CN1469867A - 新型苯基丙氨酸衍生物 - Google Patents

Abstract

下述的苯基丙氨酸衍生物或类似物显示出α4整合蛋白抑制活性，被用做治疗与α4整合蛋白有关的各种疾病的药物。

Description

新型苯基丙氨酸衍生物

发明背景

本发明涉及新型苯基丙氨酸衍生物和作为医药品的苯基丙氨酸衍生物的使用。还涉及用于作为治疗或预防α4整合蛋白依赖性的粘着过程参与病态的炎性疾病的药物的化合物。此外，在风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥等时，存在α4整合蛋白的参与，本发明化合物对此α4整合蛋白有抑制作用，由此还涉及用作上述疾病的治疗药或预防药的化合物。

通常认为，在炎症反应中，组织遭受微生物的进入或遭受损伤时，白血球对微生物的排除和损伤组织的修复起到很重要的作用。另外通常还认为，此时通常在血液中循环的白血球穿过血管壁，重新向受到伤害的组织中补充是非常必要的。人们已经明确，白血球从血管内向组织中的浸润是由在白血球上发现的一群杂二聚体蛋白质整合蛋白分子承担的。整合蛋白分子根据其所使用的β链而被分类为至少八个亚科(β1～β8亚科)，其代表物已知的有，主要对细胞组分向胶原蛋白、纤维结合蛋白等细胞外基质的粘着起作用的β1、β3亚科、对免疫系的细胞-细胞间粘着起作用的β2亚科以及主要参与白血球向粘膜系组织的浸润的β7亚科(shimizu et al.Adv.Immunol.72：325-380，1999)。作为前述α4整合蛋白，其中已知的有，属于β1亚科、由α4β1链组成的VLA-4(very late antigen-4)分子和属于β7亚科、由α4β7链组成的LPAM-1(lymphocyte Peyer’s patchHEV adhesion molecule-1)分子两种。在血中循环的很多白血球通常对血管内皮细胞的粘着亲和性低，不能向血管外移动。但是，以T细胞、B细胞为中心的淋巴细胞，在生理条件下从血流中通过血管壁向淋巴组织移动后，经过淋巴管再次返回到血流中，也就是通过所谓的淋巴细胞导归(ホ-ミング)现象向血管外移动。已知LPAM-1分子参与向淋巴集结等肠管淋巴组织的淋巴细胞导归(Butcher etal.Adv.Immunol.72：209-253，1999)。另外，在炎症时由炎症组织释放细胞因子、血管内皮细胞通过化学激活而活化，引发参与白血球向血管内皮细胞粘着的一群细胞表面抗原(粘着分子)的表达，通过这些粘着分子，很多白血球向血管外浸润，到达炎症组织。

已知的作为这些与通过白血球粘着而浸润有关的血管内皮细胞上的细胞表面抗原有，主要参与中性白细胞的粘着的粘着分子E-选择蛋白，主要参与淋巴细胞的粘着的ICAM-1、VCAM-1，主要参与在淋巴集结等肠管淋巴组织中的淋巴细胞的粘着的MAdCAM-1等(shimizu etal.Adv.Immunol.72：325-380，1999)。有报告指出，这些粘着分子中，VCAM-1为VLA-4和LPAM-1的共同配体，MAdCAM-1为LPAM-1的配体。作为VLA-4和LPAM-1的共同配体，同样已知的还有作为细胞外基质的纤维结合蛋白(shimizu et al.Adv.Immunol.72：325-380，1999)。VLA-4所属的β1整合蛋白亚科由使用纤维结合蛋白、胶原蛋白、昆布氨酸等细胞外基质作为配体的至少六个整合蛋白(VLA-1～VLA-6)组成。VLA-5，以β3亚科、β5亚科等细胞外基质为配体的很多整合蛋白，可识别存在于纤维结合蛋白、玻璃粘连蛋白、テネィシン以及骨桥蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，与此相对，在VLA-4和纤维结合蛋白的结合中，此RGD序列未参与，而是由以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(LDV)序列为核心序列的CS1肽部分参与(Pulido et al.J.Biol.Chem.266：10241-10245，1991)。Clements等发现，在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中有与LDV类似的序列。明确指出，改变了VCAM-1和MAdCAM-1分子的此CS-1类似序列的一部分的变异体不能与VLA-4和LPAM-1结合(Clements et al.J.Cell Sci.107：2127-2135，1994，Vonderheide et al.J.Cell Biol.125：215-222，1994，Renz etal.J.Cell Biol.125：1395-1406，1994，Kilger et al.Int.Immunol.9：219-226，1997.)、证明了此CS-1类似序列对VLA-4/LPAM-1与VCAM-1/MAdCAM-1的结合很重要。

此外，有报告指出，具有CS-1类似结构的同一环肽(cyclicpeptide)阻碍VLA-4和LPAM-1与VCAM-1，MAdCAM-1以及CS-1肽的结合(Vanderslice et al.J.Immunol.158：1710-1718，1997)。以上事实表明，通过使用适宜的α4整合蛋白抑制剂(本文中的α4整合蛋白抑制剂是指，抑制α4β1和/或α4β7整合蛋白的物质)，可以阻断α4整合蛋白与VCAM-1，MAdCAM-1以及纤维结合蛋白的全部相互作用。

目前已知，VCAM-1在血管内皮细胞的表达是通过LPS、TNF-α、IL-1等引发炎症的物质诱导的，而且，发炎时，白血球从血流向炎症组织的浸润是使用此VLA-4/VCAM-1粘着结构进行的(Elices，Cell60：577-584，1990，Osborn et al.Cell59：1203-1211，1989，Issekutz et al.J.Eex.Med.183：2175-2184，1996.)。在活化淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红白血球、肥大细胞、嗜中性粒细胞细胞表面上发现了VLA-4，所以VLA-4/VCAM-1粘着结构对这些细胞向炎症组织的浸润起到很重要的作用。此外，也有报告指出，在包括黑瘤细胞在内的很多肉瘤细胞上也发现了VLA-4，从而表明VLA-4/VCAM-1的粘着结构参与了这些肿瘤的转移。人们还对在各种病理组织中VCAM-1的表达进行研究，发现此VLA-4/VCAM-1的粘着结构还参与各种病理学过程。也就是说，除了被活化的血管内皮细胞外，VCAM-1还在风湿性滑膜(van Dinther-Janssen，J.Immunol.147：4207-4210，1991，Morales-Ducret et al.J.Immunol.149：1424-1431，1992.)、哮喘(ten Hacken et al.Clin.Exp.Allergy 12：1518-1525，1998.)以及变应性疾病中的肺和气道上皮(Randolph etal.J.Clin.Invest.104：1021-1029，1999)、全身性红斑狼疮(Takeuchi et al.J.Clin.Invest.92：3008-3016，1993)，斯耶格伦式综合征(Edwards et al.Ann.Rheum.Dis.52：806-811，1993.)、多发性硬化症(Steffen et al. Am.J.Pathol.145：189-201，1994.)干癣(Groves et al.J.Am.Acad.Dermatol.29：67-72，1993.)等自免疫疾病中的炎症组织、动脉硬化斑(O’Brien et al.J.Clin.Invest.92：945-951，1993.)、克隆氏病和溃疡性结肠炎等炎性肠病中的肠组织(Koizumi etal.Gastroenterol.103：840-847，1992 and Nakamura et al.J.Lab.Invest.69：77-85，1993.)、糖尿病中的胰岛炎组织(Martin et al.J.Autoimmun.9：637-643，1996)、心脏和肾脏移植排斥中的移植物(Herskowitz et al.Am.J.Pathol.l45：1082-1094，1994 and Hillet al.Kidney Int.47：1383-1391，1995.)等中出现增强，在这些病态中也有VLA-4/VCAM-1的粘着结构的参与。

实际上，在这些炎性疾病的动物模型中，也有很多报告指出将VLA-4或VCAM-1的抗体向生物体内给药对改善病态很有效。具体地，Yednock等和Baron等指出，在属于多发性硬化症模型的实验的自免疫性脑脊髓炎模型中，将α4整合蛋白的抗体向生物体内给药可起到抑制发病率或抑制脑脊髓炎的效果(Yednock et al.Nature356：63-66，1992，Baron et al.J.Exp.Med.177：57-68，1993.)。Zeider等指出，在属于风湿模型的小鼠胶原关节炎中，将α4整合蛋白的抗体向生物体内给药可抑制发病率(Zeidler et al.Autoimmunity21：245252，1995.)。此外，Abraham等和Sagara等报道了在哮喘模型中α4整合蛋白抗体的治疗效果(Abraham et al.J.Clin.Invest.93：776-787，1994 and Sagara et al.Int.Arch.Allergy Immunol.112：287-294，1997)、Podolsky等报道了炎性肠病模型中α4整合蛋白抗体的治疗效果(Podolsky et al.J.Clin.Invest.92：372-380，1993)，Banron等报道了在胰岛素依赖型糖尿病模型中α4整合蛋白抗体和VCAM-1抗体的效果(Baron et al.J.Clin.Invest.93：1700-1708，1994)。此外，在动脉硬化中的血管形成手术后的再狭窄，可以通过给药α4整合蛋白抗体而得到抑制，也可使用巴布恩(バブ-ン)模型(Lumsden et al.J.Vasc.Surg.26：87-93，1997.)。同样还有报道指出，α4整合蛋白抗体或VCAM抗体对抑制移植物排斥和抑制癌转移很有效(Isobe et al.J.Immunol.153：5810-5818，1994and Okahara et al.Canser Res. 54：3233-3236，1994.)。

作为LPAM-1配体的MAdCAM-1与VCAM-1不同，其常规在肠管粘膜、肠间膜淋巴节、淋巴集结、脾脏中的高内皮细静脉(Highendothelial venule；HEV)上发现，如前所述其参与粘膜细淋巴细胞的导归。已知，LPAM-1/MAdCAM-1粘着结构除了在淋巴细胞导归中的生理作用外，还参与几个病理过程。Briskin等报道了克隆氏病和溃疡性结肠炎等炎性肠病的肠管炎症部位的MAdCAM-1表达增强(Briskin et al.Am.J.Pathol.151：97-110，1997.)。此外，Hanninen等报道，在属于胰岛素依赖性糖尿病模型的NOD小鼠的胰岛炎组织中观察到表达诱导(Hanninen et al.J.Immunol.160：6018-6025，1998)。通过将抗MAdCAM抗体或抗β7整合蛋白抗体向生物体内给药，确认了在这些病态中，LPAM-1/MAdCAM-1粘着结构参与了病态的进展，可改善炎性肠病的小鼠模型(Picarella et al.J.Immunol.158：2099-2106，1997.)和前述的NOD小鼠模型的病态(Hanninen et al.J.Immunol.160：6018-6025，1998 and Yang etal.Diabetes 46：1542-1547，1997)。

由以上事实可知，使用适当的对抗剂阻断VLA-4/VCAM-1，LPAM-1/VCAM-1，LPAM-1/MAdCAM-1粘着结构，很可能对治疗前述的慢性炎性疾病有效。前述的作为VLA-4对抗剂的抗VLA-4抗体的使用，在WO93/13798，WO93/15764，WO94/16094以及WO95/1979O中有记载。此外，作为VLA-4对抗剂的肽化合物在WO94/15958、WO95/15973、WO96/00581以及WO96/06108中有记载，作为VLA-4对抗剂的氨基酸衍生物在WO99/10312、WO99/10313、WO99/36393、WO99/37618以及WO99/43642中有记载。但是由于经口吸收性不佳、长期使用中的免疫原性等，目前还没有在实际治疗中使用。

发明内容

本发明旨在提供具有α4整合蛋白抑制作用的新型化合物。

本发明还旨在提供具有α4整合蛋白抑制作用、可经口给药的化合物。

本发明还旨在提供α4整合蛋白抑制剂。

本发明还旨在提供含有上述新型化合物的医药组合物。

本发明还旨在提供以下任一种病的治疗剂或预防剂，此病态为α4整合蛋白依赖性的粘着过程参与病态的炎性疾病、风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥。

