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CN1420767A - 含托特罗定的药物制剂及其应用 - Google Patents

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CN1420767A CN00815474A CN00815474A CN1420767A CN 1420767 A CN1420767 A CN 1420767A CN 00815474 A CN00815474 A CN 00815474A CN 00815474 A CN00815474 A CN 00815474A CN 1420767 A CN1420767 A CN 1420767A
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Abstract

本发明涉及一种含作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，其中，该制剂显示了，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中18小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时。本发明还涉及所述药物制剂在治疗活动过度的膀胱障碍和胃肠障碍中的应用。

Description

含托特罗定的药物制剂及其应用
本发明涉及施用托特罗定或托特罗定相关的化合物的药物制剂，还涉及这种制剂的医疗应用。
相当一部分(5％～10％)成年人遭受膀胱的活动过度或不稳定(也常称为尿失禁)的痛苦。不稳定的或活动过度的膀胱的症状包括强迫失禁、尿急和尿频。活动过度的膀胱(尤其是所谓的尿急)，随着年龄的增大更加严重。假如不稳定的或活动过度的膀胱是在膀胱的注入过程中由形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束不可控制的收缩引起的。这些收缩主要是由蕈毒碱性胆碱能受体控制的，而不稳定的或活动过度的膀胱的药理治疗一直基于蕈毒碱性受体拮抗剂。长期以来，选定的药物是奥昔布宁。
然而，最近上市了一种改良的蕈毒碱性受体拮抗剂，即托特罗定，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，用于治疗不稳定的或活动过度的膀胱的强迫失禁和其它症状。托特罗定及其主要活性代谢物(托特罗定的5-羟甲基衍生物，主要是它的治疗效果)比奥昔布宁的副作用更少(尤其是在引起口干的倾向方面)。虽然托特罗定与奥昔布宁在膀胱中是等效的，但它与唾液腺的蕈毒碱性受体的亲和力比奥昔布宁的低八倍，例如参见，Nilvebrant，L.等，欧洲药物学杂志(European Journal of Pharmacology)，327(1997)，195～207。下列文献描述了托特罗定在人体中的选择性作用：Stahl，M.M.S.等，神经泌尿学与尿动力学(Neurourology and Urodynamics)，14(1995)，647～655，以及Bryne，N.，国际临床药理学与治疗学杂志(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)，Vol.35，No.7(1995)，287～295。
目前市场上托特罗定的施药形式是膜衣片，它包含1毫克或2毫克供在胃肠道立即释放的托特罗定L酒石酸盐，建议的剂量通常是2毫克(一天两次)。虽然提到的副作用(例如口干)比奥昔布宁的低得多，但仍然存在(尤其是高剂量时)。
我们的共同未决国际申请PCT/SE99/01463涉及通过控释制剂施用托特罗定和托特罗定的相关化合物，它基于这一发现，即，与奥昔布宁的情况相反，通过长时期可控释放托特罗定(例如通过一天一次的施药形式)，基本消除托特罗定及其活性代谢物的最高血清水平，同时保持对膀胱的期望的治疗效果，确实使(已经较低的)副作用(尤其是口干)显著减小(与在相同时期内从同样总剂量的迅速释放药片获得的结果相比)。换句话说，消除活性部分的最高血清水平影响副作用(尤其是口干)，比对逼肌活性的期望效果大，同时，血清浓度变平并不会导致活性的丧失或尿潴留发病率的升高或其它安全问题。因此，除了可控释放施药的方便优势外，还可以(i)对给定的托特罗定总剂量来说，减少副作用(例如口干)，或者(ii)对给定的可接受的副作用水平来说，提高托特罗定的剂量来提高对膀胱的作用(如果需要的话)。
我们的上述PCT/SE99/01463公开了活动过度的膀胱的治疗，即，通过施用送递托特罗定、托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的控释制剂以致保持活性部分的基本恒定的血清水平达至少24小时。
