CN1486180A - 用nmda受体拮抗物治疗神经精神病紊乱的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗患有神经精神病紊乱的人患者的组合物和方法。具体而言，本发明提供了调节或拮抗神经NMDA受体的活性的组合物和方法，其中所述的拮抗活性能够调节神经元的谷氨酸诱导的激活应答。从而抑制激活毒性应答，促进亲神经的效应，从而提供治疗神经精神病紊乱的治疗效应。

Description

用NMDA受体拮抗物治疗神经精神病紊乱的方法

本发明涉及治疗患有包括神经精神病紊乱的疾病的人患者的组合物和方法。具体而言，本发明提供了调节或抵抗神经元亲离子谷氨酸受体，如NMDA受体的组合物和方法，其中这样的激抗剂活性能够调节神经元的激活应答，抑制激发毒性效应，促进亲神经效应，从而提供治疗神经精神病紊乱的治疗效应。

发明背景

对这些受体的神经激发氨基酸，谷氨酸，特别是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型的受体在神经元的发育，功能和死亡中起了关键作用(参见，Mc Donald J W et al.，脑研究综述，15：41-70(1990)和Choi W，神经元，1：623-34(1998)，引入本文作为参考)。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是对激发氨基酸谷氨酸，和甘氨酸，和合成的化合物NMDA应答的后联会和亲离子受体，所以称为受体。NMDA受体通过受体与通道结合将二价(Ca²⁺)和单价(Na⁺和K⁺)流进后联会的神经细胞(参见，Foster et al.，自然329：395-396(1987)；Mayer et al.，药物科学趋势，11：254-260(1990)，该文献通过在此引述而合并于本文)。

在发育过程中，NMDA受体已经缠结在神经元的结构和突触的联结中，可能参与了依赖突触的修饰中。另外，NMDA受体也认为参与了长期的势能，中枢系统(CNS)的可塑性，先天的过程，记忆的捕获，滞留和学习。另外，NMDA受体也已经引起了特别的兴趣，因为它似乎是参与了广谱的CNS紊乱。例如，在休克或创伤引起的脑贫血过程中，从损伤的或氧缺乏的神经元释放了过量的激发的氨基酸谷氨酸。这一过量的谷氨酸结合了NMDA受体，打开了配体门的离子通道，从而允许Ca²⁺流产生高水平的细胞内Ca²⁺，激活了生物化学级联，导致蛋白质，DNA，和膜降解，导致细胞死亡。这一现象已知是激发毒性，也认为是与神经损伤相关，与其他紊乱，从低血糖到癫疯的心脏休克有关。另外，有最初的报道表明，同样包括在Huntington，Parkinson和Alzheimer病的慢性神经退火有参与。NMDA受体的激活已经表明对后休克惊厥有责任，并且在癫痫的一些模型中，NMDA受体的激活已经显示对产生抽搐是必需的。动物麻醉PCP(苯环利定)对NMDA受体Ca²⁺通道的阻遏在人中产生了与精神分裂症相似的拟精神状态(参见Johnson et al.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30：707-750(1990)，该文献通过在此引述而合并于本文)。另外，NMDA受体也已经缠结在一些类型的空间学习中(参见，Bliss et al.，Nature，361-31(1993)，该文献通过在此引述而合并于本文)。有趣的是，在哺乳动物神经系统中的NMDA受体的空间和时间的打乱已经发现是有变化的。所以，细胞可以在不同时间，在他们的生命周期中产生NMDA受体，并且不是所有神经细胞可以利用NMDA受体。

由于其所涉及的神经学广谱性，以及非均匀的分布，研究者已经把兴趣放在能够作用于NMDA受体的药物的鉴定和开发。能够调节NMDA受体的药物可以期望具有巨大的治疗潜力。例如，通过在此引述而合并于本文的授予Cordi等人的美国专利第4,904,681号叙述了，D-环丝氨酸的用途，已知可以调节NMDA受体，提供和加强记忆，治疗与神经紊乱相连接的先天不足。据说，D-环丝氨酸是甘氨酸拮抗剂，结合了马钱子碱不敏感的甘氨酸受体。

通过在此引述而合并于本文的授予Cordi等人的美国专利第5,061,721号，叙述了结合利用D环丝氨酸，和D丙氨酸治疗Alzheimer疾病，年龄相关的记忆损伤，学习缺陷，精神病紊乱以及提高在健康个体中的记忆或学习。将D丙氨酸结合D环丝氨酸给药，减少了D环丝氨酸的临床实验中的副作用，这主要是由于它对细菌的生长抑制效果，导致天然的肠花的剥离。D-丙氨酸逆转了D环丝氨酸对细菌的生长抑制效果。同时报道的有，D环丝氨酸确实具有部分拮抗特征。

通过在此引述而合并于本文的授予Trullas等人的美国专利第5,086,072号，叙述了1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)的用途，已知是作为马钱子不敏感的甘氨酸结合位点的部分拮抗剂调节NMDA受体，治疗温和的紊乱，包括主要有抑郁，双极紊乱，精神抑郁症和季节性的有效的紊乱。其中也叙述了，ACPC模拟了动物模型中的临床有效的抗抑郁剂的作用。另外，引证了在审的美国专利申请，其中叙述了ACPC和它的衍生物可以用于治疗NMDA受体过量激活导致的神经药物紊乱。但是，在本领域仍然存在需要调节NMDA受体功能的满意的方法。

虽然需要，但靶击NMDA受体的药物的开发已经受到妨碍，因为NMDA受体的结构还没有完全阐明。确信它包括了包埋在后联会的膜中的几个蛋白质链(亚单位)。迄今确定的开始两个亚单位形成了大的细胞外区域，可能含有大多数的别构结合位点，几个成环的跨膜区域，折叠形成可渗透Ca²⁺的孔或通道，和具有仍然未知功能的羧基末端区。通道的打开和关闭是受各种配体与残留在细胞外的表面上的蛋白质的区域的结合调节的，并且从通道中分离。这样，这些配体都已知是别构配体。两个共拮抗剂配体的结合(甘氨酸和谷氨酸)认为可以影响蛋白质的整个结构中的构型的变化，并且是最终反映在通道的打开，部分打开，部分关闭或关闭。其他别构配体的结合调节谷氨酸和甘氨酸引起或影响的构型的变化。相信通道是恒定运动的，改变了阳离子通过(打开)和阳离子封闭(关闭)状态。目前未知的是，是否别构调节物确实增加了通道打开到离子流的时间，或是否调节物增加了打开的频率。两个效果可以发生在同一时间。

已知几个化合物，它们是通过NMDA受体的阳离子流的拮抗物，但没有竞争性地抑制对任何已知的位点的别构配体的结合。这些化合物结合在打开的阳离子通道的内部，并且通常已知是作为通道阻遏物的。事实上，一个这样的通道的阻遏物，dizocilpine(即，MK-801)的含氚形式的结合是个好的激活NMDA受体复合物的措施。当通道打开时，MK-801可以自由地通过通道，结合通道中的识别位点。相反，当通道关闭时，MK-801不可以自由地通过通道并且结合。当通道部分关闭时，比通道完全打开能够结合更少的MK-801。

已知通道阻遏物如MK-801和拮抗剂能够保护细胞不会激发毒性死亡，但在它们的情况中，治愈可能是象死亡一样不能如愿的，因为它们阻遏的任何Ca²⁺流，从而消除了恢复正常活性的任何机会。已知通道阻遏物和谷氨酸位点拮抗剂能够引起幻觉，高血压，协调的损失，脑中的空泡的形成，学习能力的丧失和记忆的丢失。PCP，典型的通道阻遏物在人中产生了特征明显的精神分裂症的状态。

其他二价阳离子如Mg²⁺和Zn²⁺可以调节NMDA受体。二价阳离子结合位点的准确定位仍然是不清楚的。Zn²⁺似乎是对通道的打开有拮抗性，似乎是结合细胞外的区域的。Mg²⁺显示了一个低浓度时的双态激活曲线，这是NMDA受体功能的激动剂，高浓度是受体的拮抗剂。似乎适当的受体功能是绝对需要的，似乎结合了通道内的一个Mg²⁺的电压依赖的结合位点，和另一个细胞外区域的非电压依赖结合位点。这些化合物可以调节NMDA受体，但不是适于长期的治疗。本领域的一个需要是治疗神经精神病紊乱的安全有效的化合物。

目前温和的紊乱可能已经破坏了长期的效果，这些病患与人类的疾患，生产的关系和健康护理的价值是巨大的。现在认识到，对于许多患者，带着不完全的恢复，长期的结果经常比过去认为的更不满意，观察到在整个功能的急剧的下降(Goldbergand Harrow，1996；Tohen et al.，2000)。确实，根据Global Burden的疾病研究，情绪的紊乱是在导致世界范围的不良状况的主要原因中，似乎是代表了将来的更大的健康，社会和经济问题的增加(Murray and Lopez，1997)。许多抗抑郁剂是目前治疗急性抑郁可得的。直到最近几十年，三环抗抑郁剂(TCA)是治疗抑郁唯一可得的药物。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是可得的，并且现在难道利用。然后，出现了快速成功的新药物的许多新药物，在其中，最近广泛利用的是5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。虽然选择药物治疗抑郁已经在过去的几十年中呈指数上升趋势，目前的抗抑郁剂的一套设备继续具有效力和耐受性的限制。所以，明显需要开发新的和改进的大部分抑郁的治疗。

发明概述

本发明提供了治疗神经精神病紊乱的方法，包括对患有神经精神病紊乱的患者给药有效量的NMDA受体拮抗剂化合物，其中该化合物能通过受体调节谷氨酸能神经传递，从而治疗或缓解神经精神病紊乱，从而提供治疗效应。在一个方面，化合物通过指导细胞内的机制提供强大的亲神经效应。另一方面，调节大量的谷氨酸能传递，从而介导谷氨酸对神经元的激发毒性效应，从而通过神经保护效应。在另一方面，NMDA受体拮抗剂化合物调节谷氨酸能激活皮层条纹或底丘脑叶突途径。

在一个实施方案中，神经精神病紊乱是主要的抑郁紊乱。在另一个实施方案中，神经精神病紊乱是双极紊乱。仍然在另一个实施方案中，神经精神病紊乱是急性的。仍然在另一个实施方案中，神经精神病紊乱是药物相关的紊乱，如药物的加入，药物的依赖，药物的退缩，或药物的耐受性。

本发明提供了利用NMDA受体拮抗物治疗患有主要为抑郁而没有根据DSM-IV原则的精神病的患者，以及对病人给药治疗有效量的化合物提供改善整个抑郁症状的方法。在一个实施方案中，化合物是美金刚胺。在另一个实施方案中，化合物是硝基美金刚胺衍生物。

本发明也提供了在治疗具有神经精神病紊乱的患者中NMDA受体拮抗物化合物的亲神经效应和确定是否在脑中化合物诱导的谷氨酸(Glu)水平的改变是与对化合物的治疗效应的应答相关的。在一个实施方案中，本发明似乎是提供了在单极抑郁中评估美金刚胺或硝基美金刚胺衍生物对葡萄糖代谢的影响的方法。

本发明提供了配制成用于治疗患有神经精神病紊乱的患者的药剂的NMDA受体拮抗物化合物的用途。NMDA受体拮抗物化合物是具下面通式的化合物或其药物可接受盐：

通式的基团R₁，R₂，R₃，R₄和R₅是独立定义的。R₁是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₂是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₃是H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₄是H，烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基。R₅是OR₇，烷基-OR₇或杂烷基-OR₇。R₆是烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₇是NO₂，C(O)R₆，C(O)烷基-ONO₂或C(O)杂烷基-ONO₂。下面的取代基是优选的：R₁和R₂是H；R₃和R₄是H或烷基；R₇是NO₂或C(O)烷基-ONO₂。

本发明也提供了可以用于治疗神经紊乱的药物组合物。组合物包括药物可接受载体，和下面的通式的一个或几个化合物或其药物可接受盐：

化合物的取代基是独立定义的。R₁是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₂是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₃是H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₄是H，烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基。R₅是OR₇，烷基-OR₇或杂烷基-OR₇。R₆是烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₇是NO₂，C(O)R₆，C(O)烷基-ONO₂或C(O)杂烷基-ONO₂。下面的取代基是优选的：R₁和R₂是H；R₃和R₄是H或烷基；R₇是NO₂或C(O)烷基-ONO₂。

本发明也提供了治疗神经紊乱的方法。该方法包括对患者给药药物可接受载体和下面的通式的一个或几个化合物，或其药物可接受盐：

化合物的取代基是独立定义的。R₁是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₂是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₃是H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₄是H，烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基。R₅是OR₇，烷基-OR₇或杂烷基-OR₇。R₆是烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₇是NO₂，C(O)R₆，C(O)烷基-ONO₂或C(O)杂烷基-ONO₂。下面的取代基是优选的：R₁和R₂是H；R₃和R₄是H或烷基；R₇是NO₂或C(O)烷基-ONO₂。

本发明进一步提供了制造包括下面的通式的NMDA受体拮抗物化合物或其药物可接受盐的方法：

化合物的取代基是独立定义的。R₁是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₂是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₃是H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₄是H，烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基。R₅是OR₇，烷基-OR₇或杂烷基-OR₇。R₆是烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₇是NO₂，C(O)R₆，C(O)烷基-ONO₂或C(O)杂烷基-ONO₂。下面的取代基是优选的：R₁和R₂是H；R₃和R₄是H或烷基；R₇是NO₂或C(O)烷基-ONO₂。

优选地，该方法包括氧化下面的通式的化合物：

优选地，该方法进一步硝化包括下面通式的化合物：

优选地，该化合物是用硫酸和水在氧化步骤中治疗的。硝化步骤优选地包括用硝酸和Ac2O来治疗。

附图的简要说明

图1显示了adamantane硝酸衍生物的合成。

图2显示了adamantane酯衍生物的合成。

图3显示了卤素和硝酸取代的adamantane酯衍生物的合成。

图4显示adamantan的烷基-ONO₂的合成。

图5显示了在化合物7对大脑皮层神经元中NMDA诱导的细胞程序死亡的抑制。将大脑皮层培养物与300uM NMDA接触，20毫米与或不与各种浓度的化合物7接触。通过如实施例19中所述的神经元细胞程序死亡分析下一天的培养物。神经元细胞程序死亡是化合物7可以以剂量依赖的方式来预防的(在各种情况下P＜0.001，n＝3培养)。

