CN1541112A

CN1541112A - 经皮吸收制剂

Info

Publication number: CN1541112A
Application number: CNA028156714A
Authority: CN
Inventors: �˱�Т; 寺原孝明; 间和之助; 肥后成人; 佐藤秀次
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2004-10-27
Also published as: JP4271028B2; KR20040029415A; CA2457314A1; EP1421955A1; WO2003013611A1; US20040241240A1; JPWO2003013611A1

Abstract

本发明的目的是提供以适于经皮施用为目的的外用制剂及其组合物，其中具有麦角灵骨架的药物等难溶性药物通过皮肤有效地吸收进入循环血中，同时避免口服给药时产生的消化器系统副作用及由于血中浓度急剧上升引起的中枢系统副作用，且对皮肤的附着性也优良，上述目的通过一种组合物和一种经皮吸收制剂达成，该组合物的特征在于含有以N－乙烯基－2－吡咯烷酮作为一种成分的共聚物，且该经皮吸收制剂的特征在于含有含药物的粘合层和支持体层，所述粘合层含有该组合物。

Description

经皮吸收制剂

技术领域

本发明涉及含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物作为基质的组合物，该组合物作为使以培高利特、溴隐亭及麦角乙脲(リスリド)等为代表的具有麦角灵骨架的药物等难溶性药物被经皮吸收的手段；本发明还涉及通过将该组合物用于粘合层而提高上述药物的皮肤渗透性的经皮吸收制剂。

背景技术

以培高利特、溴隐亭及麦角乙脲等为代表的具有麦角灵骨架的药物具有多巴胺能性，可用于单独治疗或与左旋多巴联合治疗帕金森病患者。现在临床上使用的这些药物的制剂为口服剂，从药物及帕金森病患者所具有的特征等考虑，存在以下问题。

a)由于消化道的多巴胺样作用，对消化道的副作用多。

b)经过肝脏的首过效应，生物利用度低。

c)帕金森病患者多数消化器功能降低，口服给药有时药物吸收下降。

作为解决这些问题的手段，提出了几种经皮吸收制剂。例如，关于培高利特，特开平6-9379中提出给予治疗用物质的可滴定的经皮贴剂，表明适用的药物为培高利特。特表平11-507361中提出培高利特的经皮吸收制剂，记载了通过其达成的皮肤渗透速度及渗透促进剂。特表2000-514053中提出培高利特或与其他药物配伍的经皮吸收制剂。WO99/59558中提出含有培高利特的储存型经皮吸收制剂。关于麦角乙脲，特表平4-506958中提出麦角乙脲的经皮给药制剂，记载了适于经皮给药的吸收促进剂。

但是，这些经皮吸收制剂虽然解决了上述口服剂的问题，但对皮肤刺激性、药物及制剂的稳定性、制剂的物性方面没有具体的记述，实际上还没有开发出临床上使用的培高利特、麦角乙脲的经皮吸收制剂。原因之一，例如是，具有麦角灵骨架的药物一般对用于经皮吸收的基质的溶解性非常低。

因此，希望开发能供实用的、具有麦角灵骨架的药物等对基质的溶解性低的药物给药用的经皮吸收制剂。

因此，本发明的课题是提供适于经皮施用的外用制剂及其组合物，其中具有麦角灵骨架的药物等难溶性药物通过皮肤有效地吸收进入循环血中，同时避免口服给药时产生的消化器系统副作用及由于血中浓度急剧上升引起的中枢系统副作用，且对皮肤的附着性也优良。

发明内容

本发明的发明人为了解决上述课题进行深入研究，结果发现将具有麦角灵骨架的药物等难溶性药物溶解在该药物的溶解性非常高的溶媒中，通过使用该基质，可显著提高该药物的皮肤渗透性，发现通过含有具有特定成分的共聚物作为溶媒的组合物，从而完成了本发明。

即，本发明涉及促进药物经皮吸收的组合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物，而药物为具有麦角灵骨架的药物。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于共聚物为(甲基)丙烯酸衍生物与N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸-2-乙基己酯。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸-2-乙基己酯及二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于具有麦角灵骨架的药物为培高利特和/或其化学上容许的酸加成盐。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于培高利特的酸加成盐为甲磺酸培高利特。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于具有麦角灵骨架的药物为溴隐亭和/或其化学上容许的酸加成盐。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于溴隐亭的酸加成盐为甲磺酸溴隐亭。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于含有至少一种有机酸和/或其化学上容许的盐。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于有机酸为乙酸、丙酸、乳酸或水杨酸。

