[go: up one dir, main page]

CN1432020A - 嘌呤衍生物 - Google Patents

嘌呤衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1432020A
CN1432020A CN01810621A CN01810621A CN1432020A CN 1432020 A CN1432020 A CN 1432020A CN 01810621 A CN01810621 A CN 01810621A CN 01810621 A CN01810621 A CN 01810621A CN 1432020 A CN1432020 A CN 1432020A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amino
ethyl
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01810621A
Other languages
English (en)
Inventor
S·J·曼特尔
S·M·莫纳格汉
P·T·斯蒂芬森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp SRL
Publication of CN1432020A publication Critical patent/CN1432020A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物、制备这类化合物的方法、用于制备这类化合物的中间体、含有这类化合物的组合物和这类化合物作为腺苷A2a受体激动剂。

Description

嘌呤衍生物
本发明涉及嘌呤衍生物。更确切地，本发明涉及2-氨基烷基-9-(四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤衍生物和这类衍生物的制备方法、用于制备它们的中间体、含有它们的组合物和它们的用途。
这些衍生物是人腺苷A2a受体的选择性功能激动剂，尤其可以在呼吸道疾病的治疗中用作抗炎剂。
腺苷是一种普遍存在的分子，在哺乳动物的中间代谢中具有重要作用。腺苷独立地作用于多种表面受体，产生各种应答。腺苷受体分类已经揭示了至少四种亚型的存在：A1、A2a、A2b和A3。根据报道，对人嗜中性白细胞表面腺苷A2受体的刺激作用潜在地抑制一定范围的嗜中性白细胞功能。活化的嗜中性白细胞能够通过反应性氧、例如超氧化物阴离子原子团(O2 -)和颗粒产物、例如人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)的释放而损伤肺组织，还有其他炎性介质。另外，活化的嗜中性白细胞既进行重新合成，也进行花生四烯酸产物的释放，例如白三烯B4(LTB4)。LTB4是一种潜在的化学诱引剂，它募集另外的嗜中性白细胞至炎性病灶，而所释放的O2 -和HNE不利地影响肺细胞外基质。介导很多这些应答(O2 -与LTB4/HNE释放和细胞粘连)的A2受体亚型被确定为A2a。介导其他效应的A2亚型(A2a或A2b)仍然有待确定。
对A2a受体的选择性激动活性被视为提供比非选择性腺苷受体激动剂更大的治疗益处，因为在动物模型和人组织研究中，与其他亚型的相互作用是与肺中的有害后果有关的。例如，当用所吸入的腺苷攻击时，哮喘患者的支气管收缩，但非哮喘患者则不然。这种应答至少在部分程度上是由于A1受体亚型的活化作用。A1受体的活化作用还促进嗜中性白细胞的趋化性和与内皮细胞的粘连，从而促进肺损伤。此外，很多呼吸疾病患者将辅以服用β2-激动剂，在动物研究中已经显示在异丙肾上腺素与腺苷受体之间存在负相互作用，后者与腺苷酸环化酶消极偶联。人肥大细胞脱粒受到腺苷A2b受体活化作用的促进，从而优于A2b受体的选择性也是有利的。
我们现已惊人地发现，本嘌呤衍生物抑制嗜中性白细胞的功能，是腺苷A2a受体的选择性激动剂。它们还可能对腺苷A3受体具有拮抗活性。本化合物可以用于治疗任何适用腺苷A2a受体激动剂的疾病。它们还可以用于治疗牵涉白细胞(例如嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)-诱发的组织损伤的疾病。它们在呼吸道疾病的治疗中可用作抗炎剂，例如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。本化合物还可以用于治疗脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发的胃肠道损伤或精神障碍，或者用于伤口愈合。
因此，本发明提供下式化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是(i)H，(ii)可选被1或2个取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代，或(iii)芴基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自可选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7或-OR9取代，
或者R3是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，所述C1-C6烷基可选地被C3-C8环烷基取代，R4是(a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基或R15，所述C1-C6烷基可选地被R15取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；
R5是-CH2OH或-CONR14R14；
R6和R7各自独立地是H或C1-C6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被C1-C6烷基取代；
R8是(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可选地在不与C2-C6亚烷基连接的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)-NR11R12；
R9是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、-COR10、-SO2R10或-SO2NR9R9，所述C1-C6烷基可选地被苯基取代；
R13是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
R14是H或可选被环丙基取代的C1-C6烷基；
R15是氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自可选地被R13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代；
m是0、1或2；
X是-CH2-或-CH2CH2-；和
Y是CO、CS、SO2或C＝N(CN)。
上述定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘，含有必要数量碳原子的烷基、亚烷基、烷酰基和烷氧基可以是直链或支链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括它们的酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从构成无毒盐的酸生成的，实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐。
适合的碱盐是从构成无毒盐的碱生成的，实例有钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺的盐。
关于适合的盐，参见Berge等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，66，1-19，1977。
式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
在式(I)化合物的范围内还包括其多晶型。
式(I)化合物可以含有另外一个或更多不对称碳原子，因此存在两种或更多立体异构型。本发明包括式(I)化合物的单个立体异构体以及——在适当时候——其单个互变异构体及其混合物。
非对映异构体的分离可以通过常规技术实现，例如式(I)化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶、色谱或HPLC。式(I)化合物的单个对映异构体还可以从相应的旋光纯中间体制备，或者利用适合的手性载体对相应的外消旋物进行拆分，例如HPLC，或者进行相应的外消旋物酌情与适合的旋光活性酸或碱反应所得非对映异构盐的分步结晶。
优选地，R1是可选被1或2个取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
优选地，R1是被1或2个取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
优选地，R1是被1或2个取代基取代的C1-C4烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
优选地，R1是被1或2个取代基取代的甲基或乙基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
优选地，R1是被1或2个取代基取代的甲基或乙基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基或卤素取代。
优选地，R1是二苯基乙基、二(氯苯基)乙基、二(甲基苯基)乙基、萘基甲基或芴基甲基。
优选地，R1是2，2-二苯基乙-1-基、2，2-二(4-氯苯基)乙-1-基、2，2-二(3-氯苯基)乙-1-基、2，2-二(4-甲基苯基)乙-1-基、2，2-二(3-甲基苯基)乙-1-基、萘-1-基甲基或芴-9-基甲基。
优选地，R1是2，2-二苯基乙-1-基。
优选地，R2是H或C1-C4烷基。
优选地，R2是H或C1-C2烷基。
优选地，R2是H或甲基。
优选地，R2是H。
优选地，R3和R4不构成同一环状结构的一部分。
优选地，R3是H或C1-C6烷基。
优选地，R3是H或C1-C4烷基。
优选地，R3是H或C1-C2烷基。
优选地，R3是H或甲基。
优选地，R3是H。
优选地，R4是(a)被-R15取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-R15；或(b)-(C2-C4亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C4亚烷基)-R13。
优选地，R4是(a)被-R15取代的C1-C2烷基、C5-C6环烷基或-R15；或(b)-(亚乙基)-R8，或(c)-(C1-C2亚烷基)-R13。
优选地，R4是-CH2R15、环己基、-R15、-CH2CH2R8、-CH2R13或-CH2CH2R13。
优选地，R4是2-二异丙氨基乙-1-基或2-哌啶-1-基乙-1-基。
优选地，R5是-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
优选地，R5是-CH2OH或-CONH(C1-C4烷基)。
优选地，R5是-CH2OH或-CONH(C1-C2烷基)。
优选地，R5是-CH2OH或-CONHCH2CH3。
优选地，R8是(i)哌啶-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，或(ii)-NR11R12。
优选地，R8是(i)哌啶-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基取代，或(ii)-NR11R12。
优选地，R8是(i)哌啶-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C3烷基取代，或(ii)-NR11R12。
优选地，R8是(i)哌啶-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，各自可选地在环碳原子上被甲基或丙基取代，或(ii)-NR11R12。
优选地，R8是哌啶-1-基、4-(2-丙基)哌啶-1-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或-NR11R12。
优选地，R11是C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
优选地，R11是C1-C5烷基或C3-C6环烷基。
优选地，R11是丙基、丁基、戊基、环己基或环戊基。
优选地，R11是-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、环己基或环戊基。
优选地，R12是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-COR10或-SO2R10，所述C1-C6烷基可选地被苯基取代。
优选地，R12是C1-C5烷基、C3-C6环烷基、-COR10或-SO2R10，所述C1-C6烷基可选地被苯基取代。
优选地，R12是丙基、丁基、戊基、环己基、环戊基、苯基丁基、-COPh或-SO2Ph。
优选地，R12是-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2Ph、-SO2Ph、-COPh、环己基或环戊基。
优选地，R13是苯基或吡啶-2-基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
优选地，R13是苯基或吡啶-2-基。
优选地，R15是吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，各自可选地被R13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代。
优选地，R15是吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，各自可选地被R13或苄基取代。
优选地，R15是1-苄基-哌啶-4-基、1-(2-吡啶基)哌啶-4-基或1-苄基-吡咯烷-3-基。
优选地，X是-CH2-。
优选地，Y是CO或C＝N(CN)。
优选地，Y是CO。
优选的单个式(I)化合物包括下列实施例1-40及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
所有式(I)化合物都可以通过常规途径制备，例如下列通用方法所述程序或实施例部分所述具体方法，或与之相似的方法。本发明还涵盖任意一种或更多这些制备式(I)化合物的方法以及任意其中用到的新中间体。
下列通用方法中，R1、R2、R3、R4、R5、X和Y是如前文式(I)化合物所定义的，另有规定除外。
1、其中R5是-CONR14R14的式(I)化合物可以通过下式化合物的去保护加以制备：
Figure A0181062100311
其中P1和P2是适合的保护基团，它们可以相同或不同，并且可以可选地构成同一保护基团的一部分。其中R5是-CH2OH的式(I)化合物可以通过下式化合物的去保护加以制备：其中P1、P2和P3是适合的保护基团，它们可以相同或不同，P1和P2可选地构成同一保护基团的一部分。在去保护式(II)化合物或式(III)化合物时，可以单独——产生一个或更多半保护的中间体——或一起或以任意组合除去有关保护基团。适合的保护基团的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。优选的单个保护基团是烷酰基和芳酰基。优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起构成C1-C6亚烷基。特别优选的单个保护基团是乙酰基和苯甲酰基。特别优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起构成二甲基亚甲基。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的程序中，通常在室温下，将其中P1、P2和P3各自是乙酰基的式(III)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种亲核试剂、例如氨或伯胺或者一种碱、例如碳酸钾处理。在另一种典型的程序中，通常在室温至60℃的温度下，将其中P1和P2各自是苯甲酰基的式(II)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种亲核试剂、例如氨或伯胺或者一种碱、例如碳酸钾处理。
其中X是-CH2-的式(II)化合物(也就是式(IIA)化合物)和其中X是-CH2-的式(III)化合物(也就是式(IIIA)化合物)可以按照流程1所示途径制备，其中P4代表适合的保护基团。
流程1
Figure A0181062100331
如流程1所示，式(IIA)化合物可以通过下式化合物(其中P1和P2是如上所定义的)与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和已用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生的式(IV)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，在高温下，优选约50℃，在适合的溶剂的存在下，例如1，1，1-三氯乙烷，加热式(IV)化合物与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。然后使混合物冷却，蒸发溶剂。将残余物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用式(V)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，在氮气氛下加热该混合物，优选在回流下，得到式(IIA)化合物。
式(IIIA)化合物可以通过下式化合物
Figure A0181062100341
(其中P1、P2和P3是如上所定义的)与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和已用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生的式(IV)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，在高温下，优选50℃，在适合的溶剂的存在下，例如1，1，1-三氯乙烷，加热式(IV)化合物与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。然后使混合物冷却，蒸发溶剂。将残余物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用式(VI)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，在氮气氛下加热该混合物，优选在回流下，得到式(IIIA)化合物。
式(IV)化合物可以通过其中P4是适合的保护基团的式(VII)化合物的去保护作用加以制备。适合的保护基团的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见Protect ing Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。优选的保护基团是四氢吡喃-2-基。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wileyand Sons，1991)。在典型的程序中，若P4是四氢吡喃-2-基，保护基团是这样除去的，将式(VII)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种酸、例如盐酸、优选2M盐酸水溶液处理。
其中Y是CO的式(VII)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如甲苯与异丙醇的混合物，通常在高温下，优选在回流下，使下式化合物：其中L1是适合的离去基团，与式(VIII)化合物反应。离去基团L1优选为卤素(例如氯)或咪唑-1-基，最优选为咪唑-1-基。其中L1是咪唑-1-基的式(X)化合物可以通过下式化合物
                R3R4NH           (XI)与1，1’-羰基二咪唑的反应加以制备。在典型的反应中，向1，1’-羰基二咪唑在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液加入式(XI)化合物。式(XI)化合物是商业上可得到的或者可以通过本领域技术人员熟知的标准技术加以制备。其他式(X)化合物是商业上可得到的或者容易通过本领域技术人员熟知的方法加以制备。
其中Y是CO的式(VII)化合物还可以这样制备，使式(VIII)化合物与下式化合物反应：
                L2COL3         (XII)其中L2和L3是适合的离去基团，生成下式中间体：其中L4代表离去基团L2或L3，P4是如上所定义的，然后向反应混合物加入式(XI)化合物。优选地，L2和L3各自是卤素或咪唑-1-基。最优选地，L2和L3各自是咪唑-1-基。在典型的实例中，若L2和L3各自是咪唑-1-基，将式(VIII)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用1，1’-羰基二咪唑处理。优选在室温下搅拌反应混合物，直至薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全，然后加入式(XI)化合物，得到式(VII)化合物。
其中Y是CS的式(VII)化合物可以这样制备，使下式化合物：
                  L5L6C＝S       (XIV)其中L5和L6是适合的离去基团，与式(VIII)化合物反应，生成下式中间体：其中L7代表离去基团L5或L6，然后加入式(XI)化合物。离去基团L5和L6可以相同或不同，通常选自-S(C1-C6烷基)或咪唑-1-基。优选地，L5和L6各自是甲硫基或咪唑-1-基。在典型的程序中，优选在高温下，最优选在回流下，将式(XIV)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(VIII)化合物处理。当用薄层色谱分析显示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，优选加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是CS的式(VII)化合物可以这样制备，使其中L5和L6是如上所定义的式(XIV)化合物与式(XI)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100362
