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CN1568184A - 烟碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗多动腿综合征中的用途 - Google Patents

烟碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗多动腿综合征中的用途 Download PDF

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CN1568184A
CN1568184A CNA028200292A CN02820029A CN1568184A CN 1568184 A CN1568184 A CN 1568184A CN A028200292 A CNA028200292 A CN A028200292A CN 02820029 A CN02820029 A CN 02820029A CN 1568184 A CN1568184 A CN 1568184A
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tridecane
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CNA028200292A
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马里奥·D·索尔塔雷利
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Pfizer Products Inc
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗多动腿综合征(RLS)中的用途。本发明进一步地涉及烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制备治疗RLS的药物中的用途。本发明还涉及一种用于治疗RLS的含有烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物。

Description

烟碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗多动腿综合征中的用途
发明背景
本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗多动腿综合征(RLS)中的用途。本发明还涉及烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制备治疗RLS的药物中的用途。本发明进一步地涉及用于治疗RLS的含有烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物。
多动腿综合征是一种未明原因的病症，特征为具有令人烦恼的、但通常不疼痛的、单或双腿的感觉，该感觉使患者体验到一种不可抵抗的移动腿的冲动。此病症偶而也在手臂上发生。据报道在感受到此感觉的情况下四肢的随意运动可降低或减轻该感觉的强度。常常当患此病症的个体在休息或晚上或在夜里躺下时，RLS影响患者。当患者就坐或躺下时可以典型地观察到脚趾、脚或腿部的运动，且常常被误认作是烦躁不安或神经紧张。RLS患者常常具有入睡和保持熟睡的困难，且据估计有80％的患病个体具有彻夜不停的周期性的四肢运动，有时频繁至每20到30秒一次的周期性运动，常常导致局部唤醒，使睡眠中断。由此产生的长期的睡眠剥夺和随之而来的日间疲劳常常可导致患病者情绪的涨落，且削弱人的劳动能力和每天的基础功能。
目前，对于RLS最常用的处方治疗是多巴胺能药物(常常为多巴胺-受体激动剂)例如Mirapex(普拉克索)、Permax(培高利特)和Requip(罗匹尼罗)，或向体系中加入多巴胺的药物例如信尼麦(卡比多巴/左旋多巴)。在多巴胺能药物中，信尼麦使用时间最长，但近来发现其可导致服用此试剂治疗RLS的大多数的病人产生严重的累积副作用。其它较少使用的RLS治疗药物是镇静剂，其可以减少RLS的夜间症状；止痛药(包括可待因，右丙氧芬或Darvocet(达尔丰)、Dolophine(美沙酮)、Percocet(氧可酮)、Ultram(反胺苯环醇)和Vicodin(氢可酮)，用于具有严重顽固症状的RLS患者；以及抗惊厥剂(包括加巴喷丁(Neurontin))，其对于某些而不是所有的具有明显的日间症状的病人有效，特别是患有与其RLS相关的疼痛综合征的人。
烟碱乙酰胆碱受体激动剂可显著地增加脑部多巴胺的释放。由于在可能的减轻RLS的机理中已经涉及到增强多巴胺能活性，且多巴胺能试剂在治疗RLS中已经证实有一定的效果，因此烟碱乙酰胆碱特异性受体激动剂为治疗RLS提供了一种替代的手段，从而避免一些与某些已知的多巴胺能药物有关的副作用。
特别地，与神经细胞烟碱性受体位点结合且可有效用于调节胆碱能功能的一些化合物可参考以下文献：于2001年2月8日申请的国际专利公开WO01/62736；于1998年11月13日申请的国际专利公开WO99/35131；于1999年4月8日申请的国际专利公开WO99/55680；于1997年10月15日申请的国际专利公开WO98/18798；于1998年3月31日申请的美国专利5,977,131；于1997年11月4日申请的美国专利6,020,335；以及于1999年3月25日申请的欧洲专利公开EP0955301A2。上述申请与本申请一样均为本申请人所有，并在此以全部引入作为参考。
发明概述
本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用所述综合征治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
本发明进一步地涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用治疗量的式I的化合物：
其中
R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；
R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基(其中q是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、芳基(C0-C3)烷基-或芳基(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基、杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的5～7元芳香环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，和其中所述X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1～3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任何两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分开，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-基团的任何烷基部分可以任选地被2～7个氟原子所取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3)烷基-的每个烷基部分的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，以及其中每个前述的芳基和杂芳基基团可以任选被一或多个取代基，优选地从0～2个取代基取代，取代基独立地选自：任选被1～7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2～7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；
或R2和R3，和与它们连接的碳一起形成4～7元单环的、或10～14元双环的饱和或不饱和的碳环，其中不为式I中所示的苯并环的部分的所述单环的1～3个非稠合的碳原子和所述双环的1～5个碳原子可以任选地和独立地被氮、氧或硫所替代，且其中所述单环和双环可任选被一或多个取代基取代，优选地对于单环被0～2个取代基取代以及对于双环被0～3个取代基取代，取代基独立地选自：(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，且其中任何烷基部分可以任选地被1～7个氟原子取代；硝基、氧代、氰基、卤素、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XCXC(＝O)R13；