本发明还涉及前述组合物，其特征在于有机酸为乙酸或乳酸。

本发明还涉及前述经皮吸收制剂，其特征在于含有含药物的粘合层及支持体层，所述粘合层含有前述任一项的组合物。

优选地，本发明的组合物通过含有乙酸、丙酸、乳酸和水杨酸和/或这些酸性物质的化学上容许的盐中的至少一种而使药物的皮肤渗透效果进一步提高，药物的经皮吸收更高。

本发明的组合物没有皮肤刺激性，即使是难溶性药物也能够溶解。因此，通过使用该组合物，可以制造没有皮肤刺激性、药物及制剂的稳定性及制剂的物性没有问题的、含有难溶性药物的制剂。

附图说明

图1为本发明的经皮吸收制剂的构成的实例。

具体实施方式

本发明的组合物适用于贴剂及涂剂，由此可以制造经皮吸收制剂。

下面对本发明的贴剂的粘合层中的组成及形态进行说明。本发明使用的经皮吸收制剂，优选为图1所示的由含药物的粘合层及其背面的支持体形成的形态。其粘合层具有至少12小时以上的能在皮肤表面上保持治疗上有效的面积的粘着力。

本发明的贴剂的粘合层中使用的药物只要是难溶性、经皮吸收、具有麦角灵骨架的药物，对其种类没有特别限定，例如，甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭及马来酸麦角乙脲。

这些药物可以单独使用，也可以两种以上并用，当然也包括分子型、无机盐或有机盐之任一种形态的药物。考虑作为贴剂的充分的渗透量及发红等对皮肤的刺激性，基于粘合层的组成总重量，可以配合的药物的量为0.1～50重量％。

本发明的制剂的粘合层中使用的以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物只要是N-乙烯基-2-吡咯烷酮一种成分与其他单体共聚形成的高分子，对其种类没有特别限定，优选使用与丙烯酸衍生物的共聚物。例如，医药品添加物事典2000(日本医药品添加剂协会编辑)中收载的粘合剂丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液(积水化学公司生产)中含有的高分子(TSR)及与二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯的共聚物。

本发明的制剂的粘合层中可以使用丙烯酸类高分子或橡胶类高分子。

丙烯酸类高分子只要是至少含有一种(甲基)丙烯酸衍生物的共聚物，对其没有特别限定，代表性的(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯及甲基丙烯酸2-乙基己酯等，例如，可以使用医药品添加物事典2000(日本医药品添加剂协会编辑)中收载的粘合剂丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯·乙酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂乳剂、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸类高分子等的粘合剂、DURO-TAK丙烯酸粘合剂系列(National Starch and Chemical公司生产)及オイドラギツト系列(樋口商会)等。当然与上述TSR一样，含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的粘合剂也可以作为基质使用。

橡胶类高分子可以列举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下简称为PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下简称为SBR)及聚硅氧烷等，其中优选为SIS和PIB，特别优选SIS。

这种疏水性高分子也可以两种以上混合使用，考虑粘合剂层的形成及充分的渗透性，基于高分子的组成总重量，它们的配合量可以为10～90重量％，优选为30～90重量％，更优选为30～70重量％。

在本发明中，药物的形态为化学上容许的酸加成盐时，粘合层中最好再含有有机酸，使用的有机酸可以列举脂肪族(一元、二元、三元)羧酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如苯二酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚环氧乙烷烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(以下简称为HEPES等)及胆酸衍生物(例如脱氢胆酸等)，其中优选为乙酸、丙酸、乳酸和水杨酸，特别优选乙酸。这些有机酸也可以使用其盐或与盐的混合物。

考虑作为贴剂的充分的渗透量及对皮肤的刺激性，基于粘合层的组成总重量，这些有机酸的配合量优选为0.01～20重量％，更优选为0.1～15重量％，特别优选为0.1～10重量％。

本发明的制剂的粘合层中也可以含有吸收促进剂，使用的吸收促进剂可以是以往确认具有皮肤吸收促进作用的任何化合物，例如碳链数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺或醚类、芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚(以上可以是饱和、不饱和，可以是环状、直链、支链的任何一种)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span类)、聚山梨酯(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类(HCO类)、聚氧乙稀烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类及植物油等。

具体而言，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨糖醇一月桂酸酯、蔗糖一月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷及橄榄油是优选的，特别优选月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨糖醇一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚及焦性硫代癸烷。