本发明者为了解决上述课题，合成了多种苯基丙氨酸，研究了α4整合蛋白抑制活性，结果发现，某种特定的新型苯基丙氨酸衍生物具有优异的α4整合蛋白抑制活性，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供下式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，

[A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)所示的基团中的任一个，(式中Arm表示含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的环状烷基或芳香环。式(3-2)中的实线和点线的复合线表示单键或双键。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中的任一个，W表示C(-R7)、氮原子中的任一个，

这里，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、取代低级链烯基、低级炔基、取代低级炔基、环状烷基、(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用杂芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、环状烷(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨磺酰基、铵基中的任一种，此外，R5和R6还可结合成环，根据情况环中还可以含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子；B表示羟基、低级烷氧基、羟基氨基中的任一种；C表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基中的任一种；D表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环状烷基(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基、用芳基取代的低级烷氧基、用杂芳基取代的低级烷氧基、环状烷(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨基磺酰基中的任一种。

此外，C和D也可以结合成环，根据情况，环中还可以含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。

T表示原子间结合、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)₂、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)中的任一种，

J和J’可以分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷基氧基、硝基中的任一种。当A表示式(3-2)时，下式(A-1)和(A-2)不包含在式(1)所表示的氨基丙氨酸衍生物中。]

本发明提供以上述苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐为有效成分的α4整合蛋白抑制剂。

本发明提供含有上述苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐的药物组合物。

本发明还提供以上述苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐为有效成分的、以下任一疾病的治疗剂和预防剂，这些疾病为，α4整合蛋白依赖性的粘着过程参与其病态的炎症疾病、风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥。

实施发明的最佳形态

本发明书中，低级烷基等中的“低级”是指，碳数为1～6的基团，优选碳数1～4。作为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰基、烷氨基等的成分的烷基、链烯基、炔基，可以为直链或支链。作为烷基的例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，碳数优选1～6，更优选1～4。链烯基可举出，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，碳数优选2～6、更优选2～4。作为炔基可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等，碳数优选2～8、更优选2～4。环状烷基是指取代或无取代的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、金刚烷基、环己烯基，碳数优选3～8、更优选3～5。烷氧基可举出，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，碳数优选1～6、更优选1～4。杂原子可举出氮、氧、硫等。卤原子表示氟、氯、溴、碘。卤代烷基可举出氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。卤代烷氧基可举出三氯甲氧基、三氟甲氧基等。羟基烷基可举出羟甲基、羟乙基等。作为环中也可含有杂原子的环状烷基，可以是取代或无取代的，例如优选，环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、尿嘧啶基等4～8员环、更优选5～7员环。

本说明书中，芳基是指取代或无取代的芳基，可举出苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基和取代苯基，作为取代基特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。杂芳基是指取代和无取代的杂芳基，可举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯啉基、三嗪基(トリァジル基)、呋喃基、噻嗯基、异噁唑啉基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基等，优选吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基和经取代的吡啶基、呋喃基、噻嗯基等，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。用芳基取代的低级烷基例如可举出取代和无取代的苄基、取代和无取代的苯乙基等，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。用杂芳基取代的低级烷基可举出吡啶甲基，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。烷酰基可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三甲基乙酰基等。芳酰基可举出分别取代或无取代的苯甲酰基、吡啶基羰基等，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。卤代烷酰基可举出三氯乙酰基、三氟乙酰基等。烷基磺酰基可举出甲烷磺酰基、乙烷磺酰基等。芳基磺酰基可举出，苯磺酰基、p-甲苯磺酸基等。杂芳基磺酰基可举出吡啶磺酰基等。卤代烷基磺酰基可举出，三氟甲烷磺酰基等。烷氧羰基可举出甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等，此外芳基取代烷氧基羰基可举出，苄基氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等。取代氨基甲酰基可举出，甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、取代苯基氨基甲酰基等，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。取代硫氨基甲酰基可举出，甲基硫氨基甲酰基、苯基硫氨基甲酰基、取代苯基硫氨基甲酰基等，作为取代基，特别优选卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。本说明书中，取代氨基表示一取代或二取代氨基，其取代基可举出低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷酰基、芳酰基、卤代低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、卤代烷基磺酰基、低级烷氧羰基、芳基取代低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、取代或无取代的硫氨基甲酰基。铵基例如可举出，三烷基铵基。

此外，本发明通式(1)表示的氨基丙氨酸衍生物，由于含有不对称碳，所以还可考虑其旋光异构体，本发明所示的化合物也包括其旋光异构体。不过，优选L体。

对于存在非对映异构体的化合物，还包括其非对映异构体及非对映异构体混合物。此外，本发明通式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物，由于含有移动性氢原子，所以还可考虑各种互变异构体，本发明所示的化合物也包括这些互变异构体。此外，本发明化合物中的羧基也可以被在生物体内可被转换为羧基的适当取代基取代，作为这样的取代基可举出例如低级烷氧基羰基。

上述通式(1)中，

作为A表示的基团，优选通式(2)、(3)，通式(2)、(3)中的Arm优选芳香环，特别优选苯环、取代苯环。通式(2)中的R1优选氢原子、低级烷基、取代低级烷基，这里的取代基优选苯基、氰基、羧基等。此外，通式(2)、(3)中R2～R4优选氢原子、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、取代或无取代氨基、铵基。

B表示的基团优选羟基。此外，还优选低级烷氧基。

C表示的基团优选低级烷基或氢原子，更优选氢原子。

D表示的基团优选环状烷基(环中可以含有杂原子)、芳基、杂芳基。

这里的环状烷基(环中可以含有杂原子)、芳基、杂芳基是指取代或无取代的，这里的取代基可举出与上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中所述相同的取代基等。

其中，D表示的基团特别优选取代或无取代环己基或苯基，其取代基特别优选为1～3个、优选1或2个的低级烷基或低级烷氧基、卤原子。

J和J’表示的基团优选氢原子。

T表示的基团优选C(＝O)。

U、V和X优选C(＝O)、C(＝S)，特别优选C(＝O)。W优选 C(-R7)，-R7优选低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基。

本发明中还有，在通式(1)中A表示通式(2)或(3)代表的基团的任一种，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别可以相同或不同，优选为下列基团。

表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、取代低级链烯基、低级炔基、取代低级炔基、环状烷基(环中还可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用杂芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、环状烷(环中还可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨磺酰基中的任一种，此外，R5和R6还可以结合成环，根据情况，环中还可含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。

本发明中，还优选，通式(1)中，

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，

V、X为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)中任一种表示的基团，

U为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一种表示的基团。

此外还优选，通式(1)中

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，Arm为苯环或含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的芳香环。

此外，还优选，通式(1)中，

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，Arm为苯环或含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的芳香环，

V、X为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)中任一种表示的基团，

U为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一种表示的基团。

此外，还优选通式(1)中C表示氢原子，T表示C(＝O)。

此外，还优选通式(1)中A用下式(3-3)表示。

(式中，Arm、U以及R1～R4与上述相同。)

通式(3-3)中，Arm优选芳香环，特别优选苯环、经取代的苯环。此外，通式(3-3)中的R1优选氢原子、低级烷基或用苯基、氰基或羧基取代的低级烷基。此外，通式(3-3)中的R1～4优选氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、用低级烷基取代的氨基或无取代氨基。

此外，通式(1)中，A优选用下式(3-4)或(3-5)表示。

(式中，Arm、R1～R4与上述相同，式(3-5)中实线与点线的复合线表示单键或双键。)

此外，通式(1)中，D优选用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示。[式中，R13表示卤原子或甲基，R8表示卤原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氢原子，R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]

上式中，优选式(4-1)，特别优选式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基。

此外，优选通式(1)中，

A用式(3-4)表示，

Arm为苯环、吡啶、吡唑、环己环，

R1为低级烷基，

R2、R3、R4可以分别相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团。

此外，还优选通式(1)中，A用式(3-4)或(3-5)表示，

D用式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子、

J和J’分别为氢原子、

T为C(＝O)。

在本发明中，此外还优选通式(1)中，A用式(3-4)表示(式中，Arm为苯环、吡啶、吡唑、环己环，R1为低级烷基，R2、R3、R4可以分别相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团)，D用式(4-1)表示(式中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基。)，B用为羟基或低级烷氧基，C为氢原子，J和J’分别为氢原子，T为C(＝O)。

还有，本发明中优选，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U为C(＝O)或C(＝S)，R1表示低级烷基，R2、R3、R4可分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团，C表示氢原子，D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，T表示C(＝O)。

此外，本发明中优选，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U为C(＝O)或C(＝S)，R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4可分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团，B表示羟基或低级烷氧基，C表示氢原子，D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基，T表示C(＝O)，J和J’分别为氢原子。

本发明中还优选，下式表示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，

(式中，R1表示甲基或乙基，R8表示卤原子或甲基，R10表示氢原子或低级烷基，R11，R12可以分别相同或不同，表示氢原子、甲基、乙基或丙基，此外，R11、R12可以结合成环，此时R11-R12表示三甲撑基、四甲撑基、五甲撑基)。

此时R10更优选低级烷基。

更具体的是，虽然不限于这些，但是优选实施例中的化合物。

特别优选下式所示的化合物或其可药用盐。

作为本发明的苯基丙氨酸衍生物(1)的制备方法的一例，例如B为羟基的情况下可以使用下述方法来制备。

：表示固相载体

根据常规方法将被妥善保护的羧酸(4)导入树脂。此时，对于羧酸(4)的取代基P，或者具有通式(1)的说明中所述的C的结构，或者具有在合成工序的某个时刻可以转换为C的取代基或此取代基被以适当的形式保护的结构。此外，对于羧酸(4)的取代基Q，或者具有通式(1)的说明中所述的D-T的结构，或者具有在合成工序的某个时刻可以转换为D-T的取代基或此取代基被以适当的形式保护的结构。此外，对于羧酸(4)的取代基R，具有可以转换为NH₂的取代基或NH₂基被以适当的形式保护的结构。

作为导入的反应条件，例如，可以根据需要将HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、DMAP(三甲基氨基吡啶)等适当的添加剂与DIC(二异丙基碳化二亚胺)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)等缩合剂一起使用，在二氯甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等有机溶剂中反应。例如，使用Wang树脂作为树脂时，在吡啶与2，6-二氯苯甲酰氯的存在下在DMF中进行反应，可得到酯(5)。

酯(5)根据所选取代基R不同，选择适当的条件而导入胺(6)中。例如使用硝基作为R时，通过在NMP、DMF、乙醇等溶剂中在SnCl2或其水和物等还原剂的作用下，可以导入胺(6)中。此外，对于用Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)保护的胺的情况(FmocNH)，在DMF等溶剂中通过哌啶等碱的作用而进行脱保护，导入胺(6)中。

通式(1)中A为通式(2)，U，V均为C(＝O)的喹唑啉二酮(9)可以通过如下方法得到，即，使胺(6)与邻位具有羧酸酯的异氰酸酯反应而导入脲(7)中，然后通过使用DMF等作为溶剂的哌啶或TMG(四甲基胍)等的碱处理使其闭环为喹唑啉二酮(8)，再使用烷基卤或芳基卤等试剂进行反应，或者进行使用乙醇的光延反应。

此外，作为得到通式(1)中A为通式(2)，U，V均为C(＝O)的喹唑啉二酮(9)的其它合成方法可举出，在NMP等溶剂中在2，6-二甲基吡啶碱的存在下使胺(6)与邻位具有硝基的酰氯反应，或者在DMF，NMP，二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的邻位具有硝基的羧酸反应，对于由此反应而得的酰胺(10)，用SnCl₂或其水和物等还原硝基由此而导入胺(11)，然后用CDI(羰基二咪唑)、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化从而得到喹唑啉二酮(8)。

此外，其它的合成例还有，在DMF，NMP，二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的邻位具有氨基的羧酸反应，对于由此反应而得的酰胺(11)，用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化从而得到喹唑啉二酮(8)。此方法中所用的羧酸可使用各种水杨酸，用乙醇胺等碱处理后，用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化，可以作为通式(1)中A为通式(3-1)，U，V均为C(＝O)的情况下的一种合成方法。