每个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与和它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫吗啉(thiomorpholine)环，或其中环上的硫被亚砜或砜代替的硫吗啉环；和
每个X独立地为(C1-C6)亚烷基；
条件是：(a)R1，R2和R3中至少一个必须不是氢，且(b)当R2和R3是氢时，R1不能是氢、(C1-C6)烷基或非共轭的(C3-C6)链烯基，以及这些化合物的药学可接受的盐。
式I中R2和R3定义中的杂芳基基团的例子可能是下面的基团：噻吩基、噁唑基(oxazoyl)、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基及下列基团：
其中R9和R18中的一个是氢或(C1-C6)烷基，而另一个是与式I的苯并环相连的化学键。
可用于本发明方法中的式I化合物的例子是其中R2和R3连同式I的苯并环一起形成选自下面的双环体系：
其中R10和R17独立地选自：氢、(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的总数不超过6且其中任何烷基部分可任选地被1～7个氟原子取代；硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基的定义与上述式I化合物中的R2和R3定义相同；
可用于本发明方法中的式I化合物另一个实施方案是其中R2和R3连同式I的苯并环一起形成选自下面的二环或三环体系：
其中R10和R17如以上所定义，且m是0、1或2，且其中环A的碳原子之一可以任选地被氧或N(C1-C6)烷基替换。
可用于本发明方法中的式I化合物另一个实施方案是其中R2和R3都不与式I的苯并环通过氧原子相连接。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物和它们的药学可接受的盐，其中R2和R3不与式I的苯并环一起形成双环或三环体系。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3中的一个或两个是-C(＝O)R13，其中R13是(C1-C6)烷基。本发明的另外的实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3中的一个或两个是-C(＝O)R13，其中R13是(C1-C6)烷基或任选被1～7个氟原子取代的(C1-C3)烷基。本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3中的一个是CF3、氟、氰基、(C2-C6)炔基或C2F5。
本发明的方法中的式I化合物的具体例子是下面的化合物，其中，在分子中存在一个或多个不对称中心的情况下，可以包含外消旋混合物或单一对映体：
10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基]-乙酰胺；
6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯-5-基)-苯甲酰胺；
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；
3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑：
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；
4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺；
4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯；
5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2，4(8)，9-三烯-6-酮；
6-氧代-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
6-乙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-异丙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-苄基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；
6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；
和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
本发明进一步地涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用式II的化合物：
Figure A0282002900191
其中Z是CH2、C(＝O)或CF2；
R21是氢、(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；
R22和R23独立地选自：氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基(其中q是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(＝O)R13、XC(＝O)R13、芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的5～7元芳香环，以及X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，且其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，且其中所述(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1～3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任何两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分开，且其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以任选地被2～7个氟原子取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的每个烷基部分的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，以及其中每个前述的芳基和杂芳基基团可以任选被一或多个取代基，优选地被从0～2个取代基取代，取代基独立地选自：任选被1～7个氟原子取代的C1-C6-烷氧基、任选被2～7个氟原子取代的C1-C6-烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；
或R22和R23，和与它们连接的碳一起形成4～7元单环的、或10～14元双环的饱和或不饱和的碳环，其中不为式II中所示的苯并环的部分的所述单环的1～3个非稠合的的碳原子和所述双环的1～5个碳原子可以任选地和独立地被氮、氧或硫所替代，且其中所述单环和双环可任选被一或多个取代基取代，优选地对于单环被0～2个取代基取代和对于双环被0～3个取代基取代，取代基独立地选自：(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的总数不超过6且其中任何烷基部分可任选地被1～7个氟原子取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基的定义如上述R22和R23的定义；
每个R4、R5、R6、R7、R8和X如以上所定义；
条件是：(a)R21、R22和R23中至少一个必须不是氢，(b)当R22和R23是氢时，R21不能是甲基或氢；和(c)R22和R23的任何氟代的烷基或烷氧基部分中的氟原子不能够与和杂原子连接的碳相连接；以及这些化合物的药学可接受的盐。
本发明方法中的式II化合物中的每个R22和R23的杂芳基基团的例子是下面的基团：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基及下列基团：
其中R9和R18如以上所定义。
可用于本发明方法中的式II化合物的例子是其中R22和R23连同式II的苯并环一起形成选自下面的双环体系：