其中L8代表离去基团L5或L6，然后加入式(VIII)化合物。在典型的程序中，优选在高温下，最优选在回流下，将式(XIV)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XI)化合物处理。当用薄层色谱分析显示反应已经基本上完全时，加入式(VIII)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
其中Y是SO2的式(VII)化合物可以这样制备，可选地在酸接受体的存在下，使下式化合物：
                 R3R4NSO2L9        (XVII)其中L9是适合的离去基团，通常为卤素，与式(VIII)化合物反应。优选地，L9是氯。在典型的实例中，将式(VIII)化合物在适合的溶剂、例如吡啶中的溶液用式(XVII)化合物处理，并优选地加热，最优选在90℃下。式(XVII)化合物可以这样制备，将下式化合物
             R3R4NSO3H           (XVIII)用活化剂处理。在典型的实例中，若L9是氯，将式(XVIII)化合物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用PCl5处理，并加热，优选在回流下。式(XVIII)化合物可以这样制备，将式(XI)化合物用氯磺酸处理。在典型的程序中，可选地在质子接受体的存在下，例如三乙胺，将式(XI)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用氯磺酸处理。
其中Y是C＝N(CN)的式(VII)化合物可以这样制备，使下式化合物：
             L10L11C＝N(CN)      (XIX)其中L10和L11是适合的离去基团，与式(VIII)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100371
其中L12代表离去基团L10或L11，然后加入式(XI)化合物。离去基团L10和L11可以相同或不同，通常选自卤素和-S(C1-C6烷基)。优选地，L10和L11各自是甲硫基。在典型的程序中，若L10和L11各自是甲硫基，优选在室温下，将式(VIII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用氰基硫代亚氨基氨基甲酸二甲酯处理。当薄层色谱(TLC)指示反应基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是C＝N(CN)的式(VII)化合物可以这样制备，使其中L10和L11是如上所定义的式(XIX)化合物与式(XI)化合物反应，生成下式中间体：其中L13代表离去基团L10或L11，然后加入式(VIII)化合物。在典型的程序中，若L10和L11各自是甲硫基，优选在室温下，将式(XI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用氰基硫代亚氨基氨基甲酸二甲酯处理。当薄层色谱(TLC)指示反应基本上完全时，加入式(VIII)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
式(VIII)化合物可以这样制备，在下式化合物的存在下，
             R2NH2        (XXIA)用适合的还原剂、优选为钯催化剂和氢气还原式(IX)化合物。在典型的程序中，若R2＝H，将式(IX)化合物溶于已经用氨气饱和的适合的溶剂，例如乙醇，加入钯催化剂，例如10％w/w披钯碳，通常在414kPa(60psi)的压力下，在氢气氛下搅拌反应混合物。式(IX)化合物是本领域已知的(例如参见WO-A-00/23457)。式(XXIA)化合物是商业上可得到的或者容易通过本领域技术人员熟知的方法加以制备。
其中X是-CH2CH2-的式(III)化合物(也就是式(IIIB)化合物)可以按照流程2所示途径制备，其中A代表活性基团，P1、P2和P3代表适合的保护基团。P1、P2和P3可以相同或不同，P1和P2可选地构成同一保护基团的一部分。适合的保护基团的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。优选的单个保护基团是三(C1-C6)烷基甲硅烷基、二(C1-C6)烷基苯基甲硅烷基和(C1-C6)烷基二苯基甲硅烷基。优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起是C1-C6亚烷基。特别优选的单个保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。特别优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起是二甲基亚甲基。
Figure A0181062100391
流程2中，其中Y是CO的式(IIIB)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如甲苯与异丙醇的混合物，通常在高温下，优选在回流下，使其中L1是如上所定义的式(X)化合物与式(XXII)化合物反应。
或者，其中Y是CO的式(IIIB)化合物可以这样制备，使式(XXII)化合物与其中L2和L3是如上所定义的式(XII)化合物反应，生成下式中间体：其中L14代表离去基团L2或L3。中间体(XXVII)与式(XI)化合物反应，得到式(IIIB)化合物。在典型的实例中，若L2和L3各自是咪唑-1-基，将式(XXII)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用1，1’-羰基二咪唑处理。优选在室温下搅拌反应混合物，直至薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全，然后加入式(XI)化合物，得到式(IIIB)化合物。
其中Y是CS的式(IIIB)化合物可以这样制备，使其中L5和L6是如上所定义的式(XIV)化合物与式(XXII)化合物反应，生成下式中间体：其中L15代表离去基团L5或L6。式(XXVIII)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(IIIB)化合物。在典型的程序中，优选在高温下，最优选在回流下，将式(XIV)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXII)化合物处理。当用薄层色谱分析显示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是CS的式(IIIB)化合物可以通过其中L8是如上所定义的式(XVI)化合物与式(XXII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，将式(XVI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXII)化合物处理，并优选地加热，最优选在回流下。
其中Y是SO2的式(IIIB)化合物可以这样制备，可选地在酸接受体的存在下，使其中L9是如上所定义的式(XVII)化合物与式(XXII)化合物反应。在典型的程序中，将式(XVII)化合物在适合的溶剂、例如吡啶中的溶液用式(XXII)化合物处理，并加热，通常在90℃下。
其中Y是C＝N(CN)的式(IIIB)化合物可以这样制备，使其中L10和L11是如上所定义的式(XIX)化合物与式(XXII)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100411
其中L16代表离去基团L10或L11。式(XXIX)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(IIIB)化合物。在典型的程序中，若L10和L11各自是甲硫基，优选在室温下，将式(XXII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用氰基硫代亚氨基氨基甲酸二甲酯处理。当薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是C＝N(CN)的式(IIIB)化合物可以通过其中L13是如上所定义的式(XXI)化合物与式(XXII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，将式(XXI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXII)化合物处理，并优选地加热，最优选在回流下。
式(XXII)化合物可以这样制备，在式(XXIA)化合物的存在下，用适合的还原剂还原式(XXIII)化合物。优选的还原剂是阮内镍，并可选地在氢气的存在下。在典型的程序中，若R2＝H，将式(XXIII)化合物溶于已经用氨气饱和的适合的溶剂，例如乙醇，加入阮内镍，优选在室温下摇动反应混合物。
式(XXIII)化合物可以这样制备，用氰化物阴离子代替式(XXIV)化合物中的离去基团OA，其中A是活性基团。在典型的实例中，将式(XXIV)化合物在适合的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用氰化物离子源处理，例如氰化钾，得到式(XXIII)化合物。适合的A的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见Advanced OrganicChemistry(先进有机化学)第三版，Jerry March，Wiley-Interscience，1985)。优选地，A是(C1-C6)烷基磺酰基、苯磺酰基或((C1-C6)烷基苯基)磺酰基。最优选地，A是甲磺酰基。
式(XXIV)化合物可以通过式(XXV)化合物中的游离羟基的活化作用加以制备。在典型的实例中，若A是甲磺酰基，在质子接受体的存在下，例如三乙胺，将式(XXV)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用甲磺酰氯处理。
式(XXV)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，用适合的还原剂、例如硼氢化锂还原式(XXVI)酯。
其中X是-CH2CH2-的式(II)化合物(也就是式(IIB)化合物)可以按照流程3所示途径制备，其中A代表如上所定义的活性基团，P1和P2代表适合的保护基团。P1和P2可以相同或不同，可选地构成同一保护基团的一部分。适合的保护基团的实例对技术人员来说将是显而易见的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。优选的单个保护基团是三(C1-C6)烷基甲硅烷基、二(C1-C6)烷基苯基甲硅烷基和(C1-C6)烷基二苯基甲硅烷基。优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起是C1-C6亚烷基。特别优选的单个保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。特别优选的其中P1和P2构成同一保护基团的一部分的保护基团是P1和P2一起是二甲基亚甲基。
流程3
流程3中，其中Y是CO的式(IIB)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如甲苯与异丙醇的混合物，通常在高温下，优选在回流下，使其中L1是如上所定义的式(X)化合物与式(XXX)化合物反应。
或者，其中Y是CO的式(IIB)化合物可以这样制备，使式(XXX)化合物与其中L2和L3是如上所定义的式(XII)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100432
其中L17代表离去基团L2或L3。中间体(XXXV)与式(XI)化合物反应，得到式(IIB)化合物。在典型的实例中，将式(XXX)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用式(XII)化合物处理。优选在室温下搅拌反应混合物，直至薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全，然后加入式(XI)化合物，得到式(IIB)化合物。
其中Y是CS的式(IIB)化合物可以这样制备，使其中L5和L6是如上所定义的式(XIV)化合物与式(XXX)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100441
其中L18代表离去基团L5或L6。式(XXXVI)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(IIB)化合物。在典型的程序中，通常在高温下，将式(XIV)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXX)化合物处理。优选地，在回流下加热反应混合物。当用薄层色谱分析显示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是CS的式(IIB)化合物可以通过其中L8是如上所定义的式(XVI)化合物与式(XXX)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，通常在高温下，将式(XVI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXX)化合物处理。优选地，在回流下加热反应混合物。
其中Y是SO2的式(IIB)化合物可以通过其中L9是如上所定义的式(XVII)化合物与式(XXX)化合物的反应加以制备。在典型的实例中，将式(XXX)化合物在适合的溶剂、例如吡啶中的溶液用式(XVII)化合物处理，并加热，通常在90℃下。
其中Y是C＝N(CN)的式(IIB)化合物可以这样制备，使其中L10和L11是如上所定义的式(XIX)化合物与式(XXX)化合物反应，生成下式中间体：其中L19代表离去基团L10或L11。式(XXXVII)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(IIB)化合物。在典型的程序中，若L10和L11各自是甲硫基，优选在室温下，将式(XXX)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用氰基硫代亚氨基氨基甲酸二甲酯处理。当薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是C＝N(CN)的式(IIB)化合物可以通过其中L13是如上所定义的式(XXI)化合物与式(XXX)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，将式(XXI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXX)化合物处理，并优选地加热，最优选在回流下。
式(XXX)化合物可以这样制备，在式(XXIA)化合物的存在下，用适合的还原剂还原式(XXXI)化合物。优选的还原剂是阮内镍，并可选地在氢气的存在下。在典型的程序中，若R2＝H，将式(XXXI)化合物溶于已经用氨气饱和的适合的溶剂，例如乙醇，加入阮内镍，优选在室温下摇动反应混合物。
式(XXXI)化合物可以这样制备，用氰化物阴离子代替式(XXXII)化合物中的离去基团OA。在典型的实例中，将式(XXXII)化合物在适合的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用氰化物离子源处理，例如氰化钾，得到式(XXXI)化合物。
式(XXXII)化合物可以通过式(XXXIII)化合物中的游离羟基的活化作用加以制备。在典型的实例中，若A是甲磺酰基，在质子接受体的存在下，例如三乙胺，将式(XXXII)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用甲磺酰氯处理。
式(XXXIII)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，用适合的还原剂、例如硼氢化锂还原式(XXXIV)酯。
2、如下所述，式(I)化合物还可以通过下式化合物的衍生作用加以制备：
Figure A0181062100461
其中Y是CO的式(I)化合物可以这样制备，在适合的溶剂中，例如甲苯与异丙醇的混合物，优选在高温下，最优选在回流下，使其中L1是如上所定义的式(X)化合物与式(XXXVIII)化合物反应。
或者，其中Y是CO的式(I)化合物可以这样制备，使式(XXXVIII)化合物与其中L2和L3是如上所定义的式(XII)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100462
其中L20代表离去基团L2或L3。中间体(XXXIX)与式(XI)化合物反应，得到式(I)化合物。在典型的实例中，若L2和L3各自是咪唑-1-基，将式(XXXVIII)化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用1，1’-羰基二咪唑处理。优选在室温下搅拌反应混合物，直至薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全，然后加入式(XI)化合物，得到式(I)化合物。
其中Y是CS的式(I)化合物可以这样制备，使其中L5和L6是如上所定义的式(XIV)化合物与式(XXXVIII)化合物反应，生成下式中间体：其中L21代表离去基团L5或L6。式(XXXX)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(I)化合物。在典型的程序中，优选在高温下，最优选在回流下，将式(XXXVIII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XIV)化合物处理。当用薄层色谱分析显示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下。
或者，其中Y是CS的式(I)化合物可以通过其中L8是如上所定义的式(XVI)化合物与式(XXXVIII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，通常在高温下，将式(XVI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXXVIII)化合物处理，并优选地加热，最优选在回流下。
其中Y是SO2的式(I)化合物可以这样制备，可选地在酸接受体的存在下，使其中L9是如上所定义的式(XVII)化合物与式(XXXVIII)化合物反应。在典型的实例中，将式(XXXVIII)化合物在适合的溶剂、例如吡啶中的溶液用式(XVII)化合物处理，并加热，通常在90℃下。
其中Y是C＝N(CN)的式(I)化合物可以这样制备，使其中L10和L11是如上所定义的式(XIX)化合物与式(XXXVIII)化合物反应，生成下式中间体：
Figure A0181062100472
其中L22代表L10或L11。式(XXXXI)中间体与式(XI)化合物反应，得到式(I)化合物。在典型的程序中，若L10和L11各自是甲硫基，优选在室温下，将式(XXXVIII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用氰基硫代亚氨基氨基甲酸二甲酯处理。当薄层色谱(TLC)指示反应已经基本上完全时，加入式(XI)化合物，并优选地加热反应混合物，最优选在回流下，得到式(I)化合物。
或者，其中Y是C＝N(CN)的式(I)化合物可以通过其中L13是如上所定义的式(XXI)化合物与式(XXXVIII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，将式(XXI)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(XXXVIII)化合物处理，并优选地加热，最优选在回流下。
式(XXXVIII)化合物可以按照流程4所示途径制备，其中P1、P2和P3是如上所定义的。
流程4
其中R5是-CH2OH且X是-CH2-的式(XXXVIII)化合物可以这样制备，在式(XXIA)化合物的存在下，还原式(XXXXII)化合物，得到下式化合物其中P1、P2和P3是如上所定义的，再去保护式(XXXXV)化合物。或者，如果所采用的保护基团容易被还原作用所选择的条件除去，那么还原和去保护步骤通常将是一起进行的，直接从式(XXXXII)化合物得到式(XXXVIII)化合物。还原作用是这样进行的，使用适合的还原剂、例如钯催化剂和氢气，在式(XXIA)化合物的存在下。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的程序中，若R2是H，P1、P2和P3各自是乙酰基，并且还原和去保护步骤是一起进行的，则将式(XXXXII)化合物溶于已经用氨气饱和的适合的溶剂，例如乙醇，加入钯催化剂，例如10％w/w披钯碳，通常在414kPa(60psi)的压力下，在氢气氛下搅拌反应物。
其中R5是-CONR14R14且X是-CH2-的式(XXXVIII)化合物可以这样制备，在式(XXIA)化合物的存在下，还原式(XXXXIII)化合物，得到下式化合物
Figure A0181062100492
其中P1和P2是如上所定义的，再去保护式(XXXXVI)化合物。或者，如果所采用的保护基团容易被还原作用所选择的条件除去，那么还原和去保护步骤通常将是一起进行的，直接从式(XXXXIII)化合物得到式(XXXVIII)化合物。还原作用是这样进行的，使用适合的还原剂、例如钯催化剂和氢气，在式(XXIA)化合物的存在下。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的程序中，若R2是H，P1和P2各自是苯甲酰基，并且还原和去保护步骤是一起进行的，则将式(XXXXIII)化合物溶于已经用氨气饱和的适合的溶剂，例如乙醇，加入钯催化剂，例如10％w/w披钯碳，通常在414kPa(60psi)的压力下，在氢气氛下搅拌反应物。