图6显示了在休克后，在小鼠脑缺血模型中，与对照和美金刚胺比较给药化合物7降低了脑损伤(参见实施例20)。利用腔内缝合方法证明，(各个组n＝3)，化合物7在休克后在降低脑损伤中是有效的(对于对照P＜0.03，对于menamtineP＜0.05)。

图7显示，给药化合物8以依赖剂量的方式松懈了预收缩的动脉血管(参见实施例21)。图7a显示，在10^-6M看到了松懈，在10.6M看到了完全的松懈。图7b显示了剂量的效果。图7c显示了通过亚甲兰减缓了松懈。图7d显示通过血球蛋白减缓了松懈。

图8显示，氨基金刚烷衍生物的作用是特殊的。化合物9(a)和10(c)没有产生效果，或轻微的血管收缩，这可以与溶剂(EtOH)单独产生的比较。化合物7(b)在10uM浓度产生了最温和的松懈。

图9说明了用menantine的研究，表明了它的激活或抗抑郁的特性。

本发明的详细说明

本发明提供了通过在患有一个或几个神经精神病紊乱的患者中NMDA亚型谷氨酸受体治疗神经精神病紊乱的组合物和方法。用于本发明的化合物调节了谷氨酸能的神经传递，通过细胞内的机制提供或发挥了巨大的亲神经效应，从而治疗或缓解了神经精神病的紊乱。

如本文所用，“神经精神病紊乱”指急性和亚急性紊乱，没有神经和精神病的特征。通常神经精神病紊乱的例子是可以通过本发明来治疗的，她包括主要的抑郁紊乱(MDD)，双极紊乱(躁狂抑郁症或BPD)，焦虑，和药物依赖，退缩，和药物耐受性，损伤产生的紊乱，缺血或缺氧症状包括休克，脊索损伤，头损伤，围生期低氧，心脏休克和低血糖神经损伤，癫痫，Alzheimer病，Hunt6ington病，帕金森病，肌萎缩后期硬化，惊厥，疼痛，精神分裂症，肌肉痉挛，偏头痛，尿失禁，呕吐，脑水肿，迟发的运动障碍，AIDS诱导的痴呆，眼损伤，视网膜病，认知紊乱，和HIV感染相关的神经损伤如认知运动和感觉功能失调。神经精神病紊乱在精神紊乱的诊断和统计手册中有叙述，第4版，美国精神病学出版社(1994)，该文献通过在此引述而合并于本文。

如本文所用，“NMDA受体拮抗物化合物”是指氨基金刚烷衍生物如美金刚胺，硝基美金刚胺化合物，和相关的美金刚胺和硝基美金刚胺衍生物，其中利用美金刚胺作为NMDAR通道阻遏物和氧化氮种类调节NMDA受体上的氧化还原调节位点。这样的NMDA受体拮抗物化合物具体见于美国专利第6,071,876，5,801,203，5,747,545，5,614,560，5,506,231，和PCT申请01/62706号中，都是授予Lipton，S.A.等人的，这些文献通过在此引述而合并于本文。

如本文所用，术语“烷基”指高达15个碳原子的未取代或取代的线性，分支，或环烷基碳链。线性烷基基团包括例如，甲基，乙基，N丙基，N丁基，N戊基，N己基，N己基，N葵基。分支的烷基基团包括例如，异丙基，sec丁基，异丁基，叔丁基和新戊基。环烷基基团包括例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烷基基团可以用一个或几个取代基取代。这样的取代基的非限制性例子包括NO₂，ONO₂，F，Cl，Br，I，OH，OCR₃，CO₂H，CO₂CH₃，CN，芳基和杂芳基。当在文中利用“烷基”如“烷基-ONO₂”时，它指用ONO₂成分取代的烷基基团。当在文中利用“烷基”基团如“C(O)烷基-ONO₂”时，它指烷基基团与羧基基团在一个位置连接，并且用ONO₂成分取代。

如本文所用，术语“杂烷基”指链中的碳原子至少含有一个杂原子(如，氮，氧或硫)的未取代的，或取代的线性，分支或环链。线性杂烷基基团包括例如，CH2CH2OCH3，CH₂CH₂N(CH₃)₂和CH₂CH₂SCH₃。分支基团包括例如，CH₂CH(OCH₃)CH₃，CH₂CH(N(CH₃)₂CH₃和CH₂CH(OCH₃)CH₃。环杂烷基基团包括例如，CH(CH₂CH₂)₂O，H(CH₂CH₂)NCH₃和CH(CH₂CH₂)S。杂烷基基团可以用一个或几个取代基取代。这样的取代基的非限制例子包括NO₂，ONO₂，F，Cl，Br，I，OH，OCR₃，CO₂H，CO₂CH₃，CN，芳基和杂芳基。其中文中利用的“杂烷基”如“杂烷基-ONO₂”指用ONO₂成分取代的杂烷基。文中利用的“杂烷基”如“C(O)杂烷基-NO₂”指烷基基团，与羰基在一个位置连接，并且用ONO₂成分取代。

如本文所用，术语“卤素”指F，Cl，Br或I。

如本文所用，术语“芳基”指未取代，或取代的芳香的碳环基团。芳基是单一的或多个浓缩的环化合物。苯基基团例如是单一的环，芳基基团。有多个浓缩环的芳基基团的例子有萘基团。芳基基团可以用一个或多个取代基取代。这样的取代基的非限制例子包括NO₂，ONO₂，F，Cl，Br，I，OH，OCR₃，CO₂H，CO₂CH₃，CN，芳基和杂芳基。

如本文所用，术语“杂芳基”指在芳香环中至少具有一个杂合原子(例如，氮，氧或硫)的未取代或取代的芳香基团。杂芳基基团是单一环或多个浓缩环化合物。至少具有一个氮的单一环杂芳基基团包括例如，四唑基，吡咯基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，咪唑基，异喹啉基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，pyridazinonyl。呋喃基例如是单环的杂芳基基团，含有一个氧原子。含有一个氧原子的浓缩的环杂芳基基团的例子是苯呋喃基团。噻吩基团例如是单环杂芳基基团，含有一个硫原子。含有一个硫原子的浓缩的环杂芳基基团的例子有苯噻吩杂芳基基团，在同一环中含有一种以上的杂合原子。这样的基团的例子包括呋咱基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基和酚噻唑基。杂芳基基团可以用一个或几个取代基取代。这样的取代基的非限制例子包括NO₂，ONO₂，F，Cl，Br，I，OH，OCH₂，CO₂H，CO₂CH₃，CN，芳基和杂芳基。

如本文所用，“治疗有效”指如本文公开的技术检测，基本的临床观察信号和神经精神病紊乱的症状有可观察的改善。

术语“药物可接受”指在化合物如盐或赋形剂中缺乏不可接受的毒性。药物可接受盐包括无机阴离子，如氯，溴，典，硫酸，亚硫酸，硝酸，亚硝酸，磷酸等等。有机阴离子如乙酸，丙二酸盐，苹果酸，丙酸，肉桂酸，甲苯磺酸盐，柠檬酸等等。药物可接受赋形剂如E.W.Martin在Remington药物科学中所述(Mack Pub.Co.)。

如本文所用，“指导细胞内机制”指对促进神经保护和阻止细胞死亡(细胞程序死亡)的细胞内发信号途径和损伤途径的效果。

如本文所用，“谷氨酸能神经传递”指，在脑中的神经细胞之间的突触传递，从而从突触后细胞上的突触前细胞释放谷氨酸结合谷氨酸受体，从而引发突触后细胞中的电流。这一过程在神经细胞之间产生了信息传递。在本文所指的情况中，在最纠缠在神经精神病症状的致病生理中的突触细胞上的谷氨酸受体的类型是谷氨酸受体的NMDA亚型。

如本文所用，“提供亲神经效果”指应答NMDA受体拮抗物的细胞内发信号途径的上调，增强神经元的存活，并且通常是受亲神经因子如脑起源的亲神经因子(BDNF)的调节。

如本文所用，“降低抑郁紊乱的致病性”指在下面的事件中降低，包括谷氨酸受体特别是NMDA受体亚型的过度刺激的抑郁。

如本文所用，“过度谷氨酸诱导的事件”指谷氨酸受体的过度刺激，导致过量的Ca²⁺流，游离的自由基的形成，和有关神经细胞毒性，损伤，甚至细胞死亡的其他生物化学事件(由于坏死或细胞程序死亡)。

如本文所用，“基本没有多巴胺或去甲肾上腺素”指，不足以引发和扩大突触细胞中的活动能的这些神经递质的浓度。

神经精神病情绪紊乱如成人的抑郁紊乱(MDD)和双极紊乱(躁狂-抑郁病，BPD)是常见的，严重的，慢性的和经常的生命受威胁的疾病。自杀估计是高达患有MDD的个体的15％的死亡的原因，除了自杀，许多其他的不利的健康相关的影响正在越来越清楚地认识到(参见，Musselman et al.，1998；Schulz et al.，2000，该文献通过在此引述而合并于本文)。与纯粹的心理症状的疾病不同的是，MDD是系统的疾病，对多个器官系统有不利的影响。例如，MDD是血管疾病的发展以及指标性的心肌梗死后死亡的主要危险因素。另外，最近的关于物理性疾病，抽烟和乙醇消耗的研究发现，与休克和先天性心力不足相似的高抑郁症状的存在给出的死亡危险数量级提高。产生的阵发的再发作的累积效果导致婚姻和家庭的破裂，失业，受影响的职业发展和随后的经济困难的速度增加。与与能力衰退和早死相关的耗用单在美国每年有10个亿美元的经济负担(Greenberg et al.，1990；Wyatt and Henter，1005，该文献通过在此引述而合并于本文)。所以，并不吃惊的是，全球疾病研究的负担已经鉴定，MDD是世界范围的能力衰退的主要原因，与似乎在将来代表逐渐增加的健康，社会和经济问题的÷的疾病相似(Murray and Lopez，1997，该文献通过在此引述而合并于本文)。自杀是在患有双极和再现抑郁紊乱的个体中的10-20％死亡的原因。尽管MDD对世界范围的百万的生命有破坏性的影响，关于他们的病因或致病原理知道很少。另外，尽管可以得到广泛的抗抑郁的药物，临床实验表明，30％到40％的抑郁病人不能应答第一线的抗抑郁治疗，尽管剂量，耐受性和应变性都是适当的(Nierenberg，1994；Thase and Rush，1995，该文献通过在此引述而合并于本文)。

形态度量神经成象研究已经证明，BPD和MDD的患者具有形态度量的变化，表现为细胞丢失和/或器官萎缩(Drevets et al.，1997；Drevets，1999；Sheline et al.，1996；1999，该文献通过在此引述而合并于本文)。容量神经成象研究表明，在患有情绪紊乱的患者中，第三和后侧的心室扩大，以及在眶和内侧的前额皮层(PFC)，腹纹状体，和近中颞皮层中灰质体积减少(Drevets，1999；Sheline et al.，1996；1999)。最近已经在BPD抑郁和家族单极抑郁中已经证明在并底体的膝的腹中定位的区域中平均灰质体积有约40％的减少，额叶体积也减少(Drevets et al.，1997)。在有MDD历史的主体中也已经观察到海马体积的减少，这可以在抑郁阵发已经解决后持续十年(Bremner，et al.，2000，该文献通过在此引述而合并于本文；Sheline et al.，1996；Sheline et al.，1999)。丢失海马体积似乎是与MDD的总的生命时间的持续相关(Sheline et al.，1999)，产生了这些变化代表抑郁的重复和/或延长的阵发的后遗症的提法(Brown et al.，1999；Sapolsky，2000)。

现在，许多研究已经表明，不正常的低的脑N-乙酰天冬氨酸(NAA)测量可以增加，甚至有在如脱髓鞘疾病，肌萎缩后硬化(ALS)，线粒体脑病，和HIV相关的痴呆的紊乱中的CNS症状的缓解的正常化(Tsai and Coyle，1995)。NAA现在通常认为是神经元生存力和功能的测量指标，而不是作为神经元丢失的标记(Tsai and Coyle，1995)。在最近的利用高分辨的磁共振光谱成象方法的研究中，Bretolino et al(1999)发现，与对照比较，BPD主体的海马中的双侧的NAA水平下降。与健康的对照比较，在BPD患者中的背外侧前额皮层(DLPFC)中也已经在双侧发现NAA的水平的下降(Winsberg et al.，2000)。这些研究和神经化学支持情绪紊乱与区域神经元丢失和/或神经元存活力/功能的减少相关，解释了对紊乱的物理和生理的定向。除了积累神经成象证据，几个死后的脑的研究现在提供了区域CNS体积，细胞数目和细胞体大小的减少。Baumann和合作者(1999)报道，在从单极MDD或BPD的患者中得到的死后脑样品中的左侧核依状体，右侧核壳和双侧灰球体外的体积减少。几个最近的PFC死后立体研究也已经证明，区域体积，细胞数目和/或大小减少。与对照患者比较，在DLPEC中的皮层神经元和眶额皮层的密度和大小的形态度量的分析已经发现在情绪紊乱的患者中有明显的减少(Rajkowska et al.，1999；2000)。整体上来说，来自神经成象研究的数据和死后的身体生长的证据的优势代表了一个可信的情况是，至少在患有情绪紊乱的患者亚系列中，区域CNS体积确实减少，伴随了萎缩和在一些情况中细胞(神经元和胶质)的丢失。

在细胞生存途径上抗抑郁治疗的影响

神经元萎缩和生存中参与的因素是本发明的抗抑郁治疗的目标。在细胞生存和有关提供亲神经效果的可塑性中参与的重要途径包括例如，cAMP-CREB级联，以及CREB目标，脑起源的亲神经因素(BDNF)。这些可以通过抗抑郁治疗来上调(Duman et al.，2000，引入本文作为参考)。CREB和BDNF的上调发生于应答几个不同的抗抑郁治疗类别中，包括NE，和SSRI和电惊厥抽搐，表明cAMP-CREB级联和BDNF是治疗化合物的常见的受体后靶(Nibuya et al.，1995，1996)。另外，CREB和BDNF的上调是依赖于慢性治疗的，是与抗抑郁的治疗行动一致的。CAMP-CREB级联和BDNF的上调加强了抑郁的行为模型的性能(Duman et al.，2000)。抗抑郁治疗产生了类似亲神经的效果，如在大脑皮层中的裂胆胺晶体终端的更大的再生(Nakamura，1990)。利用NMDA受体拮抗物化合物调节过量的谷氨酸能系统的活性给病人提供了亲神经效果，从而降低了这一神经精神病紊乱的致病因素。