通式(1)中A为通式(2)，U，V均为C(＝O)、R2、R3或R4具有硝基等拉电子性取代基的喹唑啉二酮(9)可由下列方法得到，即，在DMF，NMP，二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的邻位具有氟的羧酸反应，对于由此而得的酰胺(42)，用胺取代氟而导入胺(43)，然后用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化而得到。

此外，作为通式(1)中A为通式(2)，U为C(＝S)、V为C(＝O)的酯(12)的合成例有，在NMP等溶剂中使邻位具有羧酸酯基的异硫氰酸酯与胺(6)反应而得到。

此外，作为通式(1)中A为通式(2)，U为C(＝S)，V为C(＝O)的酯(44)的合成例还可举出，在十氢化萘、甲苯等溶剂中使硫羰基二咪唑与胺(43)反应而得到。

此外，通式(1)中A为通式(3)、W为C(-R7)的酯(13)中，特别是R7为低级烷硫基、用环状烷基(环中还可含杂原子)取代的低级烷硫基、用芳基取代的低级烷硫基、用杂芳基取代的低级烷硫基的情况，可以通过使酯(12)与烷基卤、芳基卤等试剂反应而得到。

此外，通式(1)中A为通式(3)、W为C(-R7)的酯(14)中，特别是R7为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环状烷基(环中还可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷氧基、用芳基取代的低级烷氧基、用杂芳基取代的低级烷氧基、环状烷(环中还可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨磺酰基的情况，可以通过使胺(11)与各种原甲酸酯或其等效物反应而得到，或通过使其与醛或缩醛反应后，氧化而得到。

通式(1)中A为通式(3)、W为C(-R7)的酯(14)中，特别是R7为取代氨基的情况，可以按下述合成。首先，对于酯(15)，Y为酰胺基或氨基等，分别在三苯基膦或二异丙基偶氮二羧酸的存在下，通过与三苯基膦作用而导入亚氨基膦(16)。通过亚氨基膦(16)与邻位具有羧酸酯的异氰酸酯的Aza-Wittig反应而导入碳化二亚胺(17)(n表示0～4)，然后胺发生向碳化二亚胺的亲核进攻，接着通过闭环反应而合成(18)。

通式(1)中A为通式(3)、W为N、X为C(＝O)的酯(45)的合成例可举出，在醋酸等溶剂中使亚硝酸钠与胺(11)反应的方法。

通式(1)中A为通式(2)、U为S(＝O)、V为C(＝O)的酯(46)的合成例可举出，在二氯甲烷等溶剂中使亚硫酰氯化物等与胺(43)反应的方法。

通式(1)中A为通式(2)、U为C(＝O)、V为S(＝O)₂的酯(50)的合成例可举出，在NMP、二氯甲烷等溶剂中在2，6-二甲基吡啶碱的存在下使胺(6)与邻位具有硝基的磺酸氯化物反应，对于由此而得的磺酰胺(47)，用SnCl₂或其水和物等还原硝基由此而导入胺(48)，然后用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化从而得到(49)，然后用烷基卤反应而得到。

通式(1)中A为通式(2)、U、V均为C(＝O)、R2，R3或R4为氨基的酯(54)的合成例可举出，在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的邻位具有氨基作为取代基具有硝基的羧酸反应，对于由此而得的酰胺(51)，用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化而得到(52)，用烷基卤反应，然后用SnCl₂或其水和物等还原硝基由此而得到胺(54)的方法。

通式(1)中A为通式(2)、U、V均为C(＝O)、R2，R3或R4为酰基氨基的酯(54)的合成例可举出，在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中在吡啶等碱的存在下，使(54)与烷基卤反应而得到的方法。

通式(1)中A为通式(2)、U，V均为C(＝O)、R2，R3或R4为取代氨基的酯(60)的合成例如下述所示。在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的邻位具有硝基作为取代基具有氟的羧酸反应，对于由此而得的酰胺(56)，在NMP、DMSO等溶剂中与取代胺发生反应，得到胺(57)。然后用SnCl₂或其水和物等还原硝基得到(58)，用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化而得到(60)，用乙醇和二异丙基偶氮二羧酸等进行光延反应得到(61)。

通式(1)中A为通式(2)、U，V均为C(＝O)、R2，R3或R4为铵基的酯(62)的合成例可举出，在DMF、NMP等有机溶剂中在二异丙基乙基胺等碱的存在下，使(61)与烷基卤反应而得到的方法。

通式(1)中A为通式(3-2)的酯(68)的合成例可举出以下方法。在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(6)与经活化的β位具有经Fmoc保护的氨基的羧酸反应，对于由此而得的酰胺(63)进行Fmoc脱保护，得到胺(64)。然后在NMP、二氯甲烷等溶剂中在2，6-二甲基吡啶等碱的存在下与具有硝基作为取代基的磺酸氯化物反应，得到磺酰胺(65)。在二异丙基乙基胺等碱的存在下，与烷基卤作用得到(66)，通过与巯基乙醇、二氮二环十一烯等反应而得到胺(67)。然后用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化而得到(68)。

本发明的苯基丙氨酸衍生物(1)中A为通式(3-3)、Arm为苯环的情况下，可以用下述方法制备。对于苯环以外的Arm也可以同样合成。

使用NMP等溶剂，在N，N-二异丙基乙基胺存在下，使胺(6)与邻位具有硝基的卤化甲基苯反应，得到苄基胺(69)，用氯化锡等对其还原，导入胺(70)，然后用各种方法使导入的苄基部分的苯环上的胺单R1化，得到胺(71)，最后用CDI、三光气、p-硝基苯基氯甲酸酯等试剂进行环化而得到酯(72)。

此外，通式(1)中D-T部分可以按下述构建。例如通式(1)中T为(C＝O)、B为羟基的情况下，对于酯(19)，取代基G或者具有C的结构或者具有在合成工序的某个时刻可以转换为C的取代基或其取代基被以适当的形式保护的结构；取代基Z或者具有(2)、(3)、(3-1)、(3-2)的结构或者具有在合成工序的某个时刻可以转换为A的取代基或其取代基被以适当的形式保护的结构；这样根据保护基E不同选择适当的条件进行脱保护，可导入胺(20)。例如使用Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)作为E时，可以在DMF等溶剂中在哌啶等碱的作用下脱保护。在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中根据需要将HOAt、HOBt等适当的添加剂与DIC等缩合剂一起使用，使胺(20)与适当的羧酸缩聚，可导入胺(21)。

此外，在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下，使羧酸氯化物、羧酸酸酐、磺酸氯化物、磺酸酸酐与胺(20)反应，可以形成相应的酰胺型、磺酰胺型结构。

此外，在DMF、甲苯、二氯甲烷等有机溶剂中，根据需要在三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱的存在下，使胺(20)与各种异氰酸酯、异硫氰酸酯反应，可以形成相应的脲型或硫脲型结构。

将以上合成的酯(9)、(12)、(13)、(14)、(18)、(21)、(44)、(45)、(46)、(50)、(54)、(55)、(61)、(62)、(68)、(72)等在适当的条件下用树脂切断，可得到羧酸(87)。例如使用wang树脂作为树脂时，对于酯(22)，A1、C1、D1或者分别为A、C、D或者为在脱树脂条件下可分别转换为A、C、D的基团，将酯(22)用含有TFA(三氟乙酸)等的酸性反应液处理，得到羧酸(87)的溶液。此外，由如此得到的羧酸(87)，通过浓缩、萃取、晶析、柱色谱、HPLC、再结晶等公知的分离精制方法，可以得到纯的羧酸(87)。

此外，例如在适当的缩合剂或酸催化剂存在下将羧酸(87)和适当的低级醇缩聚，可以得到通式(1)中B表示低级烷氧基的化合物。

此外，将羧酸(87)和羟基胺用适当的缩合剂缩聚，可以得到通式(1)中B表示羟基氨基的化合物。

此外，苯基丙氨酸衍生物(1)的合成也可以通过选择适当的保护基团使用公知的分离精制方法，将上述在固相上进行的合成法用于液相法。

对于本发明的通式(1)所示的化合物可形成盐的情况，其盐只要是可药用盐即可，例如对于式中羧基等酸性基团，可举出铵盐、与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团可举出，与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与醋酸、柠檬酸、安息香酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等有机羧酸的盐、与甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等有机磺酸的盐。形成盐的方法可为，将通式(1)的化合物与所需的酸和碱以适当的量比在溶剂、分散剂中混合，或者通过对其它的盐形式进行阳离子交换或阴离子交换而得到。

本发明化合物还包括通式(1)所示化合物的溶剂合物，例如水合物、醇加成物等。

通式(1)所示的化合物或其盐可直接或作为各种医药组合物进行给药。这些医药组合物的剂型例如可以为，锭剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂(デボ-剂)或糖浆剂，可以使用普通的制剂助剂按照常规方法制造。

例如锭剂可以通过如下方法得到，即，将本发明有效成分苯基丙氨酸衍生物与已知的辅助物质、例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等非活性稀释剂、阿拉伯胶、玉米淀粉或动物胶等结合剂、褐藻酸、玉米淀粉或前动物胶化淀粉等膨化剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂、薄荷、白珠树油或樱桃等香味剂、硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑剂、脂肪、蜡、半固态或液态的聚醇、天然油或硬化油等软动物胶胶囊和栓剂用赋形剂、水、醇、甘油、聚醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等溶液剂用赋形剂混合。

以通式(1)所示化合物或其盐为有效成分的抑制剂可用作下述任一疾病的治疗剂或预防剂，这些疾病为α4整合蛋白依赖性的粘着过程参与其病态的炎性疾病、风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥。

用于上述目的的给药量可以根据治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等决定，可以经口或非经口，通常成人一天的给药量为，经口给药时为1μg～5g，非经口给药时为0.01μg～1g。(实施例)

通过以下实施例对本发明做详细说明。这些是本发明的优选实施方式，但本发明并不限于这些实施例。实施例1具有表1实施例1所示取代基的下式(23)所示化合物的合成工序1 制备树脂

将Fmoc-Phe(4-nitro)-OH(2.5g)、2，6-二氯苯甲酰氯(0.745mL)、吡啶(1.5mL)的NMP(25mL)溶液加入到wang树脂(0.76mmol/g、2.3g)中，在室温下搅拌16小时。除去多余的溶剂，再用DMF洗涤树脂3次、用二氯甲烷洗涤树脂3次、用NMP洗涤树脂2次。进而，为了罩住树脂上未反应的羟基，用乙酸酐(20mL)、吡啶(20mL)、NMP(20mL)处理2小时，然后除去多余的溶剂，再用DMF洗涤树脂3次，用二氯甲烷洗涤树脂3次，减压干燥。工序2 除去Fmoc基团

将20％哌啶的DMF溶液(25mL)加入到工序1中得到的树脂中，反应15分钟后，除去溶剂，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 酰化反应

将2，6-二氯苯甲酰氯(1.1mL)、2，6-二甲基吡啶(1.6mL)、NMP(26mL)加入到工序2中得到的树脂2.0g中，反应16小时后，除去溶剂，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序4 硝基的还原

将SnCl₂·2H₂O(15.0g)的NMP(30mL)·EtOH(1.5mL)溶液加入到工序3中所得的树脂1.5g中，在室温下反应16小时，然后除去反应溶液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。工序5 醌茜-2，4-二酮环的构建

使工序4中得到的树脂2g在甲基2-异氰酸酯苯甲酸酯(1.92g)、NMP(32ml)溶液中反应16小时，然后除去反应溶液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。然后将20％哌啶的DMF溶液加入到树脂中，反应1小时，除去反应液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。工序6 烷基化

向工序5中得到的树脂20mg中加入碘甲烷(0.75mmol)、18-冠-6(30mg)、NMP(1mL)、K2CO3(35mg)，反应3天后，除去反应溶液，用DMF、水、DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。工序7 脱树脂

用含有5％水的三氟乙酸对工序6中所得的树脂处理1小时，过滤树脂后，减压浓缩。然后，用高压液体色谱法(水·乙腈)精制，得到目的物8mg。MS(ESI MH+)：512CHNO：C25H19C12N3O5实施例2～7

