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CN1422165A - 清洁医疗器械的方法和组合物 - Google Patents

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CN1422165A
CN1422165A CN01807715A CN01807715A CN1422165A CN 1422165 A CN1422165 A CN 1422165A CN 01807715 A CN01807715 A CN 01807715A CN 01807715 A CN01807715 A CN 01807715A CN 1422165 A CN1422165 A CN 1422165A
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CN
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quaternary ammonium
enzyme
antibiotic
disinfectant
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CN01807715A
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English (en)
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A·萨瓦
S·克里兹尔
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Original Assignee
Novapharm Research Australia Pty Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种清洁污染医疗器械的方法，该方法包括将该器械浸在一种溶液中，该溶液含有以酶为基础的、含有“医院级消毒剂”的清洁组合物。根据该方法用于清洁污染的医疗器械的组合物包括酶、季铵抗生剂和“活性保护剂”，它可以是例如酶稳定剂、酶稳定系统、微胶粒形成调节剂和抑制剂及其组合。

Description

清洁医疗器械的方法和组合物
发明领域
本发明涉及一种用于清洁医疗器械的方法和组合物。该方法适用于内窥镜，在本文中特别指该用途，但应理解该方法同样适用于其它器械，例如结肠镜、腹腔镜、其它手术、医疗、活组织检查、牙科等器械，这些器械的部件和类似的设备(下文统称为“医疗器械”)。本发明还可以用于处理仅需要消毒的器械，例如理发工具、一些美容店设备等。
背景技术
内窥镜在医学诊断和治疗中用得越来越多。当作为定向使用时，内窥镜完全被弄脏，并且被存在于体腔中、粘膜表面和血液中的微生物大量感染。因此器械在每次使用后必须充分清洁和消毒。内窥镜是用材料的组合制备的精密仪器。由于材料对化学腐蚀的敏感性，和它们的内腔窄，难于接触和清洁内表面，因此难于清洁。
直到最近的十年，还通常将弄脏的器械置于毛巾或带盖的盘中，直到送去服务中心，在那里擦洗、洗涤或在高压灭菌锅中灭菌(如果不是热敏感的)或化学灭菌(例如甲醛)。在最近的十年中，对于避免血液和组织携带的非常严重和有时致命的疾病，例如对乙肝、HIV和其它感染物的传播产生了特别的关注。
现在，通常在含有一种阴离子和非离子表面活性剂组合的第一种浸液(预浸或清洁浸液)中处理污染的内窥镜和其它医疗器械。第一种浸液可以任选的含有一种酶或其组合，这些酶适合消化生物污染物，包括细胞物质、血液和其它体液。含有酶的预浸液在除去水不溶性和蛋白质污染物中明显更有效，目前被视为一种工业标准。在需要灭菌的手术器械的情况下，通常接着从第一种浸液中取出器械，洗去酶溶液和其它残余物，然后放在第二种含有化学消毒剂(例如戊二醛(gluteraldehyde))的浸液中。随后洗涤第一浸液容器，注入新鲜酶溶液，从而可重复该过程。需要将清洁浸液和消毒浸液分开的必要性是由于所有已知的消毒剂将使酶变性，并由于消毒剂会被酶灭活(因为酶是蛋白质)。因此，迄今证明不可能提供一种浸液用于清洁和消毒处理，虽然已提出了一种两部分系统，涉及酶处理，然后在同一浸液中加入酚消毒剂。
遵循灭菌方案以防止交叉感染，因此用于一个病人的器械不会和预浸液中另一个病人用过的器械混杂。值得注意的是预浸不是被动的。指导医护人员将消毒液注入所有内腔，擦洗活组织检查通道等。结肠镜需要14次手工刷洗-注入-填塞-疏通操作。通常，将器械放进或从浸液中取出时，以及进行类似操作时，医护人员要戴乳胶手套。
本发明人观察了目前使用的方法，当有效防止病人交叉感染的同时，事实上使医疗和/或医院的工作人员接触了未认识到的健康和安全威胁。由于第一浸液的酶消化维持微生物的生物分泌物，使其释放到浸液中，而表面活性剂使其有效分散，因此第一种浸液的液体内容物本身易被感染性物质高度污染。与某些医院工作人员的观念相反，酶不杀死细菌而是使其释放。本发明人在进入第一浸液的器械上测到了超过1×l09集落形成单位(“cfu”)/cm2的细菌计数。
