物的治疗有效量。一般而言，考虑的治疗有效剂量将为约0.001mg/kg体重至约5mg/kg体重，更优选地为约0.01mg/kg至约0.5mg/kg所治疗患者的体重。其可适宜地在一天内以适宜的时间间隔将两个或更多个亚剂量形式的治疗有效剂量进行给药。所说的亚剂量可以被配制成单位剂量的形式，例如每单位剂量形式各自包含约0.1mg至约350mg，更特别地包含约1至约200mg的活性成分。
确切的给药剂量和给药频率取决于所用特定的式(I)的联苯基甲酰胺化合物、所治疗的特定状况、被治疗状况的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体情况以及患者可以使用的其它药物(包括上述另外的降低脂质的物质)，这对本领域技术人员而言是众所周知的。此外，可以根据接受治疗的患者的响应和/或为本发明的联苯基甲酰胺化合物开处方的医师的评估来降低或增加所述的有效的每日数量。因此，上述有效的每日量仅仅是指导性的数量。
实验部分
在下文所述的方法中，使用如下的缩写：“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二异丙基醚；“DMF”指的是N，N-二甲基甲酰胺；“PyBOP”指的是(T-4)-六氟磷酸盐(1-)(1-羟基-1H-苯并三唑根(benzotriazolato-)-O)三-1吡咯烷基-磷(1+)的络合物；并且“DIPEA”指的是二异丙基乙基胺。
在一些式(I)的化合物中，在实验中未能测定其绝对的立体化学构型。在这些情况中，被第一个分离出来的立体化学异构体形式被称为“A”，第二个被分离出来的被称为“B”，而并不进一步涉及实际的立体化学构型。
A.中间体的合成
实施例A.1
a)将4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-苯胺(0.3mol)和三乙胺(0.36mol)在DCM(1500ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟。用30分钟向其中滴加4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(0.36mol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE(800ml)中进行搅拌。将沉淀滤出，用DIPE洗涤两次，然后在真空中在50℃下进行干燥，得到140.2g N-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体1，mp.180℃)。
b)将中间体(1)(0.19mol)在甲醇(600ml)和THF(600ml)中的混合物用披钯碳(10％；3g)作为催化剂氢化一整夜。在将氢(1当量)吸收之后，过滤掉催化剂，然后将滤液蒸发干燥。将残余物在D]PE中进行研制。将沉淀滤出并将其溶解于水中。用Na2CO3将该混合物碱化，然后用DCM进行萃取。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并干燥，得到N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体2)。
c)将中间体(2)(0.007mol)和Na2CO3(0.007mol)在DMF(50ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.007mol)。将该混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中。将有机层分离出来，洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在2-丙醇中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到3.34gα-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯(中间体3)。
d)将中间体(3)(0.19mol)在HCl(36％；100ml)中的混合物搅拌回流5小时，然后将其在室温下搅拌过夜。将沉淀滤出并在2-丙醇中进行研制，将其滤出并进行干燥，得到5gα-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸单盐酸盐(中间体4)。
实施例A.2
a)将2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.1mol)滴加到4-(1-哌嗪基)苄腈(0.1mol)和Na2CO3(90.15mol)在DMF(250ml)中的混合物中，在室温下进行搅拌。将该反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中，洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制，将其过滤出来并进行干燥，得到26.5g4-(4-氰基苯基)-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯(中间体5)。
b)将中间体(5)(0.079mol)在用NH3(600ml)饱和的甲醇混合物中的混合物在14℃下用阮内镍(1g)作为催化剂氢化过夜。在吸收氢(2当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物溶解于2-丙醇中。用HCl/2-丙醇混合物对该混合物进行酸化，然后将其搅拌一夜。将沉淀滤出并将其进行干燥，产生26.7g4-[4-(氨基甲基)苯基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯盐酸盐(1∶3)2-丙醇化物(propanolate)(1∶1)(中间体6)。
c)将中间体(6)(0.024mol)在THF(250ml)和三乙胺(50ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(0.026mol)。将该混合物搅拌一夜。将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集纯的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到7.7gα-苯基-4-[4-[[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯(中间体7)。
d)将中间体(7)(0.012mol)在HCl(36％；100ml)中的混合物搅拌回流过夜，然后将其冷却，将其进行倾析并将残余物溶解于甲醇中。将溶剂蒸发掉。将残余物在DI PE中进行研制，将其过滤出来并进行干燥，得到6.2gα-苯基-4-[4-[[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪醋酸，盐酸盐(1∶1)(中间体8)。
实施例A.3
a)将4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.09mol)在DCM(500ml)和DMF(5ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加乙烷二酰基二氯化物(0.09mol)。将该混合物搅拌1小时，得到混合物(A)。将4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺(0.046mol)在DCM(500ml)和三乙胺(20ml)中的混合物在冰浴上进行搅拌。向其中滴加混合物(A)。将该混合物搅拌回流过夜，然后将其冷却并用水进行洗涤。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到5.6g N-[4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体9，mp.134℃)。
