CN1568954A - 美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法，它具有在胃肠道上吸收少，保持病变肠段有效的药物浓度的特点。它是以美沙拉嗪为有效药理成分结合赋形剂和稀释剂制备的释药微丸。其中美沙拉嗪、赋形剂、稀释剂组成的重量百分比如下：美沙拉嗪300－600重量份，赋形剂100－300重量份，稀释剂50－200重量份。赋形剂为微晶纤维素，稀释剂为淀粉、糊精等。将药物与赋形剂、稀释剂分别粉碎后过筛，混合均匀。制软材，挤出湿微丸得丸芯，交丸芯包衣，用热空气干燥即得。本发明对结肠炎具有较好的治疗作用，并且适合我国的经济水平状况。

Description

美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法。

背景技术：

口服结肠定位释药系统(colon-specific drug delivery system，CDDS)是近些年来发展起来的一种新型释药系统。CDDS是利用一种或多种控释技术使制剂经口服后在上胃肠道区域中不释药，而当制剂到达结肠时迅速释放出药物，使药物发挥局部或全身的治疗作用，同时提高了制剂的安全性，降低了毒副作用。目前，已有大量的文献证明，CDDS与其它释药系统相比有其独特的优越性：a.通过在结肠定位释药，使药物直接作用于病变部位，提高局部药物浓度，减轻由于药物在胃肠道上端吸收而引起的副作用，以达到有效地治疗结肠局部疾病的目的，如溃疡性结肠炎、节段性结肠炎(Crohn’s病)、结肠癌、便秘等。b.结肠定位释药保证了药物在胃肠道上端不被胃肠道酶降解和破坏，可以使多肽、蛋白质等大分子类药物实现口服给药，且药物在结肠的转运时间相对较长，结肠中的代谢酶也相对较少，从而提高了这类药物的生物利用度。c.将结肠定位释药与时间药理学相结合，对某些受时间节律影响的疾病，如哮喘、晨僵等也有较好的治疗效果。

微丸是一种新型的多元给药系统，常用的粒径一般为0.5-1.5mm，与常规制剂(如片剂)相比有许多优点：受生理影响较小(如胃排空、小肠转运等)、在胃肠道表面分布的面积较大以提高药物的生物利用度、释药行为易于控制、个体间生物利用度差异小。

美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylic Acid简写为5-ASA)，为水杨酸偶氮磺胺吡啶(Sulfasalazine简写为SASP)的有效成分，这种局部作用药物正在替代SASP成为治疗轻、中度活动的溃疡性结肠炎和节段性回肠炎(克隆病)的有效药物，美沙拉嗪可抑制炎症性肠疾病的直肠粘膜释放白三烯，阻止巨噬细胞进入炎症区，减少局部炎症细胞浸润，抑制结肠粘膜中前列腺素E₂，白三烯B₄及5-羟十二碳四烯酸的合成和释放以此来发挥抗炎作用，其作用是局部的，即在与大肠粘膜接触及络合时发挥作用，而不是进入血液循环后发挥作用。美沙拉嗪直接口服可被胃和小肠迅速吸收，这样不能有足够量药物到达结肠而起抗炎作用，同时吸入体内的药物易产生肾毒性。因此，美沙拉嗪口服制剂必须特别设计，以减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度，美沙拉嗪在到达结肠后很少有吸收，主要随粪便排出体外，很少产生不良反应。课题组认为，该药在我国现实经济水平下具有广泛的推广价值，市场前景极为看好。目前国内有关该药的制剂产品极少，现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要，将该药开发为结肠定位释药微丸制剂符合医疗市场的需要。

发明内容：本发明的目的是提供一种美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂及其制备方法。它以美沙拉嗪为有效药理成份结合赋形剂和稀释剂制备的释药微丸。