本发明基于这一意外的发现，即，通过口服在少于约18小时内释放主要含量的活性化合物的控释药物制剂，尤其是该制剂在下文规定的条件下18小时后体外释放不少于约80％时，可使活性部分保持基本恒定的血清水平保持24小时。
一方面，本发明因此提供了一种含有作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，其中，该制剂显示了，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中18小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时。
本发明第二方面涉及所述药物制剂在治疗选自活动过度的膀胱(尤其包括尿失禁和夜尿症)和胃肠障碍的障碍或疾病方面的应用。
本发明第三方面涉及托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐在制备本发明上述第一方面的药物制剂方面的应用。
优选的是，在15小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的释放部分不少于约80％，特别是在12小时后不少于约80％。
另一方面，在1小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分优选不多于约50％，特别是不多于约30％。
在3小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分优选是约30％～95％，特别是约40％～约85％。
可能优选的是，在7小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分不少于约50％，特别是不少于约80％。
在所述药物制剂体外释放分布的一个实例中，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分在1小时后少于约50％，3小时后是约30％～约95％，而在7小时后多于约50％。
上文涉及的体外释放测试条件是进行药物释放试验的条件，该试验利用美国药典(USP)装置1(旋转篮)在100rpm下，用900毫升pH6.8和37℃的脱气(deareated)磷酸盐缓冲液，其中，该磷酸盐缓冲液是按USP 23的第2049～2050页的描述制备的。磷酸盐缓冲液名义上含0.05M磷酸盐。
对于托特罗定及其相关化合物来说，术语“活性部分”指下列组分的游离的或未结合的(即，未与蛋白质结合的)浓度之和：(i)托特罗定及其活性代谢物，当施用托特罗定(或前体药物形式)时；或者(ii)托特罗定及其活性代谢物和/或托特罗定的(S)对映体及其活性代谢物，当施用相应的外消旋物(或前体药物形式)时；或者(iii)活性代谢物，当施用托特罗定的(R)-5-羟甲基代谢物(或前体药物形式)时；或者(iv)托特罗定的(S)对映体及其活性代谢物，当施用所述(S)对映体(或前体药物)时；或者(v)活性(S)代谢物，当施用(S)-5-羟甲基代谢物时。
关于活性部分的血清水平的术语“基本恒定的”表示，在控释制剂施药后，血清分布图基本上不表现任何实质的峰值。这也可用数学方法表达，即，参考关于(未结合的)活性部分(或相关的活性部分总和)的血清浓度的“波动指数”(FI)，此处的波动指数按下列公式计算：
              FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ
式中，Cmax和Cmin分别是活性部分的最大浓度和最小浓度，AUCτ是血清浓度分布曲线(浓度对时间的曲线)下方的面积，而τ是时间τ期间剂量间隔的长度。本发明的可控释放制剂容易使平均波动指数(就n至少是30来说)不高于约2.0，更优选不高于约1.5，特别是不高于约1.0(例如不高于约0.8)。
对于托特罗定及其5-羟甲基代谢物来说，24小时接触，表示为AUC未结合的活性部分(托特罗定加代谢物)通常在约5～约150nM*h，优选约10～约120nM*h范围内，这取决于具体患者所需的剂量。指示的界限基于活性部分的未结合浓度的计算，假定未结合部分是3.7％(对于托特罗定)和36％(对于5-羟甲基代谢物)(Nilvebrant，L.等，生命科学(Life Sciences)，Vol.60，Nos.13/14(1997)，1129～1136)。
相应地，对于托特罗定及其5-羟甲基代谢物，活性部分(托特罗定加代谢物)的平均未结合(血液)血清或血浆水平通常在约0.2～约6.3nM范围内，优选在约0.4～约5.0nM范围内。
本发明的制剂并不限于任何特定类型的制剂。所以，各种可控释放的或缓释的制剂都可用于本发明，例如，渗透性片剂，凝胶基质片剂，包衣珠粒等。