b)将中间体(9)(0.025mol)在甲醇(250ml)中的混合物在50℃下用披钯碳(10％；2g)作为催化剂氢化过夜。在吸收氢(1当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到7.7g N-[4-(4-哌啶基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体10)。
c)将中间体(10)(0.007mol)和Na2CO3(0.007mol)在DMF(50ml)中的混合物在室温下进行搅拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.007mol)。将该混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物在己烷中进行研制，滤出并对其进行干燥，得到3.37g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶醋酸甲酯(中间体11，mp.138℃)。
d)将中间体(11)(0.012mol)在HCl(36％，100ml)中的混合物搅拌回流6小时，然后将其在室温下搅拌一夜。将沉淀滤出并将其在2-丙醇中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到6.2g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶醋酸单盐酸盐(中间体12)。
实施例A.4
a)将4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-苯胺(0.12mol)在THF(300ml)和三乙胺(50ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(0.12mol)。将该混合物搅拌-夜。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中。将有机层分离出来，洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE/2-丙醇中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到46.5gN-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体13，mp.162℃)。
b)将中间体(13)(0.1mol)在甲醇(500ml)中的混合物用披钯碳(10％；10g)作为催化剂氢化2小时。在吸收氢(1当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物在2-丙醇中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到29g N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体14，mp.176℃)。
实施例A.5
a)将α-苯基-4-哌啶乙腈单盐酸盐(0.05mol)、1-氟-4-硝基苯(0.06mol)和K2CO3(0.15mol)在DMF(200ml)中的混合物在50℃下搅拌4小时，冷却，将其倾倒到水中并用DCM进行萃取。将有机层分离出来，用水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物用DIPE进行结晶。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到10.7g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶乙腈(中间体15，mp.118℃)。
b)将中间体(15)(0.036mol)在HBr(48％；100ml)中的混合物搅拌回流3小时，冷却，将其倾倒到水中并用DCM进行萃取两次。将有机层分离出来，用水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物用2-丙醇进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到9.5g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸(中间体16，mp.216℃)。
c)将亚硫酰氯(0.01mol)加入到中间体(16)(0.0029mol)在DCM(10ml)中的混合物中。将该混合物搅拌一夜，然后将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中(10ml)。向其中加入甲醇(10ml)。将该混合物放置4小时，然后将其倾倒到NaHCO3溶液中并用DCM进行萃取。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物用己烷/DIPE进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到0.9g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中间体17，mp.124℃)。
d)将中间体(17)(0.0022mol)在甲醇(100ml)中的混合物在50℃下用披钯碳(10％；0.1g)作为催化剂在存在噻吩溶液(4％；0.1ml)的情况下进行氢化。在吸收氢(3当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物在己烷中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到0.7g(±)-1-(4-氨基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中间体18，mp.125℃)。
e)将2-(4-叔-丁基苯基)苯甲酸(0.02mol)和亚硫酰氯(0.04mol)以及DMF(5滴)在DCM(50ml)中的混合物搅拌回流1小时。将溶剂蒸发掉并向其中加入DCM(2×50ml)，然后再将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM(50ml)中并将其加入到中间体(18)(0.02mol)和DIPEA(0.04mol)在DCM(50ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集产物部分并将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于2-丙醇和DIPE中并用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐(1∶1)。将残余物滤出并对其进行干燥，得到8.7g 1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯盐酸盐(1∶1)2-丙醇化物(1∶1)(中间体19)。
f)将中间体(19)(0.0097mol)在浓HCl溶液(30ml)和二噁烷(40ml)中搅拌回流5小时，然后将其冷却。将沉淀滤出，用水和少量的2-丙醇进行洗涤，然后对其进行干燥，得到5g1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸，盐酸盐(1∶1)(中间体20)。
实施例A.6
a)将DMF(0.5ml)加入到2-联苯基羧酸(0.077mol)在DCM(250ml)中的溶液中。向其中加入亚硫酰氯(0.154mol)。将该混合物搅拌回流1小时。将溶剂蒸发掉，然后将其与DCM(100ml)共同蒸发两次。将残余物溶解于DCM(100ml)中，得到溶液(A)。将中间体(18)(0.077mol)和DIPEA(0.154mol)在DCM(400ml)中进行搅拌。向其中加入溶液(A)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用水进行洗涤。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉，得到44g1-[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中间体21)。
