CN1479747A

CN1479747A - 作为新型雄激素的亚甲基类固醇

Info

Publication number: CN1479747A
Application number: CNA018203329A
Authority: CN
Inventors: J; J·范德劳; D·莱森; �¹�Ү; M·E·德古耶
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2004-03-03
Anticipated expiration: 2021-12-05
Also published as: JP4279552B2; CA2431355A1; IL156175A; BR0116069A; PE20020688A1; ATE397010T1; CA2431355C; EP1343806A1; DK1343806T3; PT1343806E; AR035404A1; AU2002224923B2; DE60134266D1; CN1226304C; ES2305131T3; CY1108172T1; JP2004517091A; US20040030165A1; IL156175A0; US6949531B2

Abstract

本发明公开了(14β，17α)－17－(羟基甲基)型雄激素类固醇。本发明涉及对其的改进，这种改进基于存在的包括类固醇骨架中的第16和第17位碳原子的β－取向的增环的环丙基，即16，17β－亚甲基部分。这些类固醇表现出令人意外的高雄激素功效。

Description

作为新型雄激素的亚甲基类固醇

本发明属于有效雄激素的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇领域。

已知具有17α-部分为羟基甲基的14β，17α-构型的雄激素类固醇来自WO 00/53619(其中羟基甲基中的OH被取代或未被取代)。其中描述的雄激素一般非常有效且非常适合于治疗应用。尽管如此，但是根据大部分定义所述，始终需要提供具有类似高或优选较高功效的类固醇替代物。令人意外的是，本发明者发现了在结构上涉及WO 00/53619中选择的一组具有令人意外高功效的化合物。

本发明涉及开始段落中所述类型的化合物，其特征在于它们具有包括类固醇骨架中的第16和第17位碳原子的β-取向的增环的环丙基。应将术语“羟基”理解为包括取代的羟基。

由于完整性的缘故，所以应注意偶然得知了16，17-亚甲基(即增环的环丙基)类固醇。其中的环丙基环是α-取向的且该公开内容中没有任何雄激素上取代的技术方案。这种类型的背景技术包括：D.Burn等，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(1963)，4242-4248；BE 718660；BE 727577；EP 411733；和DD 289542。

更具体地说，本发明涉及满足下面给出的一般通式I的化合物：

式I其中R₁是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，其中R是氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)酰基；优选O或(H，βOH)；R₂是氢或(C_1-6)烷基；R₃是氢；或R₃是可选地被卤素取代的(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基或(C_2-6)炔基；优选氢或甲基；R₄是氢或(C_1-6)烷基；R₅是氢、(C_1-6)烷基或(C_2-6)链烯基；R₆是(C_1-6)烷基；R₇是氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基或(C_1-6)烷氧基；R₈是氢或(C_1-6)烷基；R₉和R₁₀独立为氢、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-4)烷基或(C_2-4)链烯基；R₁₁和R₁₂独立为氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烷基、(C_5-6)环烯基或(C_2-6)炔基，它们各自可选地被(C_1-4)烷氧基或卤素取代；R₁₃是氢、SO₃H或(C_1-15)酰基；优选氢或酰基；且虚线表示可选的键，其中优选Δ⁴⁽⁵⁾双键。

优选的化合物是上述通式I的那些化合物，其中R₁是O(氧)或(H，OH)，特别是(3α-H，3β-羟基)；R₄是氢；R₆是甲基；且其中虚线表示Δ⁴双键(即类固醇骨架中第4位和第5位碳原子之间的双键)，且进一步优选的化合物是这样一些化合物，其中R₃是氢或甲基。特别优选的化合物是(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮，其中的3β-OH类似物是有效的前体药物。

一般来说，用于实施本发明的优选类固醇具有通式I、其中R₄是氢，R₆是甲基且不带有Δ⁵⁽¹⁰⁾、也不带有Δ¹¹⁽¹²⁾双键。此外，更优选具有R₄和R₆含义的那些化合物；且其中R₁是O、(H，H)、(H，OH)；R₂是氢或甲基；R₃是氢、甲基、乙基或乙烯基；R₅是氢或甲基；R₇是氢；R₈是氢；R₉是氢、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-4)烷基或(C_2-4)链烯基；R₁₀是氢且R₁₁和R₁₂独立为氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烷基、(C_5-6)环烯基或(C_2-6)炔基，它们各自可选地被(C_1-4)烷氧基或卤素取代。从这些化合物中特别优选出的是这样一种类固醇，其中R₁₁和R₁₂之一是氢且另一个是氢或20S甲基、20S乙基或20S乙炔基。来自这种筛选的特别良好的结果是获得了一种类固醇，其中R₂是氢；R₅是氢；R₉是氢；R₁₁和R₁₂是(H，20S甲基)且该类固醇不带有Δ⁹⁽¹⁰⁾双键。