可用于本发明目的的一种常见类型的可控释放制剂包含一种惰性芯(例如糖球)，包覆一层含药的内层和控制药物从内层释放的外部膜层。在惰性芯和含有活性组分的层之间可以提供一层“密封层”。当所述芯是水溶性或水溶胀性惰性物质时，密封层优选呈较厚的一层水不溶性聚合物的形式。于是，这样的可控释放珠可能包含：
(i)一种基本水溶性或水溶胀性的惰性物质的芯单元；
(ii)在芯单元上的基本水不溶性聚合物的第一层；
(iii)覆盖第一层并含有活性组分的第二层；和
(iv)在第二层上的有效控制活性组分释放的聚合物第三层。
其中，第一层适合控制水分渗入芯。
以上采用的术语“控制水分渗入芯”表示应该以可控的方式阻滞水分流入芯，以致以可预测的方式改变药物释放曲线。这样，虽然在很多情况下可能优选的是，基本上或完全阻止水分渗入芯，而在其它情况下，一定量的、受控制的水分流入芯是可以接受的。
上述水不溶性物质第一层也可以为芯提供机械完整性。
任选用一层或多层另外的水溶性或不溶性聚合物(例如，非热塑性可溶性聚合物)层包覆上述第三层或可控释放层，从而减小后续加工(例如，固化处理和填充胶囊)过程中珠粒的粘性，或者用第二功能性包覆层(例如，延迟药物开始释放的肠衣)包覆。这样的附加层可以任选包含迅速释放的药物。
通常，上述第一层(ii)占最终珠粒组合物的大于约2％(w/w)，优选大于约3％(w/w)，例如，约3％～约80％(w/w)。
上述第二层(ii)的量通常占最终珠粒组合物的约0.05～约60％(w/w)，优选约0.1～约30％(w/w)。
上述第三层(iv)的量通常占最终珠粒组合物的约1～约50％(w/w)，优选约2～约25％(w/w)。
芯单元一般的尺寸是约0.05～约2mm。
可控释放珠可以以多单元制剂(例如胶囊或片剂)提供。
所述芯优选是水溶性或溶胀性物质，也可以是常用作芯的任何物质或任何其它药物上可接受的制成珠粒或小丸的水溶性或水溶胀性物质。所述芯可以是如下物质的球体：蔗糖/淀粉(Sugar Spheres NF)，蔗糖晶体，或者挤出并干燥的球，它们一般由赋形剂(例如，微晶纤维素和乳糖)构成。
第一层或密封层中的基本水不溶性物质通常是“胃肠不溶性”或“胃肠部分不溶性”成膜聚合物(分散于或溶于溶剂中)。作为实例值得一提的有：乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE-30-D)和氨溶的甲基丙烯酸酯A型和B型共聚物(Eudragit RL30D和RS30D)，以及硅氧烷弹性体。通常，将增塑剂与聚合物一起使用。增塑剂的实例包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精、分馏椰子油(中链甘油三酯)。
含有活性组分的第二层可以包含活性组分(药物)并且含有或不含用作粘合剂的聚合物。如果使用的话，粘合剂通常是亲水的，但也可以是水溶性或水不溶性的。用于含活性药物的第二层中的聚合物实例有：亲水性聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚烷撑二醇(例如，聚乙二醇)，明胶，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羧乙基纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯，或者任何其它药物上可接受的聚合物。
第二层中的药物和亲水性聚合物的比例通常为1∶100～100∶1(w/w)。
第三层或膜中使用的控制药物释放的适当聚合物可选自水不溶性聚合物或pH决定溶解度的聚合物，例如：乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸偏苯三酸纤维素，聚甲基丙烯酸酯，或其混合物，任选与增塑剂(例如，上述那些)组合。除了以上聚合物之外，可控释放层还任选包含具有不同溶解特性的其它物质，用来调节可控释放层的渗透性，从而调节释放速率。可与例如乙基纤维素一起用作改性剂的聚合物实例包括：HMPC，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，pH决定溶解度的聚合物，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素，或者氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。如果需要的话，可控释放层中也可包含添加剂，例如，蔗糖、乳糖和药品级表面活性剂。
以上可控释放珠和制剂可分别通过包括如下步骤的方法来制备：
a)提供一种基本水溶性或水溶胀性物质的芯单元；
b)对所述芯涂布基本水不溶性聚合物的第一层；