NMDA拮抗物和影响谷氨酸神经传递的抗抑郁活性

抑郁的单胺假说，是为早期药物开发的药物效果而发展起来的，它不再提供所有的抗抑郁化合物或下面的抑郁中的致病因素中行为的方式的满意的解释。在1950年代，据报道，在用作多药物抗结核治疗的一部分的NMDA受体甘氨酸位点的部分激动剂，D环丝氨酸具有情绪提升效果(Heresco-Levy and Javitt，1998)。然后，改变脑谷氨酸能神经传递和情绪紊乱的病理之间的联合的证据增加。预临床研究生长的身体表明，谷氨酸受体的NMDA类别可以参与成人的抑郁的病理和抗抑郁的行动机制(Skolnick et al.，1999)。NMDA受体拮抗剂如MK-801和AP-7已经证明了在抑郁的动物模型，包括不可避免的激应物的应用，强迫游泳，尾悬浮诱导的固定实验，在抑郁的认识无助模型，在使用慢性温和压迫方法的动物中有抗抑郁的效果(Hauang，1997；Paul，1997)。相反，抗抑郁剂的给药已经表明，产生NMDA受体功能(Nowak et al.，1993，1995)和受体结合方式(Paul et al.，1994)。另外，在抑郁中的谷氨酸能功能失调的作用另外受到下面的事实的支持，即重复的抗抑郁剂给药区域性地改变了编码多个NMDA受体亚单位的mRNA的表达(Boyer et al.，1998；Skolnick，1999)和放射性配体与在中枢神经系统(CNS)的范围区域内的这些受体的结合(Skolnick，1999)。简要地说，行为和神经化学的研究表明，NMDA拮抗物在脑中产生了相似于抗抑郁剂药物的神经化学的变化，并且它们在一些抑郁的动物模型中显示了类似抗抑郁剂的行为方式。预临床证据表明，慢性给药的现存的抗抑郁剂对谷氨酸能系统发挥了明显的阻尼(albeit复合物)效果。另外，许多压迫范例确信通过增强谷氨酸能的神经传递对海马结构发挥了许多不利的效果。整体上说，调节谷氨酸能系统的过量活性提供了治疗神经精神病紊乱的病理的方法。更具体地说，阻尼谷氨酸能活性的组合物和方法提供了对患有抑郁紊乱的病人给予治疗抗抑郁效果的方法。

NMDA受体桔抗物

给定了谷氨酸在CNS损伤和神经退化疾病中的潜在的作用，几个治疗方案已经用于降低谷氨酸介导的激发毒性。一个途径包括利用NMDA受体拮抗物化合物。可他因已经在抑郁中得到研究，但与发展成精神病的危险增加相关。在双盲，安慰剂控制的研究中的Lamotrigine据报道在急性双极抑郁中有效(Calabrese et al.，1999)。在单极抑郁中，发现lamotrigine在向HAMD项目1和CGI严重变化进行的最后的观察但在总计分的HAMD和MADRS中比安慰剂优越(Laurenza et al.，1999)。虽然lamotrigine的行为的准确机制还未知，抑制过量释放谷氨酸是假定为这一药物的行动的类似机制的(Calabrese et al.，1999)。可能优选影响谷氨酸能的神经传递的药物可以在抑郁的患者的一些亚组中有效。准确确定是否抑郁的患者的一些亚组(但极和双极抑郁)似乎是差异性地应答抗谷氨酸能的化合物是需要其他研究的。一个这样的化合物降低谷氨酸的释放和已经显示在帕金森疾病，痴呆，局部缺血，和损伤的CNS损伤的动物模型中有神经保护性是NMDA受体拮抗物menamtine，它不象其他谷氨酸受体拮抗物，如与行为研究相关的补丁-钳电生理记录证明的，似乎是隔开了正常的神经传递并且只阻止过量的谷氨酸诱导的电流(参见Chen et al.，1992，1988，Chen and Lipton，1997，Lipton，1993，Lipton and Rosenberg 1994，该文献通过在此引述而合并于本文)。

美金刚胺(Akatinol Memantine，(Merz&Co.，GmbH)CASRegistry No.41100-52-1)，是目前用于治疗痴呆症状，脊髓强直和帕金森病的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物。在化学上，美金刚胺是金刚烷类的1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。与其他NMDA拮抗物比较，已经报道，美金刚胺在人脑组织中具有最大的在PCP和MK-801受体位点结合的有效潜力(fKornhuber et al.，1991)。在治疗浓度，美金刚胺结合死后的额皮层中的NMDA受体的PCP和MK-801结合位点(Kornhuber et al.，1989)，并且降低了膜电流(Bormann，1989)。美金刚胺是有很好耐受性的，并且尽管它在德国广泛使用，只有少数独立的精神病和认知缺陷的案例报道有它的使用。比较其他NMDA拮抗物，menamtine似乎是具有更有利的药物方案，并且更似乎不是诱导精神病和认知缺陷的。不结合理论，为什么美金刚胺似乎是不诱导认知缺陷和精神病的可能性可能是由于比较其他NMDA拮抗物如可他因它对下丘脑-垂体轴(HPA)具有可忽视的影响。NMDA受体已经报道参与了从HPA轴释放的激素的搏动调节(Bhat et al.，1995)，导致皮质醇过多。在抑郁中的精神病症状和认知缺陷已经与次级于HPA过多活性的多巴胺活性的增强相连接(Walder et al.，2000)。缺乏美金刚胺对HPA轴的影响和导致多巴胺活性的增强可能解释了利用这一药物看到的精神病的低比例。美金刚胺对其他NMDA拮抗物的另一个优点是与dextromethorphan相反，美金刚胺没有活性代谢，具有NMDA拮抗特性(Ziemann et al.，1996)。另外，美金刚胺血清水平是可以测量的。美金刚胺是少数几个可以在人中利用的可得的NMDA拮抗物，并且是理想地如它本身和它的前体amantadine可用于治疗成人的抑郁，已经在临床上使用许多年，副作用很小(Kornhuber et al.，1994)。美金刚胺很少与如其他MNDA拮抗物如苯环利定和可他因看到的明显的副作用，激动，混乱和精神病相关(Rabey et al.，1992；Riederer et al.，1991)。美金刚胺是可以被老年人所接受的，因此，在欧洲，其经常被用作处方药(Gortelmeyer等人，1992)。

美金刚胺具有明显的亲神经和激活特性，它可以用于调节谷氨酸能神经传递，而同时通过指导细胞内的机制提供巨大的亲神经效果。美金刚胺具有潜在的非竞争性电压依赖的NMDA拮抗物特性，效果可以与MK-801相比较(参见，Bormann，1989，该文献通过在此引述而合并于本文)。美金刚胺也证明抗惊厥和神经保护特性和体外的多巴胺能效果(参见，Mai，1982，该文献通过在此引述而合并于本文)。美金刚胺已经从1978年开始使用，在德国是同意治疗具有项目的大脑症状的温和的中毒的大脑性能的紊乱：集中和记忆紊乱，丧失兴趣和驱动力，早熟的疲劳，和痴呆症状，已经在需要提高注意力和警觉性的疾病中。大脑和脊髓强直，帕金森和类似帕金森疾病是其他的适应症。美金刚胺的作用是作为谷氨酸能神经传递的调节物。在神经元退化后减少谷氨酸的释放的状态中，美金刚胺导致了信号传递和神经元活化的提高。在大量的谷氨酸释放的状态中，如局部缺血，美金刚胺阻止了介导谷氨酸对神经元的激发毒性作用的NMDA受体。确信，它的神经保护特性是由于在病理学中NMDA受体拮抗物增加谷氨酸。美金刚胺在帕金森病中的效力已经表明是它中和(或调节)谷氨酸能皮层纹和丘脑cpopallidal途径的增强的活性的能力的结果。(Klockgether and Turski，1989，1990，andSchmidt et al.，1990，该文献通过在此引述而合并于本文)。这一效果是独立于多巴胺或去甲肾上腺素释放。

美金刚胺已经被报道了许多年，都对通常在其他神经精神病紊乱如帕金森疾病和痴呆中通常发现的缺陷症状或抑郁症状具有阳性的效果。在患有痴呆和帕金森病的病人的研究中，抑郁的情绪，焦虑，缺乏动力，体质紊乱，警觉的损伤，短期记忆和集中是用美金刚胺可以明显提高的。这些研究中的一些也报道利用美金刚胺具有活性过多，不安静，精神愉快的不利效果表明，它可能具有激活或抗抑郁剂的特性。这些发现概括在图9所示的表内。

美金刚胺的药理学

美金刚胺是快速和完全吸收的，并且在事实上是与人的白蛋白不结合的(＜10％)。它的消失是双态的。美金刚胺的平均半衰期报道是开始治疗相关状态时的4-9小时，然后第二态时是40-65小时。消失的75％-90％最初发生在肾途径中，粪便排泄只占10％-25％(Weseman et al.，1980)。美金刚胺的副作用是依赖剂量的，包括打盹，内部地和运动性的不安静和激动，疲劳，头充血，和恶心。一些独立的混乱和精神病的情况已经有报道，但这些患者也具有一致的医学疾病，并且也接受了L-dopa或amantadine(Rabey et al.，1992；Ditzler，1991)。运动活性的提高和精神愉快或头晕也已经报道发生在利用美金刚胺的治疗中。利用美金刚胺的药物反应通常是温和的，并且已经报道发生在巴比妥类药物，neuroleptics，抗胆碱素，L-dopa，多巴胺能素，激动剂和amantadine。

本发明的NMDA受体拮抗物化合物包括可以配制成患有药物可接受盐的药剂或配制成进一步含有赋形剂的药物组合物的氨基金刚烷衍生物。美金刚胺和硝基美金刚胺衍生物是对人患者在剂量范围0.1-1000mg/day的剂量给药的，但美金刚胺在剂量100-500mg/day的耐受很好。硝基美金刚胺化合物的剂量通常是1-100毫克/天，并且相似地是可耐受的。在人中，美金刚胺的血清水平已经报道范围是5和30毫克/天中的0.25-0.529uM。在这些相似的患者中，美金刚胺的CSF水平范围0.122-0.053uM，并且是与血清值高度相关的(r＝0.99，p＝0.0018)。平均CSF/血清比例是0.52(参见，Kornhuber and Quack，1995，该文献通过在此引述而合并于本文)。在这些浓度时(0.1到1000毫克/天)，美金刚胺特异地与NMDA受体的PCP或MK-108结合位点反应(Kornhuber et al.，1994；Kornhu7ber and Quack，1995)，并且是在受体调节谷氨酸能神经传递时是有效的。

在药物组合物中给药的NMDA受体拮抗物化合物是与适当的载体混合的，以致组合物中存在了治疗有效量。术语“治疗有效量”指化合物的量是获得需要的目的所需要的(例如，降低休克的结果的神经元损伤)。这样，在剂量方案中的治疗目的认为是通过患者中的治疗效果的发展的结果，正如本文公开的测定和技术所确定的。医学专业人员可以确定美金刚胺的适当的剂量方案，调节如需要的向上或向下的患者的剂量，提供治疗效果和减少不利的副作用。但是将理解的是，任何特定的患者的特定的剂量水平将依赖于各种因素，包括利用的特定化合物的活性，年龄体重，一般的健康状况，性别，饮食，给药的时间，给药的途径，排泄的速度，药物的结合和进行治疗的特定的疾病的严重性。

NMDA受体拮抗物化合物，它的对映体或药物可接受盐(活性化合物0可以口服，局部地，皮下地，通过吸入或喷洒的鼻内的给药，或以直肠地以含有常规非毒性药物可接受载体，佐剂和载体的剂量单位配方来给药。可以结合载体物质的活性化合物的量产生单一剂量形式，将依赖于治疗的寄主和给药的特定的方式。如本文所用的术语皮下包括皮下注射，静脉内，肌肉内，intrasternal注射器或灌注技术。另外，本发明提供了含有NMDA受体拮抗物化合物和药物可接受载体的药物配方。活性化合物可以结合一个或几个非毒性的药物可接受载体和/或稀释剂和/或佐剂而存在，并且如果需要可以结合其他活性成分。含有活性化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂，锭剂，糖锭，水溶液或油悬浮液，可分散的粉末或颗粒，乳液，硬的或软的胶囊或糖浆或驰剂。

打算口服利用的组合物可以根据本领域已知的方法来制备，用于制造药物组合物，这样的组合物含有一个或几个选自包括甜味剂化合物，调味剂化合物，色剂化合物和防腐剂化合物的化合物，以便提供药理讲究和可口的制剂。片剂含有活性化合物，混合了适用于片剂的制造的非毒性药物可接受赋形剂。这些赋形剂可以例如是毒性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙，和磷酸钠；颗粒化的和去垢的化合物，例如玉米淀粉，或海藻酸；结合化合物例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，润滑剂化合物例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或它们可以通过已知的技术来包衣，或延迟在肠胃道中的分解和吸收，从而提供了在更长的时期的持续的作用。例如，可以利用延迟的物质如单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。

口服利用的配方也可以作为硬的明胶胶囊存在，其中活性成分是与毒性固体稀释剂例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或作为软的明胶胶囊存在，其中活性成分是与水或油介质例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。

水状悬浮液含有与适于制造水状悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮混合物，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄氏胶，和阿拉伯胶，分散的或湿润的化合物可以是天然存在的磷酸脂，例如卵磷脂，或具有脂肪酸的亚甲基氧化物的浓缩产物，例如硬脂酸聚氧乙烯，或具有长链脂肪醇的乙烯氧化物的浓缩产物，例如十七caethyleneoxycetanol，或乙烯氧化物和起源于脂肪酸的部分酯和己醇如聚氧乙烯山梨醇单油酸的浓缩产物，乙烯氧化物和起源于脂肪酸的部分酯和己醇酸酐的浓缩产物，例如聚乙烯山梨糖单油酸。水状悬浮液也可以含有一个或几个防腐剂，例如乙基，或n-丙基p-羟基苯甲酸，一个或几个色剂化合物，一个或几个调味剂化合物，和一个或几个甜味剂化合物如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可以通过将活性成分在蔬菜油例如，花生油，橄榄油，芝麻油，椰子油，或在矿质油如液体石蜡中的悬浮活性成分。油悬浮液可以含有增稠化合物，例如蜂蜡，硬石蜡或乙酰乙醇。甜味剂化合物如那些前面所述的那些，调味剂化合物可以加入，提供讲究的油制剂。这些组合物可以加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。

适于加入水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分，混合了分散的或湿润的化合物，悬浮化合物和一个或几个防腐剂。适当的分散或湿润化合物或悬浮化合物的例子有那些上面已经提到的。其他赋形剂，例如甜味剂，调味剂和色剂化合物也存在。