作为定义通式I中所用的术语(C_1-6)烷基指的是带有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。同样，术语(C_1-4)烷基指的是带有1-4个碳原子的烷基。优选的烷基带有1-4个碳原子且最优选的烷基是甲基和乙基。

术语(C_2-6)链烯基指的是带有至少一个双键和2-6-个碳原子的支链或非支链链烯基。同样，术语(C_2-4)链烯基指的是带有2-4个碳原子的链烯基。优选的链烯基带有2或3个碳原子，诸如乙烯基和丙烯基。

术语(C_2-6)炔基指的是带有至少一个三键和2-6个碳原子的支链或非支链炔基。优选的炔基带有2-4个碳原子，诸如乙炔基和丙炔基。

术语(C_3-6)环烷基指的是带有3-6个碳原子的环烷环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。

术语(C_5-6)环烯基指的是带有至少一个双键和5或6个碳原子的环烯环。

术语(C_1-6)烷氧基指的是带有1-6个碳原子的支链或非支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。同样，术语(C_1-4)烷氧基指的是带有1-4个碳原子的支链或非支链烷氧基。优选的烷氧基带有1-4个碳原子且最优选的是甲氧基。

术语(C_1-6)酰基指的是来源于带有1-6个碳原子的羧酸的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基。同样，术语(C_1-15)酰基指的是来源于带有1-15个碳原子的羧酸的酰基。(C_1-6)酰基或(C_1-15)酰基的定义范围内还包括来源于二羧酸类的酰基，如半-苹果酰基、半-琥珀酰基、半-戊二酰基等。

术语卤素指的是氟、氯、溴或碘。当卤素如定义R₃、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中所述是烷基上的取代基时，优选Cl和F，最优选F。

应理解的是本发明的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇具有天然构型5α，8β，9α，10β，13β。

本发明的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇具有天然构型5α，8β，9α，10β，13β且还带有一个或多个其它手性碳原子。这些化合物由此可以作为纯非对映体得到或作为非对映体的混合物得到。用于获得这些纯非对映体的方法在本领域中是众所周知的，例如结晶或层析。

为了治疗应用，通式I的化合物的盐[例如R₁₃是SO₃H的化合物的盐]是那些抗衡离子是药物上可接受的盐。然而，通式I的酸式盐例如还可以用于制备或纯化药物上可接受的化合物。所有的盐(无论是否属于本发明药物上可接受的)均包括在本发明范围内。本发明酸式盐的实例是诸如钠盐、钾盐这样的无机盐和来源于如氨、咪唑、乙二胺、三乙胺等这样的有机碱的盐。

如上文所述的本发明化合物一般具有令人意外的雄激素活性。可以按照不同方式测定雄激素活性。因此，可以使用来自人类乳腺肿瘤细胞(MCF-7细胞系)的胞质雄激素受体在体外测定雄激素的功效；参见Bergink，E.W.等，“苯并酸诺龙和睾酮在体外和体内条件下的受体结合特性的比较”(Comparison of the receptor binding properties ofnandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions)，《类固醇生物化学杂志》(J.Steroid Biochem.)22，831-836(1985)。还能够使用用人类雄激素受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(保温时间16小时，温度4℃)并与5α-二氢睾酮的亲和性进行比较[按照Bergink，E.W.等在，《类固醇生物化学杂志》(J.Steroid Biochem.)19，1563-1570(1983)中所述的步骤]。可以例如在用人类雄激素受体(hAR)以及小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)和荧光素酶受体基因转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中测定本发明化合物的反式激活雄激素活性(保温时间16小时，温度37℃)并与5α-二氢睾酮的活性进行比较[按照Schoonen，W.G.E.J.等在《生物化学分析》(Analyt.Biochem.)261，222-224(1998)中所述的步骤]。为了测定雄激素的体内功效，可以使用传统的Hershberger试验。在该试验中，在未成熟阉割大鼠中测试每日给药7天后化合物的雄激素(前列腺重量增加)和合成代谢活性[提肌ani(MLA)的增加]；参见Hershberger，L.G.等，“通过改变的提肌ani肌肉法测定的19-去甲睾酮和其它类固醇的肌营养活性”(Myotrophicactivity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modifiedlevator ani muscle method)，《实验生物学和药物协会论文集》(Proceedings of the society for experimental biology and medicine)83，175-180(1953)。另外，可以按照Kumar，N.等在下列文献中所述在成熟阉割大鼠中测试雄激素化合物对LH抑制作用的影响：“7α-甲基-19-去甲睾酮的生物活性在雄性生殖道中未扩大作为睾酮的活性”(The biological activity of 7alpha-methyl-19-nortestosterone is notamplified in male reproductive tract as is that of testosterone)，《内分泌学》(Endocrinology) 130，3677-3683 (1992)。