美沙拉嗪、赋形剂、稀释剂组成的重量百分比如下：

           美沙拉嗪       300-600重量份

           赋形剂         100-300重量份

           稀释剂         50-200重量份

美沙拉嗪的规格为每单位300、400、500、600mg。

它也可由下述组份组成：

           美沙拉嗪       380-420重量份

           赋形剂         80-200重量份

           稀释剂         30-150重量份

           赋形剂为微晶纤维素。

稀释剂的组成为淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。

其中还可加入粘合剂和乙醇，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。

各组份的重量配比为：

           美沙拉嗪       400重量份

           赋形剂         100重量份

           稀释剂         80重量份

           25％乙醇       适量

将药物与赋形剂、稀释剂分别粉碎后过筛，混合均匀，用25％乙醇为粘合剂制软材，置挤出滚圆机中制湿微丸，湿微丸30±5℃干燥，筛分微丸即得包衣用丸芯，用流化床设备或离心式包衣机或常规药剂包衣锅等通过连续或短喷雾方法来进行包衣，包衣液流速为0.5-1.0mL/min，雾化压力为0.8-1.2kg/cm²，进风温度30-35℃，至丸芯外包衣膜的厚度达到增重30-35％，继续吹入热空气干燥15min，然后将包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。

美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，成膜材料为甲基丙烯酸树脂，增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯等，抗粘剂为可药用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯，包衣溶剂为水、95％乙醇、丙酮、异丙醇及它们的混合物。

本发明的优点是：在胃肠道上的吸收少，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，保持了病变肠段有效的药物浓度，美沙拉嗪在到达结肠后很少有吸收，主要随粪便排出体外，很少产生不良反应，适合我国现实经济水平下的市场需求。

附图说明：

图1为实施例2中包衣微丸模拟胃肠道各区段pH变化的释放度试验结果图。

图2为实施例2中包衣微丸在不同pH释放介质中的释放情况结果图。

图中—◆—pH1.2 HCl溶液   —■—pH6.0磷酸盐缓冲液

—▲—pH6.8磷酸盐缓冲液  —○—pH7.2磷酸盐缓冲液

—◇—pH7.5磷酸盐缓冲液

具体实施方式：

下面的实施例用以进一步说明本发明，但应明白本发明并不仅限于此。

实施例1

丸芯处方：

          美沙拉嗪        400g

          微晶纤维素      120g

          淀粉            80g

          25％乙醇        适量

丸芯制备：将处方量的药物与微晶纤维素、淀粉分别粉碎后过筛，混合均匀，用25％乙醇为粘合剂制软材，将软材置挤出滚圆机中制湿微丸，湿微丸30±5℃干燥，筛分，即得包衣用丸芯。

包衣液处方：

          Eudragit^L100-55        40.0g

          Eudragit^S100           20.0g

          聚乙二醇(PEG)6000         4.0g

          滑石粉                    10.0g

          异丙酮                    726g

Eudragit^L100-55为聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，Rohm Tech生产

Eudragit^S100为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Tech生产

包衣工艺：将丸芯置于流化床内，吹入热空气，待丸芯温度为30℃左右时，进行包衣，包衣液流速为0.6mL/min，压力为1.0kg/cm²，流化床内温度约为35℃，至丸芯外包衣膜的厚度达到增重30-35％，继续吹入热空气干燥15min，然后将包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。