分别将对应的烷基化试剂用于实施例1工序6中，经过与实施例1同样的工序合成以下化合物。表1中，R为下式(23)中的取代基，实施例2除了不进行实施例1工序6中的烷基化工序外其它工序与实施例1相同。

                          表1

实施例      R-                          MS实测值(MH+)

1           甲基                        512

2           H-                          498

3           乙基                        526

4           2，6-二氟苄基               624

5           4-(1-吡咯烷基)苯羰基甲基    685

6           NCCH2-                      537

7           HOC(＝O)CH2-                556实施例8具有表2实施例8所示取代基的下式(24)所示化合物的合成工序1 醌茜-2，4-二酮环的构建与Fmoc基团的除去

对于实施例1工序1中所得的树脂(1g)，用实施例1工序4的方法还原硝基，然后用实施例1工序5的方法进行醌茜-2，4-二酮环的构建与Fmoc基团的除去。工序2 酰基化、烷基化、脱树脂

使用实施例8工序1中所得的树脂(25mg)、2，6-二甲基安息香酸(0.4mmol)、DIC(0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、NMP(2mL)，进行酰基化，用实施例1工序6中的方法进行烷基化，接着用与实施例1工序7相同的方法进行脱树脂和精制，得到目的物(9mg)。MS(ESI MH+)：472CHNO：C27H25N3O5实施例9～13

将分别对应的羧酸用于实施例8工序2中，用与实施例8相同的工序合成以下化合物。表2中，R为下式(24)中的取代基，实施例13中，使用2倍量的实施例8工序2中的DIC和HOAt进行反应和精制，得到目的物(7mg)。

                             表2

实施例    R                                MS实测值(MH+)

8         2，6-二甲基苯甲酰基              472

9         2，6-二甲氧苯甲酰基              504

10        2-乙氧苯甲酰基                   488

11        3，4-二甲氧肉桂酰基              530

12        环己基羰基                       450

13        反-4-羰基环己烷羰基              494实施例14具有表3实施例14所示取代基的下式(25)所示化合物的合成工序1 醌茜-2-硫代-4-酮环的构建

使实施例1工序4中所得树脂(2.00g)在甲基2-异硫氰酸酯苯甲酸酯(1.40g)、NMP(25mL)溶液中反应16小时，然后除去反应溶液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。工序2 脱树脂

工序1所得的树脂(25mg)按实施例1工序7进行处理，得到目的物(10mg)。MS(ESI MH+)：513CHNO：C24H17C12N3O4S实施例15具有表3实施例15所示取代基的下式(25)所示化合物的合成工序1 酰基化

使用实施例1工序2中所得的树脂(25mg)、2，6-二甲基苯甲酸(0.4mmol)、DIC(0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、NMP(2mL)，进行酰基化。工序2 醌茜-2-硫代-4-酮环的构建

使工序1中所得树脂(2.00g)在甲基2-异硫氰酸酯苯甲酸酯(1.40g)、NMP(25mL)溶液中反应16小时，然后除去反应溶液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。工序3 脱树脂

工序1所得的树脂(25mg)按实施例1工序7进行处理，得到目的物(8mg)。MS(ESI MH+)：474CHNO：C26H23N3O4S

                            表3

实施例      R                         MS实测值(MH+)

14          2，6-二氯苯甲酰基         513

15          2，6-二甲基苯甲酰基       474实施例16具有表4实施例16所示取代基的下式(26)所示化合物的合成工序1 烷基化

向实施例14工序1中所得的树脂(25mg)中加入烯丙基溴化物(0.5mmol)、二异丙基乙基胺(1.0mmol)、NMP(2mL)，反应16小时后，除去反应溶液，用DMF、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。工序2 脱树脂

工序1所得的树脂按实施例1工序7进行处理，得到目的物(6mg)。MS(ESI MH+)：554CHNO：C27H21C12N3O4S实施例17～30

使用实施例14工序1或实施例15工序2中所得树脂，且将分别对应的卤化物用于实施例16工序1中，用与实施例16通过的方法合成表4所示的下述化合物。表4中R1、R2为下式(26)中的取代基。

                                表4

实施例      R1-                     R2-                  MS实测值(MH+)

16          2，6-二氯苯甲酰基       烯丙基               554

17          2，6-二氯苯甲酰基       乙基                 542

18          2，6-二氯苯甲酰基       甲基                 528

19          2，6-二氯苯甲酰基       异戊基               584

20          2，6-二氯苯甲酰基       2，6-二氟苄基        640

21          2，6-二氯苯甲酰基       2-甲基苄基           618

22          2，6-二氯苯甲酰基       1-苯基乙基           618

23          2，6-二氯苯甲酰基       4-甲氧苯甲酰甲基     662

24          2，6-二甲基苯甲酰基     甲基                 488

25          2，6-二甲基苯甲酰基     乙基                 502

26          2，6-二甲基苯甲酰基     烯丙基               514

27          2，6-二甲基苯甲酰基     异戊基               544

28          2，6-二甲基苯甲酰基     2，6-二氟苄基        600

29          2，6-二甲基苯甲酰基     2-甲基苄基           578

30          2，6-二甲基苯甲酰基     1-苯基乙基           578实施例18化合物的NMR数据：

                           H-NMR(CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.3Hz)，5.20(1H，t，J＝5.3Hz)，7.2-7.35(6H，m)，7.41(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，t，J＝6.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)实施例31具有表5实施例31所示取代基的下式(27)化合物的合成工序1 酰基化

向实施例1工序4所得树脂(1.00g)中加入2-硝基苯甲酰基氯化物(4mmol)、2，6-二甲基吡啶(8mmol)、NMP，搅拌16小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 硝基的还原

对工序1所得树脂(25mg)进行实施例1工序4的处理，得到目的树脂。工序3 由原酸酯环化和脱树脂

工序2所得树脂(25mg)中加入三甲基原乙酸酯(1mL)、AcOH(50μL)、NMP(1mL)，在50℃下搅拌16小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥，然后按实施例1工序7进行处理，得到目的物(8mg)。MS(ESI MH+)：496CHNO：C25H19C12N3O实施例32～44

将实施例1工序4或实施例15工序1中所得的树脂用于实施例31工序1中，将分别对应的原酸酯用于实施例工序3中，经过与实施例31同样的工序合成以下表5所示化合物。表5中R1和R2为下式(27)中的取代基。

                           表5

实施例    R1-                    R2-         MS实测值(MH+)

31        2，6-二氯苯甲酰基      甲基        496

32        2，6-二氯苯甲酰基      乙基        510

33        2，6-二氯苯甲酰基      n-丙基      524

34        2，6-二氯苯甲酰基      n-丁基      538

35        2，6-二氯苯甲酰基      苯基        558

36        2，6-二氯苯甲酰基      甲氧基      512

37        2，6-二氯苯甲酰基      乙氧基      526

38        2，6-二氯苯甲酰基      氯甲基      530

39        2，6-二甲基苯甲酰基    甲基        456

40        2，6-二甲基苯甲酰基    丙基        484

41        2，6-二甲基苯甲酰基    丁基        498

42        2，6-二甲基苯甲酰基    苯基        518

43        2，6-二甲基苯甲酰基    乙氧基      486

44        2，6-二甲基苯甲酰基    氯甲基      490实施例32化合物的数据：

                          H-NMR(CDCl3)δ＝1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(2H，q，J＝7.4Hz)，3.32-3.42(2H，m)，5.19(1H，t，J＝5.4Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.22-7.35(4H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.70-7.83(2H，m)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)实施例45具有表6实施例45所示取代基的下式(28)所示化合物的合成工序1 酰基化

向实施例1工序4中所得树脂(200mg)中加入3-氯-2-硝基苯甲酸(210mg、1.04mmol)、HOAt(141mg、1.04mmol)、DIC(161ul、1.04mmol)、NMP(2mL)，搅拌64小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 硝基还原

对工序1所得树脂进行实施例1工序4的处理。工序3 醌茜-2，4-二酮环的构建

工序2所得树脂中加入羰基二咪唑(844mg、5.21mmol)、NMP(2mL)，在80℃搅拌16小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。

MS(ESI MH+)：532

CHNO：C24H16C13N3O5实施例46～54

将分别对应的取代2-硝基苯甲酸用于实施例45工序1中，用与实施例45同样的工序合成以下表6所示化合物。表6中R1、R2、R3、R4为下式(28)中取代基。

                            表6

实施例    R1-        R2-        R3-        R4-      MS实测值(MH+)

45        氯         H-         H-         H-       532

46        甲氧基     H-         H-         H-       528

47        H-         H-         氯         H-       532

48        H-         H-         甲氧基     H-       528

49        H-         三氟甲基   H-         H-       566

50        甲基       H-         H-         H-       512

51        H-         甲氧基     甲氧基     H-       558

52        H-         H-         氟         H-       516

53        H-         H-         H-         甲基     512

54        H-         H-         H-         氯       532实施例57具有表8实施例57所示取代基的下式(29)所示化合物的合成工序1 酰基化

实施例1工序4所得的树脂(1g)中加入2-氟-5-硝基苯甲酸(1.63g、8.81mmol)、HOAt(1.2g、8.81mmol)、DIC(675μL、4.36mmol)、NMP(25mL)，搅拌14小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 氟基团的经胺取代、

工序1所得树脂中加入异丙基胺(400μL)、NMP(2mL)，搅拌21小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 醌茜-2，4-二酮环的构建

工序2所得的树脂中加入羰基二咪唑(200mg)、反-十氢萘(2mL)，在95℃搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，按实施例1工序7进行处理得到目的物。MS(ESI MH+)：585CHNO：C27H22C12N4O7实施例58～65

将对应的胺用于实施例57工序2中，用与实施例57相同的工序合成以下表8所示的化合物。表8中R为下式(29)中的取代基。

                  表8

实施例    R-            MS实测值(MH+)

57        异丙基        585

58        仲丁基        599

59        环丁基        597

60        环戊基        611

61        异丁基        599

62        环己基甲基    639

63        甲基          557

64        环丙基        583

65        苄基          633实施例66具有表9实施例66所示取代基的下式(30)所示化合物的合成工序1 氟基团的经胺取代

实施例57工序1中所得的树脂(150mg)中加入2.0M甲基胺的THF溶液(3mL)、NMP(2mL)，搅拌14小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 醌茜-2-硫代-4-酮环的构建

实施例1所得树脂中加入硫羰基二咪唑(200mg)、反-十氢化萘(2mL)，在95℃下搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，按实施例1工序7进行处理得到目的物。MS(ESI MH+)：573CHNO：C25H18C12N4O6S实施例67～69

将对应的胺用于实施例66工序1中，用与实施例66相同的工序合成以下表9所示的化合物。表9中R为下式(30)中的取代基。

                 表9

实施例     R-         MS实测值(MH+)

66         甲基       573

67         乙基       587

68         环丙基     599

69         苄基       649实施例70具有表10实施例70所示取代基的下式(31)所示的化合物的合成工序1 酰基化

实施例1工序4中所得的树脂(500mg)中加入2-氨基-3，6-二氯苯甲酸(845mg、4.10mmol)、HOAt(558mg、4.10mmol)、DIC(317μL、2.05mmol)、NMP(11.5mL)，搅拌24小、时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 醌茜-2，4-二酮环的构建

工序1中所得的树脂(200mg)中加入羰基二咪唑(200mg)、反-十氢化萘(2mL)，在95℃搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 烷基化

按实施例1工序6对工序2所得的树脂进行烷基化。工序4 脱树脂

按实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：580CHNO：C25H17C14N3O5实施例71～80

将分别对应的苯甲酸衍生物用于实施例70工序1中，用与实施例70同样的工序合成以下表10所示的化合物中的实施例71～75的化合物。此外，除了不进行实施例70工序3的烷基化工序外，进行其它与实施例70相同的工序，合成实施例76～80。表10中R为下式(31)中的取代基。

                                  表10

实施例    R1-      R2-     R3-     R4-     R5-     X1    X2      MS实测值(MH+)