作为本发明的雄激素(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇尤其可以在男性避孕和男性HRT(激素替代疗法)中使用。因此，例如男性避孕可以包括给予激素的方案，其中孕激素用于达到避孕作用，而雄激素用于补充所造成的睾酮水平降低。另一种选择是使用单独的雄激素进行男性避孕。还可以将雄激素用于部分雄激素缺乏的老龄男性中的雄激素补充。除了在男性中应用之外，还可以将本发明的雄激素用于女性，例如作为绝经后期妇女中的雄激素替代疗法。

本发明还涉及一种药物组合物，它包括本发明的类固醇化合物以及药物上可接受的助剂，这些助剂诸如标准参考文献中所述：Gennaro等，《Remmington氏药物科学》(Remmington’s PharmaceuticalSciences)，(18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture))。可以将本发明的类固醇化合物与药物上可接受的助剂的混合物压制成诸如丸剂、片剂这样的固体剂型，或制成胶囊或栓剂。还可以使用药物上适宜的液体将这些化合物制成溶液、混悬液、乳剂形式的注射剂，或制成例如鼻喷雾剂这样的喷雾剂。为了制备例如片剂这样的剂型，构思了使用的常用添加剂，诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。可以使用一般不会干扰活性化合物功能的任意药物上可接受的添加剂。本发明的类固醇化合物还可以包括在植入物、阴道环、贴剂、凝胶和任意其它缓释制剂中。

可以与所述组合物一起给予的适宜载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其以适量使用的混合物。

此外，本发明涉及本发明的类固醇化合物在制备治疗诸如男性或女性雄激素缺乏的HRT(激素替代疗法)药物中的应用。因此，本发明还包括男性或女性HRT领域中的治疗方法，该方法包括对患有雄激素缺乏的男性或女性患者给予如上文所述的化合物的步骤(以适宜的药物剂型的形式)。

此外，本发明涉及本发明的类固醇化合物在制备具有避孕活性的药物(本领域中还可以使用术语“避孕药”)中的应用。因此，本发明还涉及避孕的医学适应证，即避孕方法，该方法包括对雄性、优选男性人的受试者给予如上文所述的化合物(以适宜的药物剂型的形式)并结合或不结合结合孕激素疗法的步骤。

还可以将本发明的雄激素用于男性避孕试剂盒。尽管该试剂盒可以仅包括一种或多种雄激素，但是优选它包括用于给予结合孕激素的用具和用于给予雄激素的用具。后一种用具是包括如上文所述的本发明化合物和药物上可接受的载体的药物制剂。

本发明还涉及一种治疗方法，该方法包括根据雄激素补充的需要对(尤其是人类)雄性或雌性给予治疗有效量的如上文所述的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇的步骤。该方法与是否因涉及给予诸如结合孕激素这样的避孕药步骤的雄性避孕而导致需要补充雄激素无关。

此外，本发明涉及一种避孕方法，该方法包括对具有生育能力的雄性、尤其是人给予如上文所述的一定剂量的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇和足以使所述化合物本身具有避孕作用的方案的步骤。另一方面，本发明提供的避孕方法包括对雌性、尤其是人给予诸如孕激素这样的避孕药与如上文所述的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇的有效避孕的联合用药物的步骤。

可以通过一般有机化学领域且尤其是类固醇化学领域中所公知的各种方法来生产本发明的化合物(例如参见：Fried，J.等，《类固醇化学中的有机反应》(Organic Reactions in Steroid Chemistry)，第I和II卷，Van Nostrand Reinhold Company，New York，1972)。

用于制备通式I化合物的常用原料例如是一般通式II的化合物，其中在通式I中，R₁是氧；R₂、R₄、R₇、R₈和R₁₃是氢；R₃和R₅是氢或(C_1-6)烷基；R₆是甲基；R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂具有上文给出的含义；且虚线表示Δ⁴双键；在通式II中，R₃和R₅是氢或(C_1-6)烷基，其合成方法在文献中已知或可以使用标准方法制备[例如参见US 3407217(1965；R₃＝H，R₅＝H)，FR 1434172(1966；R₃＝CH₃，R₅＝H)，DE2539300(1976；R₃＝H，R₅＝CH₃)，WO 99/26962(R₃＝CH₃，R₅＝CH₃)]。