式(XXXXII)化合物可以通过式(VI)化合物与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和已经用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生的式(XXXXIV)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，在适合的溶剂、例如1，1，1-三氯乙烷和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的存在下，优选在回流下，加热式(XXXXIV)化合物。然后使化合物冷却，除去溶剂。将残余物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用式(VI)乙酸酯和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理。在氮气氛下，优选地加热所生成的混合物，最优选在回流下，得到式(XXXXII)化合物。
式(XXXXIII)化合物可以通过式(V)化合物与式(XXXXIV)化合物和碘的反应加以制备。在典型的实例中，在减压下，优选在7kPa(1psi)下，一起加热式(XXXXIV)化合物、式(V)化合物和碘，优选在150℃下。
式(XXXXIV)化合物是本领域已知的(例如参见WO 00/23457)。
其中R5是-CH2OH且X是-CH2CH2-的式(XXXVIII)化合物可以通过其中保护基团P1、P2和P3是如上所定义的式(XXII)化合物的去保护作用加以制备。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wileyand Sons，1991)。在典型的程序中，通常在室温下，将其中P1、P2和P3各自是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(XXII)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种酸、例如盐酸处理。
其中R5是-CONR14R14且X是-CH2CH2-的式(XXXVIII)化合物可以通过其中保护基团P1和P2是如上所定义的式(XXX)化合物的去保护作用加以制备。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wileyand Sons，1991)。在典型的程序中，通常在室温下，将其中P1和P2各自是叔丁基二甲基甲硅烷基的式(XXX)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种酸、例如盐酸处理。
流程5阐述分别用在流程2和3中的式(XXVI)化合物和式(XXXIV)化合物的制备，其中P1、P2、P3和P4是如上所定义的。
流程5
Figure A0181062100511
流程5中，式(XXVI)化合物可以通过式(V)化合物与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和已经用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生的式(XXXXVII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，在适合的溶剂、例如1，1，1-三氯乙烷和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的存在下，在高温下，优选在回流下，加热式(XXXXVII)化合物。然后使化合物冷却，除去溶剂。将残余物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用式(V)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，在氮气氛下，加热该混合物，优选在回流下，得到式(XXVI)化合物。
式(XXXIV)化合物可以通过式(VI)化合物与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和已经用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生的式(XXXXVII)化合物的反应加以制备。在典型的程序中，在适合的溶剂、例如1，1，1-三氯乙烷和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的存在下，在高温下，优选在回流下，加热式(XXXXVII)化合物。然后使化合物冷却，除去溶剂。将残余物在适合的溶剂、例如甲苯中的溶液用式(VI)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，在氮气氛下，加热该混合物，优选在回流下，得到式(XXXIV)化合物。
在某些与用在未来步骤中的条件有关的情况下，可能需要改变以这种方式制备的式(XXVI)或(XXXIV)化合物中的保护基团。适合于两个去保护步骤的条件是技术人员熟知的(例如参见Protecting Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的程序中，若P1、P2和——在适当的时候——P3各自是乙酰基，通常在室温下，将式(XXVI)化合物或式(XXXIV)化合物——视情况而定——在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种亲核试剂、例如氨或伯胺或者一种碱、例如碳酸钾处理。适合于随后保护步骤的条件也是技术人员熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的实例中，若新的保护基团各自是叔丁基二甲基甲硅烷基，将去保护的中间体在适合的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和适合的质子接受体、例如咪唑处理。
式(XXXXVII)化合物可以通过式(XXXXVIII)化合物的去保护作用加以制备。适合于去保护作用的条件是本领域熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wileyand Sons，1991)。在典型的程序中，若P4是四氢吡喃-2-基，保护基团可以这样除去，将式(XXXXVIII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用一种酸、例如盐酸处理。
式(XXXXVIII)化合物可以通过式(IX)化合物的甲醇分解作用加以制备。在典型的程序中，将式(IX)化合物在甲醇中的溶液用碱金属甲醇盐、优选甲醇钠处理，并在回流下加热。将所得混合物冷却，蒸发，溶于适合的溶剂，例如四氢呋喃，用一种酸处理，例如盐酸，优选为2N盐酸，得到式(XXXXVIII)化合物。
用在流程1、4和5中的式(V)化合物可以如流程6所示制备，其中P1和P2是如上所定义的。
流程6
Figure A0181062100531
流程6中，式(V)化合物可以这样制备，将式(XXXXIX)化合物用乙酸、乙酸酐与一种强酸、例如盐酸或硫酸的混合物处理，同时冷却(通常至-10℃)。式(XXXXIX)化合物可以这样从式(XXXXX)酸制备，例如活化该酸为酰氯，将该活化的中间体用下式化合物处理：
             R14R14NH               (XXXXXI)在典型的程序中，将式(XXXXX)化合物溶于适合的惰性溶剂(例如二氯甲烷)，用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺处理。在减压下蒸发除去过量的溶剂和试剂后，将残余物溶于无水二氯甲烷，用式(XXXXXI)化合物处理。关于后面步骤所采用的条件，改变式(XXXXIX)化合物中的保护基团P1和P2可能是适当的。或者，适合的保护基团是技术人员熟知的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的情况中，可以将其中P1和P2一起是二甲基亚甲基的式(XXXXIX)化合物在适合的溶剂、例如甲醇中的溶液用一种酸、例如对-甲苯磺酸吡啶鎓处理，得到其中P1和P2都被H代替的式(XXXXIX)化合物，随后可以再用其他官能度保护。例如，可以将其中P1和P2都被H代替的式(XXXXIX)化合物溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷，可以将所得溶液用酸接受体、例如吡啶、和苯甲酰氯处理，得到其中P1和P2各自是苯甲酰基的式(XXXXIX)化合物。式(XXXXX)化合物是本领域已知的(例如参见J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1958，80，5168)。
式(XXXXXI)化合物是商业上可得到的或者容易通过本领域技术人员熟知的方法制备。
用在流程1、4和5中的式(VI)化合物是商业上可得到的或者容易通过本领域技术人员熟知的方法制备。
3、其中R4是-(C2-C6亚烷基)-NR11Ra、其中Ra是-CONR9R9、-COOR10、-COR10、-SO2R10或-SO2NR9R9的式(I)化合物可以通过下式胺：与适合的酰化剂或磺酰化剂的衍生作用加以制备。例如，其中R4是-(C2-C6亚烷基)-NR11COR10的式(I)化合物可以通过式(XXXXXII)化合物与下式酰氯的反应加以制备：
               R10COCl    (XXXXXIII)在典型的程序中，将式(XXXXXII)化合物在适合的溶剂、例如乙酸乙酯与N-甲基吡咯烷酮的混合物中的溶液用适合的碱、优选为三烷基胺碱、例如三乙胺、和式(XXXXXIII)化合物处理。作为进一步的实例，其中R4是-(C2-C6亚烷基)-NR11SO2R10的式(I)化合物可以通过式(XXXXXII)化合物与下式化合物的反应加以制备：
              R10SO2Cl        (XXXXXIV)在典型的程序中，将式(XXXXXII)化合物在适合的溶剂、例如乙酸乙酯与N-甲基吡咯烷酮的混合物中的溶液用适合的碱、优选为三烷基胺碱、例如三乙胺、和式(XXXXXIV)化合物处理。
式(XXXXXII)化合物可以通过类似于上述关于式(I)化合物制备所列举的方法加以制备。
式(XXXXXIII)化合物或式(XXXXXIV)化合物是商业上可得到的或者容易通过技术人员熟知的方法制备。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易这样制备，将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集之，或者可以通过蒸发溶剂回收之。
式(I)化合物的抗炎性质得到它们抑制嗜中性白细胞功能的能力的证明，这种能力象征A2a受体激动活性。在评价化合物的测定法中，测量从被fMLP活化的嗜中性白细胞产生的超氧化物。利用葡聚糖沉积作用从人外周血液中分离嗜中性白细胞，然后用Ficoll-Hypaque溶液离心。用冰冷的蒸馏水溶解除去粒细胞颗粒中的所有污染性红细胞。在引发浓度细胞松弛素B的存在下，用fMLP诱导嗜中性白细胞产生超氧化物。在该测定法中包括腺苷脱氨酶，以除去所有内源性产生的腺苷，它可能抑制超氧化物的产生。根据测定缓冲液内细胞色素C的减少，用比色法监测化合物对fMLP-诱导应答的作用。用与对照fMLP应答相比产生50％抑制作用的浓度(IC50)评估化合物的效力。
式(I)化合物可以单独给药，但是一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，它们的选择根据预期给药途径和标准药物实践。
例如，式(I)化合物可以口服、颊或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂、多颗粒剂、凝胶剂、膜剂、卵状小体、酏剂、溶液或悬液，其中可以含有矫味或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放应用。式(I)化合物还可以作为快速分散或快速溶解的剂型给药，或者以高能分散的形式给药，或者作为包衣颗粒给药。适合的式(I)化合物制剂根据需要可以是包衣或未包衣的形式。
这类固体药物组合物、例如片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
通用实施例
片剂通常可以含有约0.01mg与500mg之间的活性化合物，而片剂填充重量可以从50mg至1000mg。10mg片剂的实例阐述如下：
成分                             ％w/w
式(I)化合物或其盐                10.000*
乳糖                             64.125
淀粉                             21.375
交联羧甲基纤维素钠               3.000
硬脂酸镁                         1.500
*根据药物活性加以调整
片剂是通过标准方法制备的，例如直接压片或湿法或干法造粒。片芯可以包以适当的包衣。
也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶或HPMC胶囊剂内的填充物。这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味或矫味剂、色素或染剂结合，与乳化和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂结合，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，和它们的组合。
式(I)化合物还可以通过肠胃外方式给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注或无针注射技术给药。关于这类肠胃外给药，最好使用它们的无菌水溶液形式，其中可以含有其他物质，例如助溶剂和/或足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地，pH从3至9)。利用本领域技术人员熟知的标准药学技术容易在无菌条件下制备适合的肠胃外制剂。
关于对人类患者口服和肠胃外给药，式(I)化合物的每日剂量水平通常将从0.00001至100mg/kg、优选从0.0001至100mg/kg(单剂量或多剂量)。
因而，式(I)化合物的片剂或胶囊剂酌情可以含有0.01至500mg活性化合物，用于单一给药或者两次或更多同时给药。无论如何，医师将决定实际的剂量，它最适合于任意单个患者，将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的例证。当然可以存在这样的具体情况，其中更高或更低的剂量范围也是值得的，同样在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选采用电子水力学产生微细烟雾)或喷雾器(nebuliser)内释放出来，在释放时使用或者不使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标]))、二氧化碳、进一步的全氟化烃(例如Perflubron[商标])或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器或喷雾器(nebuliser)可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇(可选为乙醇水溶液)或适合于分散、增溶或延长释放的试剂与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊、泡眼和药筒(例如由明胶或HPMC制成)可以配制成含有式(I)化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉、和性能改性剂、例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
适合用在采用电子水力学产生微细烟雾的雾化器中的溶液制剂可以含有1μg至10mg式(I)化合物或其盐，动作体积可以从1至100μl不等。典型的制剂可以包含式(I)化合物或其盐、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。
气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每计量单位的剂量或“每揿”含有1至4000μg用于释放给患者的式(I)化合物。气雾剂的全部每日剂量将在1μg至20mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。
或者，式(I)化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。式(I)化合物还可以经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们还可以通过肺、阴道或直肠途径给药。
关于皮肤局部用药，可以将式(I)化合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
式(I)化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以修饰药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
不言而喻，本文所有关于治疗的称谓包括治愈、减轻和预防性处理。
因而，本发明提供：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法；
(iii)药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(iv)用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；
(v)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备具有A2a受体激动活性的药物；
(vi)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备抗炎剂；
(vii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗呼吸疾病的药物；
(viii)如(vii)所述的用途，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎组成的组；
(ix)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发胃肠道损伤或精神障碍的药物，或者用于伤口愈合；
(x)用A2a受体激动剂治疗哺乳动物、包括人类的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xi)哺乳动物、包括人类炎性疾病的治疗方法，以治疗炎性疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xii)哺乳动物、包括人类呼吸疾病的治疗方法，以治疗呼吸疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xiii)如(xii)所述的方法，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎组成的组；
(xiv)哺乳动物、包括人类呼吸疾病的治疗方法，以治疗脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发胃肠道损伤或精神障碍，或者用于伤口愈合，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xv)某些本文公开的新中间体。
下列实施例阐述式(I)化合物的制备。
1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与设想结构一致。特性化学漂移(δ)是从四甲基硅烷下移百万分之份数给出的，使用常规的缩写表示主要的峰：例如s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，br为宽峰。质谱(m/z)是以热喷雾或电喷雾电离模式记录的。下列缩写用于表示常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；D6DMSO，氘代二甲基亚砜；CD3OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃。试剂0.88浓氨水是氨在水中的浓溶液，比重为0.88。薄层色谱(TLC)表示使用硅胶60F254板的硅胶TLC，Rf是TLC板上化合物移行距离除以溶剂前沿移行距离。
实施例1
N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
在室温下，将N-[2-(二异丙氨基)乙基1-1H-咪唑-1-甲酰胺(84mg，0.35mmol)(制备例27)加入到搅拌着的(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(150mg，0.35mmol)(制备例2)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应物在回流下加热1小时，然后加入甲苯(5ml)和异丙醇(2ml)。煮沸除去二氯甲烷，然后将反应物在回流下加热1小时。使反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比从95∶5∶0.5增至80∶20∶2)洗脱。得到标题化合物，为泡沫(60mg)。
δH(400MHz；CD3OD)：8.05(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，7.1 5-7.10(2H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.50-4.45(1H，m)，4.40-4.20(5H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.70-3.65(1H，m)，3.10-3.00(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.00-0.90(12H，m).