本发明的药物组合物还可以是水包油形式的乳液。油相可以是植物油，例如橄榄油，落花生油，或者是矿物油，如液体石蜡，或者是它们的混合物。适宜的乳化剂化合物可以是天然的树胶，例如，阿拉伯树胶，黄芪树胶，天然磷脂，如大豆，卵磷脂，由脂肪酸和hexitol衍生的脂或部分脂，酐，如脱水山梨糖醇含油酸基化合物，所述的部分脂与环氧乙烷的缩合物，例如，甜味剂，调味剂，增色化合物等，它们都可以存在于组合物中。

糖浆和驰剂可以与甜味剂化合物例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖一起配制。这样的配方也可以含有demulcent，防腐剂和调味剂和色剂化合物。药物组合物可以是无菌可注射的水溶液或含油的悬浮液。这一悬浮液可以根据已知的领域，利用那些适当的分散或湿润的化合物和已经在上面提到的悬浮化合物来配制。无菌的可注射制剂也可以是无菌的可注射溶液或非毒性皮下可接受的稀释液或溶液中的悬浮液，例如作为1，3-丁烷二醇的溶液。在可以利用的可接受的载体和溶液中的是谁，Ringer溶液，等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的，固定的油是常规利用作为溶液或悬浮介质的。为了这一目的，混合固定的油可以利用，包括合成的单或二甘油。另外，脂肪酸如油酸在可注射的制剂中发现了用途。

活性化合物也可以以直肠给药药物的栓剂形式给药。这些化合物可以通过混合药物和适当的非刺激赋形剂来制备，赋形剂可以一般温度下的固体，但在直肠温度是的液体，所以兼爱自耕农直肠中溶化，释放药物。这样的药物是椰子油和聚乙二醇。

活性化合物可以在皮下以无菌的介质的形式给药。根据载体和浓度的药物可以是悬浮或溶解于载体中的。有利地说，佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲化合物可以溶解于载体中。

本发明的化合物是NMDA受体拮抗物，包括氨基金刚烷衍生物如美金刚胺，硝基美金刚胺等等。NMDA受体拮抗物具有下面的通式结构：

通式的基团R₁，R₂，R₃，R₄和R₅是独立定义的。R₁是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₂是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，C(O)OR₆或C(O)R₆。R₃是H，烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基。R₄是H，烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₅是OR₇，烷基-OR₇或杂烷基-OR₇。R₆是烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。R₇是NO₂，C(O)R₆，C(O)烷基-NO₂或C(O)杂烷基-ONO₂。下面的取代基是优选的：R₁和R₂是H；R₃和R₄是H或烷基；R₇是NO₂或C(O)烷基-ONO₂。

优选地，R₁是H，R₂是H，C(O)O-烷基或C(O)O-芳基。其中R₂是C(O)O-烷基，优选地，烷基基团是甲基，乙基，N-丙基，异丙基，N-丁基，sec-丁基，叔丁基，或苯基。其中R₂是C(O)O-芳基，优选地，芳基基团是苯基，或取代苯基。更优选地，R₁和R₂是H。

优选地，R₃和R₄是H或线性烷基基团。其中R₃和R₄是烷基基团，优选地，基团是甲基，乙基，N-丙基，N丁基，sec丁基，叔丁基，或苯基。

优选地，R₅是ONO₂，O-烷基-ONO₂或OC(O)-烷基-ONO₂。当R₅是O-烷基-ONO₂，优选地，烷基基团是CH₂，CH₂CH₂或CH₂CH₂CH₂。当R₅是OC(O)-烷基-ONO₂，优选地，烷基基团是CH₂，CH₂CH₂，CH₂CH₂CH₂，或CH₂CH₂CH₂CH₂。更优选地，R₅是ONO₂。

本发明的NMDA受体拮抗物化合物是从卤素金刚烷衍生物开始合成的。卤素金刚烷衍生物是用酸和乙腈处理现存酰胺金刚烷衍生物。用酸和第二个试剂处理NMDA受体金刚烷化合物提供了功能化的NMDA受体拮抗物化合物。

在一些情况中，用于形成功能化的NMDA受体拮抗物化合物的第二个试剂是水。在这种情况中形成的化合物是氨基醇。氨基醇也是硝化提供氨基硝酸衍生物或水解提供氨基醇衍生物。当形成氨基醇时，各种步骤可以利用制造其他的NMDA受体拮抗物化合物，包括下面的非限制例子：1)胺基团的保护，接着醇基团的硝化和胺基团的去保护提供了氨基硝酸衍生物；2)胺基团的保护，接着醇基团的酯化，和胺基团的去保护提供了氨基酯衍生物；和3)胺基团的保护，接着用卤素化盐酸酯化和亲核取代提供carbarnate硝酸-酯衍生物。

在其他的情况中，用于形成功能化的NMDA受体拮抗物化合物的第二个试剂是甲酸。在这种情况中形成的化合物是氨酸。氨酸进行调节形成氨阿尔卡诺。氨阿尔卡诺硝化提供了氨烷烃硝酸衍生物，或去保护提供了氨阿尔卡诺衍生物。当氨阿尔卡诺衍生物形成时，胺基团保护了形成氨阿尔卡诺衍生物，随后硝化提供了氨烷烃硝酸衍生物。将氨基团去保护提供了氨基烷烃硝酸衍生物。

图1显示了氨硝酸衍生物的合成。化合物1，二甲基-溴-金刚烷用硫酸和乙腈处理提供了二甲基氨化合物2。酰胺2是与硫酸和水反应，提供了氨基醇3，利用硝酸和乙酸酐硝化形成化合物8。

图1也显示了氨基硝酸衍生物的合成。化合物3是用氢氧化钠去保护的，提供了氨基醇4。化合物4的胺基团用(BOC)2O保护形成氨基甲酸酯醇5。氨基甲酸酯5用硝酸和乙酸酐硝化，提供了硝化物6，用盐酸处理去保护形成氨基硝酸盐酸盐7。

图2显示了氨基酯衍生物的合成。氨基醇9是用苄基溴的等当物烷基化，提供了保护的氨基醇10。化合物10乙酰化产生酯11。酯11进行氢化，然后酸化提供氨基醇盐酸盐12。

图3显示了氨基甲酸酯硝酸-酯衍生物的合成。氨基醇9在用(PhCH₂OCO)₂O处理时保护，产生了氨基甲酸酯13。氨基甲酸酯13用卤素烷基盐酸酯化提供了化合物14，用硝酸银进行亲核取代，产生了氨基甲酸酯硝酸酯15。

图4显示了氨基烷基-硝酸衍生物的合成。酰胺2是与硫酸和甲酸反应形成氨基酸16。化合物16用三乙基胺和乙基氯甲酸处理提供了混合的酸酐，接着与硼氢化钠反应产生氨阿尔卡诺17。用硝酸和乙酸氢硝化17产生氨基烷基-硝酸盐22。

图4也显示了氨基烷基硝酸衍生物的合成。氨阿尔卡诺17用氢氧化钠去保护，并且用乙酸酸化提供了18。化合物18的胺基团在与N苯氧基羰基氧基琥珀酰亚胺反应后得到保护，形成氨基甲酸酯19，随后用硝酸和乙酸酐硝化产生氨基甲酸酯烷基-硝酸盐20。化合物20的氨基甲酸酯20用氢溴酸和乙酸处理，提供了氨基烷基-硝酸盐21。

有许多化合物是胺或氨基烷基-硝酸衍生物合成的优选的中间产物。这样的化合物包括氨酸16，氨阿尔卡诺17和氨基醇盐酸盐18。

本发明的化合物和组合物可以用于制造药剂治疗许多神经精神病紊乱和疾病状态，如损伤局部缺血或缺氧症状包括休克，低血糖，大脑缺血，心脏休克，脊髓损伤，头损伤，围生期缺氧，心脏休克和低血糖神经元损伤。神经退化紊乱如癫痫，Alzeimer病，Huntington病，帕金森病，和肌萎缩后侧硬化也可以治疗。可以通过给药本化合物和组合物缓解的其他神经精神病疾病或紊乱包括，不局限于如下：抑郁，双极紊乱，焦虑，惊厥，疼痛，精神分裂症，肌肉痉挛，偏头痛，尿失禁，尼古丁脱瘾，阿片制剂耐受和脱瘾，呕吐，脑水肿，迟发的运动障碍，AIDS诱导的痴呆，眼损伤，视网膜病，认知紊乱，和与HIV感染相关的神经元损伤如在认知，运动和知觉中的功能失调。

治疗效果的实验

在治疗神经精神病紊乱中确定治疗效果的实验和存量通常可以在精神紊乱的终端和统计手册，第4版，美国精神病出版社(1994)中发现。患者的实验和测定结合更具体的实验如血清或CSF血浆谷氨酸水平，MRS，MRI，和PET提供了确定用NMDA受体拮抗物化合物治疗的方案的效果。这些测定可以结合其他原则，即体重的增加或减少，获得或维持职业的能力，社会情况的反应能力，以及更多的主体的存量，如药物渴望的行为，利比多或能量的增加或减少，和健康的一般性测定，以便得到更完全的患者应答治疗的分析。

CSF(大脑脊索液体)和谷氨酸在抑郁病人中的血浆水平

来自用于调节NMDA受体活性的化合物的治疗效果可以通过测试血浆和脑脊髓液体中谷氨酸或谷氨酸水平的减少来测定。谷氨酸血浆水平已知是在抑郁病人中比群体对照组更高(参见，Kim et al.，1982；Mathis et al.，1988，Mauri et al.(1998)，和Berket al.，(2000)，Livine et al.，(2000)，和Castillo et al.，(2000)，这些文献都通过在此引述而合并于本文。虽然美金刚胺不阻止谷氨酸的释放，但只有谷氨酸对它的NMDA受体起作用，即谷氨酸水平仍然提高，但美金刚胺可以简单地阻止提高的谷氨酸的效果。但是，因为美金刚胺将阻止细胞死亡，所以以这一方式不正常地释放谷氨酸，血浆和CSF谷氨酸水平经常应答患者的治疗而下降。

患者评估：

用NMDA受体拮抗物治疗的效力也可以用给药一个或几个下面所述的条目来确定。在患者的得分中的提高通常与减弱病理状态和改善神经精神病状态相关。

MADRS(Montgomery and Asberg，1979，该文献都通过在此引述而合并于本文)是用于评估成人的抑郁症状和评估这些症状的任何改变的10项仪器。规模的Inter-rater的可依赖性是高的，得分明显与HAMD相关(如本文讨论)。10项中的每个在0-6的规模中，每条有不同的叙述。这各个项目的得分加在一起形成总的得分，范围在0到60分。在患者中的得分的提高在给药NMDA拮抗物化合物后大于5％表明，神经精神病紊乱的病理因素下降，在用化合物的治疗方案后患者的得分10％的提高表明达到治疗效果。

HAMD(Hamilton，1960，同时参见，de Montigni et al.，1999；Versiani et al.，2000；Shelton et al.，2001，这些文献都通过在此引述而合并于本文)是广泛利用的抑郁严重性的观察比例的测定。这一规模(HAMD)的21项的观察是给予评估抑郁严重性和它在治疗过程中的改善的。它评估了个体的信号的存在和严重性，和没有精神病特征的抑郁的症状。总的得分是21项的总数，范围在0-65。患者的改善得到在给予NMDA拮抗物化合物后大于5％表明了神经精神病紊乱的病理因素的下降，而在用本化合物的治疗方案的10％的患者得分的提高表明达到了治疗效果。

意识运动改变的CORE评估(Parker and Hadzi-Pavlovic，1996)是包括了18个信号(可观察的特征)，这些是在就医后临床医生计算的。每个信号在四点规模计算(0-3)。这些项目的总计的亚系列产生了发现的三维上的得分，列出了意识运动的变化：非反应性，阻滞和激动。来自各个项目的总的得分可以用于指定患者的黑胆或非黑胆亚型。CORE的意识运动变化的评估不是诊断的措施。当最初的抑郁的诊断已经进行，它是一个待利用的亚型系统，分开黑胆对非黑胆类型。在从黑胆亚型到非黑胆亚型的分类中的变化表明，在疾病状态的致病因素有下降。

Hamilton焦虑的精神病计算规模(HAM-A)是广泛利用的焦虑严重性的观察性计算措施。规模中包括14个项目。每个项目是在0-4的规模上计算的。这一规模是用于评估焦虑的严重性，和它在治疗的过程中的改善。HAM-A总得分是14个项目的总数，和范围0到56的得到。在给药NMDA拮抗物化合物后，患者得分的提高大于5％表明，在神经精神病紊乱的致病因素中有下降。而在用化合物的治疗方案之后患者得分10％的提高表明，达到了治疗焦虑中的治疗效果。

YMRS(Young et al.，1978，该文献通过在此引述而合并于本文)包括11个项目。项目5，6，8和9是在0(症状不存在)到8(症状非常严重)计算的。其余的项目是在规模从0(症状不存在)到4(症状非常严重)上计算的。项目5，6，8和9(兴奋，言语，内含，和打乱性的急进行为)给予其余的7的重量的两倍，以便补偿严重疾病患者的坏的症状。YMRS总得分在0-60范围，并且是最初的效力参数。得到的YMRS规模应该在治疗中发展的超躁狂/躁狂症状。在给药NMDA拮抗物化合物后大于5％的患者得分中的提高表明了神经精神病紊乱的致病因素的下降，而在用本化合物的治疗方案后的患者得分的10％的提高表明达到了治疗效果。

PANSS计算是起源于常规的，半结构的，30-40分钟的临床就医，和另外的信息的来源的。在PANSS中的30个项目是在7点的规模上计算的(1＝没有，7＝非常)。7个项目的组合形成了阳性规模，评估在精神分裂症中具有的特征，这些特征是正常的精神状态中的患者中不存在的。另外的7个项目中组成了阴性规模，评估在精神分裂症中没有的特征，但是正常状态的患者中存在的特征。根据这些规模之间的差异，双极组合规模特异于一个症状对其他症状的优势。最后，第四个指标，一般的心理致病规模通过其余16个项目的总数规定了整个紊乱的严重性。三个补偿项目评估了急进的危险。PANSS计算提供了评估患者在治疗过程中应该的精神病的症状的方法。精神病的症状已经报道是与NMDA拮抗物的利用一起发生，并且调节谷氨酸神经传递途径的任何化合物应该评估它的发展精神病症状的倾向。

