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CN1496360A - 咪唑烷衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的用途 - Google Patents

咪唑烷衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的新的咪唑烷衍生物，其中A、E、Z、R1、R2、R3、R4和R5与权利要求中定义相同。式I化合物为有用的药用活性化合物，其适用于，例如，治疗炎性疾病，如风湿性关节炎或过敏性疾病。式I化合物为白细胞粘着和迁移的抑制剂，和/或属于整联蛋白家族的粘着受体VLA－4的拮抗剂。它们通常用于治疗由不需要的白细胞粘着和白细胞迁移的增加或其有关的疾病或与细胞－细胞或细胞－基质相互作用有关的疾病，该作用基于VIA－4受体和它们重要的配基的相互作用。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和含有式I化合物的药物制剂。

Description

咪唑烷衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的用途
本发明涉及式I的新的咪唑烷衍生物，
其中A、E、Z、R1、R2、R3、R4和R5的含义在下面给出。式I化合物为有用的药用活性化合物，其适用于例如治疗炎性疾病，如风湿性关节炎或过敏性疾病。式I化合物为白细胞粘着和迁移的抑制剂，和/或为属于整联蛋白家族的粘着受体VLA-4的拮抗剂。它们通常用于治疗由不需要的白细胞粘着和/或白细胞迁移的增加引起的疾病或与其相关的疾病或与细胞-细胞或细胞-基质相互作用有关的疾病，该作用基于VIA-4受体和它们的配基的相互作用。本发明还涉及制备式I化合物的方法，它们的用途和含有式I化合物的药物制剂。
整联蛋白为一组在细胞-细胞结合和细胞-细胞外基质结合过程中起重要作用的粘着受体。它们具有αβ-杂二聚体结构并呈现出广泛的细胞分布和高度的进化保守性。整联蛋白包括，例如，特别是与纤维蛋白原的RGD序列相互作用的血小板上的纤维蛋白原受体，或者特别是与玻连蛋白或骨桥蛋白的RGD序列相互作用的破骨细胞上的玻连蛋白受体。整联蛋白分为三个主要的组，β2亚族包含代表性的LFA-1、Mac-1和p150/95，其主要负责免疫系统的细胞-细胞相互作用，β1和β3亚族则主要负责调节细胞外基质成分的细胞粘着(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。β1亚族的整联蛋白，又称为VLA蛋白质(最新的(活化)抗原)，包含至少六种具体与纤连蛋白、胶原蛋白和/或层连蛋白作为配基的相互作用的受体。在VLA族中，整联蛋白VLA-4(α4β1)属非典型的细胞，主要限于淋巴和脊髓细胞中，并负责其它大量细胞的细胞-细胞间的相互作用。VLA-4调节，例如，T和B淋巴细胞与人体血浆纤连蛋白(FN)的肝素II-结合部分的相互作用。VLA-4和血浆纤连蛋白的肝素II-结合部分的结合特别是基于与LDVP序列相互作用。与纤维蛋白原或玻连蛋白受体相反，VLA-4不是典型结合RGD的整联蛋白(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。
在血液中循环的白细胞通常对血管中的血管内皮细胞只有低亲和力。发炎组织释放的细胞因子引起内皮细胞的活化作用，并由此表达大量细胞表面的抗原，包括，例如，特别是与中性白细胞结合的粘着分子ELAM-1(内皮细胞粘着分子-1；也称作E-选择蛋白)、与在白细胞上的LFA-1(与白细胞功能有关的抗原1)相互作用的ICAM-1(细胞间粘着分子-1)和与多种白细胞、特别是淋巴细胞(Osborn等，Cell，1989，59，1203)结合的VCAM-1(血管细胞粘着分子-1)。VCAM-1与ICAM-1相同，是免疫球蛋白基因超家族的一员。VCAM-1(最初认为是INCAM-110)被确定为一种粘着分子，是由内皮细胞炎性细胞因子如TNF、IL-1和类脂多糖类(LPS)诱导的，。Elices等(Cell 1990，60，577)指出，VLA-4和VCAM-1可以形成一个受体-配基对，以调节淋巴细胞和活化内皮连接。VCAM-1与VLA-4没有结合是因为VLA-4和RGD序列的相互作用，VCAM-1中不含此种序列(Bergelson等，Current Biology1995，5，615)。但是，VLA-4也在其它白细胞上产生，并且白细胞(除了淋巴细胞外)的粘着也可通过VCAM-1/VLA-4粘着机制调节。因而VLA-4代表β1-整联蛋白受体的一个单独实例，其通过配基VCAM-1和纤连蛋白，在细胞-细胞相互作用和细胞-细胞外基质相互作用中起重要作用。
细胞因子-诱导的粘着分子在白细胞募集到细胞外组织区域中具有重要作用。白细胞通过细胞粘着分子募集至炎性组织部分，内皮细胞表达所述粘着分子，并可作为白细胞表面蛋白或蛋白复合体(受体)的配基(术语配基和受体可相互使用，反之亦然)。血液中的白细胞在迁移至滑膜之前必须首先粘附于内皮细胞上。因为VCAM-1与具有整联蛋白VLA-4(α4β1)的细胞相连，例如嗜酸性细胞、T和B淋巴细胞、单核细胞或中性白细胞，所以它和VCAM-1/VLA-4机制具有从血流中募集该类细胞至感染和炎点的功能(Elices等，Cell，1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等，J.Exp.Med，1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘着机制与许多生理和病理过程相关联。除了细胞因子-诱导内皮表达之外，VCAM-1也可通过下述细胞表达：成肌细胞、淋巴树状细胞和组织巨噬细胞、类风湿性滑膜、细胞因子-激发的神经细胞、Bowman′s囊体壁上皮细胞、肾上皮细胞、在心和肾移植排斥反应中的发炎组织以及在移植物抗宿主疾病的肠组织中。已发现VCAM-1在动脉内皮组织领域中也可表达，其相应于兔模型的早期动脉粥样斑。另外，VCAM-1在人体淋巴结卵泡树枝状细胞也可表达并且在骨髓基质细胞中也有发现，例如在小鼠中。后一发现表明VCAM-1在B-细胞发展中起作用。除了在造血细胞中发现外，VLA-4也在例如黑素瘤细胞中有发现，另外VCAM-1/VLA-4粘着机制与该类肿瘤转移相关(Rice等，Science，1989，246，1303)。
VCAM-1在体内存在于内皮细胞中的主要方式和在体内的主要形式为VCAM-7D并具有七个免疫球蛋白区域。区域4、5和6在它们的氨基酸序列中与区域1、2和3相似。在另外的形式中包括六种区域，此处称为VCAM-6D，第四区域可以由可替代的拼接代替。VCAM-6D也可以与表达VLA-4的细胞结合。
另外的关于与VLA-4、VCAM-1、整联蛋白和粘着蛋白的详细资料在如下面的文章中有描述：Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347；Elices，Cell Adhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，p.79；Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol，1995，16，379。
由于VCAM-1/VLA-4机制在细胞粘着过程中的作用十分重要，例如，在感染、炎症或动脉粥样硬化中，所以可通过参与这些粘着过程来控制疾病，特别是例如在炎症中(Osborn等，Cell，1989，59，1203)。方法为采用直接对抗VLA-4的单克隆抗体。该类型的单克隆抗体(mABs)，已知其可作为VLA-4拮抗剂阻断VCAM-1和VLA-4的相互作用。因此，例如，抗-VLA-4 mABs HP2/1和HP1/3可以抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B-细胞样细胞)与人脐带内皮细胞和VCAM-1转染的COS细胞的连接。同样，抗-VCAM-1 mAB 4B9抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T-细胞样类细胞)和HL60细胞(粒细胞样细胞)和COS细胞的连接，所述COS细胞由诱导VCAM-6D和VCAM-7D表达的基因构建物转染。直接对抗VLA-4的α4亚基的抗体的体外数据显示，淋巴细胞与滑液内皮细胞的粘着被阻断，该粘着在风湿性关节炎中起重要作用(van Dinther-Janssen等，J.Immunol.1991，147，4207)。
体内实验显示，实验性自身免疫脑脊髓炎可以由抗-α4 mAB抑制。白细胞迁移至炎性部位同样可被对抗VLA-4 α4链的单克隆抗体阻断。为了研究VLA-4在募集白细胞至发炎肺组织中的作用(WO-A-93/13798)，已在哮喘病模型中研究了使用抗体的VLA-4-依赖性粘着机制的作用。给予抗-VLA-4抗体可抑制患过敏症绵羊的后期反应和导气管的超敏反应。作为哮喘治疗目标的VLA-4的重要性在下文中有详述：Metzger，SpringerSemin.Immunopathol.1995，16，467。
VLA-4依赖性细胞粘着机制也在灵长类动物肠炎(IBD)模型中有研究。该模型与人类溃疡性结肠炎相对应，发现抗-α4抗体的给药可使急性炎症显著减少。
另外，VLA-4-依附细胞粘着可能在下述临床症状中具有重要作用，这些症状包括下述慢性炎症：风湿性关节炎(Cronstein和Weismann，Arthritis Rheum.1993，36，147；Elices等，J.Clin.Invest.1994，93，405)、糖尿病(Yang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、系统性红斑狼疮(Takeuchi等，J.Clin.Invest.1993，92，3008)、迟发型的过敏症(IV型过敏症)(Elices等，Clin.Exp.Rheumatol.1993，11，S77)、多发性硬化(Yednock等，Nature 1992，356，63)、疟疾(Ockenhouse等，J.Exp.Med.1992，176，1183)、动脉粥样硬化(O′Brien等，J.Clin.Invest.1993，92，945；Shih等，Circ.Res.1999，84，345)、移植(Isobe等，Transplantation Proceedings 1994，26，867)、各种恶性肿瘤如黑素瘤(Renkonen等，Am.J.Pathol.1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等，Blood1992，79，206)和其他疾病(Albelda等，J.Cell Biol.1991，114，1059)。
VLA-4与VCAM-1和纤连蛋白的相互作用与心血管疾病的一些病理生理学过程相关。在体外细胞系统中，浸润的中性白细胞可抑制心肌细胞收缩(负性收缩)35％。通过抗-α4抗体而不是通过抗-CD18抗体可以抑制中性白细胞的负性收缩作用(Poon等，Circ.Res.1999，84，1245)。VLA-4在动脉粥样硬化发病机理中的重要性在小鼠动脉粥样硬化模型中有所体现。因此，直接对抗VLA-4在纤连蛋白上的连接点的CS-1肽可以抑制白细胞募集和在主动脉上的脂肪积累，并因此抑制动脉粥样硬化形成的LDL受体剔除的小鼠形成动脉粥样硬化斑(Shih等，Circ.Res.1999，84，345)。采用同样的CS-1肽，在兔的异位心脏移植模型中还可能显示，移植血管病变的形成可以通过阻断VLA-4和纤连蛋白的相互作用显著降低(Molossi等，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。
因此，采用适当拮抗剂阻断VLA-4可提供有效的治疗可能性，例如，特别是各种炎性症状，包括哮喘和IBD。如前所述，在此提到的治疗风湿性关节炎特别有效的VLA-4拮抗剂，源于这样一个事实，即血液中的白细胞在迁移入滑膜之前，必须首先粘附于内皮细胞，另外VLA-4受体在该粘着中也起重要作用。VCAM-1是由炎性物质在内皮细胞上诱导的(Osborn，Cell 1990，62，3；Stoolman，Cell 1989，56，907)，各种白细胞募集至感染和炎性部位的情况已在上文中论述。在这里T细胞粘附于活化内皮主要通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘着机制(Springer，Cell1994，76，301)。  在大部分滑液T细胞中，VLA-4与VCAM-1的结合能力在风湿性关节炎中有所增强(Postigo等，J.Clin.Invest.1992，89，1445)。另外，已观察到滑液T细胞与纤连蛋白增强的粘着(Laffon等，J.Clin.Invest.1991，88，546；Morales-Ducret等，J.Immunol.1992，149，1424)。因此，不仅VLA-4的表达被正调节，而且它对风湿性滑液膜的T淋巴细胞的功能也得到正调节。VLA-4与其生理配基VCAM-1和纤连蛋白结合的阻断使有效防止或减轻关节炎过程成为可能。该结果也可以通过对Lewis大鼠采用抗体HP2/1关节炎辅助实验得到证实，在此过程中可观察到疾病被有效防止(Barbadillo等，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，427)。CS-1的肽模拟物在分子中包含天冬氨酸单元或其分子衍生物，可以抑制VLA-4与基质纤连蛋白的CS-1序列的结合，在WO-A-00/02903有描述。因此，VLA-4是一种重要的治疗目标分子。
上文提到的VLA-4抗体和其作为VLA-4拮抗剂的用途在专利申请WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中有描述。专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中描述了作为VLA-4拮抗剂的肽化合物。然而，抗体和肽化合物作为药物，也有其不利的一面，例如缺乏口服利用度、易降解性或长期给药产生致免疫作用，因此，需要在治疗和预防各种疾病中具有良好的性质的VLA-4拮抗剂。
WO-A-95/14008、WO-A-93/18057、US-A-5 658 935、US-A-5 686 421、US-A-5 389 614、US-A-5 397 796、US-A-5 424 293和US-A-5 554 594描述了取代的5-元杂环，其在分子N-终端具有氨基、脒基或胍基并且显示血小板凝集抑制作用。EP-A-796 855进一步阐述了可作为骨再吸收抑制剂的杂环。EP-A-842 943、EP-A-842 945和EP-A-842 944描述了此系列的化合物以及其它一些具有惊人抑制白细胞粘着作用并为VLA-4拮抗剂的化合物。
EP-A-903 353、EP-A-905 139、EP-A-918 059、WO-99/23063、WO-A-99/24398、WO-A-99/54321和WO-A-99/60015进一步阐述了抑制白细胞粘着作用，为VLA-4拮抗剂的化合物。但是，这些化合物的性质在许多方面仍然不能令人满意，因此需要具有改进性质的化合物。EP-A-918059中特别阐述了咪唑烷衍生物，其中咪唑烷环通过它的1-位与2-(环烷基烷基)乙酰氨基或2-异丁基乙酰氨基的2-位上的碳原子相连。但是，其中未具体公开本发明式I的咪唑烷衍生物，这些化合物具有显著的优点，特别是具有显著增加的效能。
本发明涉及式I化合物及其生理学上可耐受的盐，它们以所有的立体构体形式和它们所有比率的混合物形式存在：
Figure A0280631400121
其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-CO-R6、-CO-H或-CH2-O-R7；
Z为氧或硫；
R1为氢或甲基；
R2为苯基、吡啶基或(C1-C4)-烷基，其中烷基可被一个或多个氟原子取代，并且苯基可以被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R3和R4为甲基或三氟甲基；
R5为氢或(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被一个或多个氟原子取代；
R6为羟基、(C1-C10)-烷氧基、苯基-(C1-C8)-烷氧基、苯氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单((C1-C10)-烷基)氨基或二((C1-C10)-烷基)氨基；
R7为氢或(C1-C4)-烷基。
烷基可以为直链或支链。这可适用于它们有取代基或作为其他基团的取代基的情况，如氟代烷基、烷氧基或烷氧基羰基。烷基的实例包括：甲基、乙基、n-丙基、异丙基(＝1-甲基乙基＝iC3H7)、n-丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲-丁基(＝1-甲基丙基)、叔-丁基(＝1，1-二甲基乙基)、n-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、n-己基、3-甲基戊基、异己基、新己基、n-庚基、2，3，5-三甲基己基、n-辛基、n-壬基、n-癸基。优选的烷基为甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。在烷基中，一个或多个，例如1，2，3，4或5个氢原子可以被氟原子取代。这样的氟代烷基的实例包括：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。取代的烷基，例如苯基烷基或氟代烷基，可以在任何需要的位置取代。
苯基可以未取代或被一个或多个取代基取代，例如被相同或不同的取代基1-、2-、3-、4-或5-取代。如果苯基是取代的，那么优选具有一个或两个相同或不同的取代基。这也适用于基团中的取代的苯基，如苯基烷基、苯基羰基等。苯基烷基为，例如苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基，优选苄基，以上基团均可被取代。
单取代的苯基，取代基可以在2-位、3-位或4-位被取代。双取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。如果苯基具有选自亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)的取代基，那么优选只有一个选自这些基团的取代基(如果需要，除其它的取代基外)。