b)将中间体(21)(0.013mol)在HCl(36％；200ml)和二噁烷(150ml)中的混合物搅拌回流一夜。将该反应混合物进行冷却并向其中加入水(300ml)。将该混合物搅拌1小时并进行过滤。将残余物溶解于DCM和MeOH中并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE和2-丙醇中进行研制，得到3.5g1-[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸，盐酸盐(1∶1)(中间体22)。
实施例A.7
a)将亚硫酰氯(3.6m1)加入到4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.025mol)在DMF(1ml)和DCM(100ml)中的澄清溶液中。将该混合物搅拌回流一小时。将溶剂蒸发掉。向残余物中加入DCM(50ml)，然后将其进行蒸发。将残余物溶解于DCM中(50ml)并将该溶液滴加到中间体(18)(0.025mol)在DCM(150ml)和DIPEA(0.049mol)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入水并将该混合物萃取两次。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行搅拌，过滤出来，干燥，并用2-丙醇进行结晶(150ml；然后再加入300ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将沉淀滤出，用2-丙醇进行洗涤并将其进行干燥，得到8.58gα-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸甲酯(中间体23)。
b)将中间体(23)(0.0014mol)在浓HCl(25ml)和二噁烷(20ml)中搅拌回流4小时，冷却并将其倒入水中。将该混合物用DCM进行萃取。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到0.48g α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸单盐酸盐(中间体24，mp.196℃)。
实施例A.8
a)通过手性柱色谱在Chiralcel OD(1000，20μm，Daicel；洗脱剂：(80/13/7)己烷/乙醇/甲醇)上将中间体(23)以其对映异构体的形式分离出来(并纯化)。
用使用RP BDS的高效液相色谱对第一部分进一步进行纯化(Hyperprep C18(100，8μm；洗脱剂：[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分钟)30/70/0，(24分钟)0/100/0，(24.01分钟)0/0/100，(32分钟)30/70/0)并用2-丙醇对其进行结晶，得到(A)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸酯(中间体25)。
用使用RP BDS的高效液相色谱对第二部分进行一步进行纯化(Hyperprep C18(100，8μm；洗脱剂：[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分钟)30/70/0，(24分钟)0/100/0，(24.01分钟)0/0/100，(32分钟)30/70/0)并用2-丙醇对其进行结晶，得到(B)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸酯(中间体26)。
b)用实施例A.7b)的方法将中间体(25)转化成(A)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸单盐酸盐(中间体27，mp.140℃，[α]D 20＝+17.060(在CH3OH中c＝9.67mg/5ml))。
c)用实施例A.7b)的方法将中间体(26)转化成(B)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸单盐酸盐(中间体28，mp.135℃，[α]D 20＝-27.10°(在CH3OH中c＝11.07mg/5ml))。
实施例A.9
a)将中间体(10)(0.019mol)和Na2CO3(0.019mol)在DMF(125ml)中的混合物在室温下进行搅拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.01907mol)。将该混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物用水和DCM进行吸收。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH100/0；99.5/0.5)并用使用Chiralpak AD的高效液相色谱法将其以其对映异构体的形式分离出来(洗脱剂：己烷/乙醇70/30)。收集所需部分并将溶剂蒸发掉，在用2-丙醇进行结晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸甲酯，(α1A)-(中间体29，mp.158℃，[α]D 20＝-28.86°(在CH3OH中c＝124.95mg/5ml))和在用2-丙醇进行重结晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸甲酯，(α1B)-(中间体30，mp.160℃，[α]D 20＝+27.69 °(在CH3OH中c＝24.38mg/5ml))。
b)用实施例A.7b)的方法将中间体(29)转化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸，(α1A)-(中间体31，mp.180℃，[α]D 20＝-35.90°(在CH3OH中c＝25.21mg/5ml))。
c)用实施例A.7b)的方法将中间体(30)转化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸，(α1B)-(中间体32，mp.135℃，[α]D 20＝+35.30°(在CH3OH中c＝23.94mg/5ml))。
实施例A.10
a)将中间体(2)(0.019mol)和Na2CO3(0.019mol)在DMF(125ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.019mol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物在DCM中进行搅拌并用水对其进行洗涤。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行搅拌。将沉淀滤出，干燥并用使用Chiralcel OD的高效液相色谱将其以其对映异构体的形式分离出来(洗脱剂：己烷/EtOH70/30)。收集所需的部分并将溶剂蒸发掉，在用2-丙醇结晶后，得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯，(α1A)-(中间体33)，并且在用2-丙醇进行结晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基-1-哌嗪醋酸甲酯，(α1B)-(中间体34)。