c)在所述第一层上涂布含活性组分和任选聚合物粘合剂的第二层；以及
d)在所述第二层上涂布可有效控制释放活性组分的第三聚合物层；
其中，选定所述第一层中物质的量而提供能控制渗入芯的水分的层厚度。
如上文提到的那样，任选对芯涂布一层或多层另外的聚合物层。
多单元制剂的制备包括这一另外的步骤，即，将制备的珠粒转变为药物形式，例如，通过将预定量的珠粒填充入胶囊，或者将珠粒压制成片剂。
成层或涂布操作是优选通过各层物质的溶液或分散液喷洒到芯上来进行的，优选在流化床涂布装置中操作。
在最后的涂布步骤以后，任选将珠粒“固化”，通常在流化床系统或在盘式干燥机系统中，例如，通过加热到约30～80℃的温度达约30～180分钟。适当地然后在停止加工之前将珠粒冷却到低于约35℃。
如上所述，本发明的药物制剂可用于治疗特别是包括膀胱活动过度的泌尿疾病。活动过度的膀胱状况引起尿频、尿急和/或强迫失禁。活动过度的膀胱疾病也包括夜尿症，即，晚上醒来排尿。虽然活动过度的膀胱经常与逼尿肌不稳定有关，但膀胱功能障碍也可能由包括脊髓的中枢神经系统(逼尿肌反射亢进)的神经病和脑损伤(例如，多发性硬化和中风)引起。活动过度的膀胱症状也可能由下列病况而引起：例如，男性膀胱出口阻塞(通常由前列腺肥大引起)，间质性膀胱炎，局部水肿和病灶性的膀胱癌引起的刺激，对骨盆的放射疗法引起的辐射膀胱炎，以及膀胱炎。这些制剂还可能适用于治疗胃肠障碍(包括胃肠肌能亢进)。
已证明本发明的药物制剂很适合施用上述药物托特罗定，其化学名称是(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，还应当同样适合它的相关化合物，即，托特罗定的主要活性代谢物，即，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；托特罗定的相应(S)对映体，即，(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；所述(S)对映体的5-羟甲基代谢物，即，(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；还有托特罗定的相应外消旋物，即，(R，S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；以及前体药物形式及其药理上可接受的盐。
商品化托特罗定用于治疗不稳定或活动过度的膀胱，它的症状包括尿失禁(强迫失禁)、尿急和尿频。上述托特罗定的5-羟甲基代谢物对于托特罗定的治疗效果有很大贡献。
托特罗定，它的相应的(S)对映体和外消旋物及其制备方法被描述于例如前述US-A-5,382,600中。对于托特罗定的活性(R)-5-羟甲基代谢物(以及(S)-5-羟甲基代谢物)的描述，可参考上述US-A-5,559,269。所述(S)对映体、它的非胆碱能解痉活性与在泌尿障碍和胃肠障碍治疗中的应用被描述于WO98/03067中。
现在将在如下非限制性实施例中更详细地描述本发明。将参考附图，其中：
图1示出对下文的实施例的2mg和4mg可控释放胶囊而言，体外释放的托特罗定L酒石酸盐部分与时间的关系；以及
图2示出按下文的实施例当通过延长释放(PR)胶囊(4mg)一天一次施用预定总剂量的托特罗定(4mg)时，在24小时内(未结合的)活性部分的血清浓度(nmol/L)随时间(小时)的变化。图中还示出一天两次施用现有技术迅速释放(IR)片剂(2mg)的相应变化。
                         实施例可控释放珠粒和胶囊的制备
含托特罗定L酒石酸盐(作为活性组分)的珠粒制剂实例具有如下结构：芯：直径约0.8mm的含淀粉糖球(可商购的)；占最终珠粒的73％w/w；
目的：包覆基质；
第一层：Surelease“密封层”(Surelease是一种水性涂膜分散液，约含25％固体物，主要由分级椰子油增塑的乙基纤维素构成，由Colorcon，Inc，USA生产)；占最终珠粒的约12％w/w；
目的：提供更坚固的芯表面；使药物释放阶段药物在珠粒内部饱和的时间最长并使渗透效果最小；与第三层一起控制药物的释放速度；
第二层：托特罗定L酒石酸盐/羟丙基甲基纤维素(HPMC)；占最终珠粒的约3％w/w；托特罗定与HPMC的比例是5∶1；
目的：药物供给；
第三层：Surelease/HMPC；占最终珠粒的约12％w/w；Surelease：HMPC的比例为6∶1；
目的：控制药物释放速度；
含具有上述特征的三层涂层的珠粒是如下所述制备的：