Figure A0282002900211
其中R10和R17如以上所定义。
本发明的另一个实施方案涉及本发明方法中的式II化合物，其中R22和R23连同式II的苯并环一起形成选自下面的双环或三环体系：
其中m、R10和R17如以上所定义，且环A的碳原子之一可以任选地被氧或-N(C1-C6)烷基所代替。
本发明的另一个实施方案涉及本发明方法中的式II化合物，其中R22和R23都不与式II的苯并环通过氧原子相连接。
本发明的另一个实施方案涉及本发明方法中的式II化合物，其中R21不是甲基。
本发明的优选实施方案涉及治疗方法，其中施用选自下面的式II的化合物：
5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；
11-苄基-6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；
6-氟-1 1-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；
5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；
11-苄基-5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-乙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-乙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-异丙氧基-11′-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
3-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5，7-二氧杂-14-氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，8-三烯；
11-苄基-6-溴-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基三氟甲磺酸酯；
5-(4-三氟甲基-苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-(4-甲氧基-苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-羧酸甲酯；
2-(11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基)-丙-2-醇；
5-吡啶-3-基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用治疗量的式III化合物：
其中X3是：
a)-CH2NR31R32，
b)
Figure A0282002900232
或
c)
其中R30、R31和R32独立地选自氢和C1-C6烷基；R33选自氢、卤素和C1-C6烷基；
v为0到4的整数；和
n为0到2的整数；
和它们的药学可接受的盐。
在本发明的方法中优选的式III化合物是：
[2-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-二甲胺；
[2-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-甲胺；
3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
二甲基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-胺；
甲基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-胺；
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-乙胺；和
3-(2-哌啶-1-基-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗量的式IV的化合物：
Figure A0282002900241
其中R41、R42、R43和R44独立地选自：氢、-CO2R45、芳基和杂芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，以及所述杂芳基选自吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异氮茚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、1，2，5-噻二唑基、喹唑啉基、哒嗪基、吡嗪基、噌琳基、酞嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，且其中所述苯基和所述杂芳基可以任选被1～3个取代基、优选地被一或两个取代基取代，取代基独立地选自：任选被1～7个氟原子(优选0～4个氟原子)取代的C1-C6-烷氧基、卤素(即氯、氟、溴或碘)、苯基、苄基、羟基、乙酰基、氨基、氰基、硝基、任选被1～7个氟原子(优选0～4个氟原子)取代的C1-C6-烷氧基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；
R45是(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C4)亚烷基-芳基和(C1-C4)亚烷基-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基如以上所定义，且其中所述(C1-C6)烷基可以任选被独立地选自下面的1～3个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；和
R46为氢或(C1-C6)烷基；
条件是：(a)R41、R42、R43和R44中至少一个必须是芳基或杂芳基；(b)当R41和R42两者都不是氢时，R41和R42处于“外”构型；(c)R41和R42不能两个都是-CO2R45；(d)如果R43或R44是-CO2R45且R45是烷基或烷氧基烷基基团，则R41和R42之一必须是芳基或杂芳基；以及(e)如果R41或R42是-CO2R45且R45是烷基或烷氧基烷基基团，则R43和R44之一必须是芳基或杂芳基；以及这些化合物的药学可接受的盐。
本发明方法中优选的本发明的化合物包括式IV的化合物，其中R41和R42中的一个是任选取代的苯基而另一个是氢，且其中R43和R44是氢。
本发明方法中更优选的式IV的化合物是，其中R41和R42中的一个是被氟或硝基取代的苯基而另一个是氢，且其中R43和R44是氢。
本发明方法中的本发明的更具体的优选实施方案是式IV的化合物，其中R43和R44是氢，且R41和R42中的一个是氢而另一个是：(a)3-氟苯基；(b)4-硝基苯基；或3-氟-4-硝基苯基。
在本发明的方法中本发明的另一个实施方案涉及下面的式IV化合物，和它们的药学可接受的盐：
2β-(3，4-二氟苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3，5-二氯苯)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-硝基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-噻吩)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-4-氯苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-羟苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-苯乙酮)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-三氟甲基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-4-甲基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氯苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(N-苄基-5-羟基吡啶基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(N-甲基-5-羟基吡啶基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-5-硝