取代的苯基的实例，可以是R2为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-(n-丁基)苯基、3-(n-丁基)苯基、4-(n-丁基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、3-叔-丁基苯基、4-叔-丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基-苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-(n-丁氧基)苯基、3-(n-丁氧基)苯基、4-(n-丁氧基)苯基、2-异丁氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基、2-叔-丁氧基苯基、3-叔-丁氧基苯基、4-叔-丁氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氯-苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基等。并且，在取代的苯基中，如此不同的取代基也可以在任何所需的组合中存在，例如，在3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4，5-亚甲二氧基苯基、3-氟-4，5-亚乙二氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基或3-氯-4-氟苯基等中。
卤素是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
吡啶基是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在吡啶基中，氮原子可以被氧化并且相应的式I化合物可以以吡啶N-氧化物的形式存在，同样，这也在本发明范围内。
式I化合物的生理学上可接受的盐是指，特别是，无毒或药学上可用的盐。含有酸性基团的式I化合物，如代表羧酸基团的基团E，可以为如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，或铵盐，如与生理上可耐受的季铵离子形成的盐和与生理上可接受的有机胺形成的酸加成盐，所述有机胺为如甲胺、乙胺、三乙胺、2-羟基-乙胺、三(2-羟乙基)胺、α，α，α-三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)或氨基酸，特别是碱性氨基酸。式I的酸性化合物与有机胺形成的盐，其中两种成分的比率为1∶1或约1∶1等，例如，约1∶0.5至约1∶4(即每0.5至4分子胺1分子式I化合物)，优选比率为约1∶0.5至约1∶2(每0.5至2分子胺1分子式I化合物)。
含有碱性基团(如吡啶基团)的式I化合物，可以以酸加成盐的形式存在，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐；或者与有机羧酸或磺酸，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸形成的盐。本发明也包括含有酸性和碱性基团化合物，这些化合物可以内盐、两性离子或内铵盐的形式存在。
可以利用本领域技术人员熟知的常规方法由式I化合物得到盐，如将有机或无机酸或碱在溶剂或稀释剂中与本发明的化合物混合，或采用阴离子或阳离子交换由其他盐得到所需盐。
式I化合物可以以立体异构体形式存在。对于式I化合物中的独立于其他任何不对称中心存在的每个不对称中心而言，，可能以S构型或R构型以及R/S混合物的形式存在。因此，与R2相连的不对称碳原子可以具有R构型或S构型，或者就该碳原子而言，式I化合物可以以R/S混合物的形式存在。同样，与基团A和咪唑烷环相连的不对称碳原子也可以具有R构型或S构型，或者就该碳原子而言，式I化合物可以以R/S混合物的形式存在。所有其他的不对称碳原子可以同样具有R构型或S构型，或者就这些碳原子而言，式I化合物可以以R/S混合物的形式存在。在R/S混合物中，单独的立体异构体可以以任何比率(包括1∶1的比率)存在。
本发明包括所有可能的式I化合物的立体异构体，例如，纯的或基本纯的对映体、纯的或基本纯的非对映体和两种或多种立体异构体形式的混合物，例如对映体和/或非对映体在任何比率下的混合物。因此，本发明涉及对映体纯形式的对映体，不管是左旋的还是右旋的，本发明还涉及以两种对映体的外消旋物和混合物的形式，可以任何比率存在。本发明同样涉及非对映异构体纯的非对映体及以任何比率存在的混合物形式。包含于本发明中的单独的立体异构体的实例为Ia、Ib、Ic和Id的化合物。
Figure A0280631400161
如果需要，单独的立体异构体可以在合成中用匀一的起始原料，以立体化学方法制备，采用立体有择合成或采用常规方法分离混合物，如层析或结晶，例如在对映体的情况下，采用手相层析。如果恰当，在立体异构体分离之前可以进行衍生作用。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物或起始原料或合成过程中的中间体阶段进行。
本发明式I化合物可含有流动的氢原子，即，它们可以以各种互变异构的形式存在。本发明包括式I化合物的所有互变异构体。本发明也包括式I化合物的溶剂化物和加成化合物或加合物，例如水加合物，即，水合物，或醇或胺加合物。本发明进一步包含式I化合物的衍生物，如酯、酰胺、前药和其他生理上可接受的衍生物，以及式I化合物的活性代谢物。本发明特别涉及式I化合物的前药，其在体外不一定具有药理活性，但在体内和生理条件下可以转化为活性的式I化合物。本领域技术人员已知，适当的式I化合物的前药，即，式I化合物以化学方法改性的化合物具有改进的所需性质。有关前药的更详细的资料在如下所述的文章中有描述：Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.Elsevier，1985；H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。式I化合物的适当的前药优选特别是羧酸基团的酯前药、酰胺前药、醛前药和醇前药，如代表羧酸基团的基团E。因此，其中基团E为羟甲基、烷氧基甲基或甲酰基，并且在体内显示VLA-4拮抗作用的式I化合物为其中基团E为羟基羰基的式I化合物的前药。可能提到的酯前药和酰胺前药的实例为(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、异丙基酯或异丁基酯，取代的烷基酯如羟烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、酰氨基烷基酯或二烷基氨基烷基酯，未取代的酰胺或N-(C1-C4)-烷基酰胺如甲基酰胺或乙基酰胺。
本发明提到的式I化合物的实例为下述式Ie和If的化合物，式Ie和If的化合物在载有基团A的碳原子上具有S构型；在载有基团R2(如果R2为苯基或吡啶基)的碳原子上具有S构型；和在载有基团R2(如果R2为甲基)的碳原子上具有R构型。本发明同样也涉及式Ie和If化合物生理学上可耐受的盐，例如，含有羧基基团的式Ie和If化合物的金属盐或有机铵阳离子盐，或含有吡啶基的式Ie和If化合物的酸加成盐如盐酸盐。
式Ie和If化合物中的基团：
R1      R3      R4       A            R2        E
CH3     CH3     CH3      异丁基      苯基      COOH
CH3     CH3     CH3      异丁基      苯基      COONa
CH3     CH3     CH3      异丁基      苯基      COOC2H5
CH3    CH3    CH3    异丁基              苯基         COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    异丁基              苯基         CH2OH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基         COOH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基         COONa
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基         COOC2H5
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基         COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基         CH2OH
CH3    CF3    CF3    异丁基              苯基         COOH
CH3    CF3    CF3    异丁基              苯基         COONa
CH3    CF3    CF3    异丁基              苯基         COOC2H5
CH3    CF3    CF3    异丁基              苯基         COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    异丁基              苯基         CH2OH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基         COOH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基         COONa
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基         COOC2H5
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基         COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基         CH2OH
CH3    CH3    CH3    异丁基              2-吡啶基     COOH
CH3    CH3    CH3    异丁基              2-吡啶基     COONa
CH3    CH3    CH3    异丁基              2-吡啶基     COOC2H5
CH3    CH3    CH3    异丁基              2-吡啶基     COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         2-吡啶基     COOH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         2-吡啶基     COONa
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         2-吡啶基     COOC2H5
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         2-吡啶基     COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    异丁基              2-吡啶基     COOH
CH3    CF3    CF3    异丁基              2-吡啶基     COONa
CH3    CF3    CF3    异丁基              2-吡啶基     COOC2H5
CH3    CF3    CF3    异丁基              2-吡啶基     COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         2-吡啶基    COOH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         2-吡啶基    COONa
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         2-吡啶基    COOC2H5
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         2-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    异丁基              3-吡啶基    COOH
CH3    CH3    CH3    异丁基              3-吡啶基    COONa
CH3    CH3    CH3    异丁基              3-吡啶基    COOC2H5
CH3    CH3    CH3    异丁基              3-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COONa
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOC2H5
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    异丁基              3-吡啶基    COOH
CH3    CF3    CF3    异丁基              3-吡啶基    COONa
CH3    CF3    CF3    异丁基              3-吡啶基    COOC2H5
CH3    CF3    CF3    异丁基              3-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COONa
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOC2H5
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         3-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    异丁基              4-吡啶基    COOH
CH3    CH3    CH3    异丁基              4-吡啶基    COONa
CH3    CH3    CH3    异丁基              4-吡啶基    COOC2H5
CH3    CH3    CH3    异丁基              4-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         4-吡啶基    COOH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         4-吡啶基    COONa
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         4-吡啶基    COOC2H5
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         4-吡啶基    COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    异丁基              4-吡啶基    COOH
CH3    CF3    CF3    异丁基              4-吡啶基     COONa
CH3    CF3    CF3    异丁基              4-吡啶基     COOC2H5
CH3    CF3    CF3    异丁基              4-吡啶基     COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         4-吡啶基     COOH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         4-吡啶基     COONa
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         4-吡啶基     COOC2H5
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         4-吡啶基     COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    异丁基              甲基         COOH
CH3    CH3    CH3    异丁基              甲基         COONa
CH3    CH3    CH3    异丁基              甲基         COOC2H5
CH3    CH3    CH3    异丁基              甲基         COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    异丁基              甲基         CH2OH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基         COOH
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基         COONa
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基         COOC2H5