70        甲基     氯      H       H       氯      C     C       580

71        甲基     氯      H       氯      H       C     C       580

72        甲基     H       氟      H       H       C     C       530

73        甲基     H       H       Br      H       C     C       591

74        甲基     -       H       H       H       N     C       513

75        甲基     -       H       H       -       N     N       514

76        H        氯      H       H       氯      C     C       566

77        H        氯      H       氯      H       C     C       566

78        H        H       氟      H       H       C     C       516

79        H        -       H       H       H       N     C       499

80        H        -       H       H       -       N     N       500实施例81具有表11实施例81所示的取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 酰基化

按照实施例70工序1对实施例1工序4所得树脂进行酰基化。工序2 三氮烯环的构建

工序1所得的树脂(90mg)中加入亚硝酸钠(150mg)、醋酸(4.5ml)，搅拌24小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，进行实施例1工序7的处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：551CHNO：C23H14C14N4O4实施例82～83

将分别对应的2-氨基苯甲酸用于实施例81工序1中，用与实施例81同样的工序合成以下表11实施例82～83所示的化合物。表11中R1、R2、R3、R4为下式(32)中的取代基。实施例84具有表11实施例84所示取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 酰基化、硝基的还原

使用实施例1工序4所得的树脂(1g)、5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.62g，8.21mmol)、DIC(635μL，4.11mmol)、HOAt(1.12g，8.21mmol)、NMP(23mL)进行酰基化，按实施例31工序2进行硝基的还原。工序2 三氮烯环的构建、脱树脂

按实施例81工序2对工序1所得的树脂进行处理后，进行实施例1工序7的处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：523CHNO：C24H18C12N4O5实施例85～89

将分别对应的2-硝基苯甲酸用于实施例84工序1中，用与实施例84相同的工序合成以下的表11实施例85～89所示的化合物。表11中R1、R2、R3、R4为下式(32)中的取代基。实施例90具有表11实施例90所示取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 三氮烯环的构建、脱树脂

按实施例81工序2处理实施例31工序2所得的树脂后，进行实施例1工序7的处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：483CHNO：C23H16C12N4O4

                      表11

实施例    R1-    R2-    R3-      R4-     MS实测值(MH+)

81        氯     H-     H-       氯      551

82        氯     H-     氯       H-      551

83        H-     氟     H-       H-      501

84        H-     H-     甲氧基   H-      513

85        H-     H-     氟       H-      501

86        甲基   H-     H-       H-      497

87        H-     H-     氯       H-      517

88        氯     H-     H-       H-      517

89        H-     H-     H-       甲基    497

90        H-     H-     H-       H-      483实施例91具有表12实施例91所示取代基的下式(33)所示的化合物的合成工序1 酰基化、硝基的还原

使用实施例1工序4所得树脂按照实施例84工序1进行烷基化、硝基的还原。工序2 经原酸酯的环化、脱树脂

工序1所得树脂(150mg)中加入四乙氧甲烷(800ul)、醋酸(200ul)、NMP(2ml)，在55℃搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，按实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：556CHNO：C27H23C12N3O6实施例92～94

将分别对应的2-硝基苯甲酸用于实施例91工序1，用与实施例91相同的工序合成以下表12实施例92～94所示的化合物。表12中R1、R2、R3、R4为下式(33)中的取代基。实施例95具有表12实施例95所示取代基的下式(33)所示化合物的合成工序1 酰基化

实施例1工序4所得的树脂(500mg)中加入2-氨基-4-氟苯甲酸(636mg、4.10mmol)、HOAt(558mg、4.10mmol)、DIC(317uL、2.05mmol)、NMP(11.5mL)，搅拌24小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 经原酸酯的环化、脱树脂

按照实施例91工序2对工序1所得树脂进行环化后，按实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：554CHNO：C26H20C12FN3O5

                      表12

实施例    R1-    R2-    R3-      R4-     MS实测值(MH+)

91        H-     H-     甲氧基   H-      556

92        H-     H-     氟       H-      544

93        H-     H-     氯       H-      560

94        H-     H-     H-       甲基    540

95        H-     氟     H-       H-      544实施例96具有表13实施例96所示取代基的下式(34)所示化合物的合成工序1 酰基化、硝基的还原

使用6-甲基-2-硝基苯甲酸(1.49g，8.21mmol)、DIC(635ul，4.11mmol)、HOAt(1.12g，8.21mmol)、NMP(23mL)对实施例1工序4所得的树脂(1g)进行反应18小时，如此进行酰基化后，按照实施例31工序2进行硝基还原。工序2 环化反应

工序1所得的树脂(200mg)中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2mL)，在95℃中搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 烷基化

工序2所得的树脂(200mg)中加入碘化乙烷(200ul)、四甲基胍(200ul)，搅拌24小时后用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：540CHNO：C27H23C12N3O5实施例97

将对应的卤化物用于实施例96工序3中，用与实施例96同样工序合成以下表13实施例97所示的化合物。表13中R为下式(34)中的取代基。

               表13

实施例     R-         MS实测值(MH+)

96         乙基       540

97         苄基       602实施例98具有表14实施例98所示取代基的下式(35)所示化合物的合成工序1 氨磺酰化、硝基的还原

实施例1工序4中所得树脂(400mg)中加入2-硝基苯磺酰氯(450mg)、2，6-二甲基吡啶(450ul)、二氯甲烷(10ml)，搅拌14小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例31工序2进行硝基的还原。工序2 环化反应

工序1所得树脂(200mg)中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2ml)，在95℃下搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 烷基化、脱树脂

工序2所得树脂(200mg)中加入碘化甲烷(400ul)、二异丙基乙基胺(400ul)、NMP(2ml)，搅拌17小时后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：548CHNO：C24H19C12N3O6S实施例99～103

将分别对应的磺酰氯用于实施例98工序1中，用与实施例98同样的工序合成以下表14所示的化合物。表14中R1、R2、R3、R4、R5为下式(35)中的取代基，此外，除了不进行实施例98工序3的烷基化工序外，进行其它与实施例98相同的工序，合成实施例101～103。

                           表14

实施例     R1-    R2-         R3-     R4-   R5-     MS实测值(MH+)

98         H-     H-          H-      H-    甲基    548

99         H-     甲氧基      H-      H-    甲基    578

100        H-     三氟甲基    H-      H-    甲基    616

101        H-     H-          H-      H-    H-      534

102        H-     甲氧基      H-      H-    H-      564

103        H-     三氟甲基    H-      H-    H-      602实施例104具有表15实施例104所示取代基的下式(36)所示的化合物的合成工序1 酰基化、醌茜-2，4-二酮环的构建、烷基化、硝基的还原

使用实施例1工序4所得的树脂(500mg)、2-氨基-5-硝基苯甲酸(746mg，4.10mmol)、DIC(317ul，205mmol)、HOAt(558mg，4.10mmol)、NMP(11.5ml)进行烷基化，按实施例96工序2进行醌茜-2，4-二酮环的构建，按实施例1工序6进行烷基化。再进行与实施例1工序4同样的硝基还原。工序2 酰基化

工序1所得的树脂中加入乙酸酐(600ul)、吡啶(600ul)、NMP(3ml)，搅拌19小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：569CHNO：C27H22C12N4O6实施例105～107

将分别对应的酰氯用于实施例104工序2中，用与实施例104相同的工序合成以下表15所示的化合物。表15中R为下式(36)中的取代基，此外，除了不进行实施例104工序2的酰基化工序以外，用其它与实施例107相同的工序合成实施例107。

       表15实施例    R-      MS实测值(MH+)104      乙酰基          569105      甲氧乙酰基      599106      三甲基乙酰基    611107      H               527实施例108  具有表16实施例108所示取代基的下式(37)所示的化合物的合成工序1酰基化

用5-氟-2-硝基苯甲酸(1.63g，8.81mmol)、DIC(675ul，4.36mmol)、HOAt(1.2g，8.81mmol)、NMP(25ml)对实施例1工序4所得的树脂(1g)进行酰基化。工序2氟基团的经胺取代、硝基的还原

向工序1所得的树脂(200mg)中加入二甲基胺的2.0M THF溶液(3ml)、NMP(2mL)，搅拌14小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例31工序2进行硝基的还原。工序3醌茜-2，4-二酮环的构建

按照实施例96工序2对工序2所得的树脂进行处理，构建醌茜-2，4-二酮环。工序4烷基化

工序3所得的树脂中加入三苯基膦(520mg)、甲醇(80ul)、二异丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(1ml)、二氯甲烷(2ml)，搅拌7小时后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：555CHNO：C27H24C12N405实施例109-111

将分别对应的胺用于实施例108工序2中，用与实施例108相同的工序合成以下表16实施例109-111所示的化合物。表16中R为下式(37)中的取代基。实施例112具有表16实施例112所示取代基的下式(37)所示化合物的合成工序1 氟基团的经胺取代、硝基的还原

实施例108工序1中所得的树脂(200mg)中加入二甲基胺的2.0MTHF溶液(3ml)、NMP(2mL)，搅拌14小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例31工序2进行硝基的还原。工序3 醌茜-2，4-二酮环的构建

按照实施例96工序2对工序2所得的树脂进行处理，构建醌茜-2，4-二酮环。工序4 烷基化

工序3所得的树脂(200mg)中加入碘化甲烷(400ul)、二异丙基乙基胺(400ul)、NMP(2ml)，在80℃下搅拌17小时后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：569CHNO：C28H27C12N4O5实施例113

将分别对应的胺用于实施例112工序1中，用与实施例112相同的工序合成以下表16实施例113所示的化合物。表16中R为下式(37)中的取代基。

                   表16

实施例       R-                 MS实测值(MH+)

108          二甲基氨基         555

109          乙基甲基氨基       569

110          吡咯烷基           581

111          二乙基氨基         583

112          式X1               569

113          式X2               595式X1和式X2如下所示。实施例108化合物的NMR数据：

                                  ¹H-NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ2.94(3H，m)，3.02(1H，dd，J＝10.2，14.1Hz)，3.22(1H，m，J＝4.4，14.1Hz)，3.49(3H，s)，4.82(1H，m)，7.17(2H，d)，7.24(1H，d)，7.30(1H，m)，7.36-7.45(5H，m)，9.15(1H，d)，¹³C-NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ30.90，36.64，40.77，53.68，109.21，116.00，116.22，121.37，128.26，128.93，129.90，131.23，131.82，132.10，135.23，136.56，137.57，146.72，150.38，161.88，163.91，172.72.