基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-氨基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-氯苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(2-氯-6-甲基-5-吡啶基-)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-氰基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-4-硝基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-酰氨基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-氟-4-氨基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(4-磺酰氨基苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-甲基-5-异噁唑)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2β-(3-甲基-5-异噁唑)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，N-甲基；
2β-(3-甲基-5-异噁唑)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，N-乙酰基；
2β-(3，4-二氟苯基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
4-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-苯甲脒；
2-(4-甲基磺酰基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
4-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-苯酚；
2-(4-甲硫基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
4-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-苯甲酸甲酯；
4-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-苯甲酸；
2-(3-氟-4-四唑-1-基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-[3-氟-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(3-氯-4-硝基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(4-四唑-1-基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(4-溴-3-氟-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(4-氰基-3-氟-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(3，4，5-三氟-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
2-(5-硝基-呋喃-2-基)-7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
5-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-苯并[d]异噁唑；
6-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-苯并[d]异噁唑；
6-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮；
6-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-喹喔啉；和
1-[4-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-氟-苯基]-乙酮和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用治疗量的式V的化合物：
其对映体、非对映体和立体异构体，以及它们的药学可接受的盐和前体药物，
其中R51和R52各自独立地选自：
a)H；卤素；CF3；羟基；(C1-C6)烷氧基；CH2OH；-C(O)R54，其中R54是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或苄基(包括取代的烷基、芳基或苄基)；C≡N；C≡CR55，其中R55是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(包括取代的烷基或芳基)；-S(O)pR55，其中R55是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(包括取代的烷基或芳基)，且p是0、1或2；(C1-C6)烷基；(C1-C6)链烯基；H2N；二-((C1-C6)烷基)氨基；单(C1-C6)烷基-氨基；(C6-C10)芳基-氨基；(C3-C8)环烷基-氨基；杂芳基-氨基；环杂烷基-氨基；以及CON(R55)2，其中每个R55选自氢、(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基；以及
b)CO2R56，其中R56选自H、(C-C6)烷基、苯基和苄基；以及
c)任选地苯-稠合的(C6-C10)芳基，任选地苯-稠合的(C3-C8)环烷基，任选地苯-稠合的杂芳基和任选地苯-稠合的环杂烷基，其中所述杂芳基基团含有包含1～4个杂原子的5～10个原子，所述环杂烷基含有4到8个原子，且包含1或2个选自N、S和O的杂原子；且其中在a)、b)和c)中的任何烷基、链烯基、芳基、环烷基、环杂烷基和杂芳基基团任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、羟基、羟甲基、CHO和CO2R56，其中R56如上所述；以及
R53选自H、任选取代的苄基和甲基；
条件是当R53是H时，R51和R52两个不都是氢，以及当R51和R52选自H、Br和Cl时是不相同的。
在本发明的方法中优选的式V化合物是：其中R53选自H、苄基或甲基以及，R51和R52各自独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)链烯基、(C2-C6)炔基-R55和-C(O)R55，其中R55是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基和(C5-C9)杂芳基，以及氨基和单和二-取代的氨基；条件是当R53是H时，R51和R52两个不都是氢、Br和Cl，以及当R53是苄基或甲基时，则R51和R52不是氢。
在本发明的方法中更优选的式V化合物是下列式V的化合物：其中R51和R52各自独立地选自H、乙基、甲基、苯基、乙烯基、氟、溴、氯、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、戊酰基、氰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)单烷基氨基、(C6-C10)芳氨基、(C3-C8)环烷基氨基、杂芳基氨基、环杂烷基氨基和CON(R55)2，其中每个R55选自氢、(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基和(C5-C9)杂芳基，其中芳基或杂芳基基团任选被一或多个选自下面的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、羟基、羟甲基、CHO和CO2R56。