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基         COOiC3H7
CH3    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基         CH2OH
CH3    CF3    CF3    异丁基              甲基         COOH
CH3    CF3    CF3    异丁基              甲基         COONa
CH3    CF3    CF3    异丁基              甲基         COOC2H5
CH3    CF3    CF3    异丁基              甲基         COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    异丁基              甲基         CH2OH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         甲基         COOH
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         甲基         COONa
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         甲基         COOC2H5
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         甲基         COOiC3H7
CH3    CF3    CF3    环丙基甲基-         甲基         CH2OH
H       CH3    CH3    异丁基              苯基         COOH
H       CH3    CH3    异丁基              苯基         COONa
H    CH3    CH3    异丁基              苯基    COOC2H5
H    CH3    CH3    异丁基              苯基    COOiC3H7
H    CH3    CH3    异丁基              苯基    CH2OH
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基    COOH
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基    COONa
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基    COOC2H5
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基    COOiC3H7
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         苯基    CH2OH
H    CF3    CF3    异丁基              苯基    COOH
H    CF3    CF3    异丁基              苯基    COONa
H    CF3    CF3    异丁基              苯基    COOC2H5
H    CF3    CF3    异丁基              苯基    COOiC3H7
H    CF3    CF3    异丁基              苯基    CH2OH
H    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基    COOH
H    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基    COONa
H    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基    COOC2H5
H    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基    COOiC3H7
H    CF3    CF3    环丙基甲基-         苯基    CH2OH
H    CH3    CH3    异丁基              甲基    COOH
H    CH3    CH3    异丁基              甲基    COONa
H    CH3    CH3    异丁基              甲基    COOC2H5
H    CH3    CH3    异丁基              甲基    COOiC3H7
H    CH3    CH3    异丁基              甲基    CH2OH
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基    COOH
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基    COONa
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基    COOC2H5
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基    COOiC3H7
H    CH3    CH3    环丙基甲基-         甲基    CH2OH
H    CF3    CF3    异丁基              甲基    COOH
H    CF3    CF3    异丁基            甲基    COONa
H    CF3    CF3    异丁基            甲基    COOC2H5
H    CF3    CF3    异丁基            甲基    COOiC3H7
H    CF3    CF3    异丁基            甲基    CH2OH
H    CF3    CF3    环丙基甲基-       甲基    COOH
H    CF3    CF3    环丙基甲基-       甲基    COONa
H    CF3    CF3    环丙基甲基-       甲基    COOC2H5
H    CF3    CF3    环丙基甲基-       甲基    COOiC3H7
H    CF3    CF3    环丙基甲基-       甲基    CH2OH
本发明的式I化合物的独立的结构元素优选具有下述定义，并且它们彼此独立。
R2优选(C1-C4)-烷基，并且可以被一个或多个氟原子取代，吡啶基、未取代的苯基、被亚甲二氧基或亚乙二氧残基取代的苯基或被一个或两个(C1-C4)-烷氧基基团取代的苯基。代表烷基基团的R2可任选被氟取代，优选为基团：甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。代表苯基中的烷氧基取代基的R2优选为甲氧基。特别优选，R2为甲基、吡啶基、未取代的苯基、被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的苯基或被一个或两个甲氧基基团取代的苯基。特别优选，R2为甲基、未取代的苯基或吡啶基。
R3和R4可以相同或不同。优选，R3和R4相同。在本发明一个实施方案中，R3和R4均为甲基。在另一个实施方案中，R3和R4均为三氟甲基。
代表烷基的R5可以被一个或多个氟原子取代，优选为甲基、乙基或三氟甲基。优选R5为(C1-C4)-烷基，并可以被一个或多个氟原子取代。更加优选的R5为甲基或三氟甲基，特别优选甲基。
R6优选为羟基、(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯基氧基或氨基(NH2)，更优选为羟基、(C1-C6)-烷氧基或氨基。特别优选羟基或(C1-C6)-烷氧基，更加优选羟基或(C1-C4)-烷氧基，特别是羟基。
R7优选氢或(C1-C3)-烷基，特别优选氢或甲基，更特别优选氢。
E优选-CO-R6、-CO-H、-CH2-OH或-CH2-OCH3，特别优选-CO-R6、-CH2-OH或-CH2-OCH3，更特别优选-CO-R6或-CH2-OH，更特别优选-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH，特别是-COOH。
在本发明的一个实施方案中，Z为硫，在另一个实施方案中Z为氧。
在本发明的一个实施方案中，A为异丁基(2-甲基丙基；(CH3)2CH-CH2-)，在另一个实施方案中，A为环丙基甲基(环丙基-CH2-)。另外，在本发明的一个实施方案中，R1为氢，在另一个实施方案中R1为甲基。
优选的式I化合物在一个或多个手性中心上具有相同的构型，例如在载有R2的碳原子上，和/或在载有A和咪唑烷的碳原子上，即优选的化合物在一个或多个手性中心上以相同或基本上相同的构型存在，或者是R构型或者是S构型，但不以R/S混合物的形式存在。但是，本发明式I化合物的独立的手性中心，相互彼此独立，具有R或S构型，并且具有相同或不同的构型。特别优选的式I化合物为载有A和咪唑烷的碳原子以S构型存在，即式Ia和Ib所示立构中心的构型。特别优选的式I化合物也包括那些载有基团R2的碳原子以式Ia和Ic所示构型存在。如果是R2，例如苯基、取代的苯基或吡啶基，那么在这些特别优选的化合物中，载有R2的碳原子具有S构型，如果R2为甲基、乙基或异丁基，那么则具有R构型。更加优选的式I化合物为上文所述的两个立构中心并以式Ia所示构型存在的化合物。
优选的式I化合物为那些其中一个或多个基团具有优选的或特定的所需的含义的化合物，本发明涉及所有的具有优选和/或特定含义的团基的组合。优选化合物的实例包括，例如，R1、R3、R4和R5同时为甲基且A为异丁基的化合物、R1、R3、R4和R5同时为甲基且A为环丙基甲基的化合物、R1为甲基，R3、R4同时为三氟甲基，R5为甲基且A为异丁基的化合物、R1为甲基，R3和R4为三氟甲基，R5为甲基且A为环丙基甲基的化合物、R1为氢，R3、R4和R5为甲基且A为异丁基的化合物、R1为氢，R3、R4和R5为甲基且A为环丙基甲基的化合物、R1为氢，R3、R4为三氟甲基，R5为甲基且A为异丁基的化合物、R1为氢，R3、R4为三氟甲基，R5为甲基且A为环丙基甲基的化合物以及其他具有上面所述式I化合物的普遍含义或它们各自定义的优选或特定含义的化合物。
特别优选的化合物为，例如，式I化合物及它们生理上可接受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-CO-R6或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为氢或甲基；
R2为吡啶基、未取代的苯基、被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的苯基、被一个或两个(C1-C4)-烷氧基取代的苯基或可被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基；
R3和R4为甲基；
R5为甲基；
R6为羟基、(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基或氨基。
优选的化合物还有，例如，式I化合物及它们生理上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为吡啶基、未取代的苯基、被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的苯基、被一个或两个甲氧基取代的苯基或可被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基；
R3和R4为甲基；
R5为甲基。
特别优选的化合物为，例如，式I化合物及它们生理上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为未取代的苯基、吡啶基、甲基或2，2，2-三氟乙基；
R3和R4为甲基；
R5为甲基。
更加特别优选的化合物为，例如，式I化合物及它们生理上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为未取代的苯基、吡啶基或甲基；
R3和R4为甲基；
R5为甲基。
所有上述式I化合物亚组中的定义也类似地适用于其他其中R3和R4均为三氟甲基而非甲基的式I化合物。因此，例如，更优选的化合物还为这样的式I化合物及它们生理上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为未取代的苯基、吡啶基或甲基；
R3和R4为三氟甲基；
R5为甲基。
例如，通过使式II化合物与式III化合物缩合，可以制备式I化合物，
Figure A0280631400251
Figure A0280631400261
在式II和式III中，基团A、E、Z、R1、R2、R3、R4和R5如上文定义，或者，官能团可以以这些基团的保护形式或前体形式存在，并且其中G为羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化的羧酸衍生物如酰氯或活性酯。
原则上讲，在式II和式III化合物的缩合反应中，存在但不参加反应的羧酸基团可被可逆保护基团所保护，因此可以适当的(C1-C6)-烷基酯如叔-丁酯或苄基酯的形式存在。在式I化合物的制备过程中，其中基团E，如为羟基羰基或可自羟基羰基制备的基团(在式III化合物中)，例如，E首先为以保护形式存在的羟基羰基，然后在式II和式III化合物的缩合反应过后，将羟基羰基游离和/或所需的最终基团E可以以一个或多个进一步的步骤合成。
官能团前体是那些可以以本领域技术人员已知的传统的合成方法转化为所需官能团的基团。例如，氰基可以经过水解转化为羧酸基团，所以氰基可以被称为羧酸基团的前体。醇基团可以被氧化为醛基团，因此可以被称为醛基团的前体。本文中已提到了保护基团的实例，这些保护基团可以在反应完成前、反应过程中或反应后引入，然后再去除。
本技术领域技术人员熟知的肽化学偶合方法被方便地应用于式II和III化合物的缩合反应中(参见，例如，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Cbemie[Methods of Organic Chemistry]，Volume 15/1和15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。可以使用的缩合剂或偶合剂为，例如，羰基二咪唑、碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCC)或二异丙基碳化二亚胺、O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。缩合可以在本领域技术人员熟知的标准条件下进行。通常情况下，缩合在惰性溶剂或稀释剂中，如在质子惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷(DME)中进行。根据具体情况进行的缩合反应中，加入碱可能更有利，如叔胺或辅助剂例如N-羟基化合物(如1-羟基苯并三唑(HOBT))。反应混合物的处理和产物的纯化反应可以根据通常的标准方法进行。缩合后，将存在的保护基团以适当方式除去。例如，苄基酯中的苄基可以通过催化氢化除去，或叔-丁基型的保护基团可以用适当的酸除去。式I化合物也可以这样制备，例如，通过常规方法，固相逐步合成化合物，并且可能以不同的顺序将分子的各个结构元素引入。
式III的氨基化合物可以通过商业获得或者也可以根据或与标准方法相类似的方法由从商业取得或根据文献的方法或以类似方法取得的起始化合物合成获得。例如，旋光活性的式III的3-取代的3-氨基丙酸或它们的酯，特别是3-苯基-3-氨基丙酸酯，可以由相应的3-取代的丙烯酸，该丙烯酸又可由相应的醛获得。用草酰氯可将3-取代的丙烯酸转化为酰氯，并可以进一步用醇将其转化为酯，例如，用叔-丁醇将其转化为叔-丁酯。在引入氨基时，使酯与旋光活性的胺的锂盐反应，例如(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯基乙基)胺的锂盐，然后通过催化氢化作用将3-(N-苄基-N-(1-苯基乙基)氨基)丙酸3-取代的叔-丁基酯中的苄基和苯基乙基脱除。制备其中E为羟基甲基CH2OH或醚化的羟基甲基的式III化合物时，可以采用3-取代的3-氨基丙醇或它们的酯的缩合反应，3-取代的3-氨基丙醇或它们的酯可通过还原酸基团或酯基团由3-取代的3-氨基丙酸或它们的酯获得，例如，采用氢化铝锂或氢化铝锂/三氯化铝还原由乙基酯或叔-丁基酯获得。
式II化合物可以通过例如，首先与式IV化合物进行Bucherer反应，例如与碳酸铵和氰化钾：
Figure A0280631400271
从而得到式V化合物：
Figure A0280631400281
然后使其与式LG-CHA-G的烷化剂反应，向分子中导入式-CHA-G的基团，得到式VI化合物，
其中A、R3、R4和G如上文所定义。使式VI化合物与式VII的第二种烷化剂反应：
其中Z、R1和R5如上文所定义，得到相应的式II化合物。基团LG为可亲核取代的离去基团，例如卤素(特别是氯或溴)或磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
式II化合物也可以，例如，通过使式VI化合物首先与式4-(PG-NH)-C6H3(OR5)-CH2-LG试剂反应制备，从而得到式VIII化合物。其中LG为如上所述的可亲核取代的离去基团，
其中如上文所述含义也适用于A、G、R3、R4、R5，PG为氨基保护基团，如叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基。去除保护基团PG后，通过使产生的氨基H2N与异氰酸苯酯、异硫氰酸苯酯、异氰酸2-甲基苯酯或异硫氰酸2-甲基苯酯反应得到式II化合物。类似于式VIII化合物，该化合物可以在合成中制备和应用，其中式VIII中的PG-NH-被一个氨基的前体所取代，并在进一步的步骤中转化为氨基。例如，式VI化合物可以首先与式4-O2N-C6H3(OR5)-CH2-LG的硝基化合物反应得到相应的式VIII化合物，然后该硝基可以进一步转化为氨基，如通过催化氢化，随后使该氨基通过与异氰酸苯酯、异硫氰酸苯酯、异氰酸2-甲基苯酯或异硫氰酸2-甲基苯酯反应转化为所需式II化合物。