b)用实施例A.7b)的方法将中间体(33)转化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸(α1A)-(中间体35，mp.230℃，[α]D 20＝+60.15°(在CH3OH中c＝24.52mg/5ml))。
c)用实施例A.7b)的方法将中间体(34)转化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸(α1B)-(中间体36，mp.232℃，[α]D 20＝-66.37°(在CH3OH中c＝26.52mg/5ml))。
实施例A.11
a)将2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.1mol)滴加到进行着搅拌的中间体(14)(0.07mol)和Na2CO3(13g)在DMF(300ml)中的混合物中。将该混合物搅拌一夜。将溶剂蒸发掉。将该残余物用甲醇进行结晶。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到30.2g 4-[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯(中间体37，mp.125℃)。
b)将中间体(37)(0.053mol)在HCl(36％；300ml)中的混合物搅拌回流2天，冷却，过滤并将其进行干燥。将残余物在2-丙酮中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到21.5gα-苯基-4[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸盐酸盐(1∶2)2-丙醇化物(1∶1)(中间体38)。
实施例A.12
a)将2-联苯基羧酸(0.25mol)溶解于DCM(500ml)和DMF(0.5ml)中。向其中滴加亚硫酰氯(0.51mol)。在氮气流下将该混合物搅拌回流1小时。将溶剂蒸发掉。向其中两次加入DCM(500ml)。将溶剂蒸发两次。将残余物溶解于DCM中(200ml)然后在0℃下将其滴加到4-[1-(苯基甲基)-4哌啶基]-苯胺(0.25mol)和N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.75mol)在DCM(800ml)中的混合物中。使该混合物至室温，然后将其在室温下在氮气流下搅拌一夜。将该混合物用水(800ml)洗涤三次。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉，得到125g[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺，N-[4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苯基]-(中间体39)。
b)将中间体(39)(0.145mol)在甲醇(500ml)中的混合物在50℃下用披钯碳(10％；3g)作为催化剂氢化一个周末。在吸收氢(1当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到49g[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺，N-[4-(4-哌啶基)苯基]-(中间体40)。
c)将中间体(40)(0.0084mol)和Na2CO3(0.01mol)在DMF(150ml)中的混合物进行搅拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.01mol)。将该混合物搅拌一夜。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中。将有机层分离出来，洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：DCM100％)。收集纯的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到2.79g4-[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌啶醋酸甲酯(中间体41)。
d)将中间体(41)(0.003mol)在HCl(36％；25ml)和二噁烷(10ml)中搅拌回流一夜。将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE和2-丙醇中进行研制；然后用ACN进行重结晶。将沉淀滤出，干燥并用使用RP BDS C18的高效液相色谱法进行纯化(洗脱剂：(0.5％在H2O/CH3CN90/10中的NH4OAc)/MeOH/CH3CN75/25/0；0/50/50；0/0/100)。收集纯的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DI PE中进行研制，得到0.5g4-[4-[([1，1′联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌啶醋酸(中间体42)。
类似地，根据如上所述的方法通过将化合物(18)进行水解来制备[[苯基[1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]-氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]氨基]-醋酸(中间体45)。
类似地，根据如上所述的方法通过将化合物(12)进行水解来制备[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]乙酰基]氨基]-醋酸(中间体46)。
实施例A.13
将2-羟基醋酸甲酯(0.2mol)在THF(100ml)中的混合物在冰浴上进行搅拌。向其中滴加2-氯-2-苯基乙酰氯(0.132mol)。将该混合物搅拌一夜，将其倾倒到水中，然后搅拌20分钟。将该混合物用DIPE进行萃取。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉，得到30g苯乙酸，α-氯-，2-甲氧基-2-氧代乙酯(中间体43)。
实施例A.14
将α-溴苯基醋酸(0.1mol)和亚硫酰氯(0.1mol)在DCM(100ml)和DMF(5滴)中的混合物搅拌回流1小时。将溶剂蒸发掉。向其中添加三次DCM(100ml)。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM(100ml)中。将该混合物在冰上进行冷却。向其中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.1mol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入饱和NaHCO3溶液。将该混合物在室温下搅拌一个周末。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到17.8g[(溴苯基乙酰基)氨基]-醋酸甲酯(中间体44)
实施例A.15
a)将1-苄基-4-(对-溴苯基)-4-哌啶醇盐酸盐(0.23mol)和Cu2O(2g)在NH4OH(500ml)中的混合物在180℃下搅拌12小时。将该混合物进行冷却，用DCM进行萃取并用水进行洗涤。将有机层进行干燥，将其滤出并进行蒸发，得到60g4-[1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶基]苯胺(中间体47)。
b)将4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(0.12mol)滴加到进行着搅拌的中间体(47)(0.095mol)在DCM(300ml)和三乙胺(50ml)中的混合物中。将该混合物搅拌一夜，将其倒入水中，然后搅拌30分钟。将有机层分离出来，洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到N-[4-[1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体48)。