式II 式III

本发明化合物可能的合成途径以使用WO 00/53619中所述的方法将通式II的化合物转化成通式III的14β-化合物开始。对所得的(14β，17α)-3-甲氧基雌-2，5(10)-二烯-17-醇进行Birch还原[Caine，D.，在《有机反应》(Org.Reactions)23，p.1中所述，Wiley，New York，1976]和水解而得到(14β，17α)-17-羟基雌-4-烯-3-酮衍生物。氧化17-羟基(就氧化反应而言，参见Hudlicky，M.，《有机化学中的氧化反应》(Oxidations in Organic Chemistry)，ACS专刊186，Washington，DC，1990)并保护C-3上的羰基，例如作为环1，2-乙二基二硫缩醛。

可以通过用三氟甲磺酸酐和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶处理[Stang，P.J.等，《合成》(Synthesis)438(1979)]或通过烯醇化、随后与N-苯基三氟甲磺酰亚胺反应[Mascarenas，J.L.等，《四面体》(Tetrahedron)47，3485(1991)]而将所得的(14β)-雌-4-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基二硫缩醛)转化成(14β)-17-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛衍生物。可以在有醇存在的情况下对烯醇三氟甲磺酸酯进行过渡金属催化[Pd，Ni，Pt，等]羰基化而生成(14β)-3，3-[1，2-乙二基双(硫)]雌-4，16-二烯-17-羧酸烷基酯[Cacchi，S.等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)26，1109(1985)]。还可以以16-碘雌-16-烯作为原料[Skoda-Fldes，R.等，《四面体》(Tetrahedron)56，3415(2000)]或以相应的膦酸二烷基酯作为原料[H0lt，D.A.等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.30，5393(1989)]进行烷氧基羰基化。

使(14β)-3，3-[1，2-乙二基双(硫)]雌-4，16-二烯-17-羧酸烷基酯与例如三甲基氧化锍碘化物/碱反应[Tarzia，G.等，《类固醇》(Steroids)9，387(1967)]而生成(14β，16α，17α)-3，3-[1，2-乙二基双(硫)]-16，17-二氢-3’H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-17-羧酸烷基酯[就环丙化反应而言，参见Helquist，P.在《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第4卷，p.951中所述，Pergamon Press，Oxford，New York(1991)；Nair，V.，ibid，第4卷，p.999(1991)；Larock，R.C.，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers，Inc.，1989，p.71]。

将该酯还原成相应的(14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛衍生物且然后使C-3上的羰基脱保护而得到本发明的(14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮衍生物。

可选地使(14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛衍生物氧化成相应的17-甲醛。可以使该醛与通式R₁₁M的(有机金属)化合物反应，其中R₁₁具有除氢外的上文给出的含义，M是Li、Na、K、MgX、ZnX、CeX₂、SiR₃或SnR₃，从而生成可以是C-20差向异构体混合物的17-(CHR₁₁OH)衍生物。可以分离所述的C-20差向异构体混合物，随后使C-3上的羰基脱保护而得到本发明的17-(CHR₁₁OH)衍生物，其中R₁₁具有除氢外的上文给出的含义。

可选地使(14β，16α，17α)-17-(CHR₁₁OH)-16，17-二氢-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛衍生物氧化而得到20-酮，然后使该化合物与通式R₁₂M的(有机金属)化合物反应，其中R₁₂具有除氢外的上文给出的含义且M具有上述给出的含义。在这种情况中，使C-3上的羰基脱保护而得到本发明的17-(CR₁₁R₁₂OH)衍生物，其中R₁₁和R₁₂具有除氢外的上文给出的含义。

可选地通过氧化、随后使用LiAlH₄、NaBH₄或其它还原剂还原来转化C-20上的20-羟基化合物的构型。还可以通过Mitsunobu反应[Dodge，J.A.等，《生物有机化学和药物化学通讯》(Bioorg.&Med.Chem.Lett.) 6，1(1996)]或通过用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理、随后与氧亲核体反应[例如过氧化钾，参见Corey，E.J.等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)3183(1975)]完成C-20上的差向异构表异构化。

可以如下制备C-3、C-4、C-7、C-10、C-11、C-13、C-15和C-16上带有取代基而不是通式II定义中所述的那些取代基的通式I的化合物，或R₁₃不是氢的化合物，或在类固醇核上不含双键的化合物，或带有非Δ⁴双键的不饱和键的化合物。