在本发明的方法中更优选的式V化合物是下列式V的化合物：其中R53选自任选取代的苄基或(C-C6)烷基，其中取代基如上所述，且R51和R52各自独立地选自氢、卤素、氰基、任选取代的(C1-C6)烷基、(C-C6)链烯基、氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)单烷基氨基、(C6-C10)芳氨基、(C3-C8)环烷基氨基、杂芳基氨基、环杂烷基氨基和CON(R55)2，其中每个R55选自氢、(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基；-C(O)R55，其中R55是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基，其中取代基如上所述。
更特别地，在本发明的方法中本发明涉及式V的化合物：其中R51和R52各自独立地选自氢、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、戊酰基、氰基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、2-和3-噻吩基、二甲基氨基，且R53选自氢、苄基、甲基，且R51和R52各自独立地选自氢、溴、氯、乙基、甲基、氟、乙烯基和苯基。
在本发明的方法中最优选的式V的化合物选自：
9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑(methano)-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9，11-二氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9，11-二乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9，11-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9，11-二苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
11-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9，11-二乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；以及
3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-甲撑-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮
以及它们的药学可接受的盐和光学异构体。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物包括人的多动腿综合征的方法，包括对需要这样治疗的哺乳动物施用治疗量的式VI的化合物：
Figure A0282002900301
以及它们的药学可接受的酸加成盐和前体药物，
其中A是-CH(R61)-，且R61是氢或任选取代的(C1-C6)烷基，其中取代基包含一或多个选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、(C2-C6)烷酰基和NR62R63的基团；和
B是下式的基团：
Figure A0282002900302
其中Y-W是CH2、NH、O、S、CH2CH2、CH＝CH、N＝CH、NH-CH2、OCH2或SCH2；
虚线代表一个任选的键；
Z2是C、N、O或S；
m是1或2；
r是0、1或2，条件是当Z2是O或S时r是0，当Z2是N时R是1，以及当Z2是C时r是2；
每个R64和R65独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基和任选取代的(C2-C6)烷酰基，其中烷基或烷酰基基团上的取代基选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、(C2-C6)烷酰基和NR62R63，或R64和R65与和它们相连接的碳原子一起形成任选取代的、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的六元杂芳香环，且Z2是C，其中所述取代基选自任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基，其中所述取代基选自(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基和任选取代的(C2-C6)烷酰基，或R64和一个R65合起来形成化学键，条件是当Z2是O或S时R64和R65不能形成化学键；
R60是氢或卤素；以及
R62和R63各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基，其中所述取代基选自(C1-C6)烷基和卤素；
条件是当-B-A与吡啶环的3-位相连接，且R61是氢，且
a)R60是6-氯以及
i)Z2是C，虚线代表化学键，m和r两个都是1，R64和R65两个都是氢时，则W-Y不选自CH＝CH、S、CH2、NH、CH＝N、OCH2或SCH2；
ii)Z2是氮，虚线代表化学键，r是0和m是1时，则R65不是CF3；或
iii)Z2是C，虚线代表化学键，m和r两个都是2，和每个R64和R65是氢时，则W-Y不是S；或
b)R60是氢、6-溴或6-氟且Z2是碳，虚线代表化学键，m和r两个都是1，R64和R65两个都是氢时，则W-Y不是硫。
用于本发明的方法中的优选的式VI化合物是式VI的化合物，其中Z2是N，m是1或2，W-Y是S或CH＝CH，R60是卤素或H，R65是(C-C6)烷基或卤素，且虚线是化学键。
用于本发明的方法中的另一个优选的式VI化合物是式VI的化合物，其中Z2是C，R61是(C1-C6)烷基或氢，m是1，W-Y是S或CH＝CH，虚线是化学键，R64和R65各自是氢或(C1-C6)烷基，或相应于下式的B部分：
选自：
以及
Figure A0282002900321
在本发明的方法中最优选的式VI化合物是选自下面的一组：
3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基胺(ylideneamine)；
5-甲基-3-吡啶-3-基甲基-3H-噻唑-2-亚基胺；
3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-5-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基胺；
6-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-哒嗪-3-亚基胺；
3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺；
3-吡啶-3-基甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基胺；
3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-3H-噻唑-2-亚基胺；
3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基胺；
3-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-噻唑烷-2-亚基胺；
3-吡啶-3-基甲基-噻唑烷-2-亚基胺；
5，7-二甲基-1-吡啶-3-基甲基-3H-[1，8]二氮杂萘-2-亚基；
6-氯-2-吡啶-3-基甲基-2H-哒嗪-3-亚基胺；以及
5-甲基-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基胺
和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
式I、II、III、IV、V和VI的化合物可能具有光学中心，因此可以以不同的对映体构型存在。本发明包括这样的式I、II、III、IV、V和VI的化合物的全部对映体、非对映体，及其它的立体异构体，以及它们的外消旋的和其它的混合物。
优选地，在本发明的方法中所给予的式I、II、III、IV、V和VI的化合物的量为治疗多动腿综合征有效的量。
除非另有陈述，在此使用的术语“卤素”，包括氟、氯、溴和碘。
除非另有陈述，在此使用的术语“烷基”，包括直链部分，和其中碳原子数目满足的支链和环状的部分。
在此使用的术语“烷氧基”，是指“-O-烷基”或“烷基-O-”，其中“烷基”如以上所定义。
在此使用的术语“亚烷基”，是指具有两个有效的键合位点的烷基(即，-烷基-)，其中“烷基”如以上所定义。