c)将氯甲酸1-氯乙酯(0.078mol)滴加到进行着搅拌的中间体(48)(0.039mol)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的混合物中。将该混合物搅拌30分钟，然后将其搅拌回流一夜。将溶剂蒸发掉。向其中加入甲醇(500ml)。将该混合物搅拌回流一夜。将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到20.8gN-[4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺(中间体49)。
实施例A.16
a)将α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸氢溴化物(1∶1)(0.13mol)在DCM(300ml)中进行搅拌。向其中加入亚硫酰氯(0.15mol)。将该反应混合物搅拌回流1小时。向其中加入更多的亚硫酰氯(0.15mol)并使将反应混合物搅拌回流至完全溶解(约3小时)。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM中(200ml)。向其中加入甲醇(50ml)。将该混合物搅拌1小时，用NaHCO3溶液进行中和。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于CH3OH/DIPE中并用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐(1∶1)。将所形成的沉淀过滤出来，干燥，并用NaHCO3溶液将其转化回游离碱的形式，用Chiracel OJ将其分离成对映异构体(洗脱剂：甲醇)。收集所需的部分并将溶剂蒸发掉。用CH3OH/DIPE对这些部分的各部分进行吸收并用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐，得到16.9g(A)-α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸甲酯盐酸盐(1∶1)(中间体50)；mp.189.9-190.0℃和12.2g(B)-α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸甲酯盐酸盐(1∶1)(中间体51)；mp.192.3-1930)。
b)将中间体(50)(0.047mol)在甲醇(250ml)中的混合物在室温下用披钯碳(10％，2g)作为催化剂(2g)进行氢化。在吸收氢(1当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物在2-丙醇中进行研制，滤出并对其进行干燥，得到11.5g(90％)产物。将滤液蒸发，得到1.1g(A)-α-苯基-4哌啶醋酸甲酯盐酸盐(1∶1)(中间体52)。
c)将中间体(52)(0.046mol)、1-氟-4-硝基苯(0.05mol)和碳酸氢钠(0.15mol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在50℃下搅拌4小时，然后将其冷却并向其中加入水。将该混合物用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE/己烷中进行研制，将其滤出并进行干燥，得到14g(86％)(A)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸，甲酯(中间体53)；mp.105.2-105.3℃。
d)将中间体(53)(0.025mol)在盐酸(浓)(100ml)中的混合物搅拌回流16小时，然后将其冷却并将所得的沉淀过滤出来，用水(3x)进行洗涤并将其进行干燥，得到8.77g(91％)(A)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸盐酸盐(1∶1)(中间体54)；mp.196.4-196.5℃。
e)将中间体(54)(0.013mol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1∶1)(98％)(0.026mol)、1-羟基苯并三唑(0.015mol)和2，6-二甲基吡啶(0.052mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物进行搅拌。向其中加入N，N′-甲烷四基双-2-丙胺(0.026mol)。将该反应混合物在室温下搅拌48小时。将该反应混合物用H2O进行洗涤。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物在2-丙醇中进行研制。将沉淀滤出并将其进行干燥，得到4.37g(80％)(B)-N-[[1(4-硝基苯基)-4-哌啶基]苯基乙酰基]甘氨酸甲酯(中间体55)；mp.165.4-165.5℃。
f)将中间体(55)(0.01mol)在甲醇(250ml)中的混合物在14℃下用披钯碳(10％ 2g)作为催化剂在存在噻吩(4％)(2ml)的情况下进行氢化。在吸收氢(3当量)后，过滤掉催化剂并将滤液蒸发，得到3.81g(定量的收率)(B)-N-[[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]苯基乙酰基]甘氨酸甲酯(中间体56)；[α]D 20＝+31.37°(在DMF中c＝10.20mg/5ml)。
B.最终的化合物的合成
实施例B.1
将中间体(2)(0.0117mol)和Na2CO3(0.0141mol)在DMF(100ml)中的混合物在室温下进行搅拌。向其中滴加中间体(43)(0.0141mol)在DMF(80ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌20小时。将溶剂蒸发掉。将残余物在DCM(150ml)中进行搅拌。将有机层用水进行洗涤，用饱和NaHCO3溶液进行洗涤然后再用水进行洗涤。将所合并的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE(150ml)中进行搅拌。将该混合物加热至回流并向其中加入2-丙醇(30ml)和DCM(5ml)。将该混合物搅拌回流至完全溶解，然后使其至室温。将该混合物在室温下搅拌60小时。将沉淀滤出并将其在真空中在50℃下进行干燥，得到3.32g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸2-甲氧基-2-氧代乙基酯(化合物14，mp.106℃)。
类似地，用如上所述的方法通过将中间体(2)与中间体(44)进行反应来制备化合物(12，mp.132℃)。
类似地，用如上所述的方法通过将中间体(14)与中间体(44)进行反应来制备化合物(13)。
类似地，用如上所述的方法通过将中间体(10)与中间体(44)进行反应来制备化合物(15)。
类似地，用如上所述的方法通过将中间体(14)与中间体(43)进行反应来制备化合物(16)。
实施例B.2
将中间体(20)(0.0041mol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.008mol)和三乙胺(0.025mol)在DCM(50ml)中的混合物进行搅拌并在-25℃下进行冷却。向其中加入PyBOP(0.005mol)并将该反应混合物在-25℃的温度下搅拌4小时。让该混合物温热至室温。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0；99/1)。收集产物部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DI PE中进行研制，滤出，用2-丙醇/H2O(50/50；三次)进行洗涤并将其进行干燥，得到2.1g[[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4哌啶基]苯基乙酰基]氨基]-醋酸甲酯水合物(1∶1)2-丙醇化物(1∶1)(化合物22)。