式X1

式X2

实施例114具有表17实施例114所示取代基的下式(38)所示化合物的合成工序1 烷基化

实施例1工序5所得的树脂(150mg)中加入2，6-二氯苄醇(531mg)、三苯基膦(786mg)、二氯甲烷(3ml)、二异丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(1.5ml)，搅拌14小时后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：656CHNO：C31H21C14N3O5实施例115～123

将分别对应的醇用于实施例114工序1中，用与实施例114相同的工序合成以下表17实施例115～123所示的化合物。表17中R1、R2、R3、R4、R5、n为下式(38)中的取代基。实施例124具有表17实施例124所示取代基的下式(38)所示化合物的合成工序1 酰基化

用N-苯基氨茴酸(437mg，2.05mmol)、HOAt(279mg，2.05mmol)、DIC(106ul，1.03mmol)、NMP(6ml)对实施例1工序4所得树脂(150mg)进行烷基化。工序2 醌茜-2，4-二酮环的构建

按照实施例96工序2对工序1所得树脂进行处理，构建了醌茜-2，4-二酮环后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：574CHNO：C30H21C12N3O5

                             表17

实施例    R1-    R2-    R3-    R4-    R5-   n＝    MS实测值(MH+)

114       氯     H      H      H      氯    1      656

115       H      氯     氯     H      H     1      656

116       氯     H      氯     H      H     1      656

117       H      H      氯     H      H     1      622

118       H      H      甲基   H      H     1      602

119       氯     H      H      H      H     1      622

120       甲基   H      H      H      H     1      602

121       氯     H      H      H      氟    1      640

122       H      H      H      H      H     1      588

123       H      H      H      H      H     2      602

124       H      H      H      H      H     0      574实施例125具有表18实施例125所示取代基的下式(39)所示化合物的合成工序1 亚氨基膦的合成

向实施例1工序4所得树脂(1g)中加入三苯基膦(7.86g)、二异丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(30ml)、甲苯(30ml)，搅拌16小时后，用二氯甲烷洗涤10次，减压干燥。工序2 碳化二亚胺的合成、胺的亲核加成和闭环反应

工序1所得树脂(100mg)中加入甲基2-异氰酸酯苯甲酸酯(200mg)、二氯甲烷(1ml)，搅拌1小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次。向所得树脂中加入环丁基胺(600ul)、NMP(3ml)，搅拌13小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：551CHNO：C28H24C12N4O4实施例126～130

将分别对应的胺用于实施例125工序2中，用与实施例125相同的工序合成以下表18所示的化合物。表18中R为下式(39)中的取代基。

                 表18

实施例      R-                MS实测值(MH+)

125         环丁基氨基        551

126         异丁基氨基        553

127         异丙基氨基        539

128         二甲基氨基        525

129         乙基甲基氨基      539

130         氮杂环丁烷基      537实施例131具有表18实施例131所示取代基的下式(40)所示化合物的合成工序1 氟基团的经胺取代

实施例57工序1所得树脂(150mg)中加入2.0M甲基胺的THF溶液(3mL)、NMP(2mL)，搅拌14小时后，用DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压燥。工序1 经亚硫酰氯化物的闭环

向工序1所得的树脂中加入三唑(250mg)、亚硫酰氯化物(80ul)、二氯甲烷(1ml)、二异丙基乙基胺(400ul)，搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：576CHNO：C24H18C12N4O7S实施例132～133

将分别对应的胺用于实施例131工序1中，用与实施例131同样的工序合成以下表18所示化合物。表18中R为下式(40)中的取代基。

                 表18

实施例       R-           MS实测值(MH+)

131          甲基         576

132          乙基         590

133          苄基         652实施例134具有表19实施例134所示取代基的下式(41)所示化合物的合成工序1 酰基化、Fmoc基团的除去

用Fmoc-β-叔胺(810mg，2.60mmol)、DIC(200ul，1.30mmol)、HOAt(351mg，2.60mmol)、NMP(10ml)与实施例1工序4所得树脂(500mg)反应18小时，如此酰基化后，按照实施例1工序2进行Fmoc基团的除去。工序2 经羰基二咪唑闭环

向工序1所得树脂中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2ml)，搅拌3小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。向所得树脂中加入NMP(2ml)在95℃下搅拌15小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：450CHNO：C20H17C12N3O5实施例135具有表19实施例135所示取代基的下式(41)所示化合物的合成工序1 2-硝基磺酰化、烷基化

实施例134工序1所得树脂(250mg)中加入2-硝基磺酰氯(176mg)、2，6-二甲基吡啶(184ul)、二氯甲烷(4ml)，在4℃下搅拌16小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。按照实施例108工序4对所得树脂进行烷基化。工序2 2-硝基磺酰基的除去

向工序1所得树脂中加入2-巯基乙醇(600ul)、二氮二环十一烯(300ul)、NMP(3ml)，搅拌1小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序3 经羰基二咪唑的闭环

向工序2所得树脂中加入羰基二咪唑(500mg)、二氯甲烷(2.5ml)搅拌10小时后，用DMF、甲醇。二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。向所得树脂中加入碳酸钾(200mg)、NMP(1ml)在95℃下搅拌17小时后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：464CHNO：C21H19C12N3O5

                表19

实施例      R-          MS实测值(MH+)

134         H           450

135         甲基        464实施例136具有表20实施例136所示取代基的下式(73)所示化合物的合成工序1 酰基化、o-酰基的除去

实施例1工序4中所得树脂(300mg)中加入水杨酸(74mg，0.535mmol)、PyBOP(278mg，0.535mmol)、HOBt(120mg，0.89mmol)、DIEA(0.186ml，1.068mmol)、DMF(3.6ml)搅拌19小时。用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤8次后，加入30％乙醇胺/DMF(5ml)，搅拌4小时后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤8次。工序2 经羰基二咪唑的闭环、脱树脂

向工序1所得树脂(50mg)中加入羰基二咪唑(98mg)、DCM(6ml)搅拌1小时后，用二氯甲烷洗涤5次。加入二氯甲烷(4ml)、在室温下搅拌3小时后，用二氯甲烷洗涤5次。然后与实施例1工序7相同地进行由树脂的切制处理、HPLC精制，得到目的物(3mg)。MS(ESI MH+)：499CHNO：C24H16CL2N2O6实施例137～144

将分别对应的水杨酸用于实施例136工序1中，用与实施例136相同的工序合成以下表20所示化合物。表20中R1、R2、R3为下式(73)中的取代基。

                         表20

实施例    R1          R2      R3       MS实测值(MH+)

136       H           H       H        499

137       -CH＝CH-CH＝CH-     H        549

138       H           H       CHO      527

139       H           OMe     H        529

140       OH          H       H        515

141       H           OH      H        515

142       H           NH2     H        514

143       H           H       Cl       533

144       H           H       F        517实施例145下式(74)所示化合物的合成工序1 经硫羰基二咪唑的闭环

向实施例98工序1所得树脂200mg中加入硫羰基二咪唑(500mg)、二氯甲烷(2.5ml)在室温下搅拌16小时后，用甲醇、DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。工序2 脱树脂

按照实施例1工序7对工序1所得树脂(100mg)树脂进行处理，得到目的物1.2mg。MS(ESI MH+)：550CHNO：C23H17C12N3O5S2

实施例146下式(75)表示的化合物的合成甲基化和脱树脂

实施例145工序1所得树脂100mg中加入二异丙基乙基胺(200ul)、碘化甲烷(100ul)、NMP(3ml)，室温下搅拌16小时后，用甲醇、DMF、二氯甲烷分别洗涤3次，减压干燥。然后按照实施例1工序7进行处理，得到目的物13mg。MS(ESI MH+)：564CHNO：C24H19C12N3O5S2

实施例147具有表21实施例147所示取代基的下式(76)所示化合物的合成

调制实施例1工序4所得的树脂，以此作为原料。向此树脂100mg中加入2-硝基苄基溴化物500mg、二异丙基乙基胺500μl、NMP5ml，在室温下搅拌12小时。除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。将SnCl₂·2H₂O(1.5g)的NMP(0.5ml)·EtOH(3mL)溶液加入到所得树脂中，在室温下反应16小时后，除去反应溶液，用NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。向所得树脂中加入2-硝基苯磺酰氯200mg、2，6-二甲基吡啶400μl、二氯甲烷2ml，在0℃下反应24小时。除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。

向所得磺酰胺树脂中加入碘化甲烷200μl、碳酸钾0.5g、NMP7.5ml，将此溶液在45℃下震荡24小时。除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。向所得树脂中加入二氮二环十一烯200μl、2-巯基乙醇400μl、NMP500μl，在室温震荡24小时。接着，除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。向所得树脂中添加羰基二咪唑500mg、二氯甲烷4ml，在50℃震荡24小时。接着，除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。用100％三氟乙酸对所得树脂处理1小时，过滤树脂。浓缩所得液体，用反相HPLC(SYMMETRY 19*50mm流动相水：乙腈各加入0.1％TFA)精制，得到0.9mg目的化合物。MS(ESI MH+)：498，500CHNO：C25H21C12N3O4实施例148具有表21实施例148所示取代基的下式(76)所示化合物的合成

与实施例147相同地调制原料树脂。将实施例147中使用的羰基二咪唑换为硫羰基二咪唑，如此操作得到目的物0.8mg。MS(ESI MH+)：514，516CHNO：C25H21C12N3O3S实施例149具有表21实施例149所示取代基的下式(76)所示化合物的合成

调制实施例1工序4所得树脂，作为原料。向此树脂100mg中加入2-硝基苄基溴化物500mg、二异丙基乙基胺500μl、NMP5ml，在室温下搅拌12小时。除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。将SnCl₂·2H₂O(1.5g)的NMP(0.5ml)·EtOH(3mL)溶液加入到所得树脂中，在室温下反应16小时后，除去反应溶液，用NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次。向所得树脂中添加羰基二咪唑500mg、二氯甲烷4ml，在50℃震荡24小时。接着，除去反应溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分别洗涤树脂3次，减压干燥。用100％三氟乙酸对所得树脂处理1小时，过滤树脂。浓缩所得液体，用反相HPLC(SYMMETRY 19*50mm流动相水：乙腈各加入0.1％TFA)精制，得到0.9mg目的化合物。MS(ESI MH+)：484，486CHNO：C24H19C12N3O4实施例150具有表21实施例150所示取代基的下式(76)所示化合物的合成

使用2-氟-6-硝基苄基溴化物，进行与实施例149同样的合成，得到1.6mg目的物。MS(ESI MH+)：502，504CHNO：C24H18C12FN3O4实施例151～159

将实施例147合成工序中的碘化甲烷换成对应的烷基化试剂，按照与实施例147同样的方法合成以下表21所示化合物。表21中R1、RA1、RA2、RA3、RA4、U为下式(76)中的取代基。

                              表21

实施例   U     R1             RA1  RA2  RA3  RA4     MS实测值(MH+)

147      CO    甲基           H    H    H     H      498，500

14B      CS    甲基           H    H    H     H      514，516

149      CO    H              H    H    H     H      484，486

150      CO    H              H    H    H     F      502，504

151      CO    乙基           H    H    H     H      512，514

152      CO    正丙基         H    H    H     H      526，528

153      CO    正丁基         H    H    H     H      540，542

154      CO    异丙基         H    H    H     H      526，528

155      CO    异丁基         H    H    H     H      540，542

156      CO    仲丁基         H    H    H     H      540，542

157      CO    2-苯基乙基     H    H    H     H      588，590

158      CO    苄基           H    H    H     H      574，576

159      CO    2，6-二氟苄基  H    H    H     H      610，612实施例160

(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯盐酸盐的合成工序1 4-硝基苯基丙氨酸甲基酯盐酸盐的合成

将亚硫酰氯1.49ml、甲醇25ml混合，用干冰-乙腈气体冷却所得溶液，加入Boc-Phe(4-NO2)-OH2g。搅拌1小时后，释放气体，升温到室温，再搅拌2.5小时。将反应液在减压下浓缩干燥，得到成为白色粉末的目的化合物1.83g。MS(ESI MH+)：225CHNO：C10H11N2O4 HCl工序2 N-叔丁基氧羰基-4-硝基苯基丙氨酸甲基酯的合成

将工序1所得4-硝基苯基丙氨酸甲基酯盐酸盐521mg溶解在10ml四氢呋喃与554μl三乙基胺的混合溶剂中，冰冷却下加入480mg(Boc)20。5分钟后，撤去冰浴，搅拌4.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(15ml)，依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤。干燥乙酸乙酯层后，减压浓缩，得到目的物735mg。MS(ESI MH+)：325CHNO：C15H20N2O6工序3(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲基醋的合成

将工序2所得N-叔丁基氧羰基-4-硝基苯基丙氨酸甲基酯648mg溶解在20ml乙醇中，加入5％Pd/C 150mg，在氢气氛下(1个大气压)室温搅拌18小时。经氟镁石(セラィト)过滤后的所得物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯；4∶1→2∶1)精制，得到目的物441mg。MS(ESI MH+)：295CHNO：C15H22N2O4工序4 (2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成

将工序3中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲基酯683mg溶解于20ml乙腈中后，加入412mg 2-异氰基苯甲酸酯，在70℃搅拌16.5小时。冷却到室温后，对生成的粉末进行过滤、干燥，得到目的物白色粉末588mg。MS(ESI MH+)：440CHNO：C23H25N3O6工序5 (2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成

将1.0g工序4中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入378mg碳酸钾、0.284ml碘甲烷，搅拌1小时。向反应液中添加70ml乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤。干燥乙酸乙酯层后，减压浓缩得到目的化合物黄色粉末1.04g。MS(ESI MH+)：454CHNO：C24H27N3O6工序6 (2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯盐酸盐的合成