上述化合物中，“芳基”包括，没有限制作用，任选取代的苯基和萘基，“环烷基”包括不限于，任选取代的环戊基和环己基，且所述环烷基基团还可以是不饱和的，和“杂芳基”包括不限于，噻吩基、呋喃基、吡喃基(pyrano)、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、四唑基、三唑基、吡嗪基和吡啶基，以及所述“环杂烷基”包括不限于，吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
除非另有陈述，在此使用的术语“一或多个取代基”，是指一个到基于有效键合位点的数目的可能的最大数目的取代基。
术语“烟碱乙酰胆碱受体激动剂”是指并包括烟碱乙酰胆碱受体的完全激动剂和部分激动剂。
在此使用的术语”治疗”，是指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或失调的进程，或预防病症或状况，或一或多种这样的状况或病症的症状。在此使用的术语“治疗(treatment)”，是指治疗(treating)的行为，如以上的“治疗(treating)”所定义。
本发明还涉及式I、II、III、IV、V和VI的化合物的所有放射性标记的形式。优选的式I、II、III、IV、V和VI的放射性标记化合物是其中放射性同位素选自3H、11C、14C、18F、123I和125I的那些化合物。这样的放射性标记化合物可在新陈代谢研究，和药物动力学研究等等，以及在动物和人的结合测定中用作研究和诊断工具。
本发明还涉及式I、II、III、IV、V和VI的化合物的药学可接受的酸加成盐。式I、II、III、IV、V和VI的化合物的药学可接受的酸加成盐的例子是与下述酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、二-对甲苯甲酰酒石酸和扁桃酸，以及由本领域技术人员所知的其它酸与碱性化合物形成的药学可接受的酸加成盐。其它可能的酸加成盐是，例如，含有药学可接受的阴离子的盐，比如氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
本发明进一步涉及烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制造治疗多动腿综合征(RLS)的药物中的用途。本发明进一步涉及选自式I、II、III、IV、V和VI的化合物或它们的药学可接受的盐的烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制造治疗多动腿综合征(RLS)的药物中的用途。本发明进一步涉及一种用于治疗多动腿综合征(RLS)的药物组合物，包含选自式I、II、III、IV、V和VI的化合物或它们的药学可接受的盐和药学可接受的载体。
发明的详细说明
本发明涉及与神经元的烟碱性受体位点结合和可有效用于调节胆碱能功能的化合物在治疗多动腿综合征中的用途。优选地，可用于本发明中的许多化合物参见：国际专利公开WO01/62736，于2001年2月8日申请(式I的化合物)；国际专利公开WO99/35131，于1998年11月13日申请(式I的化合物)；国际专利公开WO99/55680，于1999年4月8日申请(式II的化合物)；美国专利5,977,131，于1998年3月31日申请(式III的化合物)；欧洲专利公开EP0955301A2，于1999年3月25日申请(式IV的化合物)；国际专利公开WO98/18798，于1997年10月15日申请(式V的化合物)；和美国专利6,020,335，于1997年11月4日申请(式VI的化合物)。
式I、II、III、IV、V和VI的化合物和它们的药学可接受的盐(下文中指“活性化合物”)可通过口服、透皮(例如，通过使用贴片)、鼻内、舌下、直肠、肠胃外或局部的途径给药。优选透皮和口服给药。这些化合物最好按照约0.1毫克到至多约1500毫克每天，优选约0.1到约300毫克每天，更优选约0.1到约3毫克每天的剂量范围以单剂量或分开的剂量给药，尽管根据所使用的具体化合物、要治疗的患者的体重和身体状况以及所选择的具体的给药途径将必然地变化。然而，最好使用约0.001毫克到约10毫克每千克体重每天范围内的服药量水平。然而可根据要被治疗的人的体重和状况和他们对所述药物的个体反应，以及所选择的药物制剂的类型和给药的时间周期和间隔而发生变化。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量就是足够的，而在其它情况下甚至可以大剂量使用而不会导致任何有害的副作用，条件是这样的大剂量可在给药的全天首先被分成几个小的剂量。
可以通过任何先前所述的若干途径单独给予活性化合物或与药学可接受的载体或稀释剂联合给药。更特别地，活性化合物可以以多种不同的剂型给予，例如，它们可以与各种药学可接受的惰性载体相结合以片剂、胶囊、透皮贴片、糖淀、药片、硬糖、散剂、喷雾剂、乳剂、油膏剂、栓剂、冻胶、凝胶剂、膏剂、洗剂、油膏、水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等等的形式给予。这样的载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种无毒的有机溶剂。另外，口服的药物组合物可以是适当地加糖和或加香味剂。通常，存在于这样的剂型中的活性化合物的浓度为约5.0％到约70％重量的范围。
对于口服，含有各种赋形剂比如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂比如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些络合的硅酸盐，以及粒化结合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和阿拉伯胶一起使用。另外，可使用润滑剂比如硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠和滑石粉用于压片的目的。类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊的填充剂；在这方面优选的材料还包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇。当需要使用水悬浮液和/或酏剂进行口服时，活性组分可以与各种甜味剂或增香剂、着色剂，以及如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂，与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种组合一起混合使用。
对于肠胃外给药，可以使用活性化合物在芝麻或花生油或在丙二醇水溶液中的溶液。水溶液应该是适当缓冲的(优选pH值大于8)，必要的时候，以及提供等渗的液体稀释剂。这些水溶液适合于静脉注射目的。含油的溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备可容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术实现。
也可以局部地给予活性化合物，这可通过乳膏、贴片、冻胶、凝胶剂、膏剂、软膏等等，根据标准药物操作来进行。
生物学测定
活性化合物在抑制烟碱与特定受体部位结合的效果是通过下面的方法测定的，其为下列方法地改进方法：Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.(见″The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in RatBrain Membranes″，Molecular Pharm.，29：448-54(1986))以及Anderson，D.J.和Arneric，S.P.(见″Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine，3H-Nicotineand 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain″，European J. Pharm.，253：261-67(1994))。
方法
把来自的Charles River雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300克)分组养在悬挂的不锈钢丝笼中，并维持12小时光照/黑暗周期(上午7点-下午7点为光照期)。它们自由地取食标准Purina大鼠食物和水。