因此工作人员有感染的危险(i)来自擦洗释放污染物或倒去第一浸液时从第一种浸液溅出的液体(或器械偶然掉入浸液中溅出的液体)，(ii)来自手套上的破损(乳胶手套有约12％的“针孔”损坏)，(iii)来自偶然将手套浸到腕线以上，(iv)来自浸液中刺到手指的事件，导致手套甚至有时皮肤渗透，(v)来自刷洗和注射产生的气雾。另外第一浸液的壁表面在浸液被倒掉后仍然是污染的，如果自身不消毒，会由没有保护的工作人员处理。最后提到的危险可以通过在相同容器中消化步骤后立即进行消毒步骤而减少到最低程度，但是这不能避免其它目前未认识到的危险，而且使用过量的消毒剂是浪费的。
在有些情况下器械不需要灭菌，例如刮刀、不穿透人组织的固定器、理发设备等，将器械消毒到合适的标准就足够了。在这些情况下，理想的是提供一种具有单一组合物的清洁和消毒处理方法来满足所需的标准。
本文中现有技术的任何讨论不是为了表示本领域一般公知的技术的状态。
本发明的目的是避免或改进上述讨论的现有技术的缺点，或至少提供一种现有技术的商品替代品。
本发明优选例的目的是避免或至少改善用这些方法清洁医疗器械的人员感染的危险。
至少一些优选例的另一个目的是提供一步清洁和消毒组合物用于清洁医疗器械。
本发明的优选例还克服了在每轮器械清洁后留在浸液壁上的微生物(如存在)的繁殖，医疗器械交叉感染的危险。
本发明一些实施例的目的是提供清洁和消毒需要消毒的表面的简单方法。
发明简述
根据本发明的第一个方面，提供了一种清洁污染医疗器械表面的系统，包括：用含有基于酶的清洁组合物和“医院级消毒剂”(如本文限定的)的溶液处理器械的步骤。
除非文中另外清楚的说明，在说明书和权利要求中词语“含有”，“包括”等是包含而不是排它或穷尽的意义；即意味着“包括但不限于”。
在本发明的优选例中，处理步骤包括将器械浸在溶液中，然后第二次处理消毒器械。然而对于一些消毒目的，在第一次处理后用无菌水可足够漂洗器械，或提供进一步的消毒处理。
在澳大利亚，消毒剂根据TGA指定的试验评级，顺序是按照下降的效力，例如B级“医院不洁”、A级“医院清洁”、C级“家用/商业”。附上一份“TGA消毒试验”。TGA试验指定为TGO 54。其它国家也有类似的试验和分类。本文所用的术语“医院级”指通过A级试验的消毒剂，即“医院级”消毒剂必须是至少医院A级的。
申请人发现了一种方法，使得医院级消毒剂，优选一种季铵抗生剂可以被包含在一种清洁组合物中，它在使用时与清洁内窥镜和其它手术器械中遇到的蛋白质类物质，例如血液和其它生物污染物接触。
至今已接受了季铵抗生剂被蛋白质和一些离子(例如在硬水中发现的那些离子)瞬时失活，因此令人吃惊的是，A级消毒剂在本发明产生的环境中是有效的。甚至更惊人的是，在本发明的优选例中季铵抗生剂的形式是液态浓缩物，它在长期的储藏中与一种或多种酶接触，也能保留其生物杀伤活性，该酶通常预计会迅速灭活季铵抗生剂。还令人惊奇的是，酶不是被不可逆变性。液态浓缩物易用水稀释使用。
应理解本发明的第一处理不导致器械的消毒或灭菌，因此需要随后的消毒或灭菌处理。然而，酶浸液中有效消毒剂的存在足够防止微生物在浸液中繁殖，并对工作人员形成一定程度的保护，这种保护对于先前描述的危险环境中的偶然感染是不可得的。
根据本发明的第二个方面，提供了一种清洁污染医疗器械的系统等，其中对器械用一种组合物处理，该组合物包括：
至少一种酶；
一种季铵抗生剂；和
在至少一种酶和附加的蛋白质负荷存在的情况下，浓度足够维持季铵抗生剂生物杀伤活性的“活性保护剂”。
“活性保护剂”在下文更具体的描述。
在高度优选例中，第二方面的组合物还包含：
非离子表面活性剂。
理想的是“活性保护剂”或“活性保护剂”系统以足够的浓度存在，其量足够在浸液中存在至少一种酶和典型的蛋白质负荷的情况下，使季铵抗生剂有效用于对浸液提供“医院级A”的消毒(如本文定义)。
“活性保护剂”是一种组合物，选自(1)已知有效在液态水溶液中稳定酶的组合物，包括酶稳定化合物和系统，(2)所选的“微胶粒抑制剂”和(1)和(2)的混合物。在本发明的优选例中，“活性保护剂”是一种酶稳定剂，更具体的是一种适合浓度的硼阴离子。理想的，这些是溶解在多元醇中的，可以与酶稳定性增效剂或辅助剂混合，形成酶稳定系统。优选“微胶粒抑制剂”包括已知改变和抑制微胶粒形成的物质，并可以选自水混合性溶剂，例如C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C2-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚及其混合物。高度优选的微胶粒抑制剂是二-(丙二醇)甲醚(“DPM”)及其改变微胶粒形成的类似物。尤其优选的是联合使用硼酸离子和DPM，本发明人发现它们协同增强赋予季铵抗生剂的生物杀伤活性保护，而不是不可逆的灭活酶。
高度优选的是季铵抗生剂是一种芳基季铵化合物，优选苯扎卤铵。
熟知酶在储藏中，在其它酶的存在下，和/或在拮抗性阴离子，例如阴离子表面活性剂、季铵化合物和去垢“组分”的存在下变性。开发了许多酶稳定系统，在酶配制领域中是熟知的。“酶稳定系统”的一个例子是硼化合物(例如硼酸)，它过去被单独使用或与所选的其它辅助剂和/或增效剂(例如多官能氨基化合物、抗氧化剂等)一起使用，在储藏和许多产品中保护蛋白水解酶和其它酶。已建立了理论，即硼和钙的酶稳定系统形成分子内键，它与酶分子有效交联或固定，从而将其维持在活性的空间构形。酶稳定剂迄今尚未用于保护季铵抗生剂的生物杀伤活性。本发明基于该惊人的发现，即在蛋白质存在下至少一些酶稳定系统有效保护季铵抗生剂的生物杀伤活性。