这些吸收促进剂也可以两种或两种以上混合使用，考虑作为贴剂的充分的渗透性及发红、浮肿等对皮肤的刺激性等，基于粘合层的组成总重量，吸收促进剂的配合量优选为0.01～20重量％，更优选为0.05～10重量％，特别优选为0.1～5重量％。

本发明的贴剂的粘合层中也可以含有增塑剂，作为可以使用的增塑剂，可以列举石油系油(例如石蜡系加工油、环烷系加工油、芳香族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液体橡胶(例如聚丁烯、液体异戊二烯橡胶)、液体脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、一缩二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯及克罗他米通。特别优选液体石蜡、液体聚丁烯、克罗他米通、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯。

这些成分也可以两种或两种以上混合使用，基于粘合层的组成总重量，考虑作为贴剂的充分的渗透性及维持充分的凝集力，这样的增塑剂的配合量为10～70重量％，优选为10～60重量％，更优选为10～50重量％。

本发明的经皮吸收制剂中的粘合层在没有充分的粘合力时，也可以含有增粘树脂，作为可以使用的增粘树脂，可以列举松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、加氢松香、加氢松香的甘油酯及松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃类树脂(例如Arkon P100，荒川化学工业生产)、脂肪族系烃类树脂(例如クイントンB170，日本ゼオン生产)、萜烯树脂(例如Clearon P-125，Yasuhara Chemical生产)及马来酸树脂等。特别优选加氢松香的甘油酯、脂环族饱和烃类树脂、脂肪族烃类树脂及萜烯树脂。

基于粘合层的组成总重量，考虑作为贴剂的充分的粘合力及剥离时对皮肤的刺激性，这样的增粘树脂的配合量为5～70重量％，优选为5～60重量％，更优选为10～50重量％。

此外，如果需要，可以使用抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂，抗氧化剂理想地是生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、降二氢愈疮木酸(ノルジヒトログアヤレチン酸)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚等。填充剂理想地是碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。交联剂理想地是氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机类交联剂及金属或金属化合物等无机类交联剂。防腐剂理想地是对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等。紫外线吸收剂理想地是对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。

基于贴剂的粘合层的组成总重量，这样的抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂和紫外线吸收剂的配合量总计优选为10重量％或10重量％以下，更优选为5重量％或5重量％以下，特别优选2重量％或2重量％以下。

具有上述组成的含药物的粘合层可以用任何方法制造。例如，将含有药物的基质成分热熔解，涂布在离型纸或支持体上后，与支持体或离型纸粘合得本制剂。另，将含有药物的基质成分在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶媒中溶解，在离型纸或支持体上铺展开、干燥除去溶剂后，与支持体或离型纸粘合得本制剂。

图1的支持体层可以使用弹性或非弹性支持体，例如布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯及铝片等，或选自它们的复合材料。

实施例

下面用实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不只限于这些实施例，可以在不脱离本发明的技术思想的范围内进行各种变更。

在实施例中，“％”全部表示重量％。

实施例1

SIS 15.0％

TSR 15.0％

脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 35.0％

液体石蜡 16.0％

乙酸钠 3.0％

乙酸 2.0％

失水山梨糖醇一月桂酸酯 5.0％

甲磺酸培高利特 9.0％

全量 100.0％

预先将甲磺酸培高利特、失水山梨糖醇一月桂酸酯、液体石蜡、乙酸钠及乙酸放入研钵中，充分粉碎混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与支持体粘合，得本发明的基质贴剂。

实施例2

SIS 14.0％

TSR 6.0％

加氢松香酯 40.0％

乙酸钠 5.0％

液体石蜡 25.0％

月桂酸二乙醇酰胺 5.0％

甲磺酸培高利特 5.0％

全量 100.0％

预先将甲磺酸培高利特、乙酸钠、月桂酸二乙醇酰胺及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯·乙酸乙酯混合溶媒中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与支持体粘合，得本发明的基质贴剂。

实施例3

SIS 15.0％

TSR 20.0％

脂环族饱和烃类树脂 39.0％

癸二酸二乙酯 14.0％

乳酸 6.0％

聚氧乙烯月桂基醚 3.0％

甲磺酸溴隐亭 3.0％

全量 100.0％

预先将甲磺酸溴隐亭、乳酸、聚氧乙烯月桂基醚及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与支持体粘合，得本发明的基质贴剂。

实施例4

TSR 64.0％

癸二酸二乙酯 20.0％

乙酸 5.0％

乙酸钠 2.0％

月桂酸二乙醇酰胺 3.0％

甲磺酸培高利特 6.0％

全量 100.0％

预先将甲磺酸培高利特、乙酸、乙酸钠、月桂酸二乙醇酰胺及肉豆蔻酸异丙酯放入研钵中，充分混合后，与TSR乙酸乙酯溶液混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与支持体粘合，得本发明的基质贴剂。