实施例2
N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲
将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(100mg，0.13mmol)(制备例6)的甲醇(50ml)溶液用氨气饱和，然后放置3小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，通过硅胶塞纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(45mg)。
m/z：MH+631.
δH(400MHz；CD3OD)：8.15(1H，s)，7.40-7.15(10H，m)，6.00-5.90(1H，m)，4.90-4.70(信号在CD3OD中被HOD遮掩)，4.60-4.10(7H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.55-2.35(6H，m)，1.65-1.40(6H，m).
实施例3
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[(2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
在室温下，将N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(84mg，0.35mmol)(制备例27)加入到搅拌着的(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(100mg，0.23mmol)(制备例11)的二氯甲烷(5ml)悬液中。然后将反应物加热至回流，加入一滴异丙醇，有助于溶解试剂。将反应混合物在回流下加热20分钟，然后加入甲苯(5ml)。煮沸除去二氯甲烷，然后将反应物在回流下加热30分钟。使反应物冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5增至80∶20∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到黄色的油。将该油溶于二氯甲烷(2ml)，加入二乙醚诱发结晶。过滤，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.40-7.10(10H，m)，6.10-6.00(1H，m)，4.90-4.80(1H在MeOH中被HOD遮掩)，4.55-4.20(7H，m)，3.40-3.10(6H，m)，2.75-2.60(2H，m)，1.20-1.00(15H，m).
实施例4
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100622
将碳酸钾(20mg，0.14mmol)加入到(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(100mg，0.13mmol)(制备例14)的甲醇(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入更多的碳酸钾(20mg，0.14mmol)，将反应混合物加热至60℃达2小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，用丙酮悬浮，过滤。在减压下蒸发滤液，残余物经过硅胶柱色谱部分纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下蒸发溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱再次纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为泡沫(17mg)。
m/z：MH+673
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.40-7.15(10H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.90-4.80(1H在MeOH中被HOD遮掩)，4.55-4.20(7H，m)，3.40-3.20(4H，m)，2.55-2.40(6H，m)，1.70-1.50(4H，m)，1.50-1.40(2H，m)，1.15-1.05(3H，m).
实施例5
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[((E)-(氰基亚氨基){[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}甲基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100631
将氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(77mg，0.48mmol)加入到(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-{(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(250mg，0.48mmol)(制备例11)的乙醇(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入2-氨基乙基哌啶(88μl，0.68mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时，加入更多的2-氨基乙基哌啶(0.17ml，1.2mmol)，然后将反应混合物在回流下加热另外4小时。将反应物冷却，蒸发至干，残余物经过硅胶快速色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(64mg)。
m/zMH+·696.
δH(400MHz；CDCl3)：8.30(1H，s)，8.20(1H，s)，7.85(1H，s)，7.35-7.05(10H，m)，6.95(1H，bs)，5.95-5.85(1H，m)，5.60-5.55(1H，m)，5.45-5.40(1H，m)，4.60-4.45(2H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.25-4.20(1H，m)，4.15-4.00(3H，m)，3.35-3.05(4H，m signal partially obscured by HOD in DMSO)，2.40-2.15(6H，m)，1.40-1.20(6H，m).
实施例6
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[(苄氨基)羰基]氨基}甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100641
将异氰酸苄基酯(26mg，0.30mmol)加入到(2S，3S，4R，5R)5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例11)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，蒸发。加入乙醇(2ml)，然后加入盐酸水溶液(1M，1ml)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，然后冷却至室温，再经过16小时。加入更多的盐酸水溶液(1M，0.5ml)，将反应混合物在室温下搅拌另外4小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比95∶5)增至二氯甲烷∶甲醇(体积比90∶10)洗脱。所得物质是不纯的，因此经过硅胶柱色谱再次纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比95∶5)增至二氯甲烷∶甲醇(体积比90∶10)洗脱，得到标题化合物，为固体(85mg)。
δH(300MHz；D6DMSO)：8.35-8.25(2H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，6.80-6.70(1H，m)，6.40-6.30(1H，m)，6.00-5.90(1H，m)，5.65-5.60(1H，m)，5.50-5.40(1H，m)，4.65-4.55(2H，m)，4.35-4.05(8H，m)，3.25-3.05(2H，m)，1.05-0.95(3H，m).
实施例7
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[(环己氨基)羰基]氨基]甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
按照实施例6所用程序，从异氰酸环己基酯和(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例11)制备该化合物。
m/z MH+644.
δH(300MHz；d6DMSO)：8.40-8.20(2H，m)，7.80-7.70(1H，m)，7.40-7.05(10H，m)，6.25-5.85(3H，m)，5.65-5.55(1H，m)，5.55-5.40(1H，m)，4.70-4.45(2H，m)，4.35-4.00(5H，m)，3.50-3.00(3H，m)，1.85-1.40(5H，m)，1.30-1.00(8H，m).
实施例8
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[({2-[苯甲酰基(异丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
在室温下，将苯甲酰氯(19mg，0.14mmol)加入到搅拌着的(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(80mg，0.12mmol)(制备例12)与三乙胺(0.034mol，0.25mmol)的乙酸乙酯(5ml)与N’-甲基吡咯烷酮(0.2ml)溶液中。将反应混合物搅拌96小时，用水(2ml)洗涤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比80∶20∶3)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(35mg)。
m/zMH+787.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.50-7.15(15H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.90-4.80(1H，m)，4.55-4.20(7H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.50-3.20(6H，m)，1.20-1.00(9H，m).
实施例9
(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({[({2-异丙基(苯磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-34-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
通过与实施例8相似的方法，从(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(80mg，0.12mmol)(制备例12)和苯磺酰氯(0.0017ml，0.14mmol)制备标题化合物。
m/zMH+787
δH(400MHz；CD3OD)：8.15(1H，s)，7.80-7.75(2H，m)，7.60-7.50(1 H，m)，7.50-7.40(2H，m)，7.30-7.15(8H，m)，7.15-7.05(2H，m)，6.05-5.95(1H，m)，4.50-4.30(5H，m)，4.30-4.20(2H，m)，4.05-3.95(1H，m)，3.40-3.20(4H，m)，3.20-3.10(2H，m)，1.10-1.00(3H，m)，1.00-0.90(6H，m).
实施例10
N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲
Figure A0181062100681
将N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.5ml，2.02mmol)加入到N’-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲(0.16g，0.31mol)(制备例26)的1，1，1-三氯乙烷(15ml)悬液中。将悬液加热至回流。当所有悬浮的固体已经溶解后，使反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物溶于甲苯(50ml)两次，在减压下除去溶剂。然后将残余物溶于甲苯(15ml)，加入(2R，3R，4R，5S)-4，5-双(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氢-3-呋喃基乙酸酯(0.112g，0.36mol)。在室温下搅拌溶液，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.17ml，0.94mmol)。将所得溶液在回流下加热2小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(75ml)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到固体，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比97∶3∶0.5)洗脱。将该物质溶于甲醇(50ml)，使氨气流通过溶液直至饱和。将溶液在室温下放置4小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，经过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(0.05g)，为白色固体。
m/zMH+639.
δH(300MHz；CD3OD)：8.45-8.40(1H，m)，8.10(1H，s)，7.75-7.65(1H，m)，7.35-7.10(11H，m)，5.95-5.90(1H，m)，4.80-4.75(1H，m)，4.50-4.40(3H，m)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.15(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.60-3.45
(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.80(3H，s).
实施例11-28
使用所述原料，通过与实施例3相似的方法制备下列实施例。
Figure A0181062100731
Figure A0181062100741
Figure A0181062100751
Figure A0181062100771
实施例29
N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
按照与实施例3相似的程序，从(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(制备例13)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例27)制备标题化合物。
m/zMH+645.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，m)，7.85-7.75(2H，m)，7.70-7.60(2H，m)，7.40-7.20(4H，m)，6.00-5.90(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.20-4.00(3H，m)，3.90-3.70(4H，m).
实施例30
N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙基]脲
在室温下，将2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙胺(0.11g，0.6mmol)(制备例43)加入到搅拌着的N’N’-羰基二咪唑的四氢呋喃(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)。将所得溶液用水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到不纯的N-[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺，为一种胶。在室温下，将粗物质(83mg，0.3mmol)加入到搅拌着的(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(100mg，0.21mmol)(制备例2)的甲苯(5ml)与异丙醇(1ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热3小时，然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下蒸发溶剂，得到残余物，发现仍然是不纯的。残余物经过硅胶柱色谱再次纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(22mg)，为一种胶。
m/zMH+686.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，7.20-7.10(2H，m)，5.95-5.90(1H，m)，4.754.70(1H，m)，4.554.45(1H，m)，4.454.20(5H，m)，4.204.10(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.60-2.55(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.45-1.40(4H，m)，1.05(12H，s).
实施例31
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100811
将2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺(0.3g，1.76mmol)(制备例57)加入到搅拌着的N’N’-羰基二咪唑(0.295g，1.82mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。将反应混合物搅拌两小时。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(40ml)与水(20ml)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到不纯的N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例28)。在室温下，将该粗物质加入到(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(130mg，0.25mmol)(制备例11)的甲苯(3ml)与异丙醇(1ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比80∶20∶3)。在减压下除去溶剂，得到不纯的残余物。该物质用二乙醚(5ml)研制三次。不溶性固体经过柱色谱再次纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(37mg)，为泡沫。
m/zMH+714.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.40-7.20(8H，m)，7.20-7.10(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.55-4.20(7H，m)，3.40-3.20(4H，m)，3.05-2.85(2H，m)，2.50-2.35(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.45-1.20(3H，m)，1.10-0.95(4H，m)，0.95-0.80(6H，m).
实施例32
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100821
通过与实施例30所用相似的程序制备标题化合物，使用(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例11)和2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙胺(制备例43)。
m/zMH+728.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.15-7.10(4H，m)，7.10-7.05(4H，m)，7.20-7.15(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.55-4.40(5H，m)，4.35-4.20(2H，m)，3.40-3.20(2H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.65-2.55(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.45-1.40(4H，m)，1.15-1.05(3H，m)，1.05-1.00(12H，m).
实施例33
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲
Figure A0181062100831
在室温下，将(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(0.64ml，3.4mmol)加入到搅拌着的N’N’-羰基二咪唑(0.6g，3.7mmol)的二氯甲烷(150ml溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(100ml)，然后将溶液用水(50ml)洗涤三次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(1.23g)，为不纯的油。在室温下，将该物质加入到搅拌着的(2R，3R，4S，5R)-2{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(制备例2)(100mg，0.21mmol)的甲苯(10ml)与异丙醇(2.5ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热40分钟，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(138mg)。
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.30-7.20(13H，m)，7.20-7.10(2H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.80-4.75(1H，m)，4.50-4.45(1H，m)，4.45-4.10(7H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.75-2.65(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.60-1.50(1H，m).
实施例34
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-苄基吡咯烷基]氨基]羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062100841
通过与实施例33相似的方法制备标题化合物，使用(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例11)和(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺。
δH(400MHz；CD3OD)：8.15(1H，s)，7.35-7.20(13H，m)，7.20-7.10(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.85-4.80(1H，m)，4.55-4.10(7H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.80-2.60(2H，m)，2.50-2.35(2H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.65-1.45(1H，m)，1.15-1.00(3H，m).
实施例35
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-{[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
将(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(220mg，0.28mmol)(制备例68)加入到饱和氨的乙醇溶液(15ml)中。加入10％披钯碳(40mg)，将悬液在氢气氛(413.7kPa，60psi)和室温下搅拌16小时。然后将反应混合物在60℃和氢气氛(413.7kPa，60psi)下搅拌另外48小时。通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，在减压下除去溶剂。将粗的残余物溶于甲苯(8ml)和异丙醇(2ml)，加入N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg，0.21mmol)(制备例27)。将溶液在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到被咪唑污染的产物。将产物溶于二氯甲烷(60ml)，将所得溶液用水(10ml)洗涤三次，经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(53mg)，为泡沫。
m/zMH+756.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，7.40-7.20(8H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.55-4.20(7H，m)，3.40-3.25(2H，m)，3.20-3.05(4H，m)，1.15-1.00(15H，m).
实施例36
N-({6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
Figure A0181062100861
将(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(0.1 g，0.18mmol)(制备例63)溶于异丙醇(0.5ml)与Genklene(商标)(5ml)的混合物。加入N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(48mg，0.20mmol)(制备例27)，将反应混合物在回流下加热2小时。然后加入更多的N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(35mg，0.15mmol)(制备例27)，将反应混合物在回流下加热另外2小时。然后使反应混合物冷却，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶2)洗脱，得到标题化合物(0.09g)，为一种胶。
m/zMH+715.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，7.20-7.15(1H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.55-4.45(1H，m)，4.40-4.35(2H，m)，4.35-4.15(3H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.70-3.65(1H，m)，3.25-3.10(2H，m)，1.20-1.00(12H，m).
实施例37
N-({6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
利用与实施例36所用相似的程序，从(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(制备例60)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例27)制备标题化合物。
m/zMH+673.
δH(400MHz；CD3OD)：8.05(1H，s)，7.20-7.15(4H，m)，7.05-7.00(4H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.40-4.30(3H，m)，4.30-4.25(1H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.10-3.05(2H，m)，3.05-2.90(2H，m)，2.50-2.45(2H，m)，2.05(6H，m)，1.00-0.95(12H，m).
实施例38
N-({6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
通过与实施例36所用相似的程序，从(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(制备例62)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例27)制备标题化合物。
m/zMH+715.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10-8.05(1H，m)，7.35-7.10(8H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.60-4.45(1H，m)，4.40-4.15(5H，m)，4.10-4.05(1H，m)，3.85-3.80(1H，m)，3.70-3.65(1H，m)，3.15-3.00(4H，m)，2.65-2.50(2H，m)，1.05-0.90(12H，m).
实施例39
N-({6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲
利用与实施例36所用相似的程序，从(2R，3R，4S，5R)-2-(2-氨基甲基)-6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(制备例65)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例27)制备标题化合物。
m/zMH+673.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.20-7.05(6H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.40-4.25(5H，m)，4.25-4.15(2H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.70-3.65(1H，m)，3.15-3.00(4H，m)，2.60-2.45(2H，m)，2.05(6H，s)，1.10-0.95(12H，m).
实施例40
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
通过与实施例3所用相似的程序，从(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例69)和N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制备例27)制备标题化合物。
m/zMH+648.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，s)，8.15-8.10(1H，m)，7.90-7.85(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.55-7.50(1H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，6.05-6.00(1H，m)，5.35-5.25(2H，m)，4.45-4.35(4H，m)，3.35-3.20(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.10-1.05(3H，m).