可以使用标准方法由R₁是氧的通式I化合物制备本发明的化合物，其中R₁是(H，H)、(H，OR)、NOR，且R是H、(C_1-6)烷基或(C_1-6)酰基。

可以使用标准方法由R₂是氢的通式I化合物得到R₂是(C_1-6)烷基的化合物。

可以由例如(7α，17β)-7-乙烯基-17-羟基雌-4-烯-3-酮制备R₃具有除氢或(C_1-6)烷基外的上述含义的化合物，其中可以通过铜(I)-催化的乙烯基锂或乙烯基镁化合物的1，6-加成而得到例如(17β)-17-(乙酰氧基)雌-4，6-二烯-3-酮来制备(7α，17β)-7-乙烯基-17-羟基雌-4-烯-3-酮[Syntex，DE 1143199(1963)]。使用标准方法转化成(7α)-7-乙烯基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，并由7-乙烯基构建C-7上的官能化和/或不饱和侧链。如上所述进行C-14上的立体化学转化、引入16，17-亚甲基和C-17上的CH₂OH部分。这些操作所要求的反应步骤的准确顺序通过合成策略中常用的方法来描述。

例如可以由(3β)-3-(乙酰氧基)雄-5，14-二烯-17-酮来制备R₄是甲基的化合物[Andre，A.F.St.等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.) 74，5506(1952)]。

可以由例如(11β)-11-(羟基甲基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2-乙二基乙缩醛[van den Broek，A.J.等，《类固醇》(Steroids)30，481(1977)]或3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11，17-二酮环17-(1，2-乙二基乙缩醛)[van den Broek，A.J.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 94，35(1975)]得到R₅是(C_2-6)链烯基的化合物。可以由例如13-乙基甾-4-烯-3，17-二酮制备R₆是乙基的化合物[Brito，M.等，《合成通讯》(Synth.Comm.) 26，623(1996)]。

如下得到15-取代的化合物。将R₇和M具有上述给出含义的通式R₇M的(有机金属)化合物共轭加成为通过WO 00/53619中所述方法由通式II化合物制备的(14β)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮衍生物，该步骤提供了C-15上取代的(14β)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，然后可如上所述将其转化成本发明的15-取代的化合物。

可以通过(14β)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物中C-16上的烷基化而得到16-取代的化合物，通常导致主要形成16β-异构体。可以通过脱质子化、随后水解而可选地转化C-16上的立体化学结构。

可以通过使用本领域中公知的方法由R₁₃是氢的通式I化合物得到R₁₃是SO₃H或(C_1-15)酰基的本发明化合物。

由R₁是氧的Δ⁴化合物生产类固醇核上不带有不饱和键的本发明化合物。

由R₁是氧的Δ⁴化合物生产带有Δ⁵⁽¹⁰⁾双键或Δ^4，9二烯系统的本发明化合物。

可以由例如雌-4，11-二烯-3，17-二酮制备带有Δ¹¹双键的化合物[Broess，A.I.A.等，《类固醇》(Steroids) 57，514(1992)]。

下文参照下面的实施例来进一步解释本发明。实施例1(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌 -4，16-二烯-3-酮。