通常情况下，在制备式I化合物的每一步均可根据或类似于本领域技术人员熟知的方法进行。基于每一特定的例子，如上面所解释的那样，在式I化合物的所有合成步骤均可以临时封闭官能团，这些官能团可能导致副反应或不需要的反应，这种保护基团策略适用于解决具体的合成问题，其方法是本领域技术人员熟知的。
式I化合物也可以通过下面的方法制备。使N-取代的氨基酸或优选它们的酯，如甲酯、乙酯、叔-丁酯或苄酯，采用标准方法取得，这些化合物，例如式IX化合物，
Figure A0280631400291
其中Z、R1、R3、R4和R5如上文定义，与式X的异氰酸酯反应，
A、E和R2如上文定义，该化合物可由相应的化合物根据标准方法获得，其中不异氰酸酯基团而含有含有H2N基团，由此得到式尿素衍生物，例如式XI化合物，
Figure A0280631400301
上文各基团的定义也适用。式XI化合物可以通过与酸一起加热环化，得到式I化合物。式XI化合物环化为式I化合物也可以通过用碱在惰性溶剂中处理进行，例如用氢化钠在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中处理。如上所述，在反应中，官能团可以以保护的形式存在。
式I化合物也可以通过式IX化合物与式XII的异氰酸酯反应取得，
其中A与上文定义相同，Q为例如烷氧基如(C1-C4)-烷氧基(如甲氧基、乙氧基或叔-丁氧基))或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(如苄基氧基)。在该反应中，得到式XIII化合物，
其中A、Q、Z、R1、R3、R4和R5如上文所述定义，然后在酸或碱存在下环化，如在式XI化合物环化中所述，得到式XIV化合物，
Figure A0280631400311
其中A、Q、Z、R1、R3、R4和R5如上文所述定义。然后在式XIV化合物中，例如通过水解，将基团CO-Q转化为羧酸基团COOH。如果式XIII化合物环化为式XIV化合物采用酸进行，则基团CO-Q转化为基团COOH与环化同时进行。通过随后与式III化合物的偶合，如上文中描述的式II与式III化合物偶合，得到式I化合物。在此合成过程中，同样，官能团也可以以保护形式或前体形式存在。
制备式I化合物的另外的方法为例如，使式XV化合物：
各基团如上文所定义，与光气或其他化学等价物反应(如S.Goldschmidt和M.Wick，Liebigs Ann.Chem.575(1952)，217和C.Tropp，Chem.Ber.61(1928)，1431)。
式I化合物也可以通过首先将式XVI化合物：
其中R3和R4与上文定义相同，PG为氨基保护基团如，苄基氧基羰基，与式XVII化合物偶合：
其中A与上文定义相同，Q′为保护的羧酸羟基，例如烷氧基如叔-丁氧基，得到式XVIII化合物：
其中A、R3、R4、PG和Q′与上文定义相同。在XVIII的化合物中，保护基团PG可以被选择性地从氨基中脱除，如，通过苄氧基羰基时通过氢化，并且引入CO基团使之闭环，得到式XIX化合物，
Figure A0280631400323
其中A、R3、R4和Q′与上文定义相同。为了导入羰基，可以使用，例如光气或光气等价物，如双光气(类似于上文所述的式XV化合物的反应)。作为中间体，例如，在式XVIII化合物转化为式XIX化合物的反应中，异氰酸酯的出现或专门制备即成为可能。式XVIII化合物转化为式XIX化合物的反应可以通过一个或多个步骤进行。例如，可以首先引入羰基，然后在另一步骤中，如上文关于环化反应中所述，在碱如氢化钠存在下，进行环化反应。其中PG为苄氧基羰基的式XVIII化合物，也可以直接转化为式XIX化合物，而不需要采用在合成形成封闭剂(building block)如光气存在下，引入羰基。如果用碱如氢化钠处理其中PG为苄氧基羰基的式XVIII化合物，则可以直接得到式XIX的化合物。
如上文关于式VI化合物中所述，用式VII的试剂，式XIX化合物可以在NH基团上被烷基化，保护的羧酸基团CO-Q′转化为羧酸基团COOH后，所需的式I化合物可以以上文关于式VI和II的合成方法中所述合成。在该合成过程中，官能团也可以以保护形式或前体形式存在。
式I化合物还可以通过下面方法制备，首先将式XX化合物：
其中R3、R4和Q′上文定义相同，与式XII的异氰酸酯反应，得到式XXI化合物：
其中A、R3、R4、Q和Q′与上文定义相同。然后将式XXI化合物用强酸处理使之环化，如半浓盐酸，得到式XXII化合物，
Figure A0280631400333
式XXII化合物也可以通过下面的方法制备，首先制备式XVIII化合物，其中A、R3、R4和Q′与上述定义相同，PG为烷氧基羰基(如(C1-C4)-烷氧基羰基)、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基(如苯基-(C1-C4)-烷氧基羰基)或(C6-C14)-芳氧基羰基(如苯基氧基羰基)。通过游离保护的羧酸基团CO-Q′，将该化合物转化为式XVIII化合物，其中CO-Q′为游离的羧酸基团CO-OH，PG为(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳氧基羰基，A、R3和R4具有上述定义，并用碱如碳酸钠将该化合物环化为式XVII化合物。
式IIa化合物，可以在过量的碱例如正-丁基锂存在下，通过式XXII化合物与式VII烷化剂反应并酸化得到。
Figure A0280631400341
其中A、Z、R1、R3、R4和R5具有上文所述定义。可将4-(3-芳基脲基)苄基或4-(3-芳基硫脲基)苄基逐步引入式XXII化合物，类似于式VIII和由其获得的式II化合物的制备。
式I化合物，其中R3和R4为三氟甲基，可以方便地通过以下方法制备：使式XXIII的异腈与式XXIV的2-叔-丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯反应得到式XXV化合物，
其中A和Q如上文所定义，即基团C(＝O)-Q(如为酯基团)和Q为烷氧基如(C1-C4)-烷氧基(甲氧基、乙氧基和叔-丁氧基)或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(包括苄氧基)。式XXIII和XXIV化合物反应得到式XXV化合物的反应最好在烃或醚作为溶剂，如在苯或甲苯中进行，同时加热，例如加热至约40℃到80℃，如到约60℃。
式XXIII的异腈(异氰化物)可以根据本领域技术人员熟知的标准方法，从式H2N-CHA-C(＝O)-Q相应的氨基羧酸酯获得，其中A和Q如上所述定义。式H2N-CHA-C(＝O)-Q相应的氨基羧酸酯最好首先通过与反应性甲酸酯如甲酸氰基甲基酯反应，转化为式HC(＝O)-NH-CHA-C(＝O)-Q的N-甲酰基氨基酸酯，然后通过与光气或光气等价物(如双光气或三光气)在叔胺(如三乙胺)存在下反应转化为式XXIII的异氰化物。式XXIV的2-叔-丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯可以根据Steglich等，Chemische Berichte 107(1974)，1488中所述的方法获得，将氨基甲酸叔-丁酯((CH3)3C-O-CO-NH2)和无水六氟丙酮反应、随后将最初取得的2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷在碱如喹啉存在下、用三氟乙酸酐处理。
将式XXV化合物烷基化，例如，采用式VII化合物，将NH基团烷基化得到式XIV化合物，如果需要，将酯基团CO-Q转化为羧酸基团CO-OH后，与式III化合物反应得到所需的式I化合物。在式XXV化合物中，也可以首先根据标准方法将酯基团CO-Q转化为羧酸基团CO-OH，然后用式VII的烷化剂，在过量的碱存在下，将上述得到的式XXII化合物转化为式IIa化合物，随后将式IIa化合物与式III化合物反应得到式I化合物。类似于上文所述式VIII化合物以及由其得到的式II或IIa化合物的制备，也可以将4-(3-芳基脲基)苄基或4-(3-芳基硫代脲基)苄基逐步引入式XXV化合物中。同样，在这些反应中，官能团也可以以保护的形式或前体形式存在。
其中E为例如羟基羰基或羟基甲基的式I化合物，可以根据标准方法转化为其中E具有其他含义的式I化合物或转化为其他前药或式I化合物的衍生物。因此，为制备酯，可以将其中E为羟基羰基的式I化合物采用适当的醇(例如如缩合剂，如DC存在下)酯化，或者将其中E为羟基羰基的式I化合物采用烷基卤化物(例如烷基氯化物或烷基溴化物)，如酰氧基烷基卤化物烷基化，从而得到其中E为酰基氧基烷氧基-CO-的式I化合物。其中E为羟基羰基的式I化合物可以在缩合剂存在下，采用氨或有机胺转化为酰胺。其中E为CO-NH2的式I化合物可以通过在固相下，使其中E为COOH的化合物在缩合剂如TOTU存在下与Rink酰胺树脂偶合、然后再用三氟乙酸将其从树脂上分离方便地获得。可以根据标准方法，将其中E为羟基甲基CH2OH的式I化合物在羟基甲基上醚化。根据标准方法，可以将醇选择性地氧化为醛，例如，采用次氯酸钠，在4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-乙酰氨基-TEMPO)存在下，将其中E为CH2OH的式I化合物转化为其中E为醛基团-CO-H的式I化合物。
其中R5为氢的式I化合物也可以通过使其中R5为甲基的式I化合物醚解来制备。例如，用三溴化硼处理可以将R5O代表的甲氧基转化为羟基。
式I化合物为有价值的药用活性化合物，可用于治疗炎症、过敏性疾病或哮喘。式I化合物和它们生理上可耐受的盐和衍生物可用于动物，优选哺乳动物，更优选人类，作为药物用于治疗疾病。这种治疗通常理解为急性或慢性疾病症状的治疗和急性或慢性疾病症状的预防或防止，即如防止急性过敏或哮喘症状或心肌梗塞的发生或在某些病人中防止心肌梗塞和心肌再梗塞。式I化合物和它们的盐及衍生物可以单独给药，也可以与另一种药物的混合物形式或以药用制剂形式给药，该药可以肠胃内或肠胃外给药并且含有至少一种作为活性成分的有效量的式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐和/或衍生物和药学上可接受的载体。
本发明也涉及作为药物使用的式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物，以及式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物在用于生产治疗本文中所述疾病如治疗炎性疾病的药物中的用途，以及式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物在治疗这些疾病中的用途。本发明进一步涉及含有至少一种有效量的式I化合物和/或它们的生理上可耐受的盐和/或其衍生物和药学上可耐受的载体的药物制剂(或药物组合物)，所述载体为一种或多种药学上无毒的介质和/或添加剂。
药物可以系统或局部给药。例如，可以以丸剂、片剂、膜包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、粉剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或其他药物形式口服给药。另外，给药也可以经阴道或直肠进行(例如以栓剂的形式)或胃肠外进行或作为植入剂(如以注射溶液或输注溶液、微胶囊或棒的形式)或局部或经皮(如以霜剂、膏剂、粉剂、溶液剂、乳剂或酊剂的形式)或以其他方式(如以鼻喷雾或气雾混合剂)进行。可以进行肠胃外的溶液给药，例如，通过静脉、肌内、皮下、关节内、滑膜内或其他方式。
本发明的药物制剂采用已知的常规方法制备，将式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物与药学上的惰性无机和/或有机介质和/或添加剂混合，并制备为适当的剂型和给药形式。为了制作丸剂、片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它的盐、聚乙二醇等，为了制作软明胶胶囊剂和栓剂，可以使用例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、聚乙二醇、天然或硬化的油等。制备溶液(如注射液、乳剂或糖浆剂)的适当的介质为例如，水、乙醇、甘油、二醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。微囊、植入剂或棒的适当介质为例如乙醇酸和乳酸共聚物。药物制剂通常包含约0.5至90％重量的式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物。在药物制剂中，式I的活性化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或其衍生物的量通常为约0.2mg至1000mg，优选约1mg至500mg。根据药物制剂的性质，活性化合物的量也可以增加。
除了活性化合物和介质，药物制剂也可以包含赋形剂或添加剂，如填充剂、崩解质、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增厚剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、增溶剂、获得埋植作用所需的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。药物制剂也可以含有两种或多种式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或衍生物。另外，除了至少含有一种式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或衍生物外，药物制剂还可以含有一种或多种其他药物活性化合物，例如有抗炎作用的物质。
如果式I化合物或含有它们的药物制剂以气雾剂(如鼻气雾剂或吸入剂)的形式给药，那么可采用例如喷雾器、雾化器、泵式喷雾器、吸入器、计量吸入器或干粉吸入器。将式I化合物作为气雾剂给药的药物形式可以根据本领域技术人员熟知的方法制备。例如，制备时，将式I化合物制备成在水、水/醇混合物或在适当的盐水溶液中的水溶液或分散液，并可以使用常规的添加剂(如苄醇或其他适当的防腐剂、增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等)，并且，如果合适，也可以使用常规的推进剂(如氯氟碳和/或氟碳)。
根据本发明，除式I化合物之外，药物制剂还可以含有其他药用活性化合物，这些化合物可以与式I化合物联合用于本文中所述的联合治疗。特别是那些适于治疗(即治疗或预防)本文中所述的式I化合物可治疗的疾病的活性化合物。可以提到的该类活性化合物的实例有甾族化合物、非甾体抗炎药、非甾体化合物类抗炎的乙酸衍生物、非甾体化合物类抗炎的丙酸衍生物、非甾体化合物类平喘药、水杨酸衍生物、吡唑啉酮、oxicams、白三烯拮抗剂、白三烯生物合成抑制剂、环甲氧酶抑制剂、环甲氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)、抗组胺剂、H1-组胺拮抗剂、非镇静类抗组胺剂、金类化合物、β2拮抗剂、抗胆碱能药、蝇蕈碱拮抗剂、降脂剂、降胆甾醇剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抑制素、烟碱酸衍生物、免疫抑制剂、环孢菌素、β-干扰素、肿瘤疗法、细胞抑制剂、转移抑制剂、抗代谢物、5-氨基水杨酸衍生物、抗糖尿病药、胰岛素、磺脲、双胍、glitazones、α-葡糖苷酶抑制剂等。本文中提到的适当的活性化合物的实例为乙酰水杨酸、贝诺酯、柳氮磺胺嘧啶、苯基保泰松、苯氧基保泰松、安乃近、单苯保泰松、戊烯保泰松、塞来考昔、罗非考昔、双氯芬酸、芬替酸、舒林酸、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、托美丁、吲哚美辛、阿西美辛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、卡洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、酮洛芬、吡洛芬、噻洛芬酸、二氟尼柳、氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、吡罗昔康、依索昔康、替诺昔康、烟酸、强的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、倍他米松、氯地米松、布地奈德、孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、齐留通、环孢菌素、环孢菌素A、雷帕霉素、他克莫司、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、5-氨基水杨酸、来氟米特、D-青霉胺、氯喹、格列苯脲、格列美脲、曲格列脲、二甲双胍、阿卡波糖、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、考来替泊、考来烯胺、普罗布考、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、ipatropium bromide、克仑特罗、非诺特罗、奥西那林、吡布特罗、妥洛特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、酮替芬、麻黄硷、氧托溴铵、阿托品、色甘酸、茶碱、非索非那定、特非那定、西替利嗪、二甲茚胺、苯海拉明、二苯拉林、非尼拉敏、溴苯吡胺、氯苯吡胺、右氯苯那敏、阿利马嗪(alimezain)、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氯马斯汀、赛庚啶、羟嗪、氯雷他定(loratidine)、美吡拉敏、异丙嗪、苄吡二胺、曲普利啶等。