下列制备例描述某些用在前述实施例中的中间体的制备。
制备例1
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯
将N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(44ml，0.18mol)加入到6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(10.0g，0.03mol)(制备例24)的1，1，1-三氯乙烷(250ml)悬液中。在回流下加热悬液。当所有悬浮的固体已经溶解后，使反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物溶于甲苯(50ml)两次，在减压下除去溶剂。然后将残余物溶于甲苯(100ml)，加入(2R，3R，4R，5S)-4，5-双(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氢-3-呋喃基乙酸酯(10.3g，0.032mol)。在室温下搅拌溶液，小心地加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(16ml，0.088mol)。将所得溶液在回流下加热2小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(l00ml×10)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。合并含水萃取液，用乙酸乙酯洗涤(100ml×3)。合并有机层，干燥(无水硫酸镁)，在减压下除去溶剂，得到固体，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比97∶3∶0.5增至80∶20∶3)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(8.5g)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.95(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，6.15-6.10(1H，m)，5.95-5.90(1H，m)，5.80-5.75(1H，m)，5.60-5.55(1H，m)，4.45-4.35(4H，m)，4.35-4.25(2H，m)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)，2.05(3H，s).
制备例2
(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇
Figure A0181062100911
将10％披钯碳(200mg)加入到(2R，3R，4R，5R)-4(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例1)(1.9g，3.2mmol)在饱和氨的乙醇溶液(100ml)中的溶液中。将反应混合物在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌16小时。通过Arbocel(商标)过滤除去固体，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1增至80∶20∶2)洗脱，得到标题化合物，为固体(770mg)。
m/z：MH+477.
δH(400MHz；CDCl3)：8.10(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.30-4.20(2H，m)，4.10(1H，m)，3.90-3.80(2H，m)，3.70-3.65(1H，m).
制备例3
2-(氨基甲基)-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺
Figure A0181062100921
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(19.7g，0.046mol)(制备例23)溶于饱和氨的乙醇溶液(500ml)。加入10％披钯碳(2g)，将悬液在氢气氛(414kPa，60psi)下搅拌36小时。通过Arbocel(商标)过滤悬液，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为泡沫(17.7g)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.84(1H，s)，7.36-7.14(10H，m)，5.70(1H，d)，5.60(1H，brs)，4.42-4.20(3H，m)，4.14(1H，d)，3.95(2H，s)，3.78(1H，t)，2.20-1.90(5H，m)，1.88-1.50(3H，m).
制备例4
N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲
将2-(1-哌啶基)乙胺(0.35ml，2.46mmol)加入到N，N’-羰基二咪唑(420mg，2.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2-(氨基甲基)-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，2.33mmol)(制备例3)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入二氯甲烷(50ml)，所得溶液用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比93∶7∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(300mg)。
m/z：MH+583.
δH(400MHz；CDCl3)：7.85(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30-7.05(10H，m)，5.70-5.60(1H，m)，4.50-4.00(6H，m)，3.75-3.60(1H，m)，3.30-3.10(2H，m)，2.45-2.20(6H，m)，2.05-1.85(2H，m)，1.85-1.25(10H，m).
制备例5
N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲
Figure A0181062100931
将N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(300mg，0.51mmol)(制备例4)的甲醇(150ml)溶液用盐酸水溶液(2M，100ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过在减压下蒸发减少溶剂体积至100ml。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml)。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，蒸发，得到标题化合物，为固体(255mg)。
m/z：MH+499.
δH(400MHz；CDCl3)：7.80(1H，s)，7.35-7.10(10H，m)，4.55-4.10(5H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.60-2.30(6H，m)，1.60-1.25(6H，m).
制备例6
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯
在50℃下，将N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.34ml，1.4mmol)加入到搅拌着的N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(100mg，0.2mmol)(制备例5)的1，1，1-三氯乙烷(20ml)悬液中。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，冷却至室温，然后在减压下蒸发。加入甲苯(5ml)，在减压下除去溶剂。将残余物再次溶于甲苯(20ml)，加入(2R，3R，4R，5S)-4，5-双(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氢-3-呋喃基乙酸酯(0.064g，0.2mmol)，再加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1ml，0.35mmol)。然后将反应混合物在回流下加热2小时。使反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(100mg)。
m/z：MH+757.
δH(400MHz；CDCl3)：7.65(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-6.00(1H，m)，6.00-5.90(2H，m)，5.85-5.75(1H，m)，5.45-5.40(1H，m)，4.60-4.15(7H，m)，3.35-3.25(2H，m)，2.50-2.35(6H，m)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)，1.90(3H，s)，1.60-1.35(6H，m).
制备例7
(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0181062100951
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例24)(5.00g，14.7mmol)、(2S，3S，4R，5R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯、(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例18)(6.50g，14.7mmol)与碘(0.38g，15.0mmol)的混合物一起在150℃和减压(7kPa，1psi)下加热2.5小时。然后将反应物在室温下放置18小时。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(体积比40∶60)增至净乙酸乙酯的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(4.95g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.12(3H，m)，7.79(3H，m)，7.63(1H，m)，7.50(3H，m)，7.38-7.16(11H，m)，6.35(2H，m)，6.10(1H，t)，6.03(1H，d)，4.94(1H，m)，4.35(3H，m)，3.57(2H，m)，1.30(3H，t).
制备例8
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
将(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例7)(4.75g，6.59mm0l)的乙醇(200ml)溶液用氨气饱和，在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比95∶5)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(体积比90∶10)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为固体(2.80g)。
δH(400MHz；d6DMSO)：8.65(1H，s)，8.54(1H，br t)，8.1 8(1H，br m)，7.13-7.42(10H，m)，5.98(1H，m)，5.65(1H，m)，5.57(1H，m)，4.59(2H，m)，4.32(1H，m)，4.08-4.28(3H，m)，3.20(2H，m)，1.05(3H，t).
制备例9
2-氯-N-(1-萘基甲基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺
Figure A0181062100961
在室温下，将1-萘基甲胺(5.4g，19.7mmol)加入到搅拌着的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(3.5g，22.3mmol)(制备例19)与三乙胺(4g，39.6mmol)的乙腈(150ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌64小时。在减压下除去溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，然后再次在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(体积比1∶1)增至净乙酸乙酯洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(7.56g)，为固体。
δH(400MHz；CDCl3)：8.10-8.00(1H，m)，7.90-7.80(3H，m)，7.55-7.45(3H，m)，7.45-7.40(1H，m)，6.15(1H，s)，5.70-5.60(1H，m)，5.25(1H，bs)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.15-2.00(2H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制备例10
6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈
Figure A0181062100971
将四(三苯膦)钯(1.1g，0.95mmol)加入到2-氯-N-(1-萘基甲基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(7.5g，19mmol)(制备例9)、氰化锌(1.4g，11.9mmol)与N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(4ml，23mmol)的N’N’-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中。将反应混合物加热至100℃达16小时。使反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(250ml)。所得混合物用氢氧化钠水溶液(2M，100ml)萃取。氢氧化钠层用更多的乙酸乙酯(50ml)萃取。合并乙酸乙酯层，用水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，再次在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比99∶2)增至二氯甲烷∶甲醇(体积比90∶10)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.8g)，为泡沫。该反应的主要产物实际上是6-[(1-萘基甲基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(2.7g)。
δH(400MHz；d6DMSO)：8.35-8.25(1H，m)，8.25-8.15(1H，m)，7.95-7.90(1H，m)，7.90-7.80(1H，m)，7.60-7.40(4H，m)，5.20-5.10(2H，m).
制备例11
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
将10％披钯碳(400mg)加入到(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例7)(2.0g，2.70mmol)在饱和氨的乙醇溶液(40ml)中的溶液中。将反应混合物在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌16小时。通过Arbocel(商标)过滤悬液，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为固体(1.2g)。
δH(400MHz；d6DMSO)：8.55(1H，s)，8.45-8.30(1H，br s)，7.45-7.10(10H，m)，6.10-6.00(1H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.35-4.10(6H，m)，3.20-3.05(2H，m)，1.10-0.95(3H，m).
制备例12
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2呋喃甲酰胺
在室温下，将N，N’-羰基二咪唑(0.47g，2.9mmol)加入到搅拌着的(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(1.5g，2.9mmol)(制备例11)的N，N’-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入N’-异丙基乙二胺，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比80∶20∶3)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(0.66g)。
m/zMH+647.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，m)，7.35-7.20(8H，m)，7.20-7.10(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.55-4.40(5H，m)，4.30-4.20(2H，m)，3.35-3.20(4H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.70-2.65(2H，m)，1.1 5-1.05(6H，m).
制备例13
(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-{(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇
使氨气通过冰冷的(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯(1.2g，2mmol)(制备例71)的乙醇(40ml)溶液，直至溶液饱和。加入10％披钯碳(120mg)，将反应混合物在氢气氛(413.7kPa，60psi)和室温下搅拌40小时。通过Arbocel(商标)过滤悬液，在减压下除去滤液中的溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比96∶4∶0.4)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比94∶6∶0.5)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(358mg)，为泡沫。
m/zMH+475.
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，m)，7.85-7.75(2H，m)，7.70-7.60(2H，m)，7.40-7.20(4H，m)，6.00-5.90(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.20-4.00(3H，m)，3.90-3.70(4H，m).
制备例14
(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0181062101001
在50℃下，将N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.34ml，1.4mmol)加入到搅拌着的N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(100mg，0.2mmol)(制备例5)的1，1，1-三氯乙烷(20ml)悬液中。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，冷却至室温，然后在减压下蒸发。加入甲苯(5ml)，在减压下除去溶剂。将残余物再次溶于甲苯(20ml)。加入(2S，3S，4R，5R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例18)，再加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1ml，0.35mmol)，将反应混合物在回流下加热2小时。然后使反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，然后干燥(无水硫酸镁)。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)洗脱，得到不纯的油(100mg)，无需进一步纯化即可用于随后的实验。
制备例15
(3aR，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酰胺
将草酰氯(14.0ml，160mmol)滴加到搅拌着的(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，80，1958，5168-5173)(23.30g，107mmol)的无水二氯甲烷(120ml)与N，N’-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时，直至气体放出停止。TLC分析显示仍然剩余一些原料，因此加入更多的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，继续搅拌1小时。在减压下除去溶剂，使残余物与无水二氯甲烷共沸两次。然后将残余物溶于无水二氯甲烷(200ml)，向该溶液滴加乙胺的四氢呋喃溶液(2M，140ml，280mmol)。将该溶液在室温下放置48小时。加入二乙醚(250ml)，将混合物搅拌15分钟。过滤混合物，在减压下除去滤液中的溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(体积比100∶0)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(体积比44∶66)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(24.70g)。
δH(400MHz；CDCl3)：6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.15(3H，t).
m/zMH+246.
制备例16
(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺
将(3aR，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(制备例15)(24.60g，100mmol)与对-甲苯磺酸吡啶鎓(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液在回流下加热18小时。NMR分析显示仍然剩余一些原料，因此在减压下除去溶剂。将残余物溶于甲醇(500ml)，在回流下加热8小时。NMR分析显示仍然剩余一些原料，因此再一次在减压下除去溶剂，将残余物溶于甲醇(500ml)，将所得溶液在回流下加热24小时。然后在减压下除去溶剂，使残余物与二氯甲烷共沸三次，得到标题化合物，为一种油，是α与β端基异构体的混合物(20.50g)。
δH(400MHz；CDCl3)：6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m).
制备例17
(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯和(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液缓慢加入到(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺与(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例16)(20.50g，100mmol)与吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在二乙醚与盐酸水溶液(1M，300ml)之间分配。分层，含水层再次用二乙醚萃取。合并有机层，先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶二乙醚(体积比95∶5)逐渐变为二氯甲烷∶二乙醚(体积比80∶20)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为一种油，是α与β端基异构体的混合物(37.0g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.25-7.66(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.25H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t).
制备例18
(2S，3S，4R，5R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-([(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0181062101031
将(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯与(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例17)(37.0g，89.6mmol)在乙酸(330ml，5.77mol)与乙酸酐(67ml，709mmol)中的溶液冷却至-10℃，滴加盐酸(12N，7.0ml，132mmol)。将混合物搅拌18小时，在此期间使其温热至室温。冷却混合物至0℃后，缓慢加入水(1000ml)。混合物然后用乙酸乙酯萃取三次(500ml×3)。合并有机层，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二乙醚∶戊烷(体积比66∶44)逐渐变为二乙醚∶戊烷(体积比100∶0)的梯度系统洗脱。残余物进一步经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶二乙醚(体积比95∶5)逐渐变为二氯甲烷∶二乙醚(体积比90∶10)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为α与β端基异构体的混合物(15.40g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.24-7.65(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m).
制备例19
2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
将2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，将混合物加热至50℃，历经30分钟缓慢加入3，4-二氢-2H-吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。将反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至7。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。使残余物与戊烷(100ml)共沸，得到标题化合物，为略微不纯的白色固体(30.9g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).
制备例20
2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2-H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(制备例19)(30.9g，0.11mol)的异丙醇(600ml)溶液用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)处理，将所得混合物在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂，使残余物与乙酸乙酯共沸。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(体积比40∶60)逐渐变为乙酸乙酯∶己烷(体积比60∶40)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(49.7g)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，brs)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).
制备例21
N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure A0181062101061
将2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2-H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例20)(49.7g，0.11mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液用甲硫醇钠(10g，0.14mol)处理，将所得混合物在氮气氛和100℃下加热90分钟。将混合物在室温下搅拌72小时，然后再次在100℃下加热另外2小时。冷却反应混合物，用水(1000ml)稀释。形成悬液，用二乙醚(500ml)萃取两次。合并有机层，先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。使残余物先后与二乙醚和戊烷共沸，得到标题化合物，为泡沫(48.9g)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备例22
N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
历经2小时，将Oxone(商标)(过一硫酸钾)(44g，71.7mmol)的水(200ml)溶液滴加到N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例21)(25g，56.2mmol)与碳酸氢钠(20g，238mmol)在丙酮(1000ml)与水(250ml)的混合物中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌24小时，过滤，残余物用丙酮洗涤。在减压下除去滤液中的丙酮，所得含水残余物用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。将残余物用二乙醚研制，过滤，用二乙醚和戊烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为白色固体(20.32g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.404.35(1H，m)，4.354.20(2H，br s)，4.154.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.1 8-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制备例23
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈
将N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例22)(20.1g，42.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氰化钾(5.5g，84.6mmol)处理，将混合物在120℃和氮气氛下加热24小时。将混合物冷却至室温，用水(1000ml)稀释，继续搅拌另外1小时。滤出所得固体，用水洗涤若干次。然后将固体溶于二氯甲烷，将该溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。使残余物与二乙醚共沸(两次)，得到标题化合物，为一种油(17g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备例24
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例23)(17g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液用2N盐酸水溶液(50ml)处理，将混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇，再次在减压下除去溶剂。将残余物用二乙醚研制，过滤，用二乙醚和戊烷洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(13.6g)。
δH(400MHz；d6DMSO)：8.30(1H，s)，8.20-8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，4.60-4.40(1.4H，m)，4.20-4.00(1.6H，m).
m/z[MH+]341.