将500mg工序5中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯溶解于11ml 4N盐酸-二噁烷溶液中，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到目的物白色粉末426mg。MS(ESI MH+)：354CHNO：C19H19N3O4 HCl实施例161

具有表22实施例161所示取代基的下式(77)所示化合物的合成

将2-氯-6-甲基苯甲酸88.2mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺99.1mg、1-羟基苯并三唑·1水合物79.1mg、三乙基胺107μl、(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氢化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯盐酸盐100mg、二氯甲烷1ml的混合物在45℃下搅拌一夜。将此混合物依次用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)、反相HPLC精制，得到目的物。MS(ESI MH+)：506CHNO：C27H24N3O5 C1实施例162

具有表22实施例162所示取代基的通式(77)所示化合物的合成

将实施例161所得的甲基酯体20mg、氢氧化钾1水合物2mg、四氢呋喃1ml和水0.2ml的混合物在室温搅拌1小时。加入1M盐酸中和后，蒸馏除去溶剂，用反相HPLC精制得到目的物(6.0mg)。MS(ESI MH+)：492CHNO：C26H22N3O5 C1实施例163、166、168、170、172、174、176

具有表22对应实施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成

将实施例161合成工序中的2-氯-6-甲基苯甲酸换成分别对应的羧酸，与实施例161相同操作得到目的化合物。参照表22。实施例164、165、167、169、171、173、175

具有表22对应实施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成

使用上述实施例所得的分别对应的甲基酯体，按与实施例162相同的工序合成。参照表22。实施例177

具有表22对应实施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成

用2，6-二氯肉桂酸代替实施例161合成工序中的2-氯-6-甲基苯甲酸，与实施例161同样得到甲基酯体，按与实施例162同样的工序合成。参照表22。

                               表22

实施例    R1-                           R2-       MS实测值

161       2-氯-6-甲基苯甲酰基           Me        506(MH+)

162       2-氯-6-甲基苯甲酰基           H         492(MH+)

163       2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基       Me        560(MH+)

164       2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基       H         544(MH-)

165       2-氯-6-溴苯甲酰基             H         556(MH+)

166       2-氯-6-溴苯甲酰基             Me        570(MH+)

167       2-氯-6-氟苯甲酰基             H         496(MH+)

168       2-氯-6-氟苯甲酰基             Me        510(MH+)

169       3，5-二氯异烟酰基             H         513(MH+)

170       3，5-二氯异烟酰基             Me        527(MH+)

171       2，6-二氯-3-甲基苯甲酰基      H         526(MH+)

172       2，6-二氯-3-甲基苯甲酰基      Me        540(MH+)

173       2，4，6-三氯苯甲酰基          H         546(MH)

174       2，4，6-三氯苯甲酰基          Me        560(MH+)

175       2，6-二氯-3-硝基苯甲酰基      H         557(MH+)

176       2，6-二氯-3-硝基苯甲酰基      Me        588(M+NH4+)

177       2，6-二氯肉桂酰基             H         538(MH+)实施例178具有表23实施例178所示取代基的下式(78)所示化合物的合成工序1 2-硝基磺酰化、甲基化

按照实施例112工序4对实施例104工序1所得树脂进行2-硝基磺酰化和甲基化。工序2 2-硝基磺酰基的除去

按照实施例135工序2对工序1所得树脂进行处理，除去2-硝基磺酰基后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：541CHNO：C26H22C12N4O5实施例179

具有表23实施例179所示取代基的下式(78)所示化合物的合成

将溴乙烷用于实施例178工序1中，按与实施例178相同的工序合成。MS(ESI MH+)：555CHNO：C27H24C12N4O5

表23中R为下式(78)中的取代基

                 表23

实施例      R-          MS实测值(MH+)

178         甲基        541

179         乙基        555实施例180～189

将分别对应的取代2-硝基苯甲酸用于实施例45工序1中，经过与实施例45同样的工序后，经过实施例1工序6和工序7，如此合成以下表24所示化合物。表24中R1、R2、R3、R4为下式(79)中取代基。

                                 表24

实施例    R1-        R2-        R3-       R4-       MS实测值(MH+)

180       甲氧基     H          H         H         542

181       H          H          H         甲基      526

182       氯         H          H         H         546

183       H          H          氯        H         546

184       H          H          甲氧基    H         542

185       H          三氟甲基   H         H         580

186       甲基       H          H         H         526

187       H          H          H         氯        546

188       H          甲氧基     甲氧基    H         572

189       H          H          氟        H         530实施例180的化合物NMR数据：

                           H-NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.48(2H，m)，3.83(3H，s)，3.93(3H，s)，5.16-5.23(1H，m)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.34(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)实施例190

具有表25实施例190所示取代基的下式(80)所示化合物的合成

将具有表1实施例1所示取代基的通式(23)所示化合物(3.2mg)悬浊在甲醇(73μl)和甲苯(224μl)的混合溶剂中，加入2M三甲基甲硅烷基二氮甲烷的己烷溶液(73μl)。放置30分钟后，减压浓缩反应液得到目的物3mg。MS(ESI MH+)：526CHNO：C26H21C12N3O5实施例191

具有表25实施例191所示取代基的下式(80)所示化合物的合成

将具有表24实施例183所示取代基的通式(79)所示化合物(72.7mg)溶解于二氯甲烷(10ml)和异丙醇(0.2ml)的混合溶剂中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亚胺盐酸盐(26mg)和4-二甲基氨基吡啶(26.2mg)搅拌。搅拌18小时后，向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯萃取水层，与先前的萃取层合并，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得物用高压液体色谱(水·乙腈)精制，得到目的物10mg。MS(ESI MH+)：588CHNO：C28H24C13N3O5实施例192

具有表25实施例192所示取代基的下式(80)所示化合物的合成

将具有表16实施例111所示取代基的下式(37)所示化合物(12mg)溶解甲醇(0.5ml)中，冷却到负78度，加入氯化亚硫酰(0.04ml)。在室温下搅拌7.5小时后，减压浓缩反应液，得到目的物12mg。MS(ESI MH+)：597CHNO：C30H30C12N4O5实施例193～202

以下化合物以分别对应的实施例所述羧酸为原料，对于实施例193～195、201，使用适当的醇经过与实施例191相同的工序合成，此外对于实施例196～200、202，使用与实施例192相同的工序合成。表25中R1、R2、R3为下式(80)中的取代基。

实施例    R1-              R2-       R3-       MS实测值(MH+)

190       H                甲基      H         526

191       氯               异丙基    H         588

192       二乙基氨基       甲基      H         597

193       H                乙基      H         540

194       H                异丙基    H         554

195       甲氧基           乙基      H         570

196       二甲基氨基       甲基      H         569

197       乙基氨基         甲基      H         569

198       甲基氨基         甲基      H         555

199       乙基甲基氨基     甲基      H         583

200       氨基             甲基      H         541

201       氯               乙基      H         574

202       H                甲基      氟        544实施例196的化合物的NMR数据：

                                 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.94(3H，m)，3.02(1H，m)，3.22(1H，m)，3.58(3H，s)，3.70(3H，s)，4.82(1H，m)，7.18-7.47(10H，m)，9.28(1H，d).¹³C-NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ30.88，36.37，40.75，52.28，53.66，109.17，116.00，116.22，121.35，128.32，128.99，129.88，131.36，131.79，132.07，135.35，136.35，137.21，146.74，150.37，161.89，163.99，171.72.实施例203

下式(81)所示化合物的合成工序1 酰基化

用顺式-2-[(9-芴基甲基氧羰基)氨基]-1-环己烷羧酸(274mg)、DIC(0.058ml)、HOAt(101mg)、NMP(2.5ml)对实施例1工序4所得树脂(200mg)进行酰基化。工序2 9-芴基甲基氧羰基的除去

在20％哌啶-NMP溶液中在10分钟内搅拌工序1所得树脂2次，然后用NMP、甲醇、二氯甲烷各洗涤4次。工序3 环化反应、脱树脂

与实施例96工序2同样处理工序2所得树脂后，按照实施例1工序7进行处理，得到目的物。MS(ESI MH+)：504CHNO：C24H23C12N3O5

实施例205～206

以实施例108中所得羧酸为原料，使用分别适当的醇，经过与实施例191相同的工序合成具有表26实施例所示取代基的下式(82)所示的化合物。表26中R为下式(82)中的取代基。

                  表26

实施例       R-           MS实测值(MH+)

205          乙基         583

206          异丙基       597实施例207～208

使用分别对应的取代2-硝基苄基溴化物，经过与实施例149相同的工序合成具有表27实施例所示取代基的下式(83)所示化合物。表27中R1、R2为下式(83)中的取代基。

                     表27

实施例       R1-       R2-       MS实测值(MH+)

207          -H        甲基      512

208          氟        -H        516实施例209

以1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-氯-2-硝基苯甲酸用于实施例45工序1中，经过与实施例45相同的工序后，经过实施例1工序6和工序7，如此合成具有表28实施例209所示取代基的下式(84)所示化合物。表28中R为下式(84)中的取代基。实施例210

使用实施例209中所得化合物为原料，经过实施例192的工序合成具有表28实施例210所示取代基的下式(84)所示化合物。表28中R为下式(84)中的取代基。

                 表28

实施例       R-          MS实测值(MH+)

209          H           530

210          甲基        544实施例211

按照如下方法合成下式(85)所示化合物。将具有表1实施例1所示取代基的式(23)所示化合物(28.9mg)溶解于DMF(1ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亚胺盐酸盐(12.9mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(10.7mg)、盐酸羟胺(11.5mg)以及N-甲基吗啉(9.1mg)进行搅拌。再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亚胺盐酸盐(11.7mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(8.2mg)、盐酸羟胺(9.5mg)以及N-甲基吗啉(10.5mg)以及DMF(0.5ml)进行搅拌，2小时后，向反应液中加入水，对析出的结晶进行干燥，得到目的物14.8mg。MS(ESI MH+)：525CHNO：C25H20C12N4O5实施例212

具有表29实施例212所示取代基的下式(86)所示化合物的合成工序1 (2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成

将(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(二羟基硼烷基(ボラニル))苯基]丙酸3Omg、1-甲基尿嘧啶25mg、乙酸铜(II)27mg、三乙基胺40mg与二氯甲烷4ml的混合物在室温下搅拌一夜。反应液经乙醇稀释后，进行セラィト过滤。浓缩滤液，所得残渣用1N氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯洗涤。用盐酸将水层调为酸性后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸的粗制品。将此粗制品用5ml甲醇稀释，添加2M含有三甲基甲硅烷基重氮基甲烷的己烷溶液，如此进行甲基酯化。浓缩反应液，用硅胶色谱(乙酸乙酯-乙醇)精制，得到标题所述化合物(7mg)。

MS(ESI MH+)：404H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(9H，s)，3.15(2H，d)，3.40(3H，s)，3.70(3H，s)，4.60(1H，m)，5.00(1H，m)，5.85(1H，d)，7.15(2H，d)，7.20(1H，d)，7.30(2H，d)工序2 (2S)-2-(2，6-二氯苯酰胺基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成

向86mg(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯中加入4N含氯化氢的二噁烷溶液6ml，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，向所得残留物中加入二甲基甲酰胺10ml、三乙基胺62μl、2，6-二氯苯酰氯34μl，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到标题化合物粗制品。用反相HPLC精制，得到标题化合物(26mg)。MS(ESI MH+)：476H-NMR(CDCl3)δ3.30(2H，br)，3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，5.25(1H，q)，5.85(1H，d)，6.40(1H，d)7.15(2H，d)，7.20-7.40(6H，m)实施例213

具有表29实施例213所示取代基的下式(86)所示化合物的合成

将10mg(2S)-2-(2，6-二氯苯酰胺基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯、4N含有氯化氢的二噁烷溶液3ml和水3ml的混合物在80℃搅拌4小时。馏去溶剂，将残留物用反相HPLC精制，得到标题化合物(3mg)。MS(ESI MH+)：462

                表29

实施例      R-         MS实测值(MH+)

212         甲基       476

213         -H         462参考例1 2-氯-6-三氟甲基苯甲酸

将3-氯苯并三氟化物500mg与四氢呋喃3ml的混合物冷却到-50℃，向其中加入1.6M正丁基锂己烷溶液2ml，搅拌1小时。将这些混合物敞开在干冰中，然后用1N氢氧化钠水溶液稀释。用甲苯洗涤后，用盐酸将水层调为酸性，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，将所得残留物用反HPLC精制，得到标题化合物。产量244mgH-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，t)，7.80(1H，d)，7.88(1H，d).MS(ESI，m/z)223(M-H)-参考例2 2-溴-6-氯苯甲酸

将3-溴氯苯500mg、四氢呋喃3ml的混合物冷却到-78℃，向其中加入2.0M锂基二异丙基酰胺(リチウムジィソプロヒルァミド)庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液1.3ml。搅拌2小时后，敞开在干冰中，进行与参考例1相同的洗涤、萃取操作，得到粗制品。将此粗制品用己烷-乙酸乙酯混合溶剂洗涤，得到标题化合物。产量317mg

H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(1H，t)，7.60(1H，d)，7.70(1H，d).