实施例5

TSR 68.0％

肉豆蔻酸异丙酯 20.0％

乳酸 6.0％

聚氧乙烯月桂基醚 3.0％

甲磺酸溴隐亭 3.0％

全量 100.0％

比较例

比较例1～3

除用PIB代替TSR外，其他成分及制备工艺与实施例1～3相同。

比较例4、5

除用不以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为成分的Duro-Tak387-2287代替TSR外，其他成分及制备工艺与实施例1～3相同。

无毛小鼠皮肤渗透试验

剥离无毛小鼠背部皮肤，将真皮侧作为受体层侧，并置于外周循环37℃温水的流通池(5cm²)中。将实施例1～5及比较例1～5得到的制剂贴在角质层侧，受体层用生理盐水，以5ml/小时的速度每1小时取样直到18小时。精确测量每小时得到的受体溶液的流量，用高效液相色谱法测定药物浓度，算出每小时的渗透速度，确定稳定状态下每单位面积的皮肤渗透速度。结果如表1所示。使用的机器如下。

流通池

名称：Penetration Cell

制造者：Laboratory Glass Apparatus Inc

取样装置

名称：Retriever IV流分收集器

制造者：ISCO Inc

温水循环装置

名称：Riko THERMOSTAT

制造者：理工科学产业(株)

制剂物性试验

将实施例1～5及比较例1～5得到的制剂，用探针标记测试仪(プロ一ブタツクテスタ一)及剥离(ビ一ル)测定仪测定粘着力，用蠕变测定仪测定凝集力。用肉眼判断拉丝现象、溶液成分的渗出等。对制剂物性进行评价，没有问题的用○表示，有问题的用×表示。结果如表1所示。

表1

药物皮肤渗透速度制剂物性

(μg/cm²/小时)

实施例1 3.5 ○

实施例2 6.5 ○

实施例3 3.5 ○

实施例4 3.8 ○

实施例5 2.8 ○

比较例1 2.5 ○

比较例2 3.5 ×

比较例3 1.2 ×

比较例4 1.2 ○

比较例5 0.5 ○

由表1所示结果可清楚地看出，本发明的各实施例得到的制剂与各比较例得到的制剂相比，药物皮肤渗透速度显著提高，制剂物性也十分优良。

产业实用性

本发明的组合物没有皮肤刺激性，即使难溶性药物也能够溶解。因此，通过使用该组合物，可以制造没有皮肤刺激性、药物及制剂的稳定性及制剂的物性没有问题、含难溶性药物的制剂。

例如，本发明的贴剂可以使药物通过皮肤有效地吸收进入循环血中。此外，能够避免口服给药时出现的消化器系统副作用及由于血中浓度急剧上升引起的中枢系统副作用。此外，对皮肤的附着性也优良，作为以适于经皮施用为目的的外用制剂特别有效。因此，本发明在含有难溶性药物作为有效成分的外用制剂的制造业及相关产业中可以制造更加有效且低成本的制剂。

Claims

1、促进药物经皮吸收的组合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物。

2、权利要求1的组合物，其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物，而药物为具有麦角灵骨架的药物。

3、权利要求1或2的组合物，其特征在于共聚物为(甲基)丙烯酸衍生物与N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。

4、权利要求3的组合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸-2-乙基己酯。

5、权利要求3的组合物，其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸-2-乙基己酯及二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯。

6、权利要求2～5之任一项的组合物，其特征在于具有麦角灵骨架的药物为培高利特和/或其化学上容许的酸加成盐。

7、权利要求6的组合物，其特征在于培高利特的酸加成盐为甲磺酸培高利特。

8、权利要求2～6之任一项的组合物，其特征在于具有麦角灵骨架的药物为溴隐亭和/或其化学上容许的酸加成盐。

9、权利要求8的组合物，其特征在于溴隐亭的酸加成盐为甲磺酸溴隐亭。

10、权利要求1～9之任一项的组合物，其特征在于含有至少一种有机酸和/或其化学上容许的盐。

11、权利要求10的组合物，其特征在于有机酸为乙酸、丙酸、乳酸或水杨酸。

12、权利要求1 1的组合物，其特征在于有机酸为乙酸或乳酸。

13、经皮吸收制剂，其特征在于含有含药物的粘合层及支持体层，所述粘合层含有权利要求1～12之任一项的组合物。