实施例B.3
将化合物(22)(0.00072mol)在浓HCl(20ml)和二噁烷(30ml)中的混合物搅拌回流。将溶剂蒸发掉，然后向其中加入2-丙醇，然后再将溶剂蒸发掉。重复该操作，将该反应混合物搅拌回流2小时，冷却并用DCM进行萃取两次。将所分离出来的有机层进行干燥，将溶剂蒸发掉并将残余物在乙酸乙酯中进行研制，滤出并对其进行干燥，得到0.22g[[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶基]苯基乙酰基]氨基]-醋酸盐酸盐(1∶1)水合物(1∶1)(化合物25)。类似地，用如上所述的方法从化合物(15)开始来制备化合物(23)。
实施例B.4
将中间体(20)(0.0034mol)、乙胺(0.07mol；2M在THF中)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.001mol)和三乙胺(0.0034mol)在DCM(100ml)中的混合物在室温下进行搅拌。向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAP)(0.007mol)并将该混合物在室温下搅拌6小时，然后将其用水进行洗涤。将分离出来的有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，梯度：100/0；99/1；98/2)，得到4′-(1，1-二甲基乙基)-N-[4-[4-[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-哌啶基]苯基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺、以及4-氟-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-苯甲酰胺(化合物24)。
实施例B.5
将中间体(4)(0.00016mol)、PyBOP(0.00032mol)和三乙胺(0.1ml)在DCM(5ml)中的混合物搅拌30分钟。向其中加入乙醇胺(0.0005mol)并将该反应混合物在40℃下搅拌一夜。将该反应混合物进行冷却。向其中加入水(2ml)并将该混合物搅拌15分钟，然后通过ExtrelutTM进行过滤，通过HPLC将所需的化合物分离出来，得到化合物(1)。
实施例B.6
将中间体(4)(0.000079mol)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.00024mol)和三乙胺(0.00032mol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌30分钟。将这种溶液加入到(S)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.00016mol)中。将该反应混合物在室温下振摇20小时，然后将其在40℃下振摇5小时。向其中加入另外数量的在DCM(1ml，p.a.)中的(S)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.00008mol)并将该反应混合物在40℃下振荡5小时。让该反应混合物冷至室温，过滤并收集滤液，然后用水(2ml)对其进行洗涤。将这种混合物用ExtrelutTM进行过滤并将ExtrelutTM-过滤器用DCM(2×3ml)进行洗涤。用HPLC对滤液进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/100)。收集产物部分并将溶剂蒸发掉，得到0.041g4-甲基-2-[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]乙酰基]氨基]-戊酸甲酯，(2S)-(化合物26)。
实施例B.7
将中间体(12)(0.000084mol)、PyBOP(0.00034mol)和三乙胺(0.00034mol)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，将该澄清的溶液加入到(S)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.00017mol)中。将该反应混合物在40℃下振摇24小时。将该反应混合物进行过滤并用4mlDCM对过滤器残余物洗涤一次。向滤液中加入水(2ml)并将该混合物搅拌30分钟。将该混合物用ExtrelutTM进行过滤并将该过滤器用DCM(3ml)清洗两次。将滤液蒸发并将残余物用HPLC进行纯化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脱剂：[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)，得到4-甲基-2-[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]氨基]-戊酸甲酯，(2S)-(化合物64)。
实施例B.8
将2-溴丙酸乙酯(0.0001mol)加入到中间体(12)(0.000084mol)和三-正丁基硫脲(TBTU)(0.000168mol)在DIPEA(4ml)中的混合物中。将该反应混合物在70℃下振摇2小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液蒸发.将残余物溶解于DCM(4ml)中，然后用水(2ml)进行洗涤。将该混合物用ExtrelutTM进行过滤并将过滤器残余物用DCM(2×3ml)进行洗涤。将滤液蒸发干燥。将残余物用HPLC进行纯化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脱剂：[(0.5％在H2O  中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3CN(0分钟)85/15，(10分钟)10/90，(16分钟)0/100，(18.10-20.00分钟)85/15)，得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸2-乙氧基-1-甲基-2氧代乙基酯(化合物111)。
实施例B.9
将2-溴乙醇(1.2当量，0.00010mol)加入到中间体(24)(0.000084mol)在DMF(5ml)和CsCO3(0.00018mol)中的混合物中并将该反应混合物在70℃下搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物在水和DCM之间进行分配。将萃取的溶剂蒸发掉。将残余物用HPLC进行纯化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脱剂：[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN 90/10)]/CH3CN(0分钟)85/15，(10分钟)10/90，(16分钟)0/100，(18.10-20.00分钟)85/15)。收集产物部分并将有机溶剂蒸发掉。对水性浓缩物进行萃取并将萃取溶剂蒸发掉，得到α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸2-羟基乙酯(化合物134)。
实施例B.10