将1200g 20～25目的糖球加料入Wurster流化床，依序用以下三种涂布液体在36～40℃的额定产品温度下涂布：-(1)将788g Surelease和563g净化水混合而配制的Surelease密封液；-(2)先将35.0g托特罗定L酒石酸盐溶于2190g净化水，再将该溶液与6.6g羟丙基甲基纤维素(HPMC)5cP混合而配制的含药物的溶液；-(3)将29g HPMC 5cP与375g净化水混合，再与695g Surelease混合而配制的缓释涂布液。
在70℃下盘式干燥3小时后，将涂布的小球填充入4#大小或3#大小的硬明胶胶囊而分别获得2mg和4mg如下组成的托特罗定L酒石酸盐胶囊：
                     2mg胶囊        4mg胶囊托特罗定L酒石酸盐         2.0mg           4.0mg糖球，20～25目            68.6mg          137.2mgSurelease              21.2mg          42.4mgHPMC 5cP                  2.0mg           4.0mg
在用Wurster涂布进行干燥之前可以任选在珠粒上涂布第四层。
第四层：HPMC；占最终珠粒的约1％w/w；
目的：减小随后加工(固化和填充胶囊)时珠粒的粘性。
对于上述珠粒来说，可用通过将16.4g HPMC溶于234g水而得到的涂布液来涂布这种第四层。药物体外释放研究
应用药物释放试验研究上文制备的含2mg和4mg胶囊的两种三层珠粒在37℃的体外释放，所述试验利用USP装置1(旋转篮)，以100rpm的速度，用1000mL pH6.8下制备的脱气磷酸盐缓冲液。该缓冲液与在USP 23 General Chapter 724中描述的延长释放剂型的Buffer Stage试验中使用的缓冲液一样，名义上含0.05M磷酸盐和0.075M氯化物。结果如图1中所示。从图中可见，12小时后，从两种胶囊中释放了约90％托特罗定酒石酸盐。药物动力学研究—托特罗定和主要代谢物的血清浓度的测定
对活动过度的膀胱的患者进行临床试验以测定如下两种物质的药物动力学效果：(i)4mg上述托特罗定可控释放胶囊(在下文称为TOD)的一天一次剂量；以及(ii)下述托特罗定迅速释放片(在下文称为TIR)的一天两次剂量。30个患者接受了每一种治疗。在每个治疗期第7天进行测定，包括对托特罗定和它的主要5-羟甲基代谢物(在下文称为5-HM)的血清浓度随时间变化的测定。
就在施药前和0.5、1、2、3、6、9、12、24和25小时后抽取血样，通过气相色谱/质谱分析来测定托特罗定和它的主要5-HM代谢物的游离(未结合的)血清浓度。计算未结合浓度，即，假定从对人血清的蛋白质结合研究获得的未结合部分是3.7％(对托特罗定来说)和36％(对5-HM来说)(Nilvebrant，L.，生命科学，Vol.60，Nos.13/14(1997)，1129～1136)。图2示出了，一方面，一天一次施用4mg TOD胶囊(图2中的PR胶囊)和另一方面，一天两次施用2mgTIR片(即，胶囊和片剂的等价24小时剂量)，获得的托特罗定和5-HM的未结合浓度之和(该总和被称为“活性部分”)随时间的变化。如图中所示，TIR片达到的峰值被TOD胶囊消除了，所以，后者在阐述的24小时期间能提供活性部分的基本恒定的血清浓度。
还可通过“波动指数”的计算来说明TIR片和TOD胶囊之间血清浓度波动的差别。波动指数FI是以式FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ计算的，其中，τ是剂量间隔的长度，AUCτ是剂量间隔内血清浓度分布曲线下方的面积。所以，就TIR片(基于n＝28)来说，活性部分的平均计算波动指数是2.29(95％CI 1.95～2.63)，而TOD胶囊的则是0.68(95％CI 0.59～0.78)。
虽然上文参照其具体实施方案描述了本发明，但本发明并非以任何方式限于这些实施方案。相反，本领域技术人员将懂得，可进行各种改变、修正、替代和删除而不偏离下文的权利要求书所定义的本发明的基本构思。例如，也可以使用其它缓释制剂。

Claims (22)

1.一种含作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，该制剂显示了，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中18小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时。
2.权利要求1的制剂，其中，在15小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分不少于约80％。
3.权利要求1的制剂，其中，在12小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分不少于约80％。