MS(ESI，m/z)233(M-H)-实施例214 VCMA抑制活性(VCAM-1/α4β1结合化验)

测定试验物质对表达着整合蛋白α4β1的人T细胞系细胞株Jurkat(ATCC TIB-152)与VCAM-1结合的抑制能力。

向96孔微滴定板(Nunc Maxisorp)中以100μl/孔地加入经缓冲液A(0.1M NaHCO₃、pH 9.6)稀释的改组人VCAM-1(R&D systems)溶液(500ng/ml)，在4℃下温育一夜。未结合的VCAM-1用PBS洗涤1次而除去。洗涤后，以150μl/孔地加入将ブロツクエ-ス(大日本制药)用PBS稀释4倍的缓冲液(缓冲液B)，在室温下温育1小时。除去缓冲液B后，用PBS洗涤1次。

将Jurkat细胞用达卢拜考改质依谷卢培养基(ダルベツコ改变ィ-グル培地)(SIGMA、以下称为DMEM)洗涤2次，在含有10μg/ml的Calcein-AM(和光纯药)的DMEM中，在37℃下、30分钟内、暗处温育，如此荧光标记后，再悬浊于结合缓冲液(20mM HEPES、含0.1％BSA的DMEM)中。

向板中加入50μl经结合缓冲液稀释的各种浓度的试验物质，接着加入50μl经荧光标识的Jurkat细胞(4×10⁶细胞/ml)(最终容量100μl/孔)、在室温、暗处温育30分钟。在板震荡机(IKA MTS-4)上以800rpm震荡30秒，接着除去溶液，如此除去未结合的细胞。使用荧光板读取器(Wallac 1420 ARVOマルチラベルカゥンタ-)确定残留在孔中的结合细胞的荧光量(滤波器激发波长：485nm、发射波长：535nm)。这里所得的荧光强度与结合VCMA-1、残留在板上的Jurkat细胞数成比例。求出以不含试验物质的孔的荧光强度为100％时的各浓度各试验物质的结合率，计算出引起50％结合抑制的浓度IC₅₀。

所得试验结果如表30所示。实施例215VCMA抑制活性(VCAM-1/α4β7结合化验)

测定试验物质对表达着整合蛋白α4β7的人B细胞淋巴肿细胞株RPMI-8866与VCAM-1结合的抑制能力进行测定。

向96孔微滴定板(Nunc Maxisorp)中以100μl/孔地加入经缓冲液A(0.1M NaHCO₃、pH 9.6)稀释的改组人VCAM-1(R&D systems)溶液(500ng/ml)，在4℃下温育一夜。未结合的VCAM-1用PBS洗涤1次而除去。洗涤后，以150μl/孔地加入将ブロックエ-ス(大日本制药)用PBS稀释4倍的缓冲液(缓冲液B)，在室温下温育1小时。除去缓冲液B后，用PBS洗涤1次。

将RPMI-8866细胞用DMEM洗涤2次，在含有10μg/ml的Calcein-AM(和光纯药)的达卢拜考改质依谷卢培养基(ダルベツコ改变ィ-グル培地)(SIGMA、以下称为DMEM)中，在37℃下、30分钟内、暗处温育，如此荧光标记后，再悬浊于含有4mM MnCl₂的结合缓冲液(20mM HEPES、含0.1％BSA的DMEM)中。

向板中加入50μl经结合缓冲液稀释的各种浓度的试验物质，接着加入50μl经荧光标识的RPMI-8866细胞(4×10⁶细胞/ml)(最终容量100μl/孔)、在室温、暗处温育30分钟。在板震荡机(IKA MTS-4)上以800rpm震荡30秒，接着除去溶液，如此除去未结合的细胞。使用荧光板读取器(Wallac 1420 ARVO マルチラベルカウンタ-)确定残留在孔中的结合细胞的荧光量(滤波器激发波长：485nm、发射波长：535nm)。这里所得的荧光强度与结合VCMA-1、残留在板上的RPMI-8866细胞数成比例。求出以不含试验物质的孔的荧光强度为100％时的各浓度各试验物质的结合率，计算出引起50％结合抑制的浓度IC₅₀。

所得试验结果如表30所示。表30 VCAM抑制活性的测定结果(IC50值、nmol/L)

实施例      α4β7      α4β1

1           1.0         18

2           9.2         240

3           3.5         66

4           2.8         26

5           14.0        46

6           3.3         80

7           22.0        110

8           3.9         94

9           94.0        440

11          74.0        6200

12          19.0        490

13          4.5         220

14          26.0        1260

16          14.0        1700

17          43.0        2100

18          23.0        1900

23          18.0        7240

31          50.0        630

32          64.0        2420

34          42.0        2210

35          68.0        1700

36          6.6         490

37          19.0        200

41          86.0        341042         92.0        673044         79.0        423045         10.2        34046         6.8         19547         76.0        198048         28.0        180049         62.1        118050         7.9         177051         30.0        118052         55.3        131053         66.1        246054         9.8         7157         29.9        63958         31.6        107059         35.8        54060         36.1        78061         42.0        115062         45.0        145063         1.3         2865         7.0         33066         1.3         17067         2.2         37068         1.5         35069         2.5         563070         3.5         3471         11.0        18572         2.6         2773      1.6       2774      2.5       5375      2.3       6076      13.0      19278      9.6       18079      18.0      44080      74.0      96081      8.6       7284      20.0      15885      25.0      23089      2.7       4190      43.7      51191      1.6       120092      5.7       134093      4.8       403094      6.0       115095      1.8       96097      13.0      150099      2.0       12100     2.4       11104     1.4       16105     0.8       14106     2.8       44107     1.1       17108     3.3       57109     4.3       56110     4.1       55111       11.0       88112       1.1        37113       1.6        52114       27.0       190115       36.0       760116       35.0       450117       19.0       480118       16.0       385119       21.0       440120       24.0       500121       14.0       109122       0.6        310123       12.0       180124       20.0       840126       70.0       1580129       76.4       2023131       24.0       183135       12.0       570136       3.0        565137       11.2       2120139       17.0       107142       9.0        210147       6.5        107162       0.2        34164       .7.1       120165       0.6        11169       0.5        6180      5.4       86181      1.0       15182      6.2       113183      1.7       25184      3.3       31185      2.7       12186      4.3       59187      3.2       26188      2.7       11189      1.1       18211      20        250

如上所述，新型苯基丙氨酸衍生物具有优异的整合蛋白抑制活性。

本发明的新型苯基丙氨酸衍生物具有优异的整合蛋白抑制活性。因此，本发明的新型苯基丙氨酸衍生物提供整合蛋白依赖性的粘着过程参与病态的炎性疾病、风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥任一的治疗剂和预防剂，上述炎性肠病包括克隆病和溃疡性大肠炎。

在此目的上，本发明化合物经口给药时的血中浓度或生物利用率高，作为经口剂很有用。

此外，本发明化合物在酸性或碱性溶液中稳定性优异，例如可用于各种剂型。

Claims (21)

1.下式(1)所示苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，

[A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)所示的基团中的任一个，(式中Arm表示含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的环状烷基或芳香环。式(3-2)中的实线和点线的复合线表示单键或双键。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中的任一个，W表示C(-R7)、氮原子中的任一个，

这里，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、取代低级链烯基、低级炔基、取代低级炔基、环状烷基(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用杂芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、环状烷(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨磺酰基、铵基中的任一种，此外，R5和R6还可结合成环，根据情况环中还可以含有1和2个氧原子、氮原子、硫原子；B表示羟基、低级烷氧基、羟基氨基中的任一种；C表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基中的任一种；D表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环状烷基(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、用环状烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基、用芳基取代的低级烷氧基、用杂芳基取代的低级烷氧基、环状烷(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨基磺酰基中的任一种。

此外，C和D也可以结合成环，根据情况，环中还可以含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。

T表示原子间结合、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)₂、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)中的任一种，

J和J’可以分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷基氧基、硝基中的任一种。当A表示式(3-2)时，下式(A-1)和(A-2)不包含在式(1)所表示的氨基丙氨酸衍生物中。]

2.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其中，A表示通式(2)或(3)所示的基团中的任一种，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、取代低级链烯基、低级炔基、取代低级炔基、环状烷基(环中还可含有杂原子)、芳基、杂芳基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷基、用芳基取代的低级烷基、用杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、用环状烷基(环中还可含有杂原子)取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、用杂芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、环状烷(环中还可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或无取代氨基、羧基、低级烷氧羰基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、取代或无取代氨磺酰基中的任一种，此外，R5和R6还可以结合成环，根据情况，环中还可含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。

3.根据权利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，

V、X为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)中任一种表示的基团，

U为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一种表示的基团。

4.根据权利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，Arm为苯环或含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的芳香环。

5.根据权利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，

B为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子或低级烷基、

J和J’分别为氢原子，

通式(2)、(3)中，Arm为苯环或含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的芳香环，

V、X为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)中任一种表示的基团，

U为C(＝O)、S(＝O)₂、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一种表示的基团。

6.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其中A用下式(3-3)表示，

(式中，Arm、U以及R1～R4与权利要求1所述相同)。

7.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其中A用下式(3-4)或(3-5)表示，

(式中，Arm、R1～R4与权利要求1所述相同，式(3-5)中实线与点线的复合线表示单键或双键。)

8.根据权利要求7的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，

A用式(3-4)表示，

Arm为苯环、吡啶、吡唑、环己环，

R1为低级烷基，

R2、R3、R4可以分别相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团。

9.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示。

[式中，R13表示卤原子或甲基，R8表示卤原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氢原子，R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]

10.根据权利要求9的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基。

11.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其中，C表示氢原子，T表示C(＝O)。

12.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，A用下式(3-4)或(3-5)表示。

(式中，Arm、R1～R4与权利要求1中相同，式(3-5)中实线与点线的复合线表示单键或双键。)

D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，

(式中，R13表示卤原子或甲基，R8表示卤原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氢原子，R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基、甲烷磺酰氨基、四唑基。)

B用为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子、

J和J’分别为氢原子、

T为C(＝O)。

13.根据权利要求12的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，A用式(3-4)表示，

Arm为苯环、吡啶环、吡唑环、环己环，

R1为低级烷基，

R2、R3、R4可以分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团，

D用下式(4-1)表示

(式中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基。)

B用为羟基或低级烷氧基、

C为氢原子、

J和J’分别为氢原子、

T为C(＝O)。

14.根据权利要求6的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U为C(＝O)或C(＝S)，R1表示低级烷基，R2、R3、R4可分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团，

C表示氢原子，

D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，[式中，R13表示卤原子或甲基，R8表示卤原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氢原子，R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、用环状烷基(环中可含有杂原子)取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]

T表示C(＝O)。

15.根据权利要求14的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U为C(＝O)或C(＝S)，R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4可分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基中的任一种表示的基团，

B表示羟基或低级烷氧基，