制备例25
N’-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲
Figure A0181062101091
将N’N’-羰基二咪唑(0.42g，2.6mmol)加入到2-(氨基甲基)-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，2.3mmol)(制备例3)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷(100ml)，溶液用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。将一部分该残余物(200mg)溶于四氢呋喃(50ml)，加入N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺(200mg，1.5mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)。将反应混合物在回流下加热2.5小时。使反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物再次溶于乙酸乙酯(100ml)，用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比97∶3∶0.5)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为泡沫(100mg)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.50-8.40(1H，m)，7.85-7.75(1H，m)，7.60-7.50(1H，m)，7.30-7.10(11H，m)，7.10-7.00(1H，m)，6.20-6.10(1H，m)，6.10-6.00(1H，m)，5.70-5.60(1H，m)，4.55-4.45(2H，m)，4.35-4.15(3H，m)，4.15-4.05(1H，m)，3.75-3.60(3H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.75(3H，s)，2.10-1.90(3H，m)，1.80-1.50(3H，m).
制备例26
N’-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲
将盐酸水溶液(2M，5ml)加入到N’-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲(制备例25)的甲醇(50ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.161g)，为一种胶。
δH(400MHz；CD3OD)：8.45-8.40(1H，m)，7.90(1H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.30-7.20(10H，m)，7.15-7.10(2H，m)，4.45-4.35(3H，m)，4.30-4.20(2H，m)，3.55-3.45(2H，m)，2.95-2.90(2H，m)，2.75(3H，m).
制备例27
N-[2-(二异丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下，将N’，N’-二异丙基-1，2-乙二胺(1g，6.94mmol)加入到搅拌着的N，N’-羰基二咪唑(1.12g，6.94mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后用更多的二氯甲烷(50ml)稀释，用水(60ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，为固体(600mg)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.05(1H，s)，6.65(1H，br s)，3.40-3.35(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，1.05-1.00(6H，m).
制备例28-37
使用适当的胺，通过制备例27的方法制备下列化合物。
Figure A0181062101111
Figure A0181062101121
Figure A0181062101131
制备例38
N-异丙基环戊胺
将Pearlman氏催化剂(20％w/w披氢氧化钯碳)(1.5g)加入到环戊胺(15ml，0.21mol)的丙酮(200ml)溶液中。在414kPa(60psi)氢气氛下搅拌反应混合物。搅拌16小时后，通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(15ml)，为稀薄的油。
δH(400MHz；CDCl3)：3.20-3.10(1H，m)，2.90-2.80(1H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.75-1.45(4H，m)，1.35-1.20(2H，m)，1.10-1.00(6H，m).
制备例39
[环戊基(异丙基)氨基]乙腈
Figure A0181062101142
将羟基乙腈(8.2ml 70％w/w水溶液，0.1mol)加入到N-异丙基环戊胺(11.43g，0.09mol)(制备例38)的乙醇(60ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热3小时，冷却，在减压下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)洗脱，得到标题化合物(14.1g)，为澄清的油。
δH(400MHz；CDCl3)：3.60-3.50(2H，s)，3.30-3.20(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.80-1.55(4H，m)，1.45-1.30(2H，m)，1.15-1.05(6H，m).
制备例40
[异丙基(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]乙腈
利用与制备例39相似的方法，从N-异丙基-2-苯基-2-丙胺(制备例55)制备标题化合物。
δH(400MHz；CDCl3)：7.55-7.45(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.25-7.20(1H，m)，3.60(2H，m)，3.10-3.00(1H，m)，1.60(6H，m)，1.10-1.05(6H，m).
m/zMH+217.
制备例41
(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙腈
利用与制备例39相似的方法，从2，2，6，6-四甲基哌啶制备标题化合物。
δH(400MHz；CDCl3)：3.45(2H，s)，1.55-1.50(4H，m)，1.10(12H，m).
制备例42
N1-环戊基-N1-异丙基-1，2-乙二胺
Figure A0181062101153
在0℃下，将氢化锂铝(66ml 1摩尔四氢呋喃溶液，0.066mol)加入到搅拌着的[环戊基(异丙基)氨基]乙腈(10g，0.66mol)(制备例39)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在回流下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，放置过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，滴加4.8ml 7.5％w/w氢氧化钠水溶液，然后滴加7.4ml水。在减压下除去溶剂，将残余物用二乙醚(200ml)悬浮30分钟，然后过滤。在减压下蒸发滤液，得到标题化合物，为无色的油(10.30g)。
δH(400MHz；CDCl3)：3.10-2.95(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.80-1.45(10H，m)，1.05-0.95(6H，m).
m/zMH+171.
制备例43
2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙胺
Figure A0181062101161
通过与制备例42相似的方法制备标题化合物，使用(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙腈(制备例41)。
δH(400MHz；CDCl3)：2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.60-1.40(4H，m)，1.40-1.30(4H，m)，1.00(12H，s).
制备例44
N1-异丙基-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，2-乙二胺
Figure A0181062101162
通过与制备例42相似的方法制备标题化合物，使用[异丙基(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]乙腈(制备例40)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.55-7.50(2H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.20-7.15(1H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.70-2.60(4H，m)，1.35(6H，m)，0.95-0.90(6H，m).
制备例45
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯
将氰化铜(I)加入到(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，248，35，1992)(22g，40mmol)的N’，N’-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中。将悬液加热至100℃达2小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水(700ml)中，同时搅拌。滤出固体，在二氯甲烷(700ml)中搅拌30分钟。再次滤出固体，然后在二氯甲烷(700ml)中搅拌另外30分钟。合并二氯甲烷部分，在减压下蒸发至体积为500ml。二氯甲烷然后经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。将残余物再次溶于二氯甲烷(300ml)。在减压下除去溶剂。然后将残余物在二乙醚(300ml)中搅拌20分钟。滤出固体，干燥，得到标题化合物(14.8g)。
δH(300MHz；CDCl3)：8.50(1H，s)，6.10-6.05(1H，m)，5.80-5.75(1H，m)，5.55-5.50(1H，m)，4.55-4.50(1H，m)，4.50-4.40(2H，m)，2.20-2.15(6H，m)，2.10(3H，s).
制备例46
(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将2-氨基-6-氯嘌呤(4.60g，27.13mmol)的1，1，1-三氯乙烷(230ml)悬液用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20ml，81.4mmol)处理。将混合物在回流下加热6小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物用(2S，3S，4R，5R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯与(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例18)(14.39g，32.6mmol)的无水甲苯(230ml)与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(20ml，108.5mmol)溶液处理。然后将所得溶液在90℃和氮气氛下加热90分钟。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(350ml)洗涤，再用盐水(350ml)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)洗脱，得到标题化合物，为泡沫(8.1g)。
m/zMH+552.
δH(400MHz；CDCl3)：8.10-7.95(3H，m)，7.80(2H，m)，7.50-7.30(6H，m)，6.90(1H，m)，6.40-6.20(3H，m)，5.20(2H，br s)，4.90(1H，m)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，1.15(3H，t).
制备例47
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将正丁腈(4.65ml，39.7mmol)加入到(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例46)(8.10g，14.7mmol)、碘(3.73g，14.7mmol)、碘化铜(I)(6.16g，32.3mmol)与二碘甲烷(12.55ml，155.8mmol)的THF(100m1)悬液中，将混合物在回流下加热2.5小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。使残余物在5％w/w焦亚硫酸氢钠水溶液(100m1)与二氯甲烷(100m1)之间分配。分离有机层，通过Arbocel(商标)过滤，经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比99∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫(7.55g)。
m/zMNa+684.
δH(400 MHz；CDCl3)：8.55(1H，s)，8.05(2H，m)，7.80(2H，m)，7.65-7.30(6H，m)，6.75(1H，m)，6.50(1H，m)，6.10-6.00(2H，m)，4.90(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，1.25(3H，t).
制备例48
N-{2-[(1-乙基丙基)(异丁基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
将Pearlman氏催化剂(200mg)与2-[(1-乙基丙基)(异丁基)氨基]乙基氨基甲酸苄基酯(1.3g，4.06mmol)(制备例49)的乙酸乙酯(20ml)悬液在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌12小时。通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，然后在减压下除去溶剂。将粗物质溶于二氯甲烷(10ml)，将所得溶液加入到N’，N’-羰基二咪唑(0.66g，4.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。将溶液用水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从乙酸乙酯增至乙酸乙酯∶甲醇(体积比97∶3)洗脱，得到标题化合物，为一种胶(0.5g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.05(1H，s).7.25(1H，s)，7.10(1H，s)，6.45(1H，bs)，3.45-3.40(2H，m)，2.70-2.65(2H，m)，2.45-2.40(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，1.60-1.50(1H，m)，1.50-1.20(4H，m)，0.95-0.85(12H，m).
制备例49
2-[(1-乙基丙基)(异丁基)氨基]乙基氨基甲酸苄基酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.87g，8.84mmol)加入到2-[(1-乙基丙基)氨基]乙基氨基甲酸苄基酯(1.8g，6.8mmol)(制备例50)、3-甲基丁醛(0.8ml，7.5mmol)与乙酸(1ml，8.85mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比95∶5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为一种油(1.3g)。
δH(400MHz；CDCl3)：7.40-7.25(5H，m)，5.30-5.20(1H，m)，5.10-5.05(2H，m)，3.25-3.15(2H，m)，2.60-2.50(2H，m)，2.45-2.35(2H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.65-1.50(1H，m)，1.50-1.20(5H，m)，1.00-0.80(12H，m).
制备例50
2-[(1-乙基丙基)氨基]乙基氨基甲酸苄基酯
Figure A0181062101211
将盐酸2-氨基乙基氨基甲酸苄基酯(2g，8.65mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入3-戊酮(3.7ml，35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.5g，26mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤。二氯甲烷相经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为一种油(1.8g)。
δH(300MHz；CDCl3)：7.20-7.10(5H，m)，5.30(1H，bs)，5.10(2H，s)，3.35-3.20(2H，m)，2.85-2.70(2H，m)，2.40-2.30(1H，m)，1.50-1.30(4H，m)，0.90-0.80(6H，m).
制备例51
盐酸N’，N’-二环戊基-1，2-乙二胺
使氯化氢气通过搅拌着的冰冷的2-(二环戊氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.74mmol)(制备例52)的二氯甲烷(15ml)溶液，直至溶液饱和。使反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.15g)，为褐色泡沫。
m/zMH+197.
δH(400MHz；CDCl3)：10.80(1H，s)，8.75(3H，s)，3.80-3.60(6H，m)，2.25-1.50(16H，m).
制备例52
2-(二环戊氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将碘环戊烷(1.68g，8.6mmol)加入到碳酸钾(1.8g，13.2mmol)与2-[环戊氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.6mmol)(制备例53)的N’，N’-二甲基甲酰胺(10ml)悬液中。将反应混合物在60℃下搅拌72小时。使反应混合物冷却，然后在乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(64mg)，为褐色的油。
m/zMH+297
δH(400MHz；CDCl3)：5.10-4.90(1H，m)，3.30-3.05(4H，m)，2.65-2.50(2H，m)，1.85-1.30(25H，m).
制备例53
2-[环戊氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，18.8mmol)(制备例54)溶于环戊酮(30ml)。加入Pearlman氏催化剂(0.1g)，将反应混合物在氢气氛(414kPa，100psi)下搅拌48小时。通过Arbocel(商标)滤出催化剂，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.5g)，为一种油。
m/zMH+229
δH(400MHz；CDCl3)：4.90(1H，s)，3.25-3.10(2H，m)，3.05-2.95(1H，m)，2.70-2.60(2H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.70-1.20(17H，m).
制备例54
2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯
历经1小时，将二(叔丁基)二碳酸酯(27.3g，0.125mol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到乙二胺(30g，0.5mol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌另外一小时。然后在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(600ml)与5％w/w氢氧化钠水溶液(200ml)之间分配。将乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(19.1g)。
δH(60MHz；CDCl3)：3.30-2.60(4H，m)，1.45-1.30(9H，m)，1.20-1.05(2H，m).
制备例55
N-异丙基-2-苯基-2-丙胺
Figure A0181062101232
将三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.2mmol)滴加到1-甲基-1-苯基乙胺(0.96g，7.1mmol)在丙酮(5ml)与二氯甲烷(120ml)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，使残余物在氢氧化钠水溶液(2M，100ml)与乙酸乙酯(200ml)之间分配。将乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1g)，为无色的油。
δH(400MHz；CDCl3)：7.40-7.35(2H，m)，7.30-7.20(2H，m)，7.15-7.10(1H，m)，3.40(1H，bs)，2.60-2.50(1H，m)，1.40(6H，s)，0.90-0.85(6H，m).
制备例56
2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将4-异丙基哌啶(3.3g，20.2mmol)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.4g，21.3mmol)、碳酸钾(5.9g，45.4mmol)与乙腈(100ml)的溶液在回流下加热2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间分配。分离有机层，含水层用另外的乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发除去溶剂。所得的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷变为二氯甲烷∶二乙醚(体积比50∶50)变为二乙醚的梯度系统洗脱，得到标题化合物(3.3g)。
m/zMH+301
δH(400MHz，CDCl3)：7.80(2H，m)，7.70(2H，m)，3.80(2H，t)，3.00(2H，m)，2.60(2H，t)，1.95(2H，m)，1.60(2H，m)，1.40(1H，m)，1.20(2H，qd)，0.95(1H，m)，0.80(6H，d).
制备例57
2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺
将2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备例56)(3.2g，10.6mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(60ml)中的溶液在回流下加热三小时。在减压下除去溶剂，加入更多的乙醇(60ml)，再次在减压下除去溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷(100ml)中，滤出固体，用二氯甲烷(100ml)洗涤。在减压下蒸发滤液，所得的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水溶液(体积比90∶10∶1)洗脱，得到无色的油。球对球蒸馏(150-160℃，4kPa)得到标题化合物(1.0g，55％)。
m/zMH+171.
δH(400MHz；CDCl3)：2.90(2H，m)，2.80(2H，t)，2.40(2H，t)，1.95(2H，m)，1.65(2H，m)，1.40(1H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.00(1H，m)，0.85(6H，d).