将中间体(40)(0.00014mol)、中间体(44)(0.00016mol)和Na2CO3(0.00016mol)在DMF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌一夜。将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM(10ml)中，用水(2ml)进行洗涤，用ExtrelutTM进行过滤并将滤液蒸发。将残余物用HPLC进行纯化。收集产物部分并将溶剂蒸发掉，得到0.052g[[[4-[4-[([1，1′-联苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-1-哌啶基]苯基乙酰基]氨基]-醋酸甲酯(化合物17)。
类似地，用如上所述的方法通过将中间体(44)与中间体(49)进行反应来制备化合物(142)。
实施例B.11
将中间体(24)(0.000084mol)、PyBOP(0.00017mol)和三乙胺(0.5ml)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌60分钟。向其中加入羟乙酸甲酯(0.0001mol)并将该反应混合物在40℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌一个周末。向其中加入水(2ml)。将该混合物搅拌15分钟，然后用ExtrelutTM进行过滤并将有机滤液蒸发。将残余物用HPLC进行纯化。收集产物部分并将溶剂蒸发掉，得到α-苯基-1-[[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸2-甲氧基-2-氧代乙基酯(化合物20)。
实施例B.12
将化合物(97)(0.00081mol)、DCM(15ml)和三氟醋酸(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发掉。向其中加入DCM并进行蒸发(三次)。将残余物在DIPE中进行搅拌。将沉淀滤出，干燥并用使用hyperprep C18 BDS的高效液相色谱进行纯化(洗脱剂：(0.5％在H2O中的NH4OAc/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN45/35/20；8/47/45；0/0/100)。收集所需的部分并将溶剂蒸发掉。将残余物在DIPE中进行搅拌。将沉淀滤出，用DI PE进行洗涤并将其进行干燥，得到化合物(143)。
实施例B.13
将4′-(1，1-二甲基乙基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，(0.011mol)在DCM(100ml)中进行搅拌。向其中加入亚硫酰氯(0.022mol)。向其中加入DMF(3滴)并将该反应混合物搅拌回流1小时。将该反应混合物进行冷却并将溶剂蒸发掉。向其中加入DCM(100ml)并再次将溶剂蒸发掉。将残余物溶解于DCM(50ml)中并将这种溶液加入到中间体(56)(0.0097mol)在DCM(50ml)中的溶液中。将该混合物进行搅拌。向其中加入碳酸氢钠(饱和水溶液)(50ml)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该层分离出来。将有机层进行干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。用使用硅胶的柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集产物部分并将溶剂蒸发掉。将残余物用2-丙醇/DIPE进行结晶，将其滤出并进行干燥(真空，50℃)，得到5.27g产物。将这一部分进行干燥(真空，80℃，干燥一个周末)，得到4.95g(B)-N-[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶基]苯基乙酰基]-甘氨酸甲酯(化合物145)；mp.119.9-120℃。
表F-1列出了根据上面实施例中的一个所制备的化合物。在表中使用如下的缩写：.C3H8O代表2-丙醇化物盐。
表F-1
Figure A0280786600471
Figure A0280786600521
Figure A0280786600531
Figure A0280786600571
Figure A0280786600581
C.药理学实施例.
C.1.分泌的ApoB的定量化
将HepG2细胞在24-孔板上在包含10％胎牛血清的MEM Rega3中进行培养。在70％融合时，改变介质并向其中加入试验化合物或载体(DMSO，终浓度为0.4％)。在培养24小时后，将介质转移到Eppendorf试管中并通过离心使其澄清。将直接对抗任一种apoB的羊抗体加入到该上清液中并将该混合物在8℃下放置24小时。然后，向其中加入兔子的抗羊抗体并使得该免疫复合物在8℃下沉淀24小时。通过在1320g下离心25分钟而使该免疫沉淀物形成小团，将其用包含40mM Mops、40mM NaH2PO4、100mM NaF、0.2mM DTT、5mM EDTA、5mM EGTA、1％ Triton-X-100、0.5％脱氧胆酸钠(DOC)、0.1％ SDS、0.2μM亮肽素和0.2μM PMSF的缓冲剂洗涤两次。通过液体闪烁计数来对该团状物中的放射性进行定量。
所得的IC50值被列于表C.1中。
表C.1：pIC50值(＝-logIC50值)
 化合物序号    pIC50
    1    7.153
    2    5.767
    3    8.125
    4    6.842
    5    5.635
    6    ＞7.523
    7    ＞7.523
    8    5.892
    9    5.938
    10    7.231
    11    6.059
    12    7.651
    13    5.991
    14    6.591
    15    6.641
    16    5.523
    17    5.856
    18    8.08
    20    6.96
    21    5.862
    22    8.458
    23    5.523
    24    5.603
    25    6.887
    26    6.64
    27    6.696
化合物序号    pIC50
    28    6.226
    29    7.368
    30    7.041
    31    6.974
    32    7.138
    33    ＞7.523
    34    5.912
    35    6.951
    36    ＞7.523
    37    7.174
    38    7.047
    39    ＞7.523
    40    ＞7.523
    41    6.536
    42    6.233
    43    5.861
    44    ＞7.523
    45    6.597
    46    7.136
    47    6.763
    48    6.338
    49    7.19
    50    6.58
    51    6.614
    52    6.793
    53    ＞7.523
化合物序号    pIC50
    59    5.996
    60    5.523
    62    ＞7.523
    63    5.523
    66    5.523
    67    5.523
    68    6.215
    69    5.767
    70    5.523
    71    5.523
    72    ＞7.523
    73    6.776
    76    6.443
    77    6.07
    78    7.1
    90    ＞7.523
    91    7.47
    92    7.371
    93    7.492
    94    6.137
    95    6.575
    96    5.787
    97    6.856