i)-将溶于无水四氢呋喃中(460ml)的(7α，14β)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮[WO 00/53619；29.24g]加入到锂(41.3g)溶于氨水(1800ml)所得到的冷却至-60℃的溶液中。搅拌1小时后加入叔丁醇(60ml)和无水四氢呋喃(60ml)并持续搅拌30分钟。加入乙醇(765ml)并使氨水蒸发。将该混合物倾入水并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，17α)-3-甲氧基-7-甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(31.23g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。ii)-用盐酸(4M，50ml)处理上述步骤中得到的二烯(31.23g)溶于丙酮(500ml)所得到的溶液。在室温下搅拌45分钟后，将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液。将产物提取入乙酸乙酯；将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，17α)-17-羟基-7-甲基雌-4-烯-3-酮(28.69g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。iii)-将上述步骤中得到的产物(47.8g)溶于丙酮(2648ml)所得到的溶液冷却至0℃。逐滴加入琼斯试剂(8M，52.8ml)，同时将温度保持在10℃以下。将该反应混合物搅拌10分钟。加入2-丙醇(45ml)且搅拌10分钟后将该混合物通过dicalite过滤。在减压条件下浓缩滤液并将残余物溶于乙酸乙酯。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β)-7-甲基雌-4-烯-3，17-二酮(45.8g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。iV)-将醚合三氟化硼(9.8ml)加入到冷却至0℃的上述步骤中得到的产物(45.8g)、1，2-乙二硫醇(13.8ml)和无水甲醇(414ml)的混合物中。搅拌2小时，同时使温度升至20℃，此后将该反应混合物倾入水。将产物提取入乙酸乙酯；将合并的有机相用氢氧化钠水溶液(10％)和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到(7α，14β)-7-甲基雌-4-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基二硫缩醛)(47.4g)。v)-将上述步骤中得到的产物(47.48g)溶于无水四氢呋喃(392ml)所得到的溶液冷却至0℃并用双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂(1M的四氢呋喃溶液，392ml)处理。搅拌30分钟后加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(141g)并持续搅拌30分钟。将该混合物倾入水并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到(7α，14β)-7-甲基-17-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(21.49g)。vi)-用氩气使上述步骤中得到的产物(11.0g)溶于二甲基甲酰胺(160ml)、甲醇(49ml)和三乙胺(8ml)的混合物所得到的溶液脱气，然后用一氧化碳饱和。将该体系用三苯膦(1.02g)和乙酸钯(II)(0.568g)处理。当CO通过该反应混合物时，将该体系在室温下搅拌2小时。将该混合物倾入水并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到(7α，14β)-3，3-[1，2-乙二基双(硫)]-7-甲基雌-4，16-二烯-17-甲酸甲酯(7.08g)。vii)-将氢化钠(60％的矿物油混悬液，5.28g)加入到三甲基氧化锍碘化物(29.1g)溶于无水二甲亚砜(606ml)所得到的混悬液中，并在室温下将该混合物搅拌30分钟。加入上述步骤中得到的产物(13.7g)溶于无水四氢呋喃(70ml)所得到的溶液并将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倾入冰水并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，16α，17α)-3，3-[1，2-乙二基双(硫)]-16，17-二氢-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-17-甲酸甲酯(15.5g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。viii)-将上述步骤中得到的化合物(15.0g)溶于无水甲苯(290ml)所得到的溶液冷却至-78℃并用二异丁基氢化铝(20％的甲苯溶液，91.8ml)处理。将该反应混合物搅拌1小时并用乙酸水溶液(10％，100ml)使反应骤冷。将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(15.5g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。ix)-将上述步骤中得到的产物(2.16g)溶于二氯甲烷(11ml)和甲醇(11ml)混合物所得到的溶液用高碘酸水溶液(0.13g/ml，4.44ml)处理。在室温下搅拌45分钟后，将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌 -4，16-二烯-3-酮(0.67g).¹H NMR(CDCl₃)δ5.80(t，1H，J＝2.4Hz)，4.08(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝11.8和3.5Hz)，1.15(s，3H)，0.81(d，3H，J＝7.5Hz)，0.64(m，1H)，0.32(dd，1H，J＝7.9和4.7Hz)。

实施例2(7α，14β，16α，17α，20S)-16，17-二氢-20-羟基-7-甲基-3′H-环丙[16，17]-19- 去甲孕-4，16-二烯-3-酮。 i)-将四丙基过钌酸铵(0.753g)加入到(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(实施例1，步骤viii；13.4g)和4-甲基吗啉N-氧化物(12.3g)溶于丙酮(274ml)所得到的溶液中。在室温下搅拌2小时后，用dicalite和硅胶过滤该反应混合物。在减压条件下浓缩滤液。对粗产物进行柱层析而得到(7α，14β，16α，17α)-17-甲酰基-16，17-二氢-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环3-(1，2-乙二基二硫缩醛)(5.86g)。ii)-将上述步骤中得到的产物(1.50g)溶于无水四氢呋喃(5ml)所得到的溶液逐滴加入到冷却至0℃的甲基氯化镁(1.5M的四氢呋喃溶液，25ml)中。搅拌30分钟后将该反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液。将产物提取入乙醚；将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，16α，17α，20R)-16，17-二氢-20-羟基-7-甲基-3′H-环丙[16，17]-19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(1.59g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。iii)-将偶氮二羧酸二乙酯(1.37ml)逐滴加入到上述步骤中得到的产物(1.28g)、三苯膦(2.18g)和对硝基苯甲酸(1.39g)溶于无水甲苯(34.4ml)所得到的冰冷却的溶液中。将该反应混合物搅拌2小时且然后倾入盐水。将产物提取入乙酸乙酯；将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到(7α，14β，16α，17α，20S)-16，17-二氢-7-甲基-20-[(对硝基苯甲酰基)氧基]-3′H-环丙[16，17]-19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(0.83g)。iv)-将氢氧化钾(0.34g)逐步加入到上述步骤中得到的产物(0.83g)溶于四氢呋喃(4ml)、甲醇(3ml)和水(1ml)所得到的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌3小时且然后倾入盐水。将产物提取入乙酸乙酯；将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩而得到(7α，14β，16α，17α，20S)-16，17-二氢-20-羟基-7-甲基-3′H-环丙[16，17]-19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮环1，2-乙二基二硫缩醛(0.50g)。不需要进一步纯化而将该产物用于下一步骤。v)-在与实施例1的ix中所述类似的步骤后，将上述步骤中得到的产物(0.20g)转化成 (7α，14β，16α，17α，20S)-16，17-二氢-20-羟基-7-甲基 -3′H-环丙[16，17]-19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮(0.125g)。¹H NMR(CDCl₃)δ5.80(m，1H)，4.35(q，1H，J＝6.9Hz)，1.18(s，3H)，0.91(d，3H，J＝6.7Hz)，0.81(d，3H，J＝7.1Hz)，0.47(m，1H)，0.42(m，1H).