CGI规模(国家精神病健康研究院，1976，该文献都过在此引述而合并于本文)是评估精神病患者的治疗应答的三个项目的规模。给药的时间是5分钟。这一规模包括三个项目：病情的严重性(项目1)；全球的改善(项目2)；和效率指标(项目3)。项目1是在7个点的规模上计算的(1＝正常，7＝在最严重的患者中)；在项目2中(1＝非常改善，7＝非常坏)。每个包括非评估的其他应答。项目3是在4个点的规模上计算的(从没有到过度的治疗效果)。项目1和3是根据前面的星期的治疗来评估的。项目2是从开始目前的治疗的时期来评估的。在给药NMDA拮抗物化合物后大于5％的患者得分的提高表明，在神经精神病紊乱的致病因素中有下降，而在用化合物的治疗方案后患者得分有10％的提高表明了达到了治疗效果。

磁共振光谱

应答治疗的患者的更实验性的数据可以通过磁共振光谱和PET来得到。神经元损伤是与例如在MR光谱上的下降的N-乙酰-天冬氨酸(NAA)峰相关。这一类型的化学移变可以是在患者治疗的过程中后的，以便检测神经精神病紊乱的发展，以及配制剂量方案。

利用3.0T临床扫描仪(GE Signa/Horizon5.6，Milwaukee)进行定量的单一voxel[¹H]-MRS实验。利用项目的获得参数，刺激的Echo Acquisition Mode(STEAM)搏动序列用于达到光谱，病情也包括未阻止的水参考扫描，用于代谢定量：回声时间30msec，调节时间13.7msec，重复时间2sec，8步相循环，2048个点，光谱宽度2500Hz，约5分钟的128个平均的总获得时间。谱系将从额，颞，颅和枕骨的叶突中的8cc需要的区域(ROI)中得到。在短回声[¹H]-MRS人脑中鉴定的化合物研究包括神经元标记，N乙酰天冬氨酸(NAA)，谷氨酰胺/谷氨酸/GABA(Glx)，肌酸/磷酸肌酸(Cr)，胆碱化合物(Cho)和肌醇(ml)。在每个共振下的区域是与特异的神经化学化合物的浓度成比例的。在神经精神病紊乱应答美金刚胺给药的致病因素中的下降导致例如NAA峰的增加，表明了神经元功能的改善。

利用时间区分析软件，个别峰的区域是符合的。各个化合物的浓度报道在任意定量单位中是与脑水浓度(×10⁴/水)成比例的。这一水参考方法已经用于本领域中有10年，病情已经在许多研究组中有效。分析软件是公知领域的信息(http：//carbon.uab.es/mruiwww)并且消除了大部分的更老的方法中的确定光谱峰区域的主观性。简要地说，软件进行了微阻止的水峰的自动符合，来确定它的峰区域，并且也利用了水峰的相应用与与代谢数据相关的自动的零顺序态。在这之后，使用者进入了关于代谢数据的前面的信息，以便得到它的符合过程的软件起始值。前面得到的信息包括在典型的质子脑图谱中出现的各个主要的化学化合物的预期的化学移变以及相应的水线宽度确定的起始线宽度。给予程序的化学移变值是基于文献值的，其中NAA是2.02ppm，Glx复合物是2.3ppm，Cr是3.03ppm，Cho是3.22，mI是3.56。在这一输入数据下，然后软件将尝试符合代谢图谱，并且将它的结果可视化，和在文档中，可以将它贴进spreadsheet分析程序。为了达到可靠的符合mI，也必须在mI的中间区域符合其他的或部分交迭的Cr和Glx峰。可见的和定量的结果是作为好的符合，和可接受的或再次重复的改良。大部分图谱(约80％)只需要1的重复达到与大部分其他在2次重复后成功的满意的符合。如果其余显示优势的未结构的噪声，那么符合是可接受的。水峰和代谢峰的区域是进入spreadsheet的。各个代谢峰的数据然后增倍10,000(心脏报道中方便的因子)，然后分成未阻遏的脑水峰区域。定量代谢浓度报道成任意单位(×10⁴)/水。水和代谢释放效果是与这一技术无关的，因为对各个患者得到的这些值将是时间受制的(测量时间将去各个受试者的其他2小时)。利用了获得参数，减小了由于松弛效果产生的神经化学浓度估计的不确定性。特定地说，30msec的短的回声时间减小了T2信号的破坏，2sec的标准重复时间减少了在没有完全松弛时的收集的图谱产生的T1错误。这是临床情况中的常见的trade-off。

PET和抑郁的功能性解剖学：谷氨酸能传递的意义

患有MDD和BPD的抑郁受试者的PET成象研究已经证明，区域大脑血液流(CBF)和葡萄糖代谢是不正常的，表明谷氨酸能传递区域在抑郁中可能是不正常的。葡萄糖代谢信号(在生理激活过程中紧密地与CBF相关)优势地反映谷氨酸能传递(Magistretti et al.，1995)。在抑郁的亚组中，在其他类型的实验证据发展的运动中纠缠的神经循环中已经出现一致方式的不正常现象。特定地说，成人的抑郁精神创伤是与在下肢区域如扁桃体，和腹前，扣带皮层和皮层和亚皮层区域提升的葡萄糖代谢相关，这些区域与下面的这些区域有广泛的解剖学关系，如前脑岛，眶皮层，后带，中层丘脑，和腹的条纹(参见Drevets，2000)。

提升的下肢-丘脑-皮层(LTC)活性的特异性

在扁桃体和和前扣带中的代谢在应答嗜睡的MDD亚组中不正常地提升。在缺乏5-羟色胺的过程中复发的医学的，再退化的MDD受试者通常比不复发的那些具有更高的基准的扁桃体和眶皮层代谢。对患者MDD的未就医的抑郁患者的其他研究也已经报道在眶皮层中与健康对照相比有提高的CBF和代谢，在治疗前后成象的抑郁患者的纵向研究一致地显示，在有效的抗抑郁药物治疗，ECT，光治疗，重复的transcranial磁刺激(rTMS)和丧失睡眠后，CBF和代谢在眶皮层，腹内PFC，前生殖和并底体ACC和前脑岛中代谢下降(参见Drevets et al.，1999，Drevets，1999，这些文献都通过在此引述而合并于本文)。对美金刚胺的治疗应答可以通过在基准，抑郁未就医的症状中的提升的下肢-丘脑-皮层活性来预测。这样的评估允许鉴定MDD的亚表现型，似乎更象得益于用降低谷氨酸能传递的化合物的治疗。

启动患者扫描

主体的准备包括静脉内导管插入术。PET扫描是利用GEAdvance来达到的(35个邻近的薄片，4.25mm个平台的分离；3D分辨6到7mm的FWHM，3D获得方式)。最初的发散扫描是在心脏中获得的，所以受试者从脚移动到整个身体的扫描仪。首先，在胸上达到2分钟的传递扫描，利用了⁶⁸Ge/⁶⁸Ga的旋转棒，电子窗回绕棒使扫描仪最小。这一扫描立即再构建成指导再定位扫描仪的平台，以致它中心位于心脏。在再定位受试者后，获得约8分钟的传递扫描，用于减少追踪吸收时期中心脏发散扫描的校正。在这一传递扫描后，通过慢团注射(2分钟)给予4.5mCi的[¹⁸F]荧光脱氧葡萄糖(FDG)。在10×30秒框架获得35分钟的长动力学2D分散扫描后，用10×3分钟的框架。

在这一扫描后，受试者从扫描仪的床上起来，如何，床将安装头架。受试者将头定位到扫描仪，头用热塑料罩固定，在多个表面固定头的位置(例如，前额，颞，和后头表面，锷骨)，以减少可能的运动。当受试者闭上眼睛休息进行大脑分散扫描。进行2分钟的传递扫描，立即再构建，以致需要的最初的结构约定位于视野的中心。进行第二次传递扫描(8分钟)减少分散数据的校正。在FDG注射后45分钟启动10分钟的发散扫描。在FDG注射后45分钟进行5分钟间隔的静脉血液取样。计算血浆和整个血液的放射性活性。也获得了三个静脉样品，测量血浆葡萄糖。

利用相同的方法进行治疗后扫描。通过排列激光线将受试者定位于扫描仪中，激光线来自在开始扫描过程中带的硬的热塑料罩上标记上的扫描仪平台，以致头位置接近所有的框架。

评估PET成象中的腹纹

与PET的空间分辨关系较小的抑郁的重要区域的研究是腹纹，它包括核依伏。在灵长类中，具有依伏的结缔组织和组织化学特征的细胞与前腹核和腹内尾的那些混合，以致核依伏缺乏明显的微观和宏观的边界(Heimer and Alheid，1991，这些文献都通过在此引述而合并于本文)。这一纹状体的前腹部分(AVS)是受纠缠在后关系和运动的发展中的扁桃体和眶和内侧PFB的刺激的，而背部尾呵背部依伏最初接受了来自参与感觉运动功能的皮层区域的传入关系(Everitt et al.，1989；Haber et al.，1995；Ongur and Price，2000；Selemon and Goldman-Rakic，1985，这些文献都通过在此引述而合并于本文)。

在前面的目的在于理解运动呵腹纹DA释放之间的关系的多巴胺(DA)D2/D3受体结合的PET研究中，在右苯丙胺(AMPH)后内源的DA中的变化的PET测量是与人跨纹的亚区中的相关的享乐性应答相关的(Drevets et al.，1999，2001)。在健康受试者AMPH注射(0.3mg/kg i.v.)之前和之后得到的[¹¹C]与DA D2/D3受体的raclopride特异结合的PET测量表明，AMPH诱导的结合潜力(δBP)中的变化在AVS中但不是背尾中是明显的[包括依伏区，腹内尾，呵前腹纹；p＜0.005](DCA：t＝45)。在AVS中的deltaBP是大于DCA[p＜0.05]呵中部的尾(MCA；p＜0.01)中的，并且相似于在腹纹(VPU)中的。在euphoria计算中的变化与AVS(r＝-0.95，p＝0.001)中，但不是在DCA(r＝+0.30，n.s)中的delta BP相关。这些关系系数之间的差异是明显的(p＜0.001)。euphoria中的变化与VPU[r＝-0.77；p＜0.05]中但不是在DPU(r＝+0.25)，MCA(r＝-0.61)，或整个纹(r＝-0.50)中的delta BP相关。

由于PET的限制空间分辨，区域测量是受在邻近的结构中的周围组织呵稀释效果中溢出的放射性活性的影响(Links et al.，1996)。来自DCA呵AVS的测量信号是容易区分的，但AVS呵腹核结果的关系微弱(Drevets et al.，1999)。这反映了与横向分辨成比例的AVS呵核的更小的前后分离比较，与轴向的扫描仪分辨成比例的AVS呵DCA(人中7到12毫米)之间的轴向分离更大(例如，在人中平均AVS体积是2.77±0.722ml；Drevets et al.，2001)。在Siemens HR+(相似于GE Advance)中1.25mm点放射性活性来源的体积分辨具有5.3mm轴向和6.6mm横向的测量的FWHM区别，产生了0.23mL的体积区别。这一体积只是在来自健康人中的MRI成象中测量的平均AVS体积的8.3％(2.77±0.722ml)。5.3mmFWHM的轴向区别意味着定位于从AVS边缘11毫米以上的象素将实际上对来自AVS的PET测量没有效果。在这一距离上AVS呵DCA呵DPU之间中心到中心的分离是很好的。所以，在人中，来自AVS的测量信号容易与DCA呵DPU的那些区别，并且将很少受来自VPU和MCA的那些影响。

在抑郁中前腹纹中的代谢活性

所以，在目前的研究中跨亚区域的证明不同的区域代谢的不正常性依赖于显示两个组中的平均差异在AVS中比DCA中更大，并且这一差异不能用MCA或VPU中甚至更大的差异来说明(Drevets et al.，1999，2001)。评估在跨比FWHM区别更少分离的ROI中的症状的放射性追踪物浓度的相对差异的能量是在脑中图谱研究中的定位最大差异的voxel中的PET的用途的中心(Fox et al.，1986；Friston et al.，1996，这些文献都通过在此引述而合并于本文)。

基于MRI的ROI分析可以用于评估在单极抑郁和健康对照之间的这些条纹亚区中的葡萄糖代谢。在对照中，用于正规化AVS中的葡萄糖代谢的差异的系数(SD/平均)的范围如具有目前研究计划的相似的敏感性呵区分的PET相机测量的，为6-7％。在抑郁个体中，比较对照个体在AVS(p＜0.05)但不是在MCA，DPU，DCA或VPU中在这一6-7％的范围中区域葡萄糖代谢增加。在区域葡萄糖代谢中的变化表明了治疗效果，即在患者中的区域葡萄糖代谢中6-7％的变化的下降表明了治疗效果。

实施例1：1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(3)

在0℃，在氮气中，在1-乙醛氨基-3，5-二甲基金刚烷(0.2g)中加入发烟硫酸(3ml)，在0℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注到冰上(10g)，用醚(10ml×4)萃取产物。用盐水(10ml)呵水(10ml)洗涤合并后的醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，在停留结晶后，得到70mg白色产物。通过在醚中再结晶得到纯的产物。¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：730(brs，1H，NH)，4.37(brs，1H，OH)，1.72(s，3H，COCH₃)，1.65(s，2H)，1.47(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.2，23.9Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3).M.p.194-195℃.Anal.(C₁₄H23NO2)，C.H.N.

        实施例2.1-氨基-3，5-二甲基-7-

            羟基金刚烷盐酸(4)的合成

1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(0.4g)和NaOH(1.1g)加入二甘醇(7ml)中，将反应混合物加热到175℃，15小时。在室温下冷却后，加入冰(10g)，用醚萃取产物(10ml×4)。用盐水(10ml)呵水(10ml)洗涤合并的醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，在停留时结晶后，得到250mg白色产物。加入乙酸乙酯中的HCl，将游离碱转换成HCl盐。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：8.12(brs，2H，NH)，4.72(brs，1H，OH)，1.58(s，2H)，1.40-1.31(dd，4H，J＝12.3，21.6Hz)，1.23(s，4H)，1.08-0.98(dd，2H，J＝12.6，23.3Hz)，0.88(s，6H，2×CH3).M.p.28 1-282℃.Anal.(C₁₂H22NOCI+0.5H2O)，C.H.N.