根据本发明，优选“活性保护剂”的比例，例如硼对季铵抗生剂的比例是在制剂中存在酶和确定水平的蛋白质负荷的情况下，使季铵抗生剂的最小抑菌浓度(“MIC”)最小化。MIC是在规定的时段，例如24小时在培养物中成功的防止细菌生长的抗生剂最小浓度的量度。“Bailey & Scott‘Diagnostic Microbio1ogy’第八版，1990，177页”显示了MIC试验的细节。TGA试验规定在所附的TGO 54中。本文所引用的MIC试验进行24小时以上。
在目前情况下，其中除了季铵抗生剂还存在酶，并且需要维持酶的酶活性和季铵抗生剂的生物杀伤活性，则所需的“活性保护剂”的量将比仅需保护酶大得多，并需要足够稳定酶并保护季铵抗生剂的生物杀伤活性。另外，由于预计组合物与外部的蛋白质负荷(来自手术器械浸液中的污染物)接触，则“活性保护剂”浓度将需要更大。
本发明人发现硼惊人的以某种途径保护季铵抗生剂不被蛋白质灭活，其程度是抗生剂的MIC在蛋白质的存在下不增加。在本发明的优选例中，MIC急剧减少，例如，尽管仅存在占溶液重量2％的蛋白质，减少仍超过一半。这使得能够配制各式各样的新颖有用的组合物，它们在现有技术的效果明显不大或完全无效的情况下，仍然保持作为消毒剂或抗菌剂的作用。
本发明还实现了制备具有较低浓度的季铵抗生剂和成本更低的储藏稳定性液态生物杀伤有效的组合物。“储藏稳定的”是指组合物在密封容器中18-25℃储藏12个月后仍保留至少50％的生物杀伤活性。本发明的优选例在这些条件下维持98％以上的生物杀伤活性。
不受理论的限制，本发明人推测聚硼酸离子与阳离子季铵抗生剂结合，从而保护季铵抗生剂不与蛋白质结合。当制剂稀释后，聚合的离子变得不稳定，并释放季铵抗生剂用于消毒。另外，可能季铵抗生剂的生物杀伤活性与细胞膜的变性蛋白质密切相关，而硼与无活性的蛋白质的带电基团结合，并防止季铵在变性的无活性的蛋白质上造成浪费。然而由于酶与季铵抗生剂结构上非常不一样，而且季铵抗生剂杀伤细菌的整个机制也不确定，因此先前不能预测任何酶稳定剂将有效维持季铵抗生剂(一种酶拮抗剂)的生物杀伤活性。维持季铵抗生剂的活性的机制可能与稳定酶的机制不同。
下文讨论了其它“活性保护剂”。
根据第三个方面，本发明提供了一种根据第二方面的组合物，它还含有非离子表面活性剂。
优选非离子表面活性剂是一种表面活性剂或其组合，选自乙氧基化物或丙氧基化物，和它们的嵌段共聚物。
本发明的一个高度优选例提供了一种经济上有效的清洁和消毒的含酶组合物，它以浓缩形式储藏是储藏稳定的，不难稀释到工作浓度，并在蛋白质存在下使用仍保持生物杀伤性。理想的是工作稀释有效用作医院A级的消毒剂。
进行发明的最佳模式
现在仅用一些实施例举例描述本发明。
实施例1是一种组合物，它是一种储藏稳定的浓缩液，但使用时用水稀释成200∶1-1000∶1(即200或1000份/wt水比1份/wt浓缩液)。组合物用于比较在季铵抗生剂中加入各种成分的作用。
实施例1
g/1
苄基二甲基氯化铵，CAS 68424-85-1 150
十水合四硼酸钠，CAS 12007-42-0 30
甘油，CAS 56-81-5 25
 Terric GN9(注1) 200
二丙二醇甲醚CAS 34590-94-8 100
水平衡到 1000
注1：Terric GN9是购自ORICA的乙氧化壬基苯酚，是非离子表面活性剂。
制备：四硼酸钠在80℃溶于/悬浮于甘油。季铵抗生剂和Terric GN9(非离子消毒剂)与DPM混合，pH用例如乙酸调节到pH7.2-7.3。然后将硼酸/甘油溶液与季铵抗生剂混合。
实施例2
实施例2与实施例1相同但含有0.1％枯草杆菌蛋白酶(0.1％蛋白酶)。
表1显示各种组合的实施例1和实施例2的成分在不存在硼的情况下，和根据本发明，在存在硼的情况下获得的MIC结果。在表1中“Quat”是氯化苄基二甲基铵的缩写。
表1
组合物 MIC，ppm(无硼) MIC，ppm(含有硼)
 A
 1.quat(现有技术)  20  12
 2.quat+DPM  16  8
 3.quat+GN9  25  8
 4.quat+DPM+GN9  16 ＜8
 B
 1 quat+枯草杆菌蛋白酶(0.1％蛋白酶)  50  25
 2 quat+DPM+酶  25  12
 3 quat+GN9+酶  25  12
 4 quat+dpm+GN9+酶  25  8
表1的A部分比较了各种季铵抗生剂组合物在不存在硼和存在硼但没有蛋白质的情况下的MIC。用Bailey和Scott，Diagnostic Microbiology，第8版，1990，p.177中所述的测试方法，利用一种对QUAT最具抗性的铜绿假单胞菌ATCC号15442，测定MIC。
表1实验3显示了Terric GN9如预期的那样灭活季铵抗生剂。出乎意料的，DPM增强季铵的活性，甚至在存在GN9的情况下，而在与硼组合的各情况下，与不存在硼的组合比较，生物杀伤活性有明显的改进。
表1的B部分显示了蛋白水解性酶枯草杆菌蛋白酶存在下的结果。从表中可明白的看到不存在硼时，酶的存在导致消毒剂效力的显著下降。
值得注意的是DPM存在下，甚至在灭活剂Terric GN9存在下季铵抗生剂效力的改进(MIC的下降)。然而含有硼的结果明显比不含硼更好。DPM与硼的组合，与缺乏硼或DPM的组合物相比，(甚至在存在Terric GN9的情况下)协同改善硼的生物杀伤活性保护作用，在酶和Terric GN9存在下获得的效力的最终结果，比在0.1％枯草杆菌蛋白酶存在下而不存在硼的情况下用季铵抗生剂获得的结果效力要高得多。
实施例3显示了本发明的一个优选例。实施例3的组合物是浓缩液，将以1份/wt比200份/wt水的比例稀释。组合物将用作手术器械的预浸液。
实施例3
成分 ％w/w
A.