实施例3

按照与实施例2中所述步骤类似的方式并使用(7α，14β，16α，17α)-17-甲酰基-16，17-二氢-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮环3-(1，2-乙二基二硫缩醛)(实施例2，步骤i)作为原料来制备下列产物：a)- [7α，14β，16α，7α(20S)]-16，17-二氢-20-(1-羟基丙基)-7-甲基-3 ′H- 环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮.

¹H NMR(CDCl₃)δ5.80(m，1H)，3.92(q，1H，J＝7.1Hz)，1.17(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，0.81(d，3H，J＝7.1Hz)，0.49(m，1H)，0.35(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz).b)- [7α，14β，16α，17α(20S)]-16，17-二氢-20-(1-羟基-2-丙炔基)-7-甲基 -3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮。 ¹H NMR(CDCl₃)δ 5.80(m，1H)，4.99(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，2.35(d，1H，J＝2.0Hz)，1.18(s，3H)，0.81(d，3H，J＝7.1Hz)，0.77(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.61(m，1H).

实施例4(3β，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17] 雌-4，16-二烯-3-醇。

i)-将(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮(实施例1；0.074g)溶于冷却至0℃的无水四氢呋喃(4ml)所得到的溶液用固体氢化铝锂(0.038g)处理。搅拌30分钟后，通过添加饱和硫酸钠水溶液使该反应骤停。加入乙酸乙酯并用dicalite过滤该混合物。在减压条件下浓缩滤液而得到(3β，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17] 雌-4，16-二烯-3-醇(0.069g)。¹H NMR(CDCl₃)δ5.33(m，1H)，4.21(m，1H)，4.07(dd，1H，J＝11.8和7.5Hz)，3.22(dd，1H，J＝11.8和3.9Hz)，1.12(s，3H)，0.77(d，3H，J＝7.1Hz)，0.63(tm，1H，J＝3.9Hz)，0.29(dd，1H，J＝7.9和4.7Hz)。

实施例5(3E，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-3-(羟基亚氨基)-7-甲基-3′H-环丙 [16，17]雌-4，16-二烯-17-甲醇(a)和(3Z，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢 -3-(羟基亚氨基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-17-甲醇(b).

向(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮(实施例1；0.041g)溶于吡啶(0.5ml)所得到的溶液加入羟基胺盐酸盐(0.122g)。在回流温度下将该反应混合物搅拌45分钟。冷却后将该混合物倾入水。将产物提取入乙醚；将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到：(3E，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-3-(羟基亚氨其)-7-甲基-3′H-环丙 [16，17]雌-4，16-二烯-17-甲醇(0.0125g)，¹H NMR(CDCl₃)δ5.81(m，1H)，4.08(d，1H，J＝11.8Hz)，3.23(d，1H，J＝11.8Hz)，3.12(dt，1H，J＝16.5和3.9Hz)，1.15(s，3H)，0.79(d，3H，J＝7.1Hz)，0.64(t，1H，J＝4.3Hz)，0.30(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)；和 (3Z，7α，14β，16α，17α)-16，17- 二氢-3-(羟基亚氨基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-17-甲醇(0.0146g)，¹H NMR(CDCl₃)δ6.50(m，1H)，4.08(d，1H，J＝11.8Hz)，3.23(d，1H，J＝11.8Hz)，1.14(s，3H)，0.80(d，3H，J＝7.1Hz)，0.63(tm，1H，J＝3.9Hz)，0.31(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)。

实施例6(14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯 -3-酮。

使用与实施例1中所述类似的步骤由(14β)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮制备标题化合物[Johnson，W.S.等，《美国化学协会杂志》{J.Am.Chem.Soc.} 79，2005(1957)]。¹H NMR(CDCl₃)δ5.81(bs，1H)，4.10(ddd，1H，J＝11.4，7.9和0.8Hz)，3.23(dd，1H，J＝11.4和3.9Hz)，1.15(s，3H)，0.64(m，1H)，0.34(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)。