         实施例3：1-叔-丁基氨基甲酸酯-3，5-

           二甲基-7-羟基金刚烷(5)的合成

1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(100mg)溶解于四氢呋喃(2ml)中。随后加入三乙胺(180ml)，二-叔-丁基二碳酸盐(336mg)和二甲基氨基吡啶(2mg)。在室温搅拌反应混合物2小时，任何加入0.5N NaOH(2ml)。搅拌反应混合物过夜。在真空中除去三乙胺，加入醚。用0.1N HCl和盐水洗涤醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，在醚中停留结晶后得到60mg产物。¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：6.35(brs，1H，NH)，4.35(brs，1H，OH)，1.59(S，2H)，1.40(s，4H)，1.35(s，9H，3×CH3)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.1，20.6Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3).

     实施例4：1-叔-丁基碳酸盐-3，5-二甲基-

              7-硝酸金刚烷(6)的合成

在0℃，氮气中，将来自发烟硝酸和乙酸酐(1∶1.5/v∶v)的混合物的冷却(0℃)的乙基硝酸(0.08ml)加入到1-叔-丁基碳酸盐-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(40mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在0℃搅拌反应混合物15分钟。加入1N碳酸氢钠溶液(5ml)，用二氯甲烷(10ml)萃取产物。用水(10ml×3)洗涤二氯甲烷溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，得到油状产物(30mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：6.66(brs，1H，NH)，2.14(s，2H)，1.70(s，2H)，1.69(s，2H)，1.63-1.60(d，2H，J＝12.3Hz)，1.46-1.43(d，2H，3＝12.2Hz)，1.36(s，9H，3×CH3)，1.17-1.08(dd，2H，111.4，22.6Hz)，0.91(s，6H，2×CH3)。计算C₁₇H₂₈N₂O₅Na(MS+Na)的高分辨MS：363。1895。Found 363.1908。

        实施例5：1-氨基-3，5-二甲基-7-

          硝酸金刚烷盐酸盐(7)的合成

在1叔丁基碳酸盐-3，5-二甲基-7-硝酸金刚烷(40mg)中加入乙酸乙酯(0.5ml中的3N HCl。在室温下搅拌反应混合物30分钟。过滤沉淀，用醚洗涤产物。得到纯的白色产物(35mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：  8.36(brs，2H，NH)，2.15(s，2H)，1.69(s，4H)，1.57-1.44(dd，4H，J＝12.2，32.8Hz)，1.26-1.10(dd，2H，3＝1.12.0，44.3Hz)，0.96(s，6H，2×CH3).m.p.225-226℃.MS(MS+H⁺)：241.Anal.(C12H21N2O3CI).C.H.N.

     实施例6：1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-

              硝酸金刚烷(8)的合成

在0℃氮气中，在乙酸酐(0.3ml)中加入硝酸(0.2ml)。在0℃，在搅拌5分钟后，加入1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(50mg)，在0℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注在冷的(0℃)的1N的碳酸氢钠溶液(20ml)中，用醚萃取产物(10ml)。用水洗涤醚溶液(10ml×3)。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，得到31mg的产物。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.52(brs，1H，NB)，2.23(s，2H)，1.73-1.66(m，9H，COCH3，3×CH2)，1.51-1.47(m，2H)，1.15-1.13(m，2H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.152-153℃。Anal.(C14H22N2O4)，C.H.N.

     实施例7：1，1-二苯基氨基-3，5-二甲基-

             7-羟基-金刚烷(10)的合成

在DMF(2ml)中的1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷盐酸盐(100mg)中加入苯溴(0.16ml)呵碳酸钠(200mg)。过夜搅拌反应混合物。用二氯甲烷(10ml)萃取产物，用水(20ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在真空中除去溶剂。通过闪烁柱色谱洗脱，用乙酸乙酯己烷(1/2，v/v)纯化产物，得到124mg白色固体(76％产量)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.31-7.04(m，10H，2×C6H5)，4.32(1H，OH)，3.71(s，4H，2×C6H5CH2)，1.44(s，2H)，1.35-1.27(m，4H)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.8，21.2Hz)，0.97(s，2H)，0.81(s，6H，2×CH3)。

       实施例8：1-氨基-3，5-二甲基-7-

        乙酸基金刚烷盐酸盐(12)的合成

在DMF(0.4ml)中的1，1-二苯基氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(50mg)溶液中加入二氯甲烷(2ml)。在0℃在氮气中加入乙酰氯(1ml)，过夜搅拌反应混合物5次。加入饱和的碳酸钠溶液(5ml)。用二氯甲烷(10ml)萃取产物并且用水洗涤(20ml×2)。用硫酸钠干燥有机相并且在真空中除去溶剂。不需要进一步纯化，在甲醇(10ml)中溶解产物。加入Pd/C(10％，10mg)，在40LB/inch²的压力下过夜氢化反应混合物。过滤混合物，除去溶剂。加入乙酸乙酯中的HCI，过滤沉淀，用己烷洗涤固体，在空气中干燥后得到15mg的产物。¹H NivIR(DMSO-d₆，ppm)：8.30(brs，2H，NH₂)，2.09(s，2H)，1.93(s，2H)，1.93(s，3H，COCH3)，1.72-1.63(dd，4H，J＝12.6，21.4Hz)，1.50-1.39(dd，4H，J＝11.7，29.6Hz)，1.18-1.05(dd，2H，J＝14.1，36.5Hz)，0.93(s，6H，2×CH3)。

     实施例9：1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-

               7-羟基金刚烷(13)的合成

在DMF(5ml)和水(0.3ml)中的1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷盐酸盐(570mg)溶液中加入二苯基二碳酸(1.41g)呵碳酸钠(1.3g)。过夜搅拌反应混合物。用叔丁基甲基醚(500ml)萃取产物，用水(400ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在真空中除去溶剂。通过闪烁色谱洗脱，用乙酸乙酯呵己烷(1/3，v/v)纯化产物得到701mg白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.35-7.28(m，5H，C6H5)，6.96(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.41(1H，OH)，1.62(s，2H)，1.43(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.5，22.0Hz)，0.97(s，2H)，0.83(a，6H，2×CH3)。

实施例10：1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-

      (3-溴丙基羰氧基)金刚烷(14)的合成

在DMF(0.4ml)中的1-(苯氧基-羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(100mg)的溶液中加入4-溴丁基氯(0.3ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过薄层色谱洗脱，用乙酸乙酯和己烷91/2，v/v)纯化混合物得到油状产物。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.38-7.29(m，5H，C6H5)，7.12(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，3.53-3.49(t，2H，3＝6.6Hz.COCH2)，2.36-2.32(t，2H，J＝7.7Hz，CH2Br)，2.10(s，2H)，200-1.96(m，2H，CH2CH2CH2)，1.66(s，4H)，1.59-1.41(dd，4H，J＝11.5，51.7Hz)，91.08-1.07(d，2H，J＝3.8Hz)，0.87(s，6H，2×CH3)。

实施例11：1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-

      (3-硝酸丙基羰氧基)金刚烷(15)的合成

在乙腈中的1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-(3-溴丙基羰氧基)金刚烷的溶液中加入乙腈中的硝酸银的溶液中，在暗中过夜搅拌反应混合物。用叔丁基甲基醚萃取产物，用水洗涤溶液。用硫酸干燥的有机相，除去干溶剂得到的硝酸化合物。

实施例12：1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羧酸金刚烷(16)

在冷到0℃的烧瓶中的发烟硫酸(15ml)中慢慢在1小时的时期加入1-乙醛氨基-3，S-二甲基金刚烷(1.0g)。在0℃搅拌反应混合物。然后逐滴在1小时中加入甲酸(3ml)。在0℃搅拌溶液另外2小时。将反应混合物慢慢倾注到冰上(100g)，剧烈搅拌。过滤形成的沉淀，用水洗涤得到纯净的白色固体(0.37g).m.p.261-262℃。

    实施例13：1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-

              羟基甲基金刚烷(17)

在0℃，在THF中的1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羧酸-金刚烷(2.0g)的悬浮液中随后加入三乙基胺(0.80ml)呵乙氯甲酸(0.80ml)。在4小时中在室温下搅拌反应混合物。然后过滤形成的白色沉淀，用THF洗涤。在过滤物中加入NaBH₄(2.40g)。逐滴在1小时中在溶液中加入水(2ml)，接着加入更多的水(50ml)。在减压下除去有机相，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取其余的水溶液。在真空中除去溶剂，利用乙酸乙酯和己烷(1/4，v/v)的溶液结晶产物，得到白色固体(700mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.28(s，1H，NH)，4.33(t，1H，OH，J 5.7Hz)，3.02(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.71(s，3H，COCH3)，1.49(s，6H)，1.07-0.97(m，6H)，0.96(s，6H).m.p.152-153℃。Anal.(C15H25NO2)，C.H.N.

       实施例14：1-氨基-3，5-二甲基-7-

           羟基甲基金刚烷盐酸盐(18)

1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷(200mg)和氢氧化钠(540mg)加入到二甘醇(4ml)，将反应混合物在氮气中加热到175℃15小时。在室温下冷却后，加入冰，用乙酸乙酯(10ml×6)萃取。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。加入乙酸乙酯中的HCI，将游离的碱转换成HCl盐，并且得到102mg的产物。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：8.19(brs，2H)，4.54-4.51(t，1H，OH，J＝5.0Hz)，3。07-3。05(d，2H，OCH2.J＝4.6Hz)，1.42-1.40(m，6H)，1.01-0.99(M，6H)，0.86(s，6H).Anal.(C13H24NOCl+0.4HCl)，C.H.N.

     实施例15：1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-

              7-羟基甲基金刚烷(19)

在THF(3ml)的1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷(60mg)的溶液中加入N-(苯氧基羰氧基)-琥珀酰亚胺(74mg)，在室温下过夜搅拌混合物。除去THF，将残留物溶解于乙酸乙酯。用水呵盐水洗涤溶液。通过薄层层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶4，v/v)纯化产物，得到白色固体(80mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.33(m，5H，C6H5)，6.89(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.32(t，1H，OH，J＝5.7Hz)，3.04(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.46(dd，6H)，1.04(dd，6H)，0.84(s，6H，2×CH3)。

    实施例16：1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-

               7-硝酸甲基-金刚烷(20)

在二氯甲烷(3ml)中的1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷(60mg)的溶液中，加入冷的(0℃)30乙基硝酸(1ml，来自发烟硝酸和Ac2O(2∶3/v∶v)的混合物)。在0℃搅拌反应混合物15分钟。加入二碳酸钠(1N，5ml)溶液，用二氯甲烷萃取。用水(10ml×3)洗涤萃取物。在真空中除去溶剂，通过薄层层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶2，v/v)洗脱纯化残留物，得到油状产物(40mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.33(m，5H，C6H5)，7.02(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，4.24(s，2H，OCH2)，1.60(s，2H)，1.55(d，2H)，1.44(d，2H)，1.12(m，6H)，0.83(s，6H，2×CH3)。

        实施例17：1-氨基-3，5-二甲基-7-

           硝酸甲基金刚烷盐酸盐(21)

在HBr/乙酸(1ml)中溶解1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基-1-金刚烷(17mg)，在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物得到白色固体，用醚洗涤得到目的产物(10mg)。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.82(brs，3H)，4.30(s，2H，OCH2)，1.50(s，2H)，1.39(s，4H)，1.19(s，4H)，1.12(a，2H)，0.88(s，6H，2×CH3)。

     实施例18：1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-

          硝酸甲基-金刚烷(22)的合成

  在0℃在氮气中，在乙酸酐(0.3ml)中加入发烟硝酸(0.2ml)。在0℃搅拌5分钟后，加入1乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羟甲基金刚烷(50mg)，在0℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注到冷的(0℃)的碳酸氢钠溶液(20ml)中，用醚萃取产物(10ml)。用水洗涤醚溶液(10ml×3)。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，并且在醚中结晶产物，得到目的产物。¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：7.38(brs，1H，NH)，4.23(s，2H，OCH2)，1.72(a，3H，COCH3)，1.64(s，2H)，1.59-1.56(dd，4H)，1.20-1.06(m，6H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.154-1550℃.Anal.(C15H24N2O4)，C.H.N.

          实施例19：化合物7体外保护神经元

利用导致大脑脊索神经元的程序性死亡的温和的NMDA诱导的损伤体外模型证明化合物7对神经元的保护。在这些症状(300uM NMDA接触20分钟，接着洗出)，通过碘化丙锭吸收24小时后，检测神经元程序死亡，固定形态，用其他技术渗透神经元(Bonfoco et al.，美国国家科学院院刊(1995)92：7162)。诱导约20％的神经元程序死亡的NMDA，和25-100uM的化合物7得到来自这一损伤的保护(P＜0.001，图5)。

实施例20：在小鼠大脑缺血模型中化合物7的体外保护

利用眼眶内缝合技术进行中间脊索动脉(MCA)的2小时的闭合，接着如前面公开的用于黏着缺血再灌注的相同方案(Chen，etal.，神经科学(1998)86：1121)。但是，利用了本文的C57B1/6小鼠，而不是大鼠。对于美金刚胺，加载的剂量是20mg/kg i.p.，维持剂量1mg/kg 12小时，正如前面显示，在脑中产生了1-10uM的parenchymal水平，显示是神经保护的(Chen，et al.，神经科学(1998)86：1121)。为了产生化合物7的神经保护浓度，加载的剂量是100mg/kg i.p.，并且维持剂量是40mg/kg i.p.，每次12小时。在各个情况中，药物或载体对照最初是在MCA闭合后2小时给药的。化合物7在这一方案中是比美金刚胺更加神经保护的(图6)。杀死该动物，在MCA闭合后48小时用TTC染色分析(Chen，et al.，神经科学(1998)86：1121)。

     实施例21：化合物8在兔子模型中的血管舒张

用巴比妥钠麻醉称重3-4KG的新西兰白色兔子，每公斤13毫克。分离下降的猴动脉，清除血管的黏连组织，通过插入腔中的棉花尖应用器温和剥离除去上皮。将血管切成5毫米的环，通过记录等张力中的变化计算连接传导器的的纠缠(模型TO3C，Grass Instruments，Quincy，Mass)。在20ml的氧化Krebs悬浮液，在37℃悬浮血管环，用1uM去甲肾上腺素诱导持续的收缩。然后，以依赖剂量的方式(109到10^-5M化合物8)松弛血管。在一些实验中，用亚甲蓝或30球蛋白封闭松弛预处理血管。

图7显示利用化合物8以依赖剂量的方式与收缩动脉血管的松弛。在10^-8M可以看到松弛，在i06M(a)达到完全的松弛。通过亚甲兰(c)和球蛋白(d)减弱松弛表明NO相关的效应。(b)是用溶剂的对照。

图8显示了派生美金刚胺的位点和特异性。即，化合物9(a)和10(c)既不产生效果同时有轻微的血管收缩，这些可以归因于溶剂(显示在右边)。化合物7(b)在10uM浓度产生了最温和的松弛。

这些结果证明，化合物7具有血管舒张活性，另外有NMDA抑制剂和抗程序死亡的特性。所以，化合物7是通过类似于归因于休克模型中的保护效果的独特的作用机制来作用的。

在所有情况中，引入本文档的各个部分的科学出版物，专利，专利中请引入本文作为参考。

等同物

从本发明前面的详细的特定实施方案可见，应该明了，独特的治疗神经精神病紊乱的方法已经被叙述。虽然本文已经详细公开了特定的实施方案，但仅仅是为了说明本发明的目的，其并不限制附后的权利要求的范围。特别是，本发明人知道，在不脱离如权利要求定义的本发明的精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种替代，改变和修饰。例如，规定神经精神病紊乱的严重性或持久性的特定的NMDA受体拮抗物，或特定的实验或测定的选择，相信是具有本文所述的实施方案的知识的本领域的技术人员的常规事情。

参考文献

Altamura CA，Mauri MC，Ferrara A，et al.在神经精神病紊乱中的血浆和血小板激发氨基酸，Am J Psyciatry 1993：150：1731-1733。

Ambrozi L and Danielczyk W.用II态双盲实验的美金刚胺结果治疗精神病患者的损伤的大脑功能，Pharmacopsychiat1988；21：144-146。

Auer D P，Putz B，Kraft E，et al.，在抑郁中的前带皮层中谷氨酸减少：磁共振光谱研究的体内部分，Biol.Psychiatry.2000 Feb15：47(4)：305-13。

Bayerl JR and Gruia D.Klinsche Vergleichsstudie derAntispastika Memantin und Baclofen.{Comparative Clinical Studyof the Antispastic Compounds Memantine and Baclofen}.Therapiewozhe 1985；35：5540-5444.