如果式I化合物和/或它们的生理上可耐受的盐和/或衍生物用于与一种或多种其他活性化合物在单一药物制剂中联合治疗，则可以通过例如片剂或胶囊的形式在单一药物制剂中给予所有活性化合物。本发明也涉及这种类型的药物制剂，其中上述所有说明均适用。药物制剂中的活性化合物的量通常为每种活性化合物的有效剂量。但是，联合治疗，也可以通过给予一种或多种单独的药物制剂来实现，这些制剂可以存在于单一包装或两种或多种分开的包装中。式I化合物和/或它们的生理上可耐受的盐和/或衍生物以及其他活性化合物的给药可以联合或分别进行，并且可以同时或以任何顺序依次给药。给药也可以以不同的方式进行，如一种活性化合物可以以口服形式给药，而另一种通过注射、吸入或局部敷用等形式给药。所有这些治疗方案均包含于本发明中。
式I化合物，例如，具有抑制细胞-细胞相互作用和细胞-基质相互作用的能力，其中VLA-4和它的配基在该种相互作用中具有重要作用。式I化合物的活性可以例如通过下述实验证实，在含有VLA-4受体的细胞(如白细胞)中，测定该受体与其配基如VCAM-1的结合，当用于此目的时，可以方便地通过遗传工程方法制备VCAM-1。此类实验在下文中有详细说明。具体而言，如上文所述，式I化合物具有抑制白细胞粘着和迁移的能力，例如白细胞与内皮细胞的粘着可以被VCAM-1/VLA-4粘着机制所控制。除了可以作为抗炎药物，式I化合物和它们生理上可耐受的盐和衍生物也可用于治疗(即治疗和预防)基于VLA-4受体和它的配基的相互作用或可被其相互作用抑制剂影响的疾病。具体来讲，式I化合物适于治疗至少部分是由不期望的白细胞粘着和/或白细胞迁移或与此相关的情况引发的疾病，用于抑制、减轻或治疗白细胞粘着和/或迁移的作用应该减少的疾病。
因此，本发明也涉及用于抑制白细胞粘着和/或迁移或用于抑制VLA-4受体的式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或衍生物。另外，还涉及式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或衍生物在制备治疗疾病的药物中的应用，即治疗不期望的白细胞粘着和/或白细胞迁移或VLA-4-依赖型粘着起作用的疾病的药物，还涉及式I化合物和/或它们生理上可耐受的盐和/或衍生物在治疗此类疾病中的用途。
式I化合物可以用作不同原因导致的炎性症状的抗炎药，以防止、减轻或抑制炎症导致的不期望的或有害的后遗症。它们可以用于，例如，治疗(治疗或预防)关节炎、风湿性关节炎、多发性关节炎、肠炎(溃疡性结肠炎，局限性回肠炎)、系统性红斑狼疮、中枢神经系统炎症(如多发性硬化)、哮喘或过敏(如延迟型过敏(IV型过敏))。另外，式I化合物也可用于心脏保护、中风保护、继发性中风预防以及治疗(预防和治疗)心血管疾病、动脉硬化症、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠心病、中风、再狭窄、糖尿病、器官移植损伤、免疫疾病、自身免疫疾病、各种恶性肿瘤生长或转移、疟疾和其他阻断整联蛋白VLA-4，和/或影响白细胞活性可以抑制、减轻或治疗的疾病。其优选的用途为防止心肌梗塞或心肌再梗塞。
式I化合物的剂量可以根据不同的个体条件在一定范围内(一般为医师所知的常规剂量)有很大不同，这依赖于例如，所治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所用药物、治疗或预防的是急性疾病还是慢性疾病以及除式I化合物外，是否还给予其他的活性化合物。通常来讲，口服给药的日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约10mg/kg(各种情况下均为每单位毫克每千克体重)，这样的剂量对于体重75kg的成人已足以获得有效治疗成果。静脉内给药的日剂量为约0.01至约50mg/kg，优选约0.01至约10mg/kg(各种情况下均为每单位毫克每千克体重)，日剂量可以分为数次给药(如2、3或4次)，特别是在较大的剂量时。如果必要，根据个体差异，可以减少或增加所述日剂量。
除了作为人类及兽类的药用活性化合物，式I化合物和它们的盐和衍生物也适合用于诊断(如在体外用于细胞或组织中)中，以及作为生化研究或科研的辅助工具，以评价阻断VLA-4或细胞-细胞或细胞-基质相互作用的影响。另外，式I化合物和它们的盐可以用作制备其他化合物的中间体，特别是其他可以得自式I化合物的药用活性化合物，例如，通过将基团或官能团改变或引入，如通过酯化作用、还原、氧化或其他官能团的转换。
实施例
实施例1
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
1a)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基醇
将3-甲氧基-4-硝基苄基醇15g(81.8mmol)在冰冷却下经1.3g钯/碳(浓度10％；水50％)在500mL甲基叔-丁基醚中氢化。当氢被全部吸收后，滤去催化剂，将10.14mL(81.8mmol)的异氰酸2-甲基苯基酯加至滤液中并搅拌30分钟。将反应混合物放置过夜，并经抽吸滤出固体沉淀，用甲基叔-丁基醚洗涤。收率：20.5g(88％)。
1b)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基氯
将7.65mL(104.8mmol)的亚硫酰氯在冰冷却下滴加至15g(52.4mmol)实施例1a化合物的300mL二氯甲烷的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并放置过夜，倾入1000mL庚烷中。将庚烷从分离的油中倾出，残留物在庚烷中悬浮，并将庚烷倾出。此过程再重复2次。将残留物溶于二氯甲烷，倾入800mL冰冷却的二异丙基醚中。在冰冷却下，将混合物搅拌2小时，经抽吸滤出产物，用二异丙基醚洗涤，五氧化二磷干燥。收率：12g(75％)。
1c)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸苄基酯
将1N氢氧化钠溶液在0℃下加入到10g(77.5mmol)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸的160mL二氧杂环己烷悬浮液中，直到pH＝8-9。加入16.9g(77.5mmol)的二碳酸二-叔-丁酯，移去冰浴，并继续加入1N氢氧化钠溶液将pH保持在8-9。溶液放置过夜，真空中除去二氧杂环己烷，将乙酸乙酯加入到水相中，并分离各相。用1N盐酸将水相调节至pH＝4.5，用乙酸乙酯提取。得到的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，并将滤液真空浓缩。残留物溶于1000mL二氯甲烷，用53.4mL苄基醇、8.37g 4-二甲基氨基吡啶和18.8g DCC处理。搅拌6小时后，放置过夜，过滤混合物，浓缩滤液，残留物用300mL 90％浓度的三氟乙酸处理。在室温下搅拌10分钟，真空除去三氟乙酸，残留物用硅胶层析2次(二氯甲烷/甲醇，95/5)。收率：11.48g(68％)。
1d)(S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酸
将321mg HOBT和4.75g(23.7mmol)DCC加至3.82g(23.7mmol)2-甲氧基羰基氨基-2-甲基丙酸(由2-氨基-2-甲基丙酸和氯甲酸甲酯制备)和5.2g(23.7mmol)实施例1c的化合物在100mLTHF的溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。放置过夜并过滤，真空除去THF，残留物溶于甲基叔-丁醚，洗涤溶液2次，每次均分别用饱和NaHCO3溶液和KHSO4/K2SO4水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后，真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯并在钯/碳(10％浓度；50％水)存在下中氢化。滤掉催化剂，将500mL水和10.1g碳酸钠加至有机相。通过震动和相分离提取后，将水相在100℃搅拌24小时。放置过夜后，加入500mL 6N盐酸，并将水相用甲基叔-丁醚提取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤后，真空浓缩。残留物用二异丙基醚结晶，滤出产物。收率：2.88g(51％)。
1e)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙甲基)乙酸
Figure A0280631400431
在-40℃，氩气下，将9.44mL正-丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液)加至2.85g(11.8mmol)实施例1d化合物在60mL无水的THF溶液中。在-40℃下搅拌30分钟，将反应混合温热至0℃，并加入3.6g(11.8mmol)实施例1b化合物的20mL N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。再将反应混合物加热至0℃，并在0℃搅拌2小时。加入15mL 1N盐酸并将THF真空除去。残留物倾入300mL甲基叔-丁基醚中。分离有机相并用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤后，真空浓缩。残基用制备性的HPLC纯化。浓缩产物部分并冷冻干燥，得到1.33g(22％)目标化合物。
1f)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基-苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸叔-丁酯。
在冰冷却下，将626mg(1.91mmol)的TOTU和308μl(1.81mmol)N，N-二异丙基乙基胺顺次加入974mg(1.91mmol)实施例1e化合物和305mg(1.91mmol)(R)-3-氨基-丁酸叔-丁酯的10mL无水DMF溶液中。在室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，然后将乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次均分别用KHSO4/K2SO4水溶液和饱和NaHCO3溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并过滤。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱的硅胶层析。将产物流分浓缩后，得到880mg(71％)目标化合物。
1g)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
将880mg(1.35mmol)实施例1f化合物用10mL90％浓度的三氟乙酸处理。在室温下15分钟后，将反应混合物真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷并真空浓缩。这个过程要重复第二次。获得的残留物溶于二氯甲烷，将二氯甲烷相用水洗涤3次，经硫酸钠干燥。过滤后，真空浓缩，残留物溶于乙腈/水并冷冻干燥。收率：730mg(91％)。
ES(+)-MS：594.2(M+H)+
实施例2
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸钠盐
Figure A0280631400441
将1.64mL 0.1N氢氧化钠溶液在搅拌下，分次加入到100mg(0.168mmol)实施例1化合物的10mL的水悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤并冷冻干燥滤液后，得到104mg(100％)的目标化合物。
ES(+)-MS：594.3
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸+H)+，616.2(M+)。
实施例3
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙醇
在冰冷却下，将535mg(1.05mmol)实施例1e化合物在15mL无水的DMF溶液用140mg(1.05mmol)HOBT和260mg(1.26mmol)DCC处理。在冰冷却下，将混合物搅拌45分钟后加入112mg(1.26mmol)(R)-3-氨基-3-甲基丙醇并将混合物在室温下搅拌2小时。放置过夜后，将混合物过滤，浓缩滤液，残留物溶于乙酸乙酯，并将乙酸乙酯相用KHSO4/K2SO4水溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，将残留物经乙酸乙酯硅胶层析。浓缩产物流分后，得到目标化合物423mg(70％)。
ES(+)-MS：580.3(M+H)+
(R)-3-氨基-3-甲基丙醇的制备
在氩气下，将5.68g(149mmol)氢化铝锂分次加入至19.9g(149mmol)三氯化铝的250mL无水乙醚溶液中，并将混合物在回流下加热30分钟。将6g(37.7mmol)(R)-3-氨基丁酸叔-丁酯缓慢滴加至50mL无水乙醚中，并将反应混合物在回流下加热2小时。将10.8mL水和25.3g氢氧化钾溶于43mL水中，在冰冷却下小心滴加。混合物在室温下放置过夜，倾出醚相，残留物用二氯甲烷沸腾3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂，得到2.5g(75％)目标化合物。
实施例4
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酰胺
Figure A0280631400451
将131mg(0.636mmol)DCC加至330mg(0.555mmol)实施例1化合物和125mg(0.926mmol)HOBT的5mL无水DMF溶液中，混合物在室温下搅拌1小时，然后加入47μl(0.555mmol)25％浓度的氨水溶液。在室温下放置混合物过夜，再加入16μl 25％浓度的氨水溶液，搅拌混合物4小时。过滤后，真空浓缩滤液，残留物溶于乙酸乙酯，将乙酸乙酯相洗涤2次，每次均分别用KHSO4/K2SO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂，残留物经乙酸乙酯洗脱的硅胶层析。浓缩产物流分并冷冻干燥，得到272mg(82％)目标化合物。
ES(+)-MS：593.3
实施例5
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-羟基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
Figure A0280631400461
在氩气下，于-78℃，将211μl三溴化硼加至100mg(0.169mmol)实施例1化合物在20mL无水二氯甲烷中，在冰冷却下，将反应混合物加热至0℃。于0℃30分钟后，小心地加入水。分离相，有机相经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，经制备性HPLC层析纯化，将产物流分冷冻干燥，得到35mg(36％)目标化合物。
ES(+)-MS：580.2(M+H)+
实施例6
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-羟基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙醇
Figure A0280631400462
在氩气下，于-78℃，将488μl三溴化硼加至220mg(0.39mmol)实施例3化合物在40mL纯净二氯甲烷中，在冰冷却下，将反应混合物加热至0℃。于0℃30分钟后，小心地加入水。分离相，洗涤有机相4次，并经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，经准备的HPLC层析纯化，将产物流分冷冻干燥，得到81mg(37％)目标化合物。
ES(+)-MS：566.3(M+H)+
实施例7
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
7a)4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基氯
将7.55mL(103.4mmol)亚硫酰氯滴加入14.07g(51.7mmol)4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基醇(根据实施例1制备，用异氰酸苯酯代替异氰酸2-甲基苯基酯)在200mL二氯甲烷的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，放置过夜并倾入800mL庚烷中。从分离的油中倾出庚烷，将残留物在庚烷中悬浮数次，每次均倾去庚烷。残留物溶于100mL二氯甲烷，滴入800mL二异丙基醚中。在冰冷却下，将混合物搅拌1小时，经抽吸滤出产物，用二异丙基醚洗涤并真空干燥。
7b)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酸
在氩气中，-40℃，将9.32mL正-丁基锂溶液(2.5M在己烷中)加入至2.8g(11.6mmol)实施例1d化合物在60mL无水的THF溶液中。在-40℃搅拌30分钟后，将反应混合物加热至0℃，加入5.07g(17.4mmol)实施例7a化合物在20mL N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。再次将反应混合物加热至0℃，并于0℃搅拌2小时。加入1N盐酸15mL，真空除去THF，残留物倾入300mL甲基叔-丁基醚。分离相，用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤后，真空浓缩。残留物经制备的HPLC纯化。产物流分浓缩并冷冻干燥，得到目标化合物484mg(8％)。
7c)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
与实施例1的制备相似，将120mg(0.242mmol)实施例7b化合物和38mg(0.242mmol)(R)-3-氨基-丁酸叔丁酯偶合，层析纯化，脱除叔-丁酯，冷冻干燥，得到化合物。收率：113mg(81％).