    98    6.233
    99    6.035
    108    5.523
C.2.MTP试验
用与J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在Chemistry andPhysics of Lipids，38，205-222(1985)中所述试验相似的试验来测定MTP活性。为了制备供体和受体的囊，将在氯仿中的适宜的脂质放入到玻璃试管中并使其在N2气流下进行干燥。向被干燥的脂质中加入包含15mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、40mM NaCl、0.02％NaN3的缓冲液(试验缓冲液)。将该混合物短暂涡旋，然后使该脂质在冰上水合20分钟。然后在室温下通过用超声浴(Branson 2200)超声最多15分钟来制备该囊。在所有的囊制剂中都以0.1％的浓度包含丁基化的羟基甲苯。在1.5ml的微型离心管中，在675μl的总体积中，脂质转移试验混合物包含供体囊(40nmol卵磷脂，7.5mol％心肌磷脂和0.25mol％甘油三[1-14C]-油酸酯)、受体囊(240nmol卵磷脂)和5mg BSA。将溶解于DMSO(终浓度为0.13％)中的试验化合物添加到其中。在将其在37℃下预培养5分钟后，通过加入在100μl透析缓冲液中的MTP来开始反应。通过加入400μl在15mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.02％ NaN3(1∶1，体积/体积)中进行了预平衡的DEAE-52纤维素来停止反应。将该混合物搅拌4分钟并以Eppendorf离心机的最大速度将其离心2分钟(4℃)以使DEAE-5 2-结合的供体囊成团。将包含受体脂质体的上清液的等分试样进行计数，用[14C]-计数来计算由供体转移到受体囊的甘油三酯百分比。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物，其N-氧化物、可药用的酸加成盐以及其立体化学异构体形式
Figure A0280786600021
其中
p1、p2和p3是各自独立地分别选自1至3的整数；
p4是整数0或1；
各R1分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤代C1-6烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
各R2分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；
R3是氢或C1-4烷基；
各R4分别独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；
Z是一个下式的二价基团
Figure A0280786600022
其中n是从2至4的整数；
m和m′是从1至3的整数；
R5和R6各自独立地分别选自氢、C1-6烷基或芳基；
X1和X2各自独立地分别选自CH、N或sp2杂化的碳原子并且在基团(a-1)中X1或X2中的至少一个是N；
Z1选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O和OCH2CH2；
Z2是CH2或CH2CH2；
A表示键、未被取代或被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链烷二基；
条件是，如果当二价基团Z是式(a-5)时，则A表示被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链烷二基；
B表示下式的基团
Figure A0280786600041
Figure A0280786600051
其中i是1至4的整数；
j是1至4的整数；
k是整数1或2；
Y是O或其中R9是氢、C1-6烷基或C1-4烷基氨基羰基的NR9；
R7是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；
R8是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；
R10和11各自独立地是氢或C1-6烷基；
任选地，R7和R9可以一起形成式-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-(CH2)6-的二价基团；
R12是下式所示的基团
Figure A0280786600061
并且任选地，在基团(b-1)中C1-6链烷二基部分可以进一步被苯基、苯基C1-4烷基、羟基苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、苯基C1-4烷硫基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、或如下式所示的基团所取代
Figure A0280786600062
或
Figure A0280786600063
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、叔-丁基或三氟甲基；R2、R3和R4是氢。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的化合物，其中所说的二价基团A表示被苯基所取代的亚甲基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是N以及X2是CH的式(a-5)的二价基团。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是CH以及X2是N的式(a-5)的二价基团。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1和X2是N的式(a-5)的二价基团。
7.一种药物组合物，其包含可药用的载体和治疗活性量的如权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
8.一种制备如权利要求7所述的药物组合物的方法，其中将所说的治疗活性量的如权利要求1至6中任意一项所述的化合物与可药用的载体密切混合。
9.如权利要求1至6中任意一项所述的化合物，用作药物。
10.一种制备式(I)的化合物的方法，其中
a)将式(II)中间体与式(III)的联苯基羧酸或卤化物在至少一种反应惰性溶剂中进行反应
其中B、A、Z、R4、p3和p4的定义同权利要求1中的定义相同，
其中R1、R2、p1和p2的定义同式(I)中的定义相同并且Q1选自羟基和卤素，
该反应可在存在或不存在适宜碱的情况下进行，
b)将式(I V)的中间体与式B-H的中间体(V)在至少一种反应惰性溶剂中进行反应
Figure A0280786600073
其中R1、R2、R3、R4、A、Z、p1、p2、p3和p4的定义同权利要求1中的定义相同并且Q2选自卤素和羟基，
该反应可任选地在存在至少一种适宜的偶联剂和/或适宜碱的条件下进行；
c)将式(VI)的中间体与式(VII)的反应物在至少一种反应惰性溶剂中进行反应
Figure A0280786600081
其中R1、R2、R3、R4、p1、p2、p3和p4的定义同权利要求1中的定义相同并且Q3选自卤素、B(OH)2、烷基硼酸基(alkylboronates)及其环状类似物，
其中B、A和Z的定义同权利要求1中的定义相同，该反应可任选地在存在至少一种过渡金属元素偶联剂和/或至少一种适宜配体的情况下进行；
d)或，根据现有技术中公知的转化反应将式(I)的化合物彼此转化；或如果需要的话；将式(I)的化合物转化成酸加成盐，或相反地，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化成游离碱的形式；和，如果需要的话，制备其立体化学异构体的形式。
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