制备例58
N1-(叔丁基)-N1-环己基-1，2-乙二胺
Figure A0181062101251
在室温下，将羟基乙腈(5.3ml 70％w/w水溶液，32mmol)加入到搅拌着的N-(叔丁基)环己胺(5.3ml，32mmol)的乙醇(50ml)溶液中。将反应混合物在回流下加热16小时。使溶液冷却至室温，在减压下除去溶剂。使残余物在二氯甲烷(50ml)与水(50ml)之间分配。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。将粗残余物溶于四氢呋喃(30ml)，缓慢加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1M，55ml，55mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。然后小心地加入氢氧化钠水溶液(2M，6ml)。过滤悬液，在减压下浓缩液体，得到标题化合物(3g)，为一种油。
δH(300MHz；CDCl3)：2.90-2.70(1H，m)，2.70-2.55(2H，m)，2.20-1.95(2H，m)，1.85-1.55(4H，m)，1.40-1.15(4H，m)，1.15-0.95(11H，m).
制备例59
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基]-2-氰基-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯
Figure A0181062101261
利用与制备例64相似的方法，从(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例45)和2，2-双(4-甲基苯基)乙胺(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1969，12(1)，9)制备该化合物。
δH(400MHz；CDCl3)：7.95(1H，s)，7.20-7.05(8H，m)，6.15-6.10(1H，m)，5.95-5.90(1H，m)，5.75-5.70(1H，m)，5.55-5.50(1H，m)，4.50-4.35(3H，m)，4.30-4.20(2H，m)，2.30(6H，m)，2.20-2.00(9H，m).
制备例60
(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基}-9H嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇
Figure A0181062101262
将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基]-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例59)(837mg，1.33mmol)溶于饱和氨的乙醇溶液(25ml)。加入10％披钯碳(168mg)，将悬液在氢气氛(414kPa，60psi)下搅拌16小时。通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于甲醇(100ml)，加入碳酸钠(100mg)。将悬液在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(15ml)与水(15ml)的混合物。二氯甲烷层用水(15ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤。在减压下除去溶剂。残余物用二乙醚研制，得到标题化合物，为固体(340mg)。
m/zMH+503.
δH(400MHz；CDCl3)：8.10(1H，s)，7.20-7.10(4H，m)，7.05-7.00(4H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.05(3H，m)，3.85-3.80(3H，m)，3.70-3.65(1H，m)，2.05(6H，m).
制备例61
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(2-乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯
利用与制备例64相似的方法，从(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例45)和2，2-双(3-氯苯基)乙胺(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1988，31(7)，1282)制备该化合物。
δH(400MHz；CDCl3)：8.00(1H，s)，7.30-7.10(8H，m)，6.20-6.10(1H，m)，5.80-5.70(1H，m)，5.60-5.50(1H，m)，4.50-4.30(4H，m)，4.30-4.15(2H，m)，2.20-2.00(9H，m).
制备例62
(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇
Figure A0181062101281
通过制备例60所用的方法，从(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(2-乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例61)制备标题化合物。
δH(400MHz；CD3OD)：8.15-8.10(1H，m)，7.35-7.10(8H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.40-4.20(3H，m)，4.10-4.05(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.70-3.65(3H，m).
制备例63
(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢-3，4-呋喃二醇
将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(4氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(700mg，1mmol)(制备例64)的乙醇(20ml)溶液用氨气饱和。加入10％披钯碳(140mg)，将反应混合物在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌16小时。通过Arbocel(商标)滤出披钯碳，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于甲醇(50ml)，加入碳酸钠(60mg，0.57mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶10∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(275mg)，为泡沫。
m/zMH+545.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.30-7.20(8H，m)，7.20-7.10(1H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.30-4.15(3H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.70-3.65(1H，m).
制备例64
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双-(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯
在室温下，将三乙胺(0.2ml，1.14mmol)加入到搅拌着(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(500mg，1.14mmol)(制备例45)与2，2-双(4-氯苯基)乙胺(919mg，1.2mmol)(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1983，105(10)，3138)的乙腈(5ml)溶液中。将反应混合物搅拌16小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。将溶液用水(10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶(99∶1)增至二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(698mg)，为泡沫。
m/zMH+667.
δH(400MHz；CD3OD)：7.95(1H，s)，7.35-7.10(8H，m)，6.15-6.10(1H，m)，5.95-5.85(1H，m)，5.75-5.70(1H，m)，5.55-5.50(1H，m)，4.45-30(4H，m)，4.304.10(2H，m)，2.20-2.05(9H，m).
制备例65
(2R，3R，4S，5R)-2-(2-(氨基甲基)-6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9H嘌呤-9-基)-5-四氢-3，4-呋喃二醇
Figure A0181062101311
将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(620mg，1mmo1)(制备例66)溶于饱和0.88浓氨水的乙醇溶液(20ml)。然后在10％披钯碳(120mg)的存在下，将溶液在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌64小时。通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，蒸发滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶(90∶10)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比80∶20∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(253mg)，为泡沫。
m/zMH+503.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10(1H，s)，7.20-7.05(6H，m)，7.05-6.90(2H，m)，5.95-5.90(1H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.90-3.80(2H，m)，3.70-3.65(1H，m)，2.05(6H，m).
 制备例66
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯
Figure A0181062101321
利用与制备例64相似的程序，从(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(制备例45)和2，2-双(3-甲基苯基)乙胺(J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1988，31(7)，1282)制备标题化合物。
m/zMH+627.
δH(400MHz；CD3OD)：7.95(1H，s)，7.25-7.15(2H，m)，7.10-7.00(6H，m)，6.15-6.10(1H，m)，5.95-5.90(1H，m)，5.80-5.70(1H，m)，5.60-5.55(1H，m)，4.50-4.35(3H，m)，4.30-4.20(3H，m)，3.30(6H，s)，2.20-2.05(9H，m).
制备例67
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
在室温下，将2，2-双(4-氯苯基)乙胺(426mg，1.51mmol)(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1983，105(10)，3138)加入到搅拌着的(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(500mg，0.755mmol)(制备例47)的异丙醇(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比99∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(329mg)，为泡沫。
m/zMH+891.
δH(400MHz；CD3OD)：8.10-8.00(2H，m)，7.85-7.75(3H，m)，7.65-7.55(1H，m)，7.55-7.40(4H，m)，7.30-7.15(8H，m)，6.30-6.20(1H，m)，6.15-6.10(1H，m)，6.10-6.05(1H，m)，5.85-5.75(1H，m)，4.90(1H，s)，4.40-4.30(2H，m)，4.25-4.10(2H，m)，3.75-3.60(1H，m)，3.60-3.45(1H，m)，1.30-1.20(3H，m).
制备例68
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[(2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将氰化铜(I)加入到(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(440mg，0.494mmol)(制备例67)的N’N’-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(15ml)中。滤出沉淀，在二氯甲烷(50ml)中搅拌10分钟。过滤二氯甲烷，经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(227mg)，为泡沫。
δH(400MHz；CD3OD)：8.20(1H，m)，8.10-8.00(3H，m)，7，85-7.75(2H，m)，7.65-7.60(1H，m)，7.60-7.40(4H，m)，7.35-7.15(8H，m)，6.40-6.35(1H，m)，6.30-6.20(1H，m)，6.10-6.00(2H，m)，4.90(1H，m)，4.45-4.35(1H，m)，4.30-4.15(2H，m)，3.65-3.45(2H，m)，1.30-1.20(3H，m).
制备例69
(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
将10％披钯碳加入到(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{2-氰基-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(487mg，0.71mmol)(制备例70)在饱和氨的乙醇溶液中的溶液中。将反应混合物在氢气氛(414kPa，60psi)下搅拌16小时。然后通过Arbocel(商标)过滤反应混合物，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比80∶20∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(240mg)，为泡沫。
δH(400MHz；D6DMSO)：8.45-8.20(4H，m)，7.90-7.85(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.55-7.45(3H，m)，7.45-7.35(1H，m)，5.95-5.90(1H，m)，5.65-5.55(1H，m)，5.55-5.45(1H，m)，5.20-5.10(2H，m)，4.65-4.55(1H，m)，4.25(1H，s)，4.15-4.10(1H，m)，4.10-3.90(1H，m)，3.65(2H，m)，3.20-3.00(2H，m)，1.05-0.90(3H，m).
制备例70
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{2-氰基-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将二氮杂二环并十一烷(0.18ml，1.2mmol)加入到(6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(200mg，0.67mmol)(制备例10)与(2S，3S，4R，5R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯与(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(309mg，0.70mmol)(制备例18)的乙腈(5ml)溶液中。加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.24ml，1.33mmol)，将反应混合物在回流下加热30分钟。然后使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤两次。乙酸乙酯层然后用10％w/w柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷增至二氯甲烷∶甲醇(体积比98∶2)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(235mg)，为泡沫。
δH(400MHz；d6DMSO)：9.20-9.10(1H，m)，8.75(1H，m)，8.30-8.20(2H，m)，8.00-7.90(3H，m)，7.80-7.70(3H，m)，7.70-7.60(1H，m)，7.60-7.30(8H，m)，6.70-6.60(1H，m)，6.30-6.20(1H，m)，6.10-6.05(1H，m)，5.15-5.10(2H，m)，4.904.85(1H，m)，3.20-3.05(2H，m)，1.00-0.90(3H，m).
制备例71
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯
Figure A0181062101371
在室温下，将三乙胺(0.38ml，2.7mmol)加入到搅拌着的(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(1.0g，2.3mmol)(制备例45)与9H-芴-9-基甲胺(0.49g，2.5mmol)(J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1971，36(23)，3539)的乙腈(30ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。将残余物部分地溶于乙酸乙酯(30ml)。乙酸乙酯用水(1ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。在减压下蒸发有机相，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶乙酸乙酯(体积比96∶4)增至二氯甲烷∶乙酸乙酯(体积比94∶6)洗脱。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.23g)，为泡沫。
m/zMH+595.
δH(300MHz；CDCl3)：8.00(1H，s)，7.80-7.75(2H，m)，7.65-7.60(2H，m)，7.45-7.30(4H，m)，6.20-6.10(1H，m)，6.05-5.95(1H，m)，5.80-5.75(1H，m)，5.60-5.55(1H，m)，4.50-4.30(4H，m)，4.30-4.20(2H，m)，2.20-2.05(9H，m).
制备例72
(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(甲氨基)甲基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0181062101381
将10％披钯碳(0.2g)加入到(2S，3R，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(1.0g，1.4mmol)(制备例7)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(75ml)中的溶液中-将反应混合物在氢气氛(414kPa，60psi)和室温下搅拌16小时。滤出固体，在减压下除去滤液中的溶剂。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用极性从二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比95∶5∶0.5)增至二氯甲烷∶甲醇∶0.88浓氨水(体积比90∶1 0∶1)洗脱，得到标题化合物(0.52g)为固体。
m/zMH+532.
δH(400MHz；CDCl3)：8.25(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，7.20-7.10(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，4.55-4.45(1H，m)，4.45(2H，m)，4.40-4.20(2H，m)，3.80(2H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.45(3H，m)，1.15-1.05(3H，m).