ES(+)-MS：580.2(M+H)+
实施例8
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)-3-甲氧基苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙醇
与实施例3的制备相似，将172mg(0.348mmol)实施例7b化合物和31mg(0.417mmol)(R)-3-氨基-3-甲基丙醇(见实施例3)偶合，层析纯化(乙酸乙酯/庚烷，9/1)，浓缩产物流分，冷冻干燥，得到化合物。收率：117mg(59％)。
ES(+)-MS：566.3(M+H)+
实施例9
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯
Figure A0280631400491
在冰冷却下，将129mg(0.393mmol)TOTU和64μl(0.374mmol)N，N-二异丙基乙胺加入200mg(0.393mmol)实施例1d化合物和76.4mg(0.393mmol)3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(制备见J.G.Rico等，J.Org.Chem.，58(1993))))7948)在5mL无水的DMF溶液中。在室温下搅拌30分钟，真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液连续洗涤2次，每次均用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂，残留物经乙酸乙酯硅胶层析纯化。浓缩产物流分，得到195mg(72％)目标化合物。
ES(+)-MS：685.4(M+H)+
实施例10
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸盐酸盐
将0.82mL(0.82mmol)1M氢氧化锂水溶液加入至141mg(0.206mmol)实施例9化合物在7.25mL甲醇的溶液中，在室温下，放置反应混合物过夜。真空除去甲醇，用1N盐酸将残留物调节至pH＝2，真空浓缩混合物。残留物经二氯甲烷/甲醇/冰乙酸/水(95/5/0.5/0.5)硅胶层析。浓缩产物流分，残留物用1.1当量的1N盐酸处理，冷冻干燥。收率：120mg(89％)。
ES(+)-MS：657.4(M+H)+
实施例11
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸异丙酯
将56μl(0.731mmol)异丙醇和23.6mg(0.193mmol)4-二甲基氨基吡啶加至80mg(0.122mmol)实施例11化合物在3mL二氯甲烷的悬浮液中。将38mg(0.183mmol)DCC溶于1mL二氯甲烷，然后加入上述澄清的溶液中。在室温下搅拌2小时，混合物在室温下放置过夜。过滤后，真空浓缩滤液，残留物经庚烷/乙酸乙酯(3/1)和乙酸乙酯/庚烷(20/1)硅胶层析。浓缩产物流分，得到70mg(82％)目标化合物。
ES(+)-MS：699.4(M+H)+
实施例12
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙甲基)乙酰基氨基)-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯
Figure A0280631400502
与实施例9的制备类似，由200mg(0.393mmol)实施例1d化合物和76.4mg(0.393mmol)3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(制备见J.G.Rico等，J.Org.Chem.，58(1993)7948)得到化合物。收率：199mg(74％)。
ES(+)-MS：685.4(M+H)+
实施例13
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(4-吡啶基)丙酸盐酸盐
与实施例10的制备类似，由143mg(0.209mmol)实施例12化合物得到目标化合物。收率：126mg(87％)。
ES(+)-MS：657.2(M+H)+
实施例14
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(4-吡啶基)丙酸异丙酯
Figure A0280631400512
与实施例11的制备类似，由83mg(0.126mmol)实施例13化合物得到目标化合物。收率：34.6mg(39％)。
ES(+)-MS：699.4(M+H)+
实施例15
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯
与实施例9的制备类似，由200mg(0.393mmol)实施例1d化合物和76.4mg(0.393mmol)3-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(制备见J.G.Rico等，J.Org.Chem.58(1993)7948)。收率：226mg(84％)。
ES(+)-MS：685.4(M+H)+
实施例16
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(2-吡啶基)丙酸
与实施例10的制备类似，由170mg(0.248mmol)实施例15化合物，但不用盐酸转化为盐酸盐，得到目标化合物。收率：160mg(98％)。
ES(+)-MS：657.4(M+H)+
实施例17
3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-(2-吡啶基)丙酸异丙酯
与实施例11的制备类似，由90mg(0.137mmol)实施例16化合物得到目标化合物。收率：39mg(41％)
ES(+)-MS：699.4(M+H)+
实施例18
(R)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
18a)2-叔-丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯
与W.Steglich等，Chem.Ber，107(1974)，1488-1498制备类似。无水六氟丙酮(HFA)制备时，将HFA三水合物滴加入加热至80℃的浓硫酸中。产生的气体用浓硫酸再次洗涤，然后将其压至反应烧瓶的气体空间内。用填充丙酮/干冰的回流冷凝器连接烧瓶的通气口。
如上所述，将20g(170mmol)氨基甲酸叔-丁基酯在150mL二氯甲烷中的溶液与无水气体HFA反应至反应溶液饱和。真空除去溶剂，反应得到的粗产物2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷(收率：48.3g，100％)))))))用于后面的反应步骤。
于0℃将13.6g三氟乙酸酐、随后为5滴喹啉滴加入50.05g(176mmol)2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷在300mL乙醚的溶液中。在0℃搅拌10分钟，再滴加入27.2g三氟乙酸酐。于0℃(表面温度)搅拌反应混合物30分钟，混合物内部温度升至8-10℃。冷却至0℃，加入50.01g(388mmol)喹啉，喹啉的三氟乙酸盐即开始结晶。于0℃搅拌2小时，过滤混合物。经真空蒸馏，将残留的盐滤出至一用丙酮/干冰冷却的接收烧瓶中。蒸馏物用Vigreux柱再次蒸馏。得到目标化合物36.2g(77％)。沸点：126-130℃。
18b)(S)-β-环丙基丙氨酸叔-丁基酯
在室温下，将3.5g(27.1mmol)(S)-β-环丙基丙氨酸加至50mL二氧杂环己烷和5mL浓硫酸混合物(在5℃，向二氧杂环己烷中小心滴加酸来制备)中。将溶液移至置于-78℃浓缩的40mL异丁烯中的密封的试管内。密封的试管在室温下于振荡器中振荡24小时。在冷却时，打开密封的试管后，将反应混合物小心导入搅拌的30mL冷却至0℃的三乙基胺和50mL水的混合物中。除去过量的异丁烯，将产物用醚提取(2×50mL)。醚相经硫酸镁干燥后，过滤并真空除去溶剂，得到的粗产物(淡黄色油状物)可以不经过纯化在随后的反应中直接使用。收率：4.2g(84％)。
18c)(S)-N-甲酰基-β-环丙基丙氨酸叔-丁基酯
将10g(54mmol)(S)-β-环丙基丙氨酸叔-丁基酯和4.7g(55.2mmol)甲酸氰基甲基酯在100mL二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，真空蒸馏得到的残留物。收率：8.8g(76％)。沸点120℃/40Pa(0.3torr)。
18d)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酸叔-丁酯
于-30℃，将2.4g(12.1mmol)双光气加至2.5g(11.7mmol)(S)-N-甲酰基-β-环丙基丙氨酸叔-丁酯和2.5g(24.7mmol)的三乙胺在100mL无水二氯甲烷的溶液中。在1小时内，将反应溶液加热至-15℃，并在此温度下持续搅拌直到反应完成。在室温下，将反应溶液用7％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤2次，有机相经硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，残留物溶于70mL苯。在室温下，将3.05g(11.5mmol)2-叔-丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯在10mL苯滴加入溶液中。反应溶液加热过夜至60℃，并真空除去苯。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)。收率：3.7g(78％)。熔点：76-77℃。[α]20＝-28°(c＝1，CHCl3)。
18e)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酸
于10℃，将7g(17.3mmol)实施例18d化合物在20mL二氯甲烷的溶液加至30mL三氟乙酸和50mL二氯甲烷的混合物中，在室温下搅拌混合物16小时。真空除去三氟乙酸和二氯甲烷，得到5.9g(98％)目标化合物。
熔点：123-125℃，[α]22＝-26°(c＝2，甲醇)。
18f)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酸
Figure A0280631400551
于-40℃，氩气下，将3.2mL正-丁基锂溶液(2.5M在己烷中)加至1.39g(4mmol)实施例18e化合物在40mL无水THF溶液中。反应混合物在搅拌下加热至0℃，加入2.43g(8mmol)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基氯的20mL无水THF溶液，在室温下，搅拌反应混合物3小时。加入1N盐酸20mL，真空除去THF。水相用甲基叔-丁基醚提取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化。产物流分浓缩并冷冻干燥，得到1.41g(57％)目标化合物。
18g)(R)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-l)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
如实施例1f和1g所述，可以由实施例18f的化合物和(R)-3-氨基丁酸叔-丁酯偶合和随后叔-丁基酯裂解，得到目标化合物。
实施例19
(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸
Figure A0280631400561
19a)(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
于0℃，将748mg(2.28mmol)TOTU(O((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)胺)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和368μl的N，N-二异丙基-乙基胺加至1.41g(2.28mmol)实施例18f的化合物和442mg(2.28mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的20mL无水二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中。在室温下搅拌1小时，真空浓缩DMF，残留物溶于乙酸乙酯，并将乙酸乙酯溶液顺次用KHSO4/K2SO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂，残留物用庚烷/乙酸乙酯(3/2)硅胶柱层析。浓缩产物流分，得到1.48g(82％)目标化合物。
19b)(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸
将1.46g(1.84mmol)实施例19a化合物的40mL的N-甲基-2-吡咯烷酮和20mL 6N盐酸加热至60℃6小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入300mL水中，经抽吸过滤沉淀物，用水洗涤，经五氧化二磷干燥。粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/乙酸/水＝95/5/0.5/0.5)两次。浓缩产物流分，残留物溶于二氯甲烷，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，冷冻干燥，得到1.19g(85％)目标化合物。
ES(+)-MS：764.2(M+H)+
实施例20
(R)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
Figure A0280631400571
20a)N-甲酰基-L-亮氨酸叔-丁基酯
与W.Duczek等，Synthesis 1996，37-38中所述制备类似，于0℃，将4.04g(40mmol)三乙胺的10mL二氯甲烷加至8.94g(40mmol)L-亮氨酸叔-丁基酯盐酸盐和3.4g(40mmol)甲酸氰基甲基酯的60mL二氯甲烷溶液中。将反应溶液加热至室温，在室温下搅拌过夜，用饱和的NaCl溶液洗涤2次。分离相，有机相经硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，真空蒸馏得到的残留物。收率：7.5g(87％)。沸点：118℃/2.7Pa(0.02torr)。
20b)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔-丁酯
于-30℃，将2.4g(12.1mmol)双光气加至2.5g(11.6mmol)N-甲酰基-L-亮氨酸叔-丁酯和2.5g(24.7mmol)三乙胺在100mL的无水二氯甲烷中的溶液中。用1小时将反应溶液加热至-10℃，并在此温度下持续搅拌至反应完成。在室温下，将反应溶液用7％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤2次。分离相，有机相经硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，残留物溶于70mL苯。在室温下，将3g(11.3mmol)2-叔-丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯在10mL苯中的溶液滴加入此溶液。将反应溶液加热至60℃过夜，然后真空除去苯。残留物经硅胶层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯10/1)，得到3.7g(80％)目标化合物。熔点：105-106℃。[α]20＝-24°(c＝1，CHCl3)。
20c)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸
于10℃，将7g(17.2mmol)实施例20b化合物在20mL二氯甲烷中的溶液加至30mL三氟乙酸和50mL二氯甲烷的混合物中，在室温下搅拌反应混合物16小时。真空除去三氟乙酸和二氯甲烷，得到6.0g(99％)目标化合物。熔点：154-156℃。[α]22＝-23°(c＝2，甲醇)。
20d)(R)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基-基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-甲基丙酸
与实施例1f和1g制备类似，由500mg(0.809mmol)下式的(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸得到目标化合物。
Figure A0280631400581
上式化合物由(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸和实施例18f所述4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基氯以及128mg(0.809mmol)(R)-3-氨基丁酸叔-丁酯制备。偶合后，经硅胶层析纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯＝3/2)，裂解叔-丁基酯，得到299mg(53％)目标化合物。
ES(+)-MS：704.5(M+H)+
实施例21
(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸
Figure A0280631400582
21a)(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
于0℃，将1.89g(5.77mmol)TOTU和932μl的N，N-二异丙基乙基胺加至3.57g(5.77mmol)(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸(由(S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸和4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基氯以实施例18f所述方法制备)和1.11g(5.77mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯在30mL无水DMF溶液中。在室温下搅拌1小时，真空除去DMF，残留物溶于乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液顺次用KHSO4/K2SO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并过滤，真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯/庚烷(2/3)硅胶柱层析。浓缩产物流分，得到3.26g(71％)目标化合物。
21b)(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸
将45mL的6N盐酸加至3.25g(4.09mmol)实施例21a化合物在90mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加热混合物至60℃6小时。冷却至室温后，将混合物倾入600mL水中。经抽吸滤出沉淀物，用水洗涤，经五氧化二磷干燥。粗产物经硅胶层析纯化两次(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/乙酸/水＝95/5/0.5/0.5)，浓缩产物流分，残留物溶于二氯甲烷。有机相用水洗涤2次，经硫酸镁干燥。过滤后，浓缩并冷冻干燥，得到2.7g(86％)目标化合物。
ES(+)-MS：766.2(M+H)+
实施例22
(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸钠盐
Figure A0280631400601
将1.24mL的1N氢氧化钠溶液(用20mL水稀释)在搅拌下加至1g(1.3mmol)实施例21化合物在100mL乙腈和200mL水的悬浮液中，冷冻干燥该溶液，得到目标化合物1.01g(79％)。
ES(+)-MS：766.2(3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸+H)+
实施例23
(S)-3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸钠盐
自720mg实施例19b的化合物，根据实施例22所述的方法，得到720mg(99％)的目标化合物。
ES(+)-MS：764.3(3-((S)-2-(4，4-双(三氟甲基)-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(环丙基甲基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸+H)+
生物活性研究
A)U937NCAM-1细胞粘着试验
下文所述的试验方法是用于测定式I化合物对VCAM-1和VLA-4的相互作用的作用，并且对该相互作用是特异性的。细胞结合成分，即VLA-4整联蛋白，以它们的天然形式属于白细胞的人类U937细胞(ATC CCRL1593)以表面分子的形式存在。作为特异性结合成分，采用的重组可溶性融合蛋白可由遗传工程制备，其中包括人类VCAM-1的胞外质结构域和人类亚类IgG1免疫球蛋白的恒定域。
U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)-IgG粘着的测定试验
1、制备人类VCAM-1(1-3)-IgG和人类CD4-IgG
采用用于人类VCAM-1细胞外结构域表达的基因构建物，该构建物结合有人类免疫球蛋白IgG1重链基因序列(铰合部，CH2和CH3结构域)(见Dr.Brian Seed，Massachusetts General Hospital，Boston，USA；cf.Damle and Aruffo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG包括人类VCAM-1的3个氨基末端的胞外免疫球蛋白样结构域(Damleand Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等，DNA and Cell Biology 1990，9，347)可以作为进行阴性对照的融合蛋白。可以根据标准方法(Ausubel等，Current protocolsin molecular biology，John Wiley&Sons，Inc.，1994)在COS细胞中进行DEAE/右旋糖苷介导的DNA转染后以可溶蛋白的形式表达重组蛋白。
2、U937细胞与hVCAM-1(1-3)-IgG粘着的测定试验
2.1在室温下，将含有100μl/孔山羊抗-人类IgG抗体溶液(10μg/ml，在50mM tris中，pH 9.5)的96孔微量滴定板(Nunc Maxisorb)温育1小时。除去抗体溶液后，用PBS洗涤一次。
2.2加入150μl/孔封闭缓冲液(在PBS中，1％BSA)，在室温下将微量滴定板上温育0.5小时。除去封闭缓液，用PBS洗涤一次。
2.3在室温下，将含有100μl/孔转染的COS细胞的细胞培养上清液的微量滴定板温育1.5小时。用质粒将COS细胞转染，该质粒编码3个VCAM-1的N-终端免疫球蛋白样结构域，与人类IgG1的Fc部分偶合(hVCAM-1(1-3)-IgG)。hVCAM-1(1-3)-IgG的容量为约0.5-1μg/ml。除去培养上清液，用PBS洗涤一次。
2.4在室温下，将含有100μl/孔Fc受体封闭缓冲液(1mg/mlγ-球蛋白、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/mlBSA在50mM HEPES中，pH 7.5)的微量滴定板温育20分钟。除去Fc受体封闭缓冲液，用PBS洗涤一次。
2.5加入20μl结合缓冲液(100mM NaCl、100μM MgCl2、100μMMnCl2、100μM CaCl2、1mg/ml BSA在50mM HEPES中，pH 7.5)，加入在10μl结合缓冲液中的待测物质，温育20分钟。将抗VCAM-1(BBT，No.BBA6)和抗VLA-4(Immunotech，No.0764)的抗体作为对照。
2.6将U937细胞在Fc受体封闭缓冲液中温育20分钟，然后用滴管加入浓度为1×106/ml的细胞，其量为100μl/孔，终体积为125μl/孔)。
2.7将微量滴定板以45度角缓慢浸入终止缓冲液中(100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2在25mM tris中，pH7.5)中并振摇。重复此过程。
2.8将50μl/孔染色溶液(16.7μg/ml Hoechst染料33258，4％甲醛，0.5％Triton X-100在PBS中)在板上温育15分钟。
2.9将板取出，以45度角缓慢浸入终止缓冲液中(100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2在25mM tris中，pH 7.5)。重复此过程。然后，用存在的液体(终止缓冲液)，将微量滴定板在细胞荧光计(Millipore)测定(灵敏度：5，滤光片：激发波长：360nm，发射波长：460nm)。
染色的U937细胞的光发射强度是U937细胞粘附于hVCAM-1(1-3)-IgG和残留于板上的一个指标，因此也是加入的试验物质抑制该粘着能力的指标。由不同浓度的试验物质对粘着的抑制作用，可以计算使粘着受到50％抑制的浓度IC50。
3、试验结果
在U937/VCAM-1细胞粘着试验中得到下列数据(IC50值的单位为nM(毫摩尔/升))
化合物实施例号                 IC50(nM)
1                    0.3
2                    0.5
5                    25.9
7                    2.1
10                   0.6
13                   1.8
16                   0.9
19                   4.4
式I化合物的药理学性质可在下述的模型中进行研究。
B)大鼠的白细胞粘着
在大鼠的白细胞粘着模型中，式I化合物对白细胞粘着的影响在大鼠小静脉中进行研究。白细胞与毛细血管后小静脉内皮粘着被看作是炎性反应中的一个重要步骤(J.M.Harlan，Blood 1985，65，513)。在血液中的白细胞募集至炎性部分时，存在一个良好的协调的动力系统，其中趋化细胞因子和细胞粘着分子具有活性作用。已发现，VCAM-1/VLA-4相互作用在白细胞粘着和迁移以及由各种介质和细胞因子介导的大分子血管通透性增加中起到了至关重要的作用(D.Seiffge，Int.J.Microcirc.1995，15，301)。在本模型中，常见的导致白细胞粘着及它们迁移至器官疾病区域的炎症或风湿性关节炎是由局部或全身性的内毒素注射引发的，例如酵母聚糖、细菌内毒素如脂多糖(LPS)或弗氏佐剂。由此，可以测定内毒素引起的小静脉内皮粘着的增强。
为了测定白细胞粘着，使用了装备有录像系统的照像机倒置显微镜(Zeiss)。将酵母聚糖或细菌内毒素在轻度的氟烷麻醉下注射给雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约250g)。给予所有对照动物相同量的0.9％浓度的盐水溶液。然后将试验物质以皮下或口服方式并以单一或多剂量给予动物。为了实施测定，将大鼠通过肌肉注射1.25g/kg聚氨酯麻醉。使它们通过导气管自然呼吸。通过加热调整将体温保持在37℃。在显微镜的自动调温窗(37℃)上，于37℃，小心将其下腹切开，露出肠系膜，用液体石蜡覆盖。将肠系膜的回盲区用3个钝针和粘土固定。30分钟的平衡期后，组织稳定，测定直径20-30μm、长度100μm的毛细血管后小静脉中的白细胞粘着，即通过1小时内，每间隔10分钟，对2-3段小静脉计数进行测定。如果白细胞在超过30秒的时间内保持稳定，则被视为已粘附于内皮上。试验后，对全身白细胞进行计数并确定血液纤维蛋白质含量。试验物质对白细胞粘着抑制以与对照动物相比在试验动物中粘着的白细胞数量降低表示(以％表示)。
C)小鼠的延迟型超过敏性
在延迟型超过敏性(DTH)的模型中，研究了式I化合物的抗变应性或抗炎作用。DTH为由抗原物质敏化所引起的皮肤的炎性反应。为了确定相应的炎性反应及白细胞募集至体内炎性区域，在下述小鼠DTH模型中，测试了此类物质(参见T.B.Issekutz，J.Immunol.1991，147，4178)。
将各组雌性BALB/c小鼠(体重约20g)在刮毛的部分皮肤上用150μl的3％浓度的噁唑酮溶液经表皮敏化，该噁唑酮溶液可引起强炎性的DTH反应。6天后，给予动物右耳20μl的1％浓度的噁唑酮溶液激发反应。试验物质通过皮下或口服，分别在激发反应前44小时、20小时和激发反应后4小时给药。激发反应前和激发反应后24小时，由于耳的炎性膨胀引起的耳厚度的改变，可以采用Mitutoyo Engineering千分尺来测量。测定各组动物这两次测量之间的差异。对用试验物质处理的动物组和未使用试验物质的对照动物组的差异的平均值进行比较。作为物质作用的一个指标，计算耳膨胀的抑制百分比。
D)对豚鼠的平喘作用
式I化合物对肺功能的作用和平喘作用可以根据G.Moacevic，Arch.Toxicol.1975，34，1中所描述的方法，在豚鼠模型中进行测定。为此，该测定的技术准备工作是根据Moacevic详述的方法进行的。采用体重300-500g的雄性白化病豚鼠。将动物放置于体积描记器(得自FMI)，记录3个呼吸率参数起始值和呼吸幅度。在此模型中，哮喘性呼吸是以呼吸幅度的降低(＝由于支气管收缩造成的呼吸量降低)和呼吸率的升高(＝反射反应)为特征的。这种情况哮喘病人中称为呼吸困难。
将白化病豚鼠在研究开始前22天，在连续2天中给予1ml/动物0.1％浓度的卵白蛋白溶液敏化。所试验的哮喘发作是由吸入0.3％浓度卵白蛋白溶液1分钟诱导的。经40-60分钟的恢复期后，使动物吸入试验物质水溶液。随后，马上给予0.3％浓度的卵白蛋白溶液1分钟。在之后的30分钟恢复期内，该动物呼吸空气。将此过程重复2次。如果哮喘发作危及生命，可给动物吸氧。
对绵羊的平喘作用可以例如通过Abraham等J.Clin.Invest.1994，93，776中描述的方法进行测定。
E)抗动脉粥样硬化作用可以在下面的动物模型中研究。
新内膜形成的Cuff模型
C57BL/6J品系的野生型小鼠是由Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，FRG)饲养服务中心提供的，C57BL/6J-ApoE tm1Unc(ApoEKO)品系的纯合体KO小鼠是由Jackson Laboratory(Maine，USA)提供的。在试验开始时，所有小鼠均为10-12个周龄，放置于22℃全空调的房间中。控制光系统，将日/夜循环调节为12小时。首先用60mg/kg体重的戊巴比妥钠i.p.麻醉小鼠。另外i.m.给予每个动物0.01mg/10g体重的赛拉嗪。
将小鼠仰卧固定，两只后腿的内侧刮毛并消毒。将左大腿的内侧皮肤纵向切开，切口约1cm长，股动脉从周围组织、股静脉及坐骨神经中分离出来。聚乙烯管约2mm长(内径0.58mm，外径0.965mm，BectonDickinson，Sparks，MD，USA)，沿长度切开后，放在股动脉周围，并用Prolene纤维线固定(7/0，0.5metric from Ethicon，Norderstedt，FRG)。随后将皮肤再连续缝合。右后腿也以类似的方法手术，但不需在股动脉周围放置cuff。随后将动物放回笼子。从手术之日开始，每天给予动物试验物质。
在试验将结束时，再将小鼠用60mg/kg体重的戊巴比妥钠i.p.和0.01mg/10g体重的赛拉嗪i.m.麻醉。为了固定血管，给每一只小鼠腹部主动脉注射4％浓度的福尔马林溶液。然后移去左右股动脉。左侧移除包含大约距离cuff近侧1mm长的动脉部分、被cuff本身包含的部分及血管1mm远端部分。在右侧，该部分仅为在手术中分离的相应部分，但无被cuff包含的部分。