乙氧化壬基苯酚(Terric GN9) 3
二(丙二醇)甲醚 5
香精 0.1
 水 15
 B.
十水合四硼酸钠 6
甘油 4
水 5
 C.
乙酸至pH7.2-7.3
 D.
乙二醇 5
(10％枯草杆菌蛋白酶)Alcalase 2.5DL 3
 E.
苯扎氯铵80％ 30
水 至100
将硼砂和热水和甘油预混合，加到A中，调节pH，使混合物冷却到30℃，然后缓慢加入预混合的成分D。然后加入与苯扎氯铵80％预混合的水。
当储藏在密封容器中，18-25℃时，使用前组合物至少一年是稳定的，当用水200∶1稀释时，在至少24小时使用中是生物杀伤有效的，达到“医院A级”消毒。
实施例4预清洁可伸缩结肠镜的消毒剂浓缩液的调查比较。
结肠镜检后在105个结肠镜上经过9个月的时间，随机在手术中进行体内评估。
将结肠镜浸在10L稀释200∶1的下列成分的浓缩液中：
1. 15％十二烷基硫酸钠+20％十二烷基苯磺酸，pH9
2. 10％十二烷基苯磺酸，10％乙氧基壬基苯酚(Terric GN9)，10％Alcalase2.5DL(枯草杆菌蛋白酶)。
3.实施例3所述的组合物。
总浸泡时间-10分钟。然后用10L无菌蒸馏水漂洗。
-洗液-浸液中的液体(B)
-活组织检查通道(C)
-内窥镜表面(S)
的细菌污染的水平是通过将
-洗液(B)
-用针筒通过活组织检查通道检测内壁上的水的水(C)
-和擦拭5cm2内窥镜表面的棉花拭子(S)
的系列稀释的样品铺在Macconkey琼脂平板上获得的。
当器械被浸泡在无菌蒸馏水中的结肠镜相同部分和洗液的细菌污染用作对照。
表2.浸泡在消毒剂内后结肠镜污染表面上的总细菌计数(统计学上具有105个样品的平均数，统计学显著性(t-试验)定为p＜0.05)：
 B洗液  C活组织检查通道  S表面
1  2.2×109  6.2×103  9.5×103
2  4.0×109  5.1×101  2.9×101
3  0  0  0
对照  3.7×108   4.1×106   9.1×104
这清楚表明，不含季铵抗生剂的浓缩液仅释放(分散)细菌和污染物，在清洁浸液中产生惊人的高细菌污染，在内窥镜上留下显著量的活细菌。使用本发明，可以实现安全的工作环境。在器械用于接触完整皮肤的情况下，浓缩液可用于一步清洁消毒步骤。
季铵抗生剂
参考烷基苄基二甲基氯化铵(也称为苯扎氯铵)作为高度优选的季铵抗生剂说明了本发明。然而本领域技术人员将认识到可以使用其它单体季铵抗微生物化合物。
优选季铵抗微生物化合物选自具有通式：
其中R′、R″、R、R″″是烷基，可以相同或不同，取代或未取代、分支或不分支、环化或不环化。X是任何阴离子，但优选是卤素，更优选是氯或溴。
高度优选的抗微生物化合物是一长链、三短链、四烷基铵化合物，二长链、二短链的四烷基铵化合物及其混合物，其中“长”链意味着约C6-C30烷基，而“短”链意味着C1-C5烷基，优选C1-C3，或苄基，或C1-C3烷基苄基。例子包括一烷基三甲基铵盐，例如十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、一烷基二甲基苄基化合物或二烷基苄基化合物。可使用季铵抗生剂，例如葡糖酸洗必太。本发明所用的最高度优选的化合物具有至少一个苄基，它可以是取代的苄基。例子包括C8-C22二甲基苄基氯化铵、C8-C22二甲基乙基苄基氯化铵和二C6-C20烷基二甲基氯化铵。掺入季铵化合物是为了其广谱(革兰氏阳性和革兰氏阴性)抗菌性质，应在蛋白质或其它灭活剂不存在的情况下，以至少对于该目的有效的量存在。惊人的是，本发明的组合物在浓缩和稀释形式都具有极好的储藏稳定性。
活性保护剂
根据本发明，季铵抗生剂的生物杀伤活性在使用中被“活性保护剂”保护，该保护剂是一种组合物(一种离子、化合物或其组合)，选自己知的“酶稳定系统”，包括可逆或不可逆酶抑制剂，例如在“酶抑制剂手册”，Zollner，H.第二版，VCH1993中所述的那些。优选的活性保护剂是一种硼化合物或更优选的硼化合物和多元醇的混合物。硼化合物可以是例如硼酸、氧化硼、硼砂或正、偏或焦硼酸钠。在一些配方中，理想的是使用过硼酸盐，例如过硼酸钠来获得漂白效果。最优选的硼来源是四硼酸钠。硼化合物的保护作用可以由甲酸盐或钙离子或多官能氨基化合物，例如二或三乙醇胺的存在而加强。其它活性保护增强剂或辅助剂，包括阴离子例如磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐和多价螯合剂，例如用作水软化剂的，例如EDTA。
在使用硼稳定酶的系统中，已报道加入抗氧化剂和/或多官能氨基化合物产生协同的酶稳定效应，考虑在该系统中使用酶稳定剂增效剂。本文所用的术语“酶稳定剂系统”指稳定剂和增强剂、辅助剂和/或增效剂等的组合。
多元醇
理想的季铵抗生剂活性保护剂包括多元醇。
多元醇优选是含有2-6个羟基，和仅含C、H和O原子的多元醇。典型的例子是乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、丁二醇和最优选甘油。其它多元醇，例如甘露醇、山梨醇、赤藓醇、葡萄糖、果糖、乳糖等也可用。选择多元醇溶解硼，并增加组合物中的离子强度，通常以至少与硼化合物相等的量存在。
微胶粒抑制剂
理想的水混溶性溶剂包括视其用途而定来辅助溶解组合物接触的成分和/或物质，并避免或抑制或改变微胶粒形成。这协同的起到了“活性保护剂”作用，同时在一些情况下凭本身的能力增强生物杀伤活性。