Berk M，Plein H，Belsham B.在精神病紊乱中的血小板谷氨酸受体超敏感性的特异性，Life Sci 2000；66：2427-2432.

Berman RM，Cappiello A，Anand A，et al.在抑郁病人中的可他因的抗抑郁效果，Biol Psychiatry.2000；47：351-4.

Bertolino A，Knable MB，Saunders RC，et al.，在精神分裂症中，在侧背前额N乙酰天冬氨酸测定和纹多巴胺活性之间的关系。Biol Psychiatry 1999；45(6)：660-7.

Bhat Mahesh VB，Cha ZW，et al.在雌性大鼠值得特异的垂体前激素细胞类型中的N甲基-D-天冬氨酸R1受体亚单位的定位，Neuroendocrinology 1995；62：178-186.

Bormann J.美金刚胺是N甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通道的潜在的阻遏物，Eur J Pharmacol 1989；66：591-592.

Boyer PA，Skolnick P，长期给药丙咪嗪和citalopram改变了小鼠脑中的NMDA受体亚单位mRNA的表达。原位杂交研究中的定量。J.Mol.Neurosci.1998；10：219-233。

Bremner JD，Innis RB，Salomon RM，et al.，正电子发散断层照相测定大脑代谢和色氨酸缺乏诱导的抑郁发作的关系，Arch.Gen.Psychiat.1997；54：346-74.

Bremner JD，Narayan M，Anderson ER，et al.在成人的抑郁中海马体积减少Am.J.Psychiatry.2000；157：115-8.Brown ES，Rush AJ，McEwen BS.皮质类固醇对海马再模型和损伤：情绪紊乱的意义，Neuropsychopharmacology 1999；21：474-84.

Calabrese JR，Bowden CL，Sachs GS，et al.用双极I抑郁在患者的lamotrigine单治疗的双盲安慰剂控制研究，Lamictal 602研究组，J.Clin Psychiatry 1999；60：79-88.

Carlsson M and Carlsson A.NMDA拮抗物MK-801在缺乏单胺的小鼠中引起标记的locomotor刺激，J.Neural Transm1989；75：221-226.

Castillo M，Kwock L，Courvoisie H，et al.在小孩中用双极影响的紊乱的质子MR光谱：最初的观察，AJNR Am J Neuroradiol.2000；21：832-8.

Castillo M，Kwock L，Courvoisie H，et al.在小孩中用双极影响紊乱进行的质子MR光谱：最初的观察，AJNR Am J Neuroradiol.2000；21：832-8.

Charney DS，Berman RM，Miller HL.治疗抑郁，在精神药理学的美国精神病出版社的书籍。Eds.Alan F.Schatzberg andCharles B.Nemerofff，第二版，美国精神病出版社公司，1998，705-732。

Chen DF，Schneider GE，Martinou JC，Tonegawa.BcI-2促进哺乳动物CNS中的严重的轴突再生。Nature 1997；385：434-9.

Chen H-SV，Lipton SA.在大鼠肠系细胞中NMDA激活的通道的美金刚胺封闭的机制。J.Physiol(London)1997；499：27-46.

Chen H-SV，Penegrini JW，Aggarwal SK，Lei SZ，Warach S，Jensen FE，Lipton SA.美金刚胺应答的NMDA的打开的通道封闭：对抗NMDA受体介导的神经毒性的治疗优点，J.Neurosci1992；212：4427-4436.

Chen H-SV，Wang YF，Rayudu PY，Edgecomb P，Neill JC，SegalMM，Lipton SA，Jensen FE.NMDA打开通道封闭物美金刚胺的神经保护浓度在没有在缺血给药后的细胞质液泡化是没有效果的，并且不阻止迷宫认知或LTP。Neuroscience 1998；86：1121-1132.

Choi D.谷氨酸神经毒性和神经系统的疾病，Neuron1988；1：623-634.

Cousins JP and Harper G.来自Taxol/Neupogen化学治疗转移胸癌中的神经生物化学的变化应答自杀的抑郁，Cancer Lett.1996；110：163-7.

Danysz W，Parsons CG，Kornhuber J，et al.作为NMDA受体拮抗物的氨基金刚烷和抗帕金森化合物B的预临床研究。Neurosci Biobehav Rev 1997；21：455-468.

Ditzler K.在患有痴呆综合症的患者中的美金刚胺的效力和耐受能力。双盲，安慰剂控制实验。Arzneim Forsch/Drug Res1991；41：773-780.

Drevets WC.在成人抑郁中的前额皮层-扁桃体代谢，AnnNY Acad Sci 1999；29；877：614-37.

Drevets WC.情绪紊乱的神经成象研究：成人的抑郁的神经模型的意义，Biol Psychiatry 2000；48：813-829，2000.

Drevets WC，Gautier CH，Price JC，et al.在与带相关的人腹纹中Amphetamine诱导的多巴胺释放。Biol Psychiatry2001；49：81-96

Drevets WC，Price JL，Simpson JR，et al.在情绪紊乱中的膝额皮层的不正常性。Nature 1997；386(6627)：824-7.

Drevets WC，Price JL，Videen TO，et al.在情绪紊乱中的膝额皮层和腹纹中的代谢的不正常性，Soc Neurosci Abstr1995；21(1)：260.

Duman RS，Malberg J，Nakagawa S，et al.在情绪紊乱中的神经元的可塑性和生存，Biol Psychiatry 2000；48：732-9.

Ebert D，Feistel H，Barocka A et al.在有效的紊乱中睡眠缺乏对下肢系统和额叶的影响，用Tc-99m-HMPAO SPECT的研究，Psychiatry Res：神经成象1991；41：247-251。

Eisenberg E，LaCross S，Strassman AM.在大鼠中临床实验NMDA受体拮抗物美金刚胺对角叉藻诱导的热痛觉过敏的影响，Eur J Pharmacol 1994；255：123-129.

Eisenberg E，Vos BP，Strassman AM.在福尔马林诱导的面部疼痛中NMDA拮抗物美金刚胺封闭疼痛的行为，Pain 1993；54：301-307.

First MB，Spitzer RL，Gibbon M，Williams JBW(1995)：DSM-IV Axis I紊的结构临床观察，患者编辑(SCID-I/P，Version2.0)。Biometrics Research Dept.，New York State PsychiatricInstitute.

Fischer PA，Jacobi P，Schneider E et al.Die Wirkungintravenoser Gaben von Memantin bei Parkinson-Kranken[在帕金森病患者中静脉中给药美金刚胺的效果]。Arzneim-Forsch/DrugRes.1977；27(II)：1487-1489.

Fleischhacker WW，Buchgeher A，Schubert H.在治疗Alzheimer类型锝老年痴呆症中的美金刚胺。Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1986；10：87-93.

Friston KJ，Holmes A，Poline J-B，et al.检测PET和fMRI中的激活：干扰和动力的水平，NeuroImage 1996；40：223-235.

Goldberg JF，Harrow M，Leon AC.在自然跟踪条件下，锂治疗双极影响的紊乱。Psychopharmacol Bull.1996；32(1)：47-54.

Goodwin FK and Jamison KR.精神抑郁病，New York：牛津大学出版社，1990。

Gortelmeyer R and Erbler H.美金刚胺在治疗温和到中等的痴呆综合症中，Arzneim-Forsch/Drug Res 1992；42：904-913.

Greenamyre JT.具有谷氨酸拮抗物的药物灰质？Ann Neurol1996；39：557-558.

Greenberg PE，Sistsky T，Kessler RC，et al.在1990年焦虑紊乱的经济负担，J.Clin Psychiatry，1999 Jul；60：427-35.

Grossman W and Schutz W.Memantin und neurogeneBlasenstorungen im Rhamen spatischer Zustandsbilder.[在痉挛性临床缝合的框架工作中美金刚胺and Neurogenic刀片功能失调].Arzneim-Forsch/Drug Res 1982；32：1273-1276.

Hamilton M.抑郁的计算规模，J.Neurol Neurosurg Psychiatry.1960；23：56-62.

Hauang NU，Layer RT，Skolnick P.NMDA受体是否适应抗抑郁作用中的负责步骤：In：Skolnick，P.Editor，1997.Antidepressants：New Pharmacological Strategies Humana，Totowa，NJ，pp.125-144.

Heimer L and Alheid GF(1991)：结合到一起的基本额脑解剖学的迷惑，In Napier TC，Kalivas PW，Hanin I(eds)，The BasalForebrain，New York，Plenum Press，pp.1-42.

Heresco-Levy U and Javitt DC.在神经精神病综合症的致病因素和治疗中的N甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经传递的作用，Eur.Neuropsychopharmacol 1988；8：141-152.

Hirayasu Y，Shenton ME，Salisbury DF，et al.在开始的阵发式精神病中膝下带皮层体积，Am.J.Psychiatry 1999；156：1091-1093.

Katona C，Abou-Saleh M，Harrison D，et al.，锂加强fluoxetineand lofepramine的安慰剂控制的实验，Br.J.Psychiatry 1995；166：80-86.

Kim JS，Schmid-Burgk W，Claus D，et al.在抑郁患者中血清谷氨酸提高，Arch Psychiatrie Nervenkrankheiten 1982；232：299-304.

Klockgether T and Turski L.激发氨基酸呵基底神经节：治疗帕金森疾病的意义，Trends Neurosci 1989；12：285-286.

Klockgether T and Turski L.在缺乏单胺的大鼠中L-多靶的拮抗物潜在的抗帕金森作用。Ann Neurol 1990；28：539-546.

Kornhuber J，Bormann J.Hubers M，et al.在NMDA受体门离子通道的MK-801结合位点的1-胺-金刚烷的影响：人死后脑的研究，Eur J Pharmacol(Mod Pharmacol Sect)1991；206：297-300.

Kornhuber J，Bormann J，Retz W，et al.在人死后的额皮层中的以治疗浓度结合的美金刚胺取代[H3]MK-801结合。Eur JPharmacol，1989；166：589-590.

Kornhuber J，Weller M，Scchoppmeyer K，et al.具有美金刚胺的金刚烷是具有神经保护特性的NMDA受体拮抗物。J.NeurolTransm Suppl；1994；43：91-104.

Kornhuber J and Quack G.人中的大脑脊索液呵N甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗物美金刚胺的血清浓度。NeurosciLetters 1995；195：137-139.

Laurenza A，Asnis G，Beaman M，Hudson J，Khan A，LondborgP，Monaghan E，Rudd D.支持在单极抑郁，双极紊乱中的Lamotrigine(Lamictal)的影响的双盲，安慰剂控制的研究1999；1(S1)：39-40.

Leon AC.安慰剂保护来自非应答的主体，粉末的反论，ArchGen Psychiatry 2000；57：329-330.

Leskow P.Trerapie zentral bedingter Bewegungsstorungen：Multicenterstudie mit memantine.{治疗中心确定的运动紊乱，用美金刚胺多中心研究}。Trherapiewoche 1987；37：4843-4845.

Levine J，Panchalingam K，Rapoport A，et al.在抑郁患者中的提高的大脑脊索液谷氨酸水平，2000；47：586-593。

Lipton SA.临床耐受NMDA拮抗物的前景：一氧化氮的打开的通道封闭物呵或者的氧化还原状态，Trends Neurosci1993；16：527-532.

Maes M，Verkerk R，Vandoolacghe E，et al.在治疗抗抑郁中激发氨基酸，丝氨酸，甘氨酸，组氨酸，苏氨酸，牛磺酸，丙氨酸呵精氨酸的血清水平：用抗抑郁剂治疗的调节呵临床应答性的预测，Acta Psychiatr Scand.1998 Apr；97(4)：302-8.

Maj J.美金刚胺对中心神经传递系统CA的影响，结果的概要，Arzneim Forsch/Drug Res 1982；32：1236-1273.

Manji HK，Moore GJ，Chen G.在50的锂具有这一独特的被观察的阳离子的神经保护效果？Biol Psychiatry 1999；46(7)：929-40.

Manji HK，Moore GJ，Chen G.在体内在CNS中锂上调细胞保护蛋白质Bcl-2：在躁狂抑郁病中亲神经和神经保护效果的作用，J.Clin.Psychiatry 2000；61：Suppl 9：82-96.

Mathis P，Schmitt L，Benatia M，et al.血浆氨基酸扰乱呵抑郁，Encephale 1988；14：77-82.

Mauri MC，Ferrara A，Boscati L，et al.在还原成人抑郁呵在Fluvoxamine治疗下的患者中血浆呵安慰剂氨基酸浓度，Neuropsychobiology 1998；37(3)：124-9.

McEwen BS and Sapolsky RM.胁迫呵认知功能，Curr OpinNeurobiol.1995 Apr；5(2)：205-16.