通过断头将大鼠杀死。在断头后立即去除脑。根据带有Lippiello和Fernandez方法(Molecular Pharm.，29：448-454(1986)的改进方法，由脑组织制备膜。取下完整的脑部，用冰冷的缓冲液冲洗，并在0℃在10体积的缓冲液(w/v)中使用Brinkmann PoltronTM(设定6，30秒)匀浆。缓冲液由在室温下pH值7.5的50mM Tris HCl组成。通过离心(10分钟；50,000×g；0到4℃)沉降组织均浆。倾倒出上清液，用Poltron将膜温和地再悬浮并再次离心(10分钟；50,000×g；0到4℃)。在第二次离心后，将膜以1.0g/100ml的浓度再悬浮于测定缓冲液中。标准测定缓冲液的组成是50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2且在室温下具有7.4的pH值。
常规测定是在硼硅玻璃试管中进行的。测定混合物典型地由在1.0毫升的最终培养体积中的0.9毫克膜蛋白组成。准备了三套试管，其中在每套管中分别含有50μl的载体、空白或试验化合物溶液。向每个试管中加入200μl[3H]-烟碱-测定缓冲液，尔后加入750μ1膜悬浮液。在每个试管中烟碱的最后浓度是0.9nM。在空白液中野靛碱的最后浓度1μM。载体由每50毫升水含有30μl的1N乙酸的去离子水组成。将试验化合物和野靛碱溶于载体中。在向试管中加入膜悬浮液后涡旋启动测定。将样品在0到4℃下在冰冷的摇动水浴中孵育。通过使用BrandelTM多层组织采集装置用WhatmanGF/BTM玻璃纤维过滤器真空快速过滤终止孵育。在对测定混合物初次过滤后，将滤过器用冰冷的测定缓冲液洗涤两次(每次5ml)。然后将滤器放入计数杯中，在定量分析放射性之前与20毫升Ready SafeTM(Beckman)有力地混合。将样品在LKB Wallach RackbetaTM液体闪烁计数器中以40-50％的效率计数。所有测定都以一式三份进行。
计算
与膜的特异结合(C)是仅仅含有载体和膜的样品的总结合(A)与含有膜的样品与野靛碱的非特异性结合(B)的差值，即，
特异结合＝(C)＝(A)-(B)。
在试验化合物存在下的特异结合(E)是在试验化合物存在下的总结合(D)与非特异性结合(B)的差值，即，(E)＝(D)-(B)。
％抑制＝(1-((E)/(C))×100。
在上述测定中，测试的本发明的化合物显示IC50值小于10μM。

Claims (15)

1.一种治疗多动腿综合征患者的方法，包括对需要这样治疗的患者施用治疗此综合征有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
2.根据权利要求1的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂为式I的化合物：
其中
R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；
R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基(其中q是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、芳基(C0-C3)烷基-或芳基(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的5～7元芳香环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，且其中所述X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1～3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任何两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分开，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-基团的任何烷基部分可以任选地被2～7个氟原子所取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3)烷基-的每个烷基部分的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中每个前述的芳基和杂芳基基团可以任选被一或多个取代基，优选地0～2个取代基取代，取代基独立地选自：任选被1～7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2～7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如，氯、氟、溴或碘)，(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；
或R2和R3，和与它们连接的碳一起形成4～7元单环的、或10～14元双环的饱和或不饱和的碳环，其中不为式I中所示的苯并环的部分的所述单环的1～3个非稠合的碳原子和所述双环的1～5个碳原子可以任选地和独立地被氮、氧或硫所替代，且其中所述单环和双环可任选被一或多个取代基取代，优选地对于单环被0～2个取代基取代和对于双环被0～3个取代基取代，取代基独立地选自：(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，且其中任何烷基部分可以任选地被1～7个氟原子取代；硝基、氧代、氰基、卤素、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XCXC(＝O)R13；
每个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与和它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫吗啉环，或其中环上的硫被亚砜或砜代替的硫吗啉环；和
每个X独立地为(C1-C6)亚烷基；
条件是：(a)R1、R2和R3中至少一个必须不是氢，且(b)当R2和R3是氢时，R1不能是氢、(C1-C6)烷基或非共轭的(C3-C6)链烯基，以及这些化合物的药学可接受的盐。
3.根据权利要求1的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂是式II的化合物：
其中Z是CH2、C(＝O)或CF2；
R21是氢、(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；
R22和R23独立地选自：氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基(其中q是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(＝O)R13、XC(＝O)R13、芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基、杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的5～7元芳香环，以及X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，且其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，且其中所述(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1～3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任何两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分开，且其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以任选地被2～7个氟原子取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的每个烷基部分的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，并且其中每个前述的芳基和杂芳基基团可以任选被一或多个取代基，优选地被0～2个取代基取代，取代基独立地选自：任选被1～7个氟原子取代的C1-C6-烷氧基、任选被2～7个氟原子取代的C1-C6-烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；
或R22和R23，和与它们连接的碳一起形成4～7元单环的、或10～14元双环的饱和或不饱和的碳环，其中不为式II中所示的苯并环的部分的所述单环的1～3个非稠合的碳原子和所述双环的1～5个碳原子可以任选地和独立地被氮、氧或硫所替代，且其中所述单环和双环可任选被一或多个取代基取代，优选地对于单环被0～2个取代基取代和对于双环被0～3个取代基取代，取代基独立地选自：(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的总数不超过6，且其中任何烷基部分可任选地被1～7个氟原子取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基的定义如上述R22和R23的定义；