优选水混溶性溶剂选自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C3-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚及其混合物。高度优选的溶剂是二(丙二醇)甲醚。其它已知的微胶粒拮抗剂包括硼酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐。
酶
硼稳定剂的加入量的要求是防止蛋白质存在下酶的失活。惊人的是发现可以在本发明的组合物中含有一种或多种酶，并在组合物中提供足够的硼，来同时防止季铵抗生剂被酶灭活和防止季铵抗生剂被另一种蛋白质(即除了酶以外)灭活，还可以稳定酶不被季铵抗生剂变性。可能季铵(例如与蛋白质)的复合物参与可逆保护酶。酶可以是例如蛋白水解酶，或选自碳水化合物酶、酯酶、水化酶、淀粉酶、蛋白酶、过氧化氢酶、脂肪酶、淀粉酶、纤维素酶、过氧化物酶、转化酶等，及其混合物。蛋白酶的使用是优选的，而枯草杆菌蛋白酶是高度优选的。
表面活性剂
在本发明的优选例中存在表面活性剂。表面活性剂是一种非离子表面活性剂，它是高度优选的，选自烷氧化醇或烷氧化苯酚醚或其混合物。其它半极性非离子物质，例如三烷基氧化胺也是有用的。烷氧化苯酚醚的例子包括具有不同程度烷氧基化的辛基苯酚或壬基苯酚。优选每摩尔苯酚6-10摩尔的环氧乙烷。烷基可以从C6-C16不等。最优选的是低级烷氧化的非离子表面活性剂，每摩尔具有6-25摩尔的环氧乙烷和/或环氧丙烷。
烷氧化醇包括乙氧基化的和丙氧基化的C6-C16醇，每摩尔醇分别具有约2-10摩尔环氧乙烷，或1-10和1-10摩尔环氧乙烷和环氧丙烷。
如果使用氧化胺，这些可以是一长链，二短链的三烷基氧化胺，可以是乙氧基化或丙氧基化的。一个例子是十二烷基氧化胺，或椰油酰氨基丙基二甲基氧化胺。
选择表面活性剂的数量，以提供足够去污的净化力，并通常在0.05％-10％浓缩液的范围内，更优选约0.5％-6％，最优选是2％-4％。
用本文所述的该消毒性清洁剂处理可以随后用热、化学制品或其它合适的灭菌系统灭菌。
然而，如果不需要灭菌(完全杀死活生物)，可以通过用无菌水或其它无菌溶剂漂洗获得合适的消毒水平。可以仅通过如本文所述处理后用无菌水漂洗获得医院B级的消毒。
当以低水平使用时，甚至对于接触食物的表面，也不需要漂洗掉一些单体季铵抗生剂的事实提供了一个机会，配制在牙科用器械、托牙清洁剂等用途中使用的一步清洁剂/消毒剂。
在本文中描述的本发明特别针对作为“活性保护剂”的硼和季铵抗生剂。可能不是所有的酶稳定剂系统都像季铵抗生剂那么有效，但是可以用基于本文指导的常规筛选确定是否有效。
应理解虽然本发明已参照在清洁浸液中使用季铵抗生剂来防止微生物繁殖和保护工作人员进行了描述，但在清洁溶液中以至少生物抑制的水平掺入有效生物杀伤剂的概念可用其它生物杀伤系统实践，这些系统在本发明公开的范围内。本发明可以以许多方式实施，配制领域的技术人员根据本文的教导将明白这一点。
                                                附录1
                            TGA消毒试验
该试验方法是在作者和出版商的慷慨同意下，从在“Australian Journal ofHospital Pharmacy”，Vol.8，No.4；1978(152-155)中出版的原始论文中复制的。
1.原理
用于医院级去污剂或消毒剂的方法主要是由Kelsey和Maurer(1)提供的，用于测试消毒剂性能。它的形式适合与调整的消毒剂和防腐剂的最低标准结合。该试验的更广泛应用参见补充的注释A。
以厂商在产品标签上推荐的稀释度测试消毒剂。测试包括用细菌接种物攻击稀释的消毒剂，在给定的时间收集样品，并在合适的恢复培养基中培养样品。在取样后，用第二种接种物再攻击混合物，然后在第二个时间间隔后再取样培养。根据两种取样的培养物中所示的生长程度，样品通过或不通过。该测试加入或不加入灭菌酵母，作为有机污染物(分别选择B和A)或两者进行，根据测试的产品标签上提出的使用状况。
表1.用TGA消毒试验对消毒剂和防腐剂的试验参数的选择
产品分类 用于试验的菌 重悬浮离心过的菌的试验选择 攻击次数 接种密度
消毒剂-医院级：消毒剂 铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)普通变形菌(Pr.vulgaris)大肠杆菌金黄色葡萄球菌  A(“清洁”条件) 2  2×108-2×109
 B(“不洁”条件)
消毒剂-家用或商业级 大肠杆菌金黄色葡萄球菌 C  1  2×108-2×109
防腐剂(排除那些仅用于完整的皮肤的) 铜绿假单胞菌普通变形菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌 D  1  1×106-1×107
对于家用级消毒剂，列出的第一种生物和第二次攻击可以省略，同时选择任选条件C(营养肉汤)作为所选的模拟污染物。对于防腐剂，再次省略第二次攻击，同时选择任选条件D(血清)作为所选的污染物。
2.培养基
所有培养基必须装在密封的玻璃容器中。当储藏培养基时，容器必须密封或冷藏。
2.1无菌硬水
2.1.1将0.304g无水氯化钙和0.065g无水氯化镁溶于玻璃蒸馏的水，加到1升。
2.1.2分装到玻璃容器中，并在121℃±1℃高压灭菌15分钟。
2.2酵母悬液