实施例2：

丸芯处方：

          美沙拉嗪      400g

          微晶纤维素    140g

          乳糖          60g

          25％乙醇      适量

丸芯制备：同实施例1。

包衣液处方：

          Eudragit^L100       25.0g

          Eudragit^S100       75.0g

          柠檬酸三乙酯          10.0g

          滑石粉                25.0g

          氢氧化钠溶液(1mol/L)  32.0g

          水                    633g

Eudragit^L100为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Rohm Tech生产

Eudragit^S100为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Tech生产

包衣工艺：同实施例1。

实施例3：

丸芯处方：

          美沙拉嗪           400g

          微晶纤维素         140g

          乳糖               60g

          聚乙烯吡咯烷酮     适量

丸芯制备：同实施例1。

包衣液处方：

          Eudragit^FS30D     200.0g

          柠檬酸三乙酯         3.0g

          滑石粉               18.0g

          水                   79.0g

包衣工艺：同实施例1。

实施例4：

对实施例2的包衣微丸进行模拟胃肠道各区段pH变化的释放度试验。

按中国药典2000版溶出度测定法(附录XC第一法)测定。转速为100rpm，900mL溶出介质，温度37±0.5℃。0-2小时溶出介质为pH1.2 HCl溶液，3小时溶出介质更换为pH6.0磷酸盐缓冲液，4-8小时再将溶出介质换为pH7.2的磷酸盐缓冲液，结果见附图1。

由附图1可知实施例2的包衣微丸在pH1.2溶出介质中2小时内释药量不超过1％，在pH6.0溶出介质中1小时内释药量不超过5％，而在pH7.2溶出介质中5小时内释药量大于95％，由于pH1.2的溶出介质模拟的是胃中的pH值，pH6.0的溶出介质模拟的是十二指肠中的pH值，pH7.2的溶出介质模拟的是小肠远端及结肠中的pH值，因此可表明包衣微丸实现了结肠定位释药的目的。

实施例5：

对实施例2的包衣微丸在不同pH释放介质中释药情况进行考察。

按中国药典2000版溶出度测定法(附录XC第一法)测定。转速为100rpm，900mL溶出介质，温度37±0.5℃。释放介质分别为pH1.2 HCl溶液和pH6.0、6.8、7.2、7.5的磷酸盐缓冲液，结果见附图2。

由附图2可知实施例2的包衣微丸，其释药情况受释放介质的pH值影响显著，随着pH值从1.2变化到7.5，药物的释放速度显著增加。有研究表明，胃肠道的pH值呈现出梯度变化的规律，回肠末端和结肠的pH值比胃肠道其他区域高，因此包衣微丸可达到结肠定位释药的效果。

Claims (10)

1、美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：以美沙拉嗪为有效药理成份结合赋形剂和稀释剂制备的释药微丸。

2、根据权利要求1所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：美沙拉嗪、赋形剂、稀释剂组成的重量百分比如下：

            美沙拉嗪             300-600重量份

            赋形剂               100-300重量份

            稀释剂               50-200重量份

3、根据权利要求1或2所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：美沙拉嗪的规格为每单位300、400、500、600mg。

4、根据权利要求1所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：它由下述组份组成：

            美沙拉嗪              380-420重量份

            赋形剂                80-200重量份

            稀释剂                30-150重量份

5、根据权利要求1或4所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：赋形剂为微晶纤维素。

6、根据权利要求1或4所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：稀释剂的组成为淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。

7、根据权利要求1或4所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：其中还可加入粘合剂和乙醇，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。

8、根据权利要求1或4所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：各组份的重量配比为：

          美沙拉嗪                400重量份

          赋形剂                  100重量份

          稀释剂                  80重量份

          25％乙醇                适量

9、一种如权利要求1所述的美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂的制备方法，其特征在于：将药物与赋形剂、稀释剂分别粉碎后过筛，混合均匀，用25％乙醇为粘合剂制软材，置挤出滚圆机中制湿微丸，湿微丸30±5℃干燥，筛分微丸即得包衣用丸芯，用流化床设备或离心式包衣机或常规药剂包衣锅等通过连续或短喷雾方法来进行包衣，包衣液流速为0.5-1.0mL/min，雾化压力为0.8-1.2kg/cm²，进风温度30-35℃，至丸芯外包衣膜的厚度达到增重30-35％，继续吹入热空气干燥15min，然后将包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。

10、美沙拉嗪结肠定位释药微丸制剂，其特征在于：成膜材料为甲基丙烯酸树脂，增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯等，抗粘剂为可药用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯，包衣溶剂为水、95％乙醇、丙酮、异丙醇及它们的混合物。

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