实施例7(5α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-16-烯 -3-酮。

将(14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮(实施例6；0.050g)溶于氨水(10ml)和无水四氢呋喃(3.0ml)的混合物所得到的回流溶液用锂粉处理至蓝色不再消失为止。将该反应混合物搅拌30分钟且然后用固体氯化铵使使反应骤停。使氨水蒸发、加入水并将产物提取入乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。柱层析得到 (5α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-3′H-环丙[16，17]雌 -16-烯-3-酮(0.022g)。¹H NMR (CDCl₃)δ4.09(dd，1H，J＝11.5和7.1Hz)，3.22(dd，1H，J＝11.9和3.6Hz)，1.12(s，3H)，0.63(m，1H)，0.32(dd，1H，J＝7.9和4.7Hz)。

实施例8生物学结果。

测试本发明化合物的雄激素活性(上述已经描述的步骤)并按照下列方案进行评价：(+)发现了雄激素活性；(++)高雄激素活性；(+++)极高的雄激素活性。实施例结果1 +++2 ++3a ++3b ++4 (前体药物)5a (前体药物)5b (前体药物)6 ++7 ++

实施例9对比例

在下列化合物的比较中测定反式激活雄激素活性：本发明实施例1的化合物，即(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮；和非本发明的表示为C1和C2的化合物，它们分别为WO 00/53619中所公开的(7α，14β，16β，17α)-17-(羟基甲基)-7，16-二甲基雌-4-烯-3-酮和(7α，14β，17α)-17-(羟基甲基)-7，17-二甲基雌-4-烯-3-酮。结果如下：实施例反式激活雄激素活性1 263C1 72C2 22

Claims

1.(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇，其特征在于它携带包括类固醇骨架中的第16和第17位碳原子的β-取向的增环的环丙基。

2.权利要求1的(14β，17α)-17-(羟基甲基)类固醇，其特征在于它满足通式I的结构：

式I

其中

R₁是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，其中R是氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)酰基；

R₂是氢或(C_1-6)烷基；

R₃是氢；或R₃是可选地被卤素取代的(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基或(C_2-6)炔基；

R₄是氢或(C_1-6)烷基；

R₅是氢、(C_1-6)烷基或(C_2-6)链烯基；

R₆是(C_1-6)烷基；

R₇是氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基或(C_1-6)烷氧基；

R₈是氢或(C_1-6)烷基；

R₉和R₁₀独立为氢、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-4)烷基或(C_2-4)链烯基；

R₁₁和R₁₂独立为氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烷基、(C_5-6)环烯基或(C_2-6)炔基，它们各自可选地被(C_1-4)烷氧基或卤素取代；

R₁₃是氢、SO₃H或(C_1-15)酰基；且

虚线表示可选的键。

3.权利要求2的类固醇，其特征在于：

R₄是氢；

R₆是甲基；且

既不存在Δ⁵⁽¹⁰⁾也不存在Δ¹¹⁽¹²⁾双键。

4.权利要求3的类固醇，其特征在于：

R₁是O、(H，H)、(H，OH)；

R₂是氢或甲基；

R₃是氢、甲基、乙基或乙烯基；

R₅是氢或甲基；

R₇是氢；

R₈是氢；

R₉是氢、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-4)烷基或(C_2-4)链烯基；

R₁₀是氢；

R₁₁和R₁₂独立为氢、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烷基、(C_5-6)环烯基或(C_2-6)炔基，它们各自可选地被(C_1-4)烷氧基或卤素取代。

5.权利要求4的类固醇，其特征在于：

R₁₁和R₁₂之一是氢，另一个是氢或20S甲基、20S乙基或20S乙炔基；

6.权利要求5的类固醇，其特征在于：

R₂是氢；

R₅是氢；

R₉是氢；

R₁₁和R₁₂是(H，20S甲基)且

该类固醇不带有Δ⁹⁽¹⁰⁾双键。

7.权利要求2-6中任意一项的类固醇，其特征在于R₃是氢或甲基。

8.权利要求2-7中任意一项的类固醇，其特征在于R₁₃是氢或酰基；R₁是O或(H，βOH)且该化合物带有Δ⁴⁽⁵⁾双键。

9.权利要求8的化合物，其特征在于它是(7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-酮或(3β，7α，14β，16α，17α)-16，17-二氢-17-(羟基甲基)-7-甲基-3′H-环丙[16，17]雌-4，16-二烯-3-醇。

10.上述权利要求中任意一项的化合物，用作药物。

11.上述权利要求中任意一项的化合物在制备用于治疗雄激素缺乏的药物中的应用。

12.包括药物上可接受的载体且包括上述权利要求中任意一项的化合物作为药物活性剂的药物组合物。

13.用于男性避孕的试剂盒，它包括孕激素的给药用具和雄激素的给药用具，其特征在于后一种用具是权利要求8的药物制剂。