4.权利要求1、2或3的制剂，其中，在1小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分少于约50％。
5.权利要求4的制剂，其中，在1小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分少于约30％。
6.上述权利要求任一项的制剂，其中，在3小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分是约30％～约95％。
7.上述权利要求任一项的制剂，其中，在3小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分是约40％～约85％。
8.上述权利要求任一项的制剂，其中，在7小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分多于约50％。
9.上述权利要求任一项的制剂，其中，在7小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分多于约80％。
10.权利要求1的制剂，其中，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分在1小时后不多于约50％，3小时后是约30％～约95％，7小时后不少于约50％。
11.上述权利要求任一项的制剂，其中，通过药物释放试验测定体外释放，该试验利用美国药典(USP)装置1(旋转篮)在100rpm下，用900毫升pH6.8和37℃的脱气磷酸盐缓冲液，其中，该磷酸盐缓冲液是按USP 23第2049～2050页的描述制备的，名义上含0.05M磷酸盐。
12.上述权利要求任一项的制剂，其中，所述受控释放制剂提供不高于约2.0、优选不高于约1.0的所述活性部分的血清水平的平均波动指数，所述波动指数，FI，被定义为FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，式中，Cmax和Cmin分别是活性部分的最大浓度和最小浓度，AUCτ是血清浓度分布曲线下方的面积，而τ是剂量间隔的长度。
13.上述权利要求任一项的制剂，它包含托特罗定、它的5-羟甲基代谢物或相应于托特罗定的外消旋物，或其盐。
14.上述权利要求任一项的制剂，它包含托特罗定或其盐。
15.权利要求14或15的制剂，其中，以未结合的托特罗定和5-羟甲基代谢物的AUC表示的24小时血清分布是约5～约150nM*h，优选约10nM*h～约120nM*h。
16.权利要求14或15的制剂，其中，未结合的托特罗定和5-羟甲基代谢物的血清水平在约0.2～约6.3nM范围内，优选在约0.4～约5.0nM范围内。
17.一种治疗活动过度的膀胱的方法，它包括，施用治疗有效量的权利要求1～16任一项的药物制剂。
18.一种治疗尿失禁的方法，它包括，施用治疗有效量的权利要求1～16任一项的药物制剂。
19.一种治疗夜尿症的方法，它包括，施用治疗有效量的权利要求1～16任一项的药物制剂。
20.一种治疗胃肠障碍的方法，它包括，施用治疗有效量的权利要求1～16任一项的药物制剂。
21.托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药物上可接受的盐在生产用于治疗疾病的药物制剂中的应用，所述疾病选自包括尿失禁、夜尿症的活动过度的膀胱障碍和胃肠障碍，所述制剂显示了，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中18小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐受控制的体外释放不少于约80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时。
22.一种给患者口服托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐以保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时的方法，该方法包括，施用含托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的药物制剂，该制剂显示了在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，18小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的受控的体外释放不少于约80％。
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