每个R4、R5、R6、R7、R8及R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与和它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫吗啉环，或其中环上的硫被亚砜或砜代替的硫吗啉环；以及
每个X独立地为(C1-C6)亚烷基；
条件是：(a)R21、R22和R23中至少一个必须不是氢，(b)当R22和R23是氢时，R21不能是甲基或氢；以及(c)R22和R23的任何氟代的烷基或烷氧基部分中的氟原子不能够与和杂原子连接的碳相连接；以及这些化合物的药学可接受的盐。
4.根据权利要求2或3的方法，其中在式I中的R2和R3和式II中的R23的定义中的杂芳基是下面的基团：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基及以下基团：
其中R9和R18之一是氢或(C1-C6)烷基，而另一个是与式I或式II的苯并环相连的化学键。
5.根据权利要求2或3的方法，其中式I中的R2和R3、或式II中的R22和R23与式I或式II的苯并环一起，形成选自下面的双环体系：
其中R10和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6且其中任何烷基部分可以任选被1～7个氟原子取代；硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、苯基和单环杂芳基。
6.根据权利要求2或3的方法，其中式I中的R2和R3、或式II中的R22和R23与式I或式II的苯并环一起，形成选自下面的双环或三环体系：
其中R10和R17如以上所定义，m是0、1或2，且其中环A的一个碳原子可以任选被氧或N(C1-C6)烷基所代替。
7.根据权利要求2或3的方法，其中式I中的R2和R3、或式II中的R22和R23不与式I或式II的苯并环一起形成双环或三环体系。
8.根据权利要求2或3的方法，其中式I中的R2和R3之一或式II中的R22或R23是CF3、氟、氰基、(C2-C6)炔基或C2F5。
9.根据权利要求2的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂选自：
10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基]-乙酰胺；
6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，(10)，3，5，8-四烯；
7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；
6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯-5-基)-苯甲酰胺；
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；
3-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；
4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺；
4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]-十二烷-2(7)，3，5-三烯；
5，13-二氮杂四环[9.3.1，02，10.04，8]-十五烷-2，4(8)，9-三烯-6-酮；
6-氧代-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；
6-乙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-异丙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
6-苄基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；
5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，14-二氮杂四环[10 3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；
6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；
和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
10.根据权利要求3的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂选自：
5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；
11-苄基-6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；
5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1，02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；
11-苄基-5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-乙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-乙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-异丙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
3-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5，7-二氧杂-14-氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，8-三烯；
11-苄基-6-溴-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-苄基-6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
三氟甲磺酸-11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基酯；
5-(4-三氟甲基-苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
5-(4-甲氧基-苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-羧酸甲酯；
2-(11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基)-丙-2-醇；
5-吡啶-3-基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；
和它们的药学可接受的盐和光学异构体。
11.根据权利要求1的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂是式III的化合物：
Figure A028200290010C1
其中X3是：
a)-CH2NR31R32，
b)
或
c)
其中R30、R31和R32独立地选自氢和C1-C6烷基；
R33选自氢、卤素和C1-C6烷基；
v是0到4的整数；和
n为0到2的整数；
和它们的药学可接受的盐。
12.根据权利要求1的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂是部分激动剂。
13.根据权利要求1的方法，其中烟碱乙酰胆碱受体激动剂是完全激动剂。
14.烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制备治疗多动腿综合征(RLS)的药物中的用途。
15.选自式I、II、III、IV、V和VI的化合物或它们的药学可接受的盐的烟碱乙酰胆碱受体激动剂在制备治疗多动腿综合征(RLS)的药物中的用途。
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