2.2.1称出200g含水压缩的发面酵母。逐渐加入无菌硬水呈奶油状，同时用重玻璃杆搅拌。将呈乳膏状的部分倒入烧瓶，对于成块的剩余物加入更多水，并重复起乳状和倾析步骤，直到无剩余物，使用了500mL水。
2.2.2剧烈振摇烧瓶的内容物，用100-目筛过筛，使剩余的任何小块破碎。
2.2.3加入500mL无菌硬水，剧烈振摇并用1N氢氧化钠将pH调至6.9-7.1。
2.2.4将50ml、100mL、200mL酵母溶液转移到带有螺旋帽的瓶中。
2.2.5 121℃±1℃高压灭菌15分钟，使高压灭菌锅冷却，不释放压力。冷藏但不冰冻。
2.2.6将两只培养皿干燥至恒重。在各皿中用滴管加入25mL无菌酵母悬液，100℃干燥至恒重。计算悬液的平均固体含量。
2.2.7使用前，在烧杯中滴加25mL无菌酵母悬液。用玻璃电极测定pH，并确定将pH调至6.9-7.1所需的1N氢氧化钠的体积。
2.2.8在使用前，立即在每个无菌酵母瓶中加入一定体积的无菌硬水，和一定体积的1N氢氧化钠，计算将干酵母调节到5.0％的浓度，将pH调节到6.9-7.1范围。丢弃制备3个月后的酵母。
2.3试验菌生长的培养基
2.3.1在蒸馏水中制备10％w/v的葡萄糖溶液，121℃±1℃高压灭菌15分钟。冷却至室温。
2.3.2根据作者的方法(2)和用相同组分(注B)的商品制备Wright and Mundy培养基，121℃±1℃高压灭菌15分钟。冷却至室温。
2.3.3在2.3.2中制备的每升Wright and Mundy培养基中加入2.3.1中制备的10mL无菌葡萄糖溶液。
2.3.4如优选的那样，以10mL或15ml量无菌分装。
2.3.5该培养基被称作Wright and Mundy葡萄糖培养基。
2.4恢复培养基
2.4.1如下或从同样组分(注B)的商品制备营养肉汤：
将下列成分加到970mL水中并加热溶解：
牛肉提取物粉末                 10g
蛋白胨                         10g
氯化钠                         5g
用1N氢氧化钠将pH调节到8.0-8.4。
煮沸10分钟并过滤，冷却。
2.4.2在2.4.1制备的每升营养肉汤中加入30g聚山梨酸酯80(注B)。
2.4.3用1N氢氧化钠将pH调至7.2-7.4。
2.4.4 121℃±1℃高压灭菌15分钟，立即充分振摇，分散聚山梨酸酯80。
2.4.5将10mL量无菌分散到无菌密封玻璃试管中。
3试验接种
3.1试验菌
使用下列4种菌，除非特别指定
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)  NCTC 6749
普通变形菌(Proteus vulgaris)          NCTC 4635
大肠杆菌                              NCTC 8196
金黄色葡萄球菌                        NCTC 4163
3.2接种制备
3.2.1在Wright and Mundy葡萄糖培养基中，37℃±1℃培养一安瓿冻干培养物的内容物过夜。
3.2.2将培养的培养物接种到Mc-Cartney瓶的营养琼脂斜面上。4℃±1℃储藏3个月。
3.2.3在进行测试前合适的时间，从琼脂斜面移种到10mL或15mL的Wri ghtand Mundy葡萄糖培养基中传代培养。37±1℃培养24±2小时。
3.2.4用直径4mm的接种环从3.2.3的培养基移种到新鲜培养基中传代培养。37±1℃培养24±2小时。
3.2.5每天重复步骤3.2.4。对于测试过程，仅使用传代培养至少5次，但不多于14次的培养物。
3.2.6将铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的测试培养物滤过无菌Whatmans4号滤纸。
3.2.7离心所有的测试培养物直到细胞紧密，用巴斯德滴管移去上清液。
3.2.8将测试菌重新悬浮在原始体积的液体(即10mL或15mL)中，并用一些无菌玻璃珠振摇1分钟。
3.2.8.1对于任选条件A，重悬浮在无菌硬水中。
3.2.8.2对于任选条件B，重悬浮在4份酵母悬液(如在2.2中制备的)比6份无菌硬水的混合物中。
3.2.8.3对于任选条件C，重悬浮在营养肉汤(如在2.4.1和2.4.3中制备的，高压灭菌)
3.2.8.4对于任选条件D，重悬浮在无菌硬水中；在无菌硬水中稀释两次1+9，然后将8mL最后的稀释液中加入先前在56℃灭活20分钟的2mL绵羊血清中，并过滤灭菌。
3.3接种计数
在测试前立即对重悬浮的接种物取样，并通过在1/4强度的Ringer’s溶液中10倍稀释和注皿技术计数。随后计算的数量必须代表每毫升不少于2×108，或不大于2×109菌(或用任选条件D 1×108-1×107)，否则认为该试验无效。保留含有10-7稀释的试管用作对照(7.3和7.4)。
4.消毒剂稀释
用无菌硬水作为稀释剂将消毒剂样品定量稀释到指定程度。使用不少于10ml或10g样品用于第一次稀释，不少于1mL的任何稀释液用于制备随后的稀释。在试验日将所有稀释液置于玻璃容器中。玻璃容器必须用玻璃蒸馏的水漂洗两次并灭菌过。
5温度
当空调不能将试验溶液维持在21±1℃时，将要进行试验的容器置于该温度下的水浴中。
6.试验方法
用4种试验菌(3.1)的各一种进行下列试验，除了另外指出的标准外不需要同时测试所有微生物。
6.1将3mL稀释的消毒剂倒入密封玻璃容器。
6.2启动计时装置。立即将消毒剂与1mL培养物(3.2中制备的)混合，并漩涡混合。