将于4％浓度福尔马林中固定的左右股动脉部分包入石蜡。从被cuff包含的左动脉部分及相应的右动脉部分可以制备许多组织交叉部分，然后用苏木精和曙红染色，并借助于软件(LeicaQWin from Leica ImagingSystems，Cambridge，GB)进行形态测定的分析。
对于每只小鼠，评价了其cuff包含的左股动脉3个组织交叉部分及相应的右控制动脉3个组织交叉部分。将外部弹性层、内部弹性层和内腔及内皮之间的边界做标记后，通过分析内腔、新内膜和血管中层来计算下述区域的面积。这些区域的面积以单位μm2表示。化合物的作用则以与对照组比较的新内膜/血管中层减少率来表示。
心脏移植
在异源心脏移植的模型中，实施了两个遗传不相容的大鼠品系的移植。为此，采用Wistar-Furth大鼠作为供体动物，Lewis大鼠作为受体动物。动物是从Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，FRG)饲养服务中心获得。将2.5-3个月龄、体重270-330g雄性Lewis大鼠和1.5-2个月龄、体重200-250g雄性Wistar-Furth大鼠在稳定的、控制的条件下饲养(温度19-22℃；相对湿度50-55％；控制光系统，日/夜循环调节为12小时)。
为了手术的进行，给予大鼠3.3mg/kg体重赛拉嗪和115mg/kg体重氯胺酮。麻醉起作用后，在中位切开受体腹部。将腹部主动脉和下腔静脉从肾动脉、静脉和髂腰血管中分离出来。主动脉前端用血管钳夹住，末端用丝线圈紧。另一根丝线轻轻圈住下腔静脉的颅侧端。打开腹腔后，切开大腹血管使供体死亡。该时间点标志着供体器官缺血时期的开始。打开膈膜露出心脏。结扎上下腔静脉，将距心脏缝合处远端切开。用丝线缝合肺静脉。将主动脉和肺动脉用镊子夹起并切开。然后将移植物从血管中的血液中分离出。将心脏和肺周围的缝合处一起移出，存放在冷的生理盐水中1-2分钟。然后将供体器官的主动脉和肺动脉分别与受体动物腹动脉和下腔静脉端侧(end-to-side)吻合。完成了血管吻合后，静脉循环和动脉循环依次恢复。最后，将腹膜/肌肉和皮肤缝合以闭合腹腔。血液循环恢复并经一小段时间的恢复期后。移植心脏以窦率约100-120次/分钟跳动。用于抑制免疫反应的环孢霉素A(CSA)以皮下或通过水以口服的形式给药。渡过了急性排斥期后，自第15日开始，可以将药物的剂量从25mg/kg体重减少至5mg/kg体重。每日早上在动物的颈部注射一次。
于第22日，从皮下CSA给药转变为口服CSA给药以安全渡过急性排斥期。自手术后开始给予所研究物质100日。呼吸观察期(100日)后，将动物麻醉，打开腹腔。在腹部血管的血管残端被保护下，移出心脏，切成片并存入4％的福尔马林溶液中。将心脏切片固定后，包埋于石蜡中，并根据标准化的van Gieson组织学技术对弹性层进行染色。新内膜增生和与其相关的血管内腔收缩的分类根据Adams等的方法进行(Transplantation 1993，56，794)。将内弹性层和内皮粘着分类。根据vanGieson的选择性突出弹性纤维的染色方法有利于该评估的进行。化合物的作用是由与对照组新内膜增生和移植物的动脉硬化症相比的减少来表示的。
ApoE剔除(KO)小鼠的动脉硬化症模型
C57BL/6J-ApoE tm1Unc(ApoE KO)品系纯合体KO小鼠是由Jackson Laboratory(Maine，USA)提供的。在试验开始时，所有小鼠均在10-12周龄，在实验动物的标准条件，全空调房间、22℃下饲养(Altromin，Lage，FRG)。控制光系统，日/夜循环调节为12小时。给予动物试验物质4个月。
在试验将结束时，将小鼠用60mg/kg体重的戊巴比妥钠i.p.和0.01mg/10g体重的赛拉嗪i.m.麻醉小鼠。将心脏、主动脉弓和降胸主动脉移出并固定于4％浓度的福尔马林溶液中。降主动脉用Oil Red O处理以对脂肪损伤进行染色。采用显微镜(得自Leica，Bensheim的Leitz DM RBE型)、具有控制单元的照相机(CF 15 MCC Type，KappaMeβtechnik，Gleichen)和计算机(Leica，Bensheim)进行脂肪损伤的形态测定分析。该测定在计算机图象分析程序(得自Leica ImagingSystems，Cambridge，GB的LeicaQWin)的辅助下进行。为进行形态测定分析，纵向切开心脏和主动脉弓，用苏木精和曙红染色。在每种情况下，分析了15-20个部分。采用另外的部分进行巨噬细胞和T淋巴细胞免疫组织化学的研究。化合物的作用是通过与对照组相比主动脉的血小板形成的减少来体现的。
F)心脏保护作用可以在如下面动物模型中进行研究。
大鼠心脏梗塞大小
雄性Wistar大鼠是由Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，FRG)饲养服务中心提供的，小鼠均为2.5-3个月龄，体重270-330g。该动物放置于恒定、控制条件下(温度19-22℃；相对湿度50-55％；控制光系统，将日/夜循环调节为12小时)。为便于手术，给予大鼠3.3mg/kg体重的赛拉嗪和115mg/kg体重的氯胺酮。将导管插入动物体内并通入30％氧。刮光胸毛、消毒并实施左侧开胸术。将左冠状动脉在左心耳下2-3mm处结扎48小时或4周，或结扎30分钟并再灌注47.5小时或4周。
手术后，再将胸部缝合，在动物自主呼吸后除去导管。在结扎后或在再灌注前即刻，给予试验物质。每日均给予动物试验物质。在试验结束时，再次将动物用3.3mg/kg体重的赛拉嗪和115mg/kg体重的氯胺酮麻醉。为了进行血管壁活动分析，将心脏再灌注的动物采用“Nuclear MagneticResonance Imaging”进行研究。在未再灌注心脏的动物中，为了测定心室压力及左心室的收缩性，通过右颈动脉引入一条尖导管。然后将所有动物的心脏移出，并经逆行方式用Langendorff设备通过主动脉将37℃的1％浓度伊文思蓝溶液灌注以测定解剖风险区及非缺血区。将心脏切成5-6个薄片，并用在2，3，5-三苯基四氮唑氯化物溶液温育15分钟，以测定活的和死亡的心脏组织。风险区及梗塞区的面积分析采用照相机(Leica，Bensheim)和连接有分析软件的计算机单元(Leitz，Bensheim)进行。风险区的面积以百分比的形式基于左心室加隔膜的面积表示，梗塞区的面积则基于风险区的面积的百分比。化合物的作用是通过与对照组相比基于风险区的面积的梗塞区的面积的减少来表示。

Claims (16)

1、式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在：
Figure A0280631400021
其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-CO-R6、-CO-H或-CH2-O-R7；
Z为氧或硫；
R1为氢或甲基；
R2为苯基、吡啶基或(C1-C4)-烷基，其中烷基可被一个或多个氟原子取代，并且苯基可以被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R3和R4为甲基或三氟甲基；
R5为氢或(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被一个或多个氟原子取代；
R6为羟基、(C1-C10)-烷氧基、苯基-(C1-C8)-烷氧基、苯氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单((C1-C10)-烷基)氨基或二((C1-C10)-烷基)氨基；
R7为氢或(C1-C4)-烷基。
2、权利要求1中的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中R3和R4均为甲基或均为三氟甲基。
3、权利要求1和/或2中的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中Z为氧。
4、权利要求1-3中的一项或多项的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中R1为甲基且R5为甲基。
5、权利要求1-4中的一项或多项的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中R2为吡啶基、未取代的苯基、被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的苯基、可被一个或两个(C1-C4)-烷氧基取代的苯基或可被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基。
6、权利要求1-5中的一项或多项的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，其中E为-CO-R6或-CH2-OH且R6为羟基、(C1-C6)-烷氧基或氨基。
7、权利要求1-6中的一项或多项的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，
其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为未取代的苯基、吡啶基或甲基；
R3和R4为甲基；
R5为甲基。
8、权利要求1-6中的一项或多项的式I化合物或其生理学上可耐受的盐，它们以任何立体异构体形式及其任何比例的混合物形式存在，
其中：
A为环丙基甲基-或异丁基；
E为-COOH、-COOC2H5、-COOiC3H7或-CH2-OH；
Z为氧；
R1为甲基；
R2为未取代的苯基、吡啶基或甲基；
R3和R4为三氟甲基；
R5为甲基。
9、制备权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与式III化合物反应，
Figure A0280631400041
其中A、E、Z、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-8所定义或者官能团以保护的形式或前体形式存在，且其中G为羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物。
10、权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐作为药物。
11、药物制剂，该制剂含有一种或多种权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们生理学上可耐受的盐及药学上可耐受的载体。
12、权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐作为抗炎药。
13、权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐用于治疗关节炎、风湿性关节炎、多发性关节炎、肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症或中枢神经系统炎症。
14、权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐用于治疗哮喘或过敏症。
15、权利要求1-8中的一种或多种式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐用于心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、急性冠状综合征、中风、再狭窄、糖尿病、器官移植损伤、免疫疾病、自体免疫疾病、肿瘤生长或转移、疟疾、心脏保护或继发性中风预防。
16、权利要求1-8中的一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐用作白细胞粘着和/或迁移抑制剂或VLA-4受体抑制。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022142731A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
YU74401A (sh) * 1999-03-22 2004-07-15 Ortho-Mcneil Pharmaaceutical Postupak za dobijanje 2s-3-amino-3-arilpropionske kiseline i njenih derivata
US20070043078A1 (en) * 2003-10-10 2007-02-22 Kowa Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
JP2011519926A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル Ｃｏｘ阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法
FI3722808T3 (fi) 2010-10-25 2024-12-10 Biogen Ma Inc Menetelmiä alfa-4-integriinin aktiivisuuserojen määrittämiseksi svcam- ja/tai smadcam-pitoisuuksien erojen korrelaation avulla

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
HK1007682A1 (zh) 1992-01-13 1999-04-23 Biogen Idec Ma Inc. 气喘病疗法
JPH07506566A (ja) 1992-02-12 1995-07-20 バイオゲン　インコーポレイテッド 炎症性胃腸病の処置
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
CA2153228A1 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Shiu-Lan Ng Chiang Peptide inhibitors of cell adhesion
DK0678122T3 (da) 1993-01-12 2000-03-06 Biogen Inc Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
EP0804237B8 (en) 1994-01-25 2006-11-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule vla-4
CA2193828A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Timothy P. Kogan Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
BR9710570A (pt) 1996-07-25 2005-06-28 Biogen Inc Inibidor de adesão de células
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PL340261A1 (en) 1997-10-31 2001-01-29 Aventis Pharma Ltd Substituted amilides
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
WO1999054321A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NZ508033A (en) * 1998-06-30 2002-12-20 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU1915399A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022142731A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

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