制备例73
N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下，将2-(1-哌啶基)乙胺(1.28g，10mmol)加入到搅拌着的N，N’-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)的THF(25ml)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后在减压下蒸发除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100ml)与水(50ml)之间分配，分离乙酸乙酯层，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.8g)。
δH(400MHz；CDCl3)：8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.80(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
药理活性
通过第32页所述方法，借助它们抑制嗜中性白细胞功能的能力(这表示A2a受体激动活性)，试验所有实施例化合物的抗炎活性，IC50都小于1微摩尔。

Claims (47)

1、下式化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是(i)H，(ii)可选被1或2个取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代，或(iii)芴基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自可选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7或-OR9取代，
或者R3是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，所述C1-C6烷基可选地被C3-C8环烷基取代，R4是(a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基或R15，所述C1-C6烷基可选地被R15取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；
R5是-CH2OH或-CONR14R14；
R6和R7各自独立地是H或C1-C6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被C1-C6烷基取代；
R8是(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可选地在不与C2-C6亚烷基连接的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)-NR11R12；
R9是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、-COR10、-SO2R10或-SO2NR9R9，所述C1-C6烷基可选地被苯基取代；
R13是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
R14是H或可选被环丙基取代的C1-C6烷基；
R15是氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自可选地被R13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代；
m是0、1或2；
X是-CH2-或-CH2CH2-；和
Y是CO、CS、SO2或C＝N(CN)。
2、如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中
R1是H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基可选地被1或2个取代基取代，取代基各自独立地选自苯基和萘基，所述苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自可选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被-NR6R7取代，
或者R3是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，R4是(a)氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自可选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亚烷基)-R13；
R5是-CH2OH或-CONR14R14；
R6和R7各自独立地是H或C1-C6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被C1-C6烷基取代；
R8是(i)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可选地在不与C2-C6亚烷基连接的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或
(ii)-NR11R12；
R9是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R10是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R11是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R12是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；
R13是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
R14是H或可选被环丙基取代的C1-C6烷基；
m是0、1或2；
X是-CH2-或-CH2CH2-；和
Y是CO、CS、SO2或C＝N(CN)。
3、如权利要求1所要求保护的化合物，其中R1是可选被1或2个取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自独立地选自苯基、萘基和芴基，所述苯基、萘基和芴基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
4、如权利要求3所要求保护的化合物，其中R1是2，2-二苯基乙-1-基、2，2-二(4-氯苯基)乙-1-基、2，2-二(3-氯苯基)乙-1-基、2，2-二(4-甲基苯基)乙-1-基、2，2-二(3-甲基苯基)乙-1-基、萘-1-基甲基或芴-9-基甲基。
5、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R2是H或C1-C4烷基。
6、如权利要求5所要求保护的化合物，其中R2是H或甲基。
7、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R3是H或C1-C6烷基。
8、如权利要求7所要求保护的化合物，其中R3是H或甲基。
9、如权利要求3至8任意一项所要求保护的化合物，其中R4是(a)被-R15取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-R15；或(b)-(C2-C4亚烷基)-R8，或(c)-(C1-C4亚烷基)-R13。
10、如权利要求9所要求保护的化合物，其中R4是-CH2R15、环己基、-R15、-CH2CH2R8、-CH2R13或-CH2CH2R13。
11、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R5是-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
12、如权利要求11所要求保护的化合物，R5是-CH2OH或-CONHCH2CH3。
13、如权利要求1或权利要求3至12任意一项所要求保护的化合物，其中R8是(i)哌啶-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，各自可选地在环碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，并且可选地在不与环氮原子相邻的环碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10取代，或(ii)-NR11R12。
14、如权利要求13所要求保护的化合物，其中R8是哌啶-1-基、4-(2-丙基)哌啶-1-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或-NR11R12。
15、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R11是C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
16、如权利要求15所要求保护的化合物，其中R11是-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、环己基或环戊基。
17、如权利要求1或权利要求3至16任意一项所要求保护的化合物，其中R12是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-COR10或-SO2R10，所述C1-C6烷基可选地被苯基取代。
18、如权利要求17所要求保护的化合物，其中R12是-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2Ph、-SO2Ph、-COPh、环己基或环戊基。
19、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中R13是苯基或吡啶-2-基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代。
20、如权利要求19所要求保护的化合物，其中R13是苯基或吡啶-2-基。
21、如权利要求1或权利要求3至20任意一项所要求保护的化合物，其中R15是吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，各自可选地被R13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基取代。
22、如权利要求21所要求保护的化合物，其中R15是1-苄基-哌啶-4-基、1-(2-吡啶基)哌啶-4-基或1-苄基-吡咯烷-3-基。
23、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中X是-CH2-。
24、如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中Y是CO或C＝N(CN)。
25、如权利要求1所要求保护的化合物，选自下组：N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[((E)-(氰基亚氨基){[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}甲基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[(苄氨基)羰基]氨基}甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[(环己氨基)羰基]氨基]甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[({2-[苯甲酰基(异丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({[({2-异丙基(苯磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]脲；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-[({[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)甲基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({[({2-[(1-乙基丙基)(异丁基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-{2-[(1-乙基丙基)(异丁基)氨基]乙基}脲；N-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙基]-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[2-(二丁氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[({2-[环戊基(异丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基)甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-{2-[环戊基(异丙基)氨基]乙基}-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[甲基({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基}氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({[({2-[叔丁基(环己基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-{2-[叔丁基(环己基)氨基]乙基}-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲；N-[(2-苄基-4-哌啶基)甲基]-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；(2S，3S，4R，5R-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({[({2-[异丙基(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}甲基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-{2-[异丙基(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]乙基}脲；N-[2-(二环戊氨基)乙基]-N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙基]脲；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[({[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-N’-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)脲；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-苄基吡咯烷基]氨基]羰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-(6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-2-{[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；N-({6-{[2，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；N-({6-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；N-({6-{[2，2-双(3-氯苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；N-({6-{[2，2-双(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-N’-[2-(二异丙氨基)乙基]脲；和(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[({[2-(二异丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
26、药物组合物，包括如在先权利要求任意一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
27、用作药物的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
28、分别如权利要求1至2 5任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗适用A2a受体激动剂的疾病的药物。
29、分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备抗炎剂。
30、分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗呼吸疾病的药物。
31、如权利要求30所要求保护的用途，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎组成的组。
32、分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物的用途，用于制备治疗脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发的胃肠道损伤或精神障碍的药物，或者用于伤口愈合。
33、用作A2a受体激动剂的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
34、用作抗炎剂的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
35、用于治疗呼吸疾病的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
36、如权利要求35所要求保护的化合物，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎组成的组。
37、用于治疗脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发胃肠道损伤或精神障碍、或者用于伤口愈合的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物。
38、治疗哺乳动物、包括人类适用A2a受体激动剂的疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
39、治疗哺乳动物、包括人类炎性疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
40、治疗哺乳动物、包括人类呼吸疾病的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
41、如权利要求40所要求保护的方法，其中该疾病选自由成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎组成的组。
42、治疗哺乳动物、包括人类脓毒性休克、男性勃起功能障碍、男性不育、女性不孕、高血压、中风、癫痫、脑缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠疾病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非固醇类抗炎药-诱发的胃肠道损伤或精神障碍、或者用于伤口愈合的方法，包括用有效量的分别如权利要求1至25任意一项和权利要求26所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
43、制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括(a)去保护下式化合物：其中R1、R2、R3、R4、X和Y是如权利要求1所定义的，P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团，这些保护基团是一起或先后被除去的；或者(b)去保护下式化合物：其中R1、R2、R3、R4、X和Y是如权利要求1所定义的，P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，单独的保护基团P1和P2是一起或先后被除去的；或者(c)去保护下式化合物：
Figure A0181062100142
其中P3是保护基团，R1、R2、R3、R4、X和Y是如权利要求1所定义的；或者(d)去保护下式化合物：
Figure A0181062100143
其中R1、R2、R3、R4、R14、X和Y是如权利要求1所定义的，P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，单独的保护基团P1和P2是一起或先后被除去的；所述方法(a)至(d)之一可选地继之以式(I)化合物向其药学上可接受的盐的转化。
44、制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括下式化合物其中R1、R2、R5和X是如权利要求1所定义的，与下述化合物的反应：(a)下式化合物其中R3和R4是如权利要求1所定义的，L1是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基；或(b)下式化合物
       R3R4NSO2L9          (XVII)其中R3和R4是如权利要求1所定义的，L9是适合的离去基团，优选为氯；或(c)下式化合物其中R3和R4是如权利要求1所定义的，L8是适合的离去基团，优选为甲硫基或咪唑-1-基；或(d)下式化合物
Figure A0181062100161
其中R3和R4是如权利要求1所定义的，L13是适合的离去基团，优选为甲硫基；所述方法可选地继之以式(I)化合物向其药学上可接受的盐的转化。
45、制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括(a)下式化合物其中R1、R2、R5和X是如权利要求1所定义的，L20是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基，与下式化合物的反应：
                R3R4NH        (XI)其中R3和R4是如权利要求1所定义的；或者(b)下式化合物其中R1、R2、R5和X是如权利要求1所定义的，L21是适合的离去基团，优选为甲硫基或咪唑-1-基，与下式化合物的反应：
                R3R4NH          (XI)其中R3和R4是如权利要求1所定义的；或者(c)下式化合物
Figure A0181062100171
其中R1、R2、R5和X是如权利要求1所定义的，L22是适合的离去基团，优选为甲硫基，与下式化合物的反应：
                R3R4NH         (XI)其中R3和R4是如权利要求1所定义的；所述方法(a)至(c)之一可选地继之以式(I)化合物向其药学上可接受的盐的转化。
46、制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括下式化合物的酰化作用或磺酰化作用：其中R1、R2、R3、R5、R11和X是如权利要求1所定义的；所述方法可选地继之以式(I)化合物向其药学上可接受的盐的转化。
47、下式化合物其中P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团；或
Figure A0181062100182
其中P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或其中P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团；或其中P3是保护基团；或或
Figure A0181062100192
或其中P4是保护基团；或其中L4是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基，P4是保护基团；或其中L7是适合的离去基团，优选为甲硫基或咪唑-2-基，P4是保护基团；或其中L12是适合的离去基团，优选为甲硫基，P4是保护基团；或其中P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或
Figure A0181062100202
其中P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或
Figure A0181062100203
其中L14是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基，P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或其中L15是适合的离去基团，优选为甲硫基或咪唑-1-基，P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或其中L16是适合的离去基团，优选为甲硫基，P1、P2和P3是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团，P3是一个保护基团；或其中L17是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基，P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团；或其中L18是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基或甲硫基，P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团；或
Figure A0181062100221
其中L19是适合的离去基团，优选为甲硫基，P1和P2是单独的保护基团，或者P1和P2一起是一个保护基团；或其中L20是适合的离去基团，优选为咪唑-1-基；或
Figure A0181062100223
其中L21是适合的离去基团，优选为甲硫基或咪唑-1-基；或其中L22是适合的离去基团，优选为甲硫基；或各基团R1、R2、R3、R4、R5、R11、R14、X和Y是如权利要求1所定义的。
CN01810621A 2000-06-27 2001-06-14 嘌呤衍生物 Pending CN1432020A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015727.1 2000-06-27
GBGB0015727.1A GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1432020A true CN1432020A (zh) 2003-07-23

Family

ID=9894500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01810621A Pending CN1432020A (zh) 2000-06-27 2001-06-14 嘌呤衍生物

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1296996B1 (zh)
JP (1) JP2004501929A (zh)
KR (1) KR20030036248A (zh)
CN (1) CN1432020A (zh)
AP (1) AP1372A (zh)
AR (1) AR028759A1 (zh)
AT (1) ATE267836T1 (zh)
AU (1) AU2001264164A1 (zh)
BG (1) BG107171A (zh)
BR (1) BR0111912A (zh)
CA (1) CA2412564C (zh)
CZ (1) CZ20023992A3 (zh)
DE (1) DE60103537T2 (zh)
DK (1) DK1296996T3 (zh)
DO (1) DOP2001000195A (zh)
EA (1) EA200201291A1 (zh)
EC (1) ECSP024396A (zh)
EE (1) EE200200712A (zh)
ES (1) ES2220775T3 (zh)
GB (1) GB0015727D0 (zh)
GT (1) GT200100119A (zh)
HR (1) HRP20020995A2 (zh)
HU (1) HUP0301389A3 (zh)
IL (1) IL152529A0 (zh)
IS (1) IS6580A (zh)
MA (1) MA26918A1 (zh)
MX (1) MXPA03000078A (zh)
NO (1) NO20025975D0 (zh)
NZ (1) NZ521867A (zh)
OA (1) OA12294A (zh)
PA (1) PA8521001A1 (zh)
PE (1) PE20020213A1 (zh)
PL (1) PL361384A1 (zh)
PT (1) PT1296996E (zh)
SI (1) SI1296996T1 (zh)
SK (1) SK17332002A3 (zh)
SV (1) SV2002000507A (zh)
TN (1) TNSN01096A1 (zh)
TR (1) TR200401622T4 (zh)
UY (1) UY26797A1 (zh)
WO (1) WO2002000676A1 (zh)
ZA (1) ZA200209557B (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208505B2 (en) 2001-08-14 2007-04-24 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004028530A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
MX2007003271A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina y metodos de uso de los mismos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2649215A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
US7589076B2 (en) * 2006-05-18 2009-09-15 Pgx Health, Llc Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
BRPI0718266A2 (pt) 2006-10-30 2014-01-07 Novartis Ag Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios.
US7897737B2 (en) 2006-12-05 2011-03-01 Lasergen, Inc. 3′-OH unblocked, nucleotides and nucleosides, base modified with photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
NZ594812A (en) 2008-06-11 2012-12-21 Lasergen Inc Nucleotides and nucleosides and methods for their use in dna sequencing
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (zh) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX373272B (es) 2014-07-31 2020-04-16 Novartis Ag Terapia de combinacion.
EP3801069A4 (en) 2018-06-01 2022-03-16 Cornell University MULTIPLE THERAPY FOR DISEASE OR DISORDER ASSOCIATED WITH PI3K
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8276187A (en) * 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
IL107101A0 (en) * 1992-09-30 1993-12-28 Merrell Dow Pharma 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1044004A1 (en) * 1998-01-08 2000-10-18 The University Of Virginia Patent Foundation A2a adenosine receptor agonists in combination with a type iv phosphodiesterase inhibitors
WO2000023457A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Pfizer Limited Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002000676A1 (en) 2002-01-03
CA2412564A1 (en) 2002-01-03
PE20020213A1 (es) 2002-03-19
DK1296996T3 (da) 2004-08-16
UY26797A1 (es) 2002-01-31
CZ20023992A3 (cs) 2003-12-17
NO20025975L (no) 2002-12-12
BR0111912A (pt) 2003-05-13
HUP0301389A3 (en) 2005-02-28
TR200401622T4 (tr) 2004-08-23
HRP20020995A2 (en) 2005-02-28
HUP0301389A2 (hu) 2003-08-28
KR20030036248A (ko) 2003-05-09
ATE267836T1 (de) 2004-06-15
EP1296996A1 (en) 2003-04-02
JP2004501929A (ja) 2004-01-22
EA200201291A1 (ru) 2003-04-24
EP1296996B1 (en) 2004-05-26
CA2412564C (en) 2007-10-02
SK17332002A3 (sk) 2004-03-02
DE60103537T2 (de) 2005-07-07
PL361384A1 (en) 2004-10-04
NO20025975D0 (no) 2002-12-12
IL152529A0 (en) 2003-05-29
PA8521001A1 (es) 2002-04-25
MXPA03000078A (es) 2003-08-19
TNSN01096A1 (fr) 2005-11-10
ZA200209557B (en) 2003-12-02
MA26918A1 (fr) 2004-12-20
NZ521867A (en) 2004-04-30
AP1372A (en) 2005-02-21
BG107171A (en) 2003-07-31
ECSP024396A (es) 2003-02-06
SV2002000507A (es) 2002-07-03
PT1296996E (pt) 2004-08-31
DE60103537D1 (de) 2004-07-01
GT200100119A (es) 2002-01-31
AR028759A1 (es) 2003-05-21
GB0015727D0 (en) 2000-08-16
OA12294A (en) 2003-11-14
AU2001264164A1 (en) 2002-01-08
ES2220775T3 (es) 2004-12-16
EE200200712A (et) 2004-06-15
SI1296996T1 (en) 2004-10-31
IS6580A (is) 2002-10-10
DOP2001000195A (es) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1432020A (zh) 嘌呤衍生物
CN1249074C (zh) 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物
CN1179970C (zh) 嘌呤衍生物
CN1151167C (zh) 嘌呤衍生物
CN100347185C (zh) 新的无环核苷膦酸酯衍生物,其盐及其制备方法
CN1166678C (zh) 嘌呤衍生物
CN1400975A (zh) 嘌呤衍生物
CN1244589C (zh) 腺苷a3受体激动剂
CN1919859A (zh) 2＇－脱氧－l－核苷的合成
CN1246124A (zh) 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
CN1856496A (zh) 抑制hiv复制的嘌呤衍生物
CN1612889A (zh) 3－β－呋喃核糖基噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷及其应用
CN1436082A (zh) 用于治疗肝炎病毒感染的3′－或2′－羟甲基取代的核苷衍生物
CN1085556A (zh) 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物
CN1197871C (zh) 5’－脱氧胞苷衍生物
CN1541215A (zh) 抑制hiv的嘧啶衍生物
CN1505635A (zh) 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
CN1551777A (zh) 新的病毒增殖抑制剂/杀病毒方法,以及新的吡嗪核苷酸/吡嗪核苷类似物
CN1617726A (zh) 用于治疗病毒感染的n4－酰基胞嘧啶核苷
CN1636009A (zh) A1 腺苷受体的部分和全促效药
CN1029968C (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法
CN1067073C (zh) 非环式核苷衍生物
CN1140453A (zh) 3’-取代的核苷衍生物
CN1377353A (zh) 具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物
CN1518450A (zh) 腺苷类似物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1053661

Country of ref document: HK