6.3在8分钟时，在含有恢复肉汤的5根试管中的每一根中移种1滴(0.02mL±0.002mL)。为了确保在恰好8分钟时将0.02mL传递到第一根恢复肉汤试管中，必须预先吸取合适量的消毒剂测试混合物。这必须立即先进行漩涡。剩余的样品应返回到试验混合物中(见注D)。
6.4除了指定的，在10分钟时将消毒剂与另外1mL培养物一起培养，并漩涡混合。
6.5除了指定的，在18分钟，如6.3进行。
6.6将所有恢复肉汤的试管的内容物通过漩涡混合。37±1℃培养48±2小时。
6.7测试生长并记录结果。
6.8对于每种试验菌，用新鲜消毒剂稀释液和新鲜制备的细菌悬液在每两天重复步骤6.1-6.7。
7.对照
7.1恢复肉汤污染
37±1℃培养一根未接种试管的恢复肉汤48±2小时，并检测生长。如果发生生长，认为试验由于恢复肉汤的污染而无效。
7.2消毒剂污染
在1试管恢复肉汤中加入0.02mL稀释的消毒剂。37±1℃培养48±2小时。如果出现生长，认为该试验无效。7.2中生长而7.1中未生长表明消毒剂测试溶液的污染。
7.3繁殖力测试
在1试管恢复肉汤中加入3.3中保留的1.0ml 10-7稀释液。37±1℃培养48±2小时，检测生长。如果未出现生长，认为该试验无效。
7.4灭活剂效力
在1试管恢复肉汤中，加入0.02mL稀释的消毒剂和1.0mL 3.3中保留的10-7稀释液。37±1℃培养48±2小时，检测生长。如果未出现生长，认为该试验是无效的。7.3中生长而7.4中不生长表明消毒剂被不适当灭活。
8无效对照情况下的过程
当任何对照使试验无效时，必须重复试验。如果生长在对照7.1中出现，或在对照7.3或7.4中不出现生长，必须用新鲜的恢复肉汤。
如果对照7.2在两种情况时都表明消毒剂污染，认为该消毒剂未通过试验。如果对照7.4在两种情况时都表明不适当灭活，认为试验无效(注C)。
9.结果
如果在5个6.3中说明的恢复肉汤中至少有2个没有明显生长，而且在6.5中说明的3种情况时的5个恢复肉汤中至少有2个没有明显生长，使用4种微生物，那么稀释测试通过测试。
10.参考文献
(1)Kelsey，J.C.和Maurer Isobel，M.Pharmaceutical Journal(UK)213：528-530(1974)。
(2)Wright Eleanore，S.和Mundy，R.A.Journal of Bacterio上ogy 80：279-280，(1960)
11.补充说明
A.为了调查、发展或比较目的，增加第三次攻击，从而进行真实的能力试验，测试在预定的稀释度以上和以下的稀释度是有用的。在这些情况下，应该仔细考虑Kelsey & Maurer关于计时和组织试验的推荐。对于常规测试批量产品可以考虑简化试验。
B.Wright and Mundy培养基是作为“Bacto合成肉汤”，A.O.A.C.编号0352(Difco，Ltd.)购得的。所用的营养肉汤是作为“营养肉汤-2号”(Oxford，Ltd.)购得的。
C.当表明不适当灭活时，应进行调查找到有效的灭活剂。参见Mackinnon，I.H.J.Hyg.(London)73：189-195(1974)。
D.推荐具有一次性塑料吸头的Oxford P-7000采样系统，用于回收样品用于传代培养。
                                                    附录2
                           可接受的常用名
描述名 常用名
消毒剂 消毒剂
器械级-高水平消毒剂 器械级-高水平消毒剂或高水平器械消毒剂或器械消毒剂-高水平或高水平器械级消毒剂或高水平消毒剂或器械级消毒剂
器械级-中等水平消毒剂 器械级-中等水平消毒剂或中等水平器械级消毒剂，或中等水平器械消毒剂或中等水平消毒剂
器械级-低水平消毒剂 器械级-低水平消毒剂或低水平器械级消毒剂，或低水平消毒剂，或器械级消毒剂-低水平
医院级消毒剂(见下面的表面喷雾，如果主要用作喷雾) 消毒剂-医院级医院级消毒剂
家用/商品级消毒剂(见下文的表面喷雾，如果主要用作喷雾) 消毒剂-家用级，或消毒剂-商品级，或家用级消毒剂，或商品级消毒剂
表面喷雾消毒剂 表面喷雾消毒剂-家用级，或表面喷雾消毒剂-家用级，或表面喷雾消毒剂-商品级
抗菌布料制备物 抗菌的(与一个或几个单词表明产品性质)
清洁液 清洁液
清洁粉 清洁粉
卫生消毒剂 卫生消毒剂，或卫生消毒溶液，或抗菌剂(与一个或几个单词表明产品性质)

Claims (32)

1.一种清洁污染的医疗器械的方法，其特征在于，该方法包括步骤：将器械浸在以酶为基础的清洁组合物的溶液中，该组合物含有“医院级消毒剂”。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括灭菌器械的步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该方法包括漂洗器械的步骤。
4.一种用于清洁污染的医疗器械的组合物，其特征在于，该组合物含有：
酶
季铵抗生剂；和
“活性保护剂”(如本文所定义)。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述酶选自蛋白水解酶、碳水化合物酶、酯酶、水化酶、淀粉酶、蛋白酶、过氧化氢酶、脂肪酶、淀粉酶、纤维素酶、过氧化物酶、转化酶及其混合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，该组合物含有蛋白酶。