Mehta AK and Ticku.在大鼠中的实验catalepsy中的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的作用。Life Sci 1990；46：37-42.

Meltzer CC，Kinahan PE，Greer PJ，et al.PET的基于MR的部分体积关系方案的比较评估，J Nucl Med 1999；40：2053-2065.

Miltner FO.在大脑昏迷I中用美金刚胺治疗症状的价值，在具有大脑干症状的昏迷中的伸展的协同作用的发展。Arneimittelforschung.1982；32(10)：1271-3.

Montgomery SA and Asberg M.设计对变化敏感的新的抑郁规模，Br J Psychiatry 1979；134：382-389.

Moore GJ，Bebchuk JM，Hasanat K，et al.在人脑中，锂提高N乙酰天冬氨酸：在支持bcl-2’的亲神经效果中的体内证据，BiolPsychiatry 2000a/48：1-8.

Moore GJ，Bebchuk JM，Wilds IB，et al.在人脑灰质中锂诱导增加，Lancet 2000b；356：1241-2.

Mundinger F and Milios E.[在治疗严重痉挛和锥体外运动紊乱结合立体定位外科中用美金刚胺的经验。Nervenarzt.1985 Feb；56(2)：106-9.

Murray CJ and Lopez AD.全球致死率，能力丧失呵危险因素的分布：全球的疾病研究的负担，Lancet 1997；349：1436-42.

Musselman DL，Evans DL，Nemeroff CB.抑郁与心血管疾病的关系：流行病学，生物学和治疗，Arch Gen Psychiatry.1998；55：580-92.

Nakamura S.抗抑郁诱导大鼠脊索皮层中的catecholaminergic州终端的再生。NeurosciLett 1990；111：64-8.

Nibuya M，Morinobu S，Duman RS.慢性电惊厥抽搐呵抗抑郁药物治疗的BDNF和trkB mRNA的调节，J.Neurosci，1995Nov；15(11)：7359-47.

Nibuya M，Nestler EJ，Duman RS，在大鼠海马中抗抑郁给药提高cAMP应答元素结合蛋白质(CREB)的表达，J Neurosci.1996Apr 1；16(7)：2365-72.

Nierenberg AA：在治疗抗性抑郁研究中的方法学问题，Psychopharmacol Bull.1994；190；26：461-464.

Nijolajsen L，Gotrrup H，Kristensen AGD，et al，在切断或外科后在治疗神经病理疼痛中的美金刚胺(N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗物)：任意的，双盲的，交叉研究，Anesth Analg2000；91：960-966.

Nikolajsen L，Hansen CL，Nielsen J，et al.可它因对phanthom疼痛的影响：周边输入对中心神经病理紊乱的维持，Pain1996；67：69-77.

Nowak G，Ordway GA，Paul IA.在自杀者中额皮层中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的改变，Brain Res 1995；675：157-164.

Nowak G，Trullas R，Layer RT，et al.在用imipramine and 1-氨基环丙烷aneca羧酸的慢性治疗后的N-甲基-D-天冬氨酸受体复合物的适应性变化，J.Pharmacol Exp Ther 1993；265：1380-1386.

Ongur D，Drevets WC，Price JL.在情绪紊乱中的膝下额皮层中神经胶质的减少，Pro Natl Acad Sci USA 1998；95：13290-13295.

Ossowska K，Pietraszek M，Wardas J，et al.在抗精神病药物作用中谷氨酸受体的作用，Amino Acids 2000；19(1)：87-94.

Pantev M，Ritter R，Gortelmeyer R.在美金刚胺治疗下患有轻微到中等痴呆的长期护理患者中临床呵行为的评估，Zeitschriftfur Gerontopsychologie und Psychiatrie 1993；6：103-117.

Parker G and Hadzi-Pavlovic D(Eds)(1996)：Melancholia：运动呵情绪的紊乱，纽约：剑桥大学出版社。

Paul IA，Nowak G，Layer RT，et al.在慢性抗抑郁治疗后N-甲基-D-天冬氨酸受体的适应性，J.Pharmacol ExpTher1994；269：95-102.

Paul IA.NMDA受体呵影响紊乱，在SkoInick，P.Editor.Antidepressants：New Pharmacological Strategies Humana，Totowa，NJ，1997，pp.145-158.

Puigdemont D，Perez V，Perez-Blanco J et al.抗成人抑郁的追踪研究：精神病的X世界大会的摘要；August 23-28，1996；Madrid，Spain；1996；2：336-337.

Rabey JM，Nissipeanu P，Korczyn AD.美金刚胺治疗帕金深病中的NMDA受体拮抗物的效力，J Neural Transm 1992；4：277-282.

Rajkowska G.在情绪紊乱中的死后研究表明了神经元呵胶质细胞有数目的变化，Biol Psychiatry 2000；48：766-77.

Rajkowska G，Miguel-Hidalgo JJ，Wei J，et al.在成人抑郁中的神经元呵胶质额页细胞病理中的形态证据，Biol Psychiatry 1999；45：1085-98.

Rohde H.[抗精神病情绪化合物美金刚胺的临床实验的结果].Fortschr Me.1982 Nov 18；100(43)：2023-6.

Rosenberg  DR，MacMaster FP，Keshavan MS，et al.用paroxetine治疗的儿科肥胖强迫紊乱患者中尾谷氨酸能浓度的下降，J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.2000Sep；39(9)：1096-103.

Rusinek H and Chandra R.来自磁共振成象的脑组织体积测量，Invest Radiol 1993；28：890-895.

Sapolsky RM.在成人抑郁中海马的神经毒性的可能性：神经元死亡的前奏，Biol Psychiatry 2000；48(8)：755-65

Schmidt WJ，Bubser M，Hauber W.激发氨基酸呵帕金森病，Trends Neurosci 1990；13：46-47.

Schneider E，Fischer PA，Clemens R，et al.Wirkungen oralerMemantin-Gaben auf die Parkinson-Symptomatik.{口服menantine给药对帕金森症状的影响：安慰剂控制的多中心研究的结果}。Dtsch Med Wschr 1984；109：987-990.

Schulz R，Beach SR，Ives DG，Martire LM，Ariyo AA，Kop WJ.在老年成人中抑郁呵致死的结合：心血管健康研究，Arch InternMed，2000 Jun 26；160(12)：1761-8.

Sheline YI，Sanghavi M，Mintun MA，et al.在患有目前的成人抑郁的医学健康妇女中抑郁持久但不是年龄预测海马体积的丢失，J Neurosci 1999；5034-43.

Sheline YI，Wang PW，Gado MH et al.在目前的成人抑郁中海马的萎缩，Proc Natl Acad Sci USA 1996；93：3908-13.

Skolnick P.新的millenium的抗抑郁剂，Eur.J.Pharmacol.1999 Jun 30；375(1-3)：31-40.

Thase ME and Rush AJ.治疗抗性抑郁，In：Bloom FE，KupferDJ，eds，Psychopharmacology：The fourth Generation of Progress.New York，NY：Raven Press；1995：1081-1098.

Tohen M，Hennen J，Zarate CM Jr，Baldessarini RJ，StrakowskiSM，Stoll AL，Faedda GL，Suppes T，Gebre-Medhin P，Cohen BM.在有精神病的首次发作的成人影响的紊乱的219个案例中，的两年的综合症呵功能性恢复，Am J Psychiatry.2000 Feb；157(2)：220-8.

Tsai G and Coyle JT.在神经精神病紊乱中的N乙酰天冬氨酸，Prog Neurobiol 1995；46：531-40.

Walder DJ，Walker EF，Lewine RJ.在患有精神分裂症的患者中的认知功能，脊索释放，呵症状严重性。Biol Psychiatry2000；48：1121-1132.

Weseman W，Sturm G，Funfgeld EW.在人中潜在的抗帕金森药物美金刚胺的代谢紊乱。J.Neural Transm Supol 1980；143-148.

West J，Fitzpatrick J，Wang MY et al.反观察intermodality脑成象登记技术的比较呵评估，J.Comp.Assist Tomogr 1997；21(4)：554-66.

Winsberg ME，Schs N，Tate DL，et al。在双极紊乱中的减少的背外额N-乙酰天冬氨酸，Biol Psychiatry，2000；47：475-81.

Wong JCH，Studholme C，Hawkes DJ，et al.在脑的荧光-18-氟脱氧葡萄糖PET-MRI研究中的成象错误记录的可见的检测的限制。Eur J Nucl Med 1997；24(6)；642-50.

Woods RP，Masotho J，Cherry SR(1993)：用自动算法的MRI-PET登记，J.Comput Assist Tomogr 17：536-546.

Wu JC，Gillin JC，Buchsbaum MS，et al.在抑郁患者的脑代谢上睡眠缺乏的影响，Am J Psychiatry 1992；149：538-543.

Wyatt RJ and Henter I.躁狂抑郁病的经济评估，1991，SocPsychiatr Psychiatr Epidemiol 1995；30：213-9.

Young RC，Biggs JR，Ziegler VE，et al.躁狂症的计算规模：依赖性，有效性呵敏感性，Br J Psychiatry 1978；133：429-435.

Claims (37)

1.一种治疗神经精神病紊乱的方法，包括对患有神经精神病紊乱的人患者给药有效量的NMDA受体拮抗物化合物，调节在人患者中的NMDA受体的谷氨酸能神经传递，从而治疗神经精神病紊乱。

2.根据权利要求1的方法，其中神经精神病紊乱是成人抑郁。

3.根据权利要求1的方法，其中神经精神病紊乱是双极紊乱。

4.根据权利要求1的方法，其中神经精神病紊乱是焦虑。

5.根据权利要求1的方法，其中神经精神病选自包括，药物迷恋，药物依赖，药物退缩呵药物耐受。

6.根据权利要求1的方法，其中过量的谷氨酸能神经传递是调节的，从而调节谷氨酸对神经元的激发毒性效果。

7.根据权利要求6的方法，其中调节谷氨酸对神经元的激发毒性效果提供了神经保护效果。

8.根据权利要求1的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物调节骨氨酸能脊索皮层纹或subthallamicopalladial途径中的NMDA受体活性。

9.根据权利要求8的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物调节依赖多巴胺或去甲肾上腺素释放的谷氨酸能脊索纹或subthallamicopalladial途径中的活性。

10.根据权利要求1的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物包括美金刚胺，硝基美金刚胺，它的对映体或其药物可接受盐，化合物对人患者给药的剂量范围是0.1mg/day-100mg/day。

11.根据权利要求10的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人患者给药的剂量范围是5mg/day-80mg/day。

12.根据权利要求10的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人患者给药的剂量范围是10mg/day-35mg/day。

13.根据权利要求10的方法，其中提供了患有神经精神病紊乱的患者治疗效果。

14.一种利用NMDA受体拮抗物化合物调节人患者中谷氨酸能神经传递的方法，包括对患有神经精神病紊乱的患者给药有效量的NMDA受体拮抗物化合物，拮抗人患者中的NMDA受体，从而用NMDA受体调节谷氨酸能神经传递，从而治疗神经精神病。

15.根据权利要求14的方法，其中神经精神病紊乱是成人抑郁。

16.根据权利要求14的方法，其中神经精神病紊乱是双极紊乱。

17.根据权利要求14的方法，其中神经精神病紊乱是焦虑。

18.根据权利要求14的方法，其中神经精神病紊乱选自包括药物沉迷，药物依赖，药物退缩呵药物耐受的组。

19.根据权利要求14的方法，其中在人患者中拮抗NMDA受体调节谷氨酸对神经元的激发毒性效果。

20.根据权利要求19的方法，其中调节谷氨酸对神经元的激发毒性效果提供了神经保护效果。

21.根据权利要求14的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物调节谷氨酸能脊索纹或subthallamicopalladial途径中的NMDA受体活性的。

22.根据权利要求21的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物途径依赖多巴胺或去甲肾上腺素释放的谷氨酸能脊索纹或subthallamicopalladial途径中的活性。

23.根据权利要求14的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物包括美金刚胺，硝基美金刚胺，它的对映体，或其药物可接受盐，并且该化合物对人患者给药的剂量范围是0.1mg/天-100mg/天。

24.根据权利要求14的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人患者给药的剂量范围是5毫克/天到80毫克/天。

25.根据权利要求14的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人患者给药的剂量范围是10毫克/天到35毫克/天。

26.根据权利要求14的方法，其中在人患者中拮抗NMDA受体提供了对患神经精神病紊乱的人患者治疗效果。

27.一种在人患者中利用NMDA受体拮抗物化合物调节谷氨酸能神经传递的方法，包括对患有神经精神病紊乱的患者给药有效量的NMDA受体拮抗物化合物，拮抗人患者中的PCP或NMDA受体的NK-801结合位点，从而通过NMDA受体调节过量的谷氨酸能神经传递，从而提供人患者神经保护效果呵亲神经效果，从而治疗神经精神病紊乱。

28.根据权利要求27的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物包括menantine，硝基美金刚胺，它的对映体，或其药物可接受盐，化合物对人患者给药的剂量范围是0.1mg/day-100mg/day。

29.根据权利要求27的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人给药的剂量范围是5毫克/天到80毫克/天。

30.根据权利要求27的方法，其中NMDA受体拮抗物化合物对人患者给药的剂量范围是10毫克/天到35毫克/天。

31.根据权利要求27的方法，其中神经精神病紊乱选自包括成人抑郁紊乱，双极紊乱，焦虑，药物沉迷，药物依赖性，药物退缩和药物耐受性的组。

32.NMDA受体拮抗物化合物在制造利用调节NMDA受体的过量的谷氨酸能神经传递用于治疗患有神经精神病紊乱的人患者的药物中的应用。

33.根据权利要求32的NMDA受体拮抗物化合物的应用，其是用于拮抗人患者中NMDA受体的PCP或MK-801结合位点。

34.根据权利要求33的NMDA受体拮抗物化合物的应用，其是用于调节NMDA受体的过量的谷氨酸能神经传递，从而提供人患者神经保护效果呵亲神经效果，从而治疗神经精神病紊乱。

35.根据权利要求32的NMDA受体拮抗物化合物的应用，其中药剂提供人患者的NMDA受体拮抗物化合物的剂量范围是0.1mg/天-100mg/天。

36.根据权利要求32的NMDA受体拮抗物化合物的应用，其中药剂提供了人患者NMDA受体拮抗物化合物的剂量范围是5mg/day-80mg/day。

37.根据权利要求32的NMDA受体拮抗物化合物的应用，其中药剂提供人患者NMDA受体拮抗物化合物的剂量范围是10mg/天-35mg/天。

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