7.如权利要求4-6任一所述的组合物，其特征在于，所述季铵抗生剂是单体季铵抗微生物化合物，所述化合物具有通式：
其中R′、R″、R、R″″是烷基，可以相同或不同，取代或未取代、分支或不分支、环化或不环化，X是任何阴离子。
8.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于，X是氯或溴。
9.如权利要求4-6任一所述的组合物，其特征在于，季铵抗生剂选自一长链、三短链、四烷基铵化合物，二长链、二短链的四烷基铵化合物及其混合物。
10.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于，季铵抗生剂选自一烷基三甲基铵盐、一烷基二甲基苄基化合物、二烷基苄基化合物和葡糖酸洗必太。
11.如权利要求4-6任一所述的组合物，其特征在于，所述抗生剂选自C8-C22二甲基苄基氯化铵、C8-C22二甲基乙基苄基氯化铵和二-C6-C20烷基二甲基氯化铵。
12.如权利要求4-6任一所述的组合物，其特征在于，所述季铵抗生剂是苄基二甲基卤化铵。
13.如权利要求4-12任一所述的组合物，其特征在于，季铵抗生剂的生物杀伤效力由“活性保护剂”保护，所述“活性保护剂”选自“酶稳定剂”、“酶稳定系统”、“微胶粒形成调节剂和抑制剂”及其组合。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述季铵抗生剂的生物杀伤效力是由一种或多种酶稳定剂和稳定剂增强剂保护的，所述酶稳定剂和稳定剂增强剂选自硼化合物、多元醇、甲酸盐、钙离子、多官能氨基化合物、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐和多价螯合剂。
15.如前述的权利要求所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂选自硼酸、氧化硼、硼砂、或正、偏或焦硼酸钠。
16.如前述的权利要求所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂包括四硼酸钠。
17.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述季铵抗生剂的生物杀伤效力由硼化合物保护，还含有具有2-6个羟基的多元醇。
18.如前述的权利要求所述的组合物，其特征在于，所述多元醇选自乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、丁二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、葡萄糖、果糖和乳糖。
19.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述多元醇选自甘油、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、葡萄糖、果糖和乳糖。
20.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述季铵抗生剂的生物杀伤效力由微胶粒不混溶的溶剂保护。
21.如前述的权利要求所述的组合物，其特征在于，所述微胶粒不混溶的溶剂选自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C3-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚、硼酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐及其混合物。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述溶剂含有二(丙二醇)甲醚。
23.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述“活性保护剂”含有硼离子。
24.如权利要求4或23所述的组合物，其特征在于，该组合物还含有二(丙二醇)甲醚。
25.如权利要求4-24任一所述的组合物，其特征在于，该组合物还含有非离子表面活性剂。
26.如权利要求4-25任一所述的组合物，其特征在于，该组合物是一种储藏稳定的液态消毒剂浓缩组合物，含有至少1％重量的季铵抗生剂，可用20份水比1份浓缩液稀释，稀释的溶液显示在达2％的胰蛋白胨或其等价的蛋白质存在下的24小时后最小抑菌浓度比相同量的蛋白质存在下，蒸馏水中相同季铵抗生剂的相同浓度的溶液的最小抑菌浓度小。
27.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，该组合物含有酶。
28.如权利要求26或27所述的组合物，其特征在于，该组合物用20份以上的水比1份浓缩液稀释。
29.如权利要求26或27所述的组合物，其特征在于，该组合物用100份以上的水比1份浓缩液稀释。
30.如权利要求26或27所述的组合物，其特征在于，该组合物用200份以上的水比1份浓缩液稀释。
31.一种清洁手术器械的方法，其特征在于，该方法包括：将器械浸到权利要求4-30任一所述的溶液中，然后灭菌器械。
32.一种清洁手术器械的方法，其特征在于，该方法包括将器械浸到权利要求4-30任一所述的溶液中，然后用无菌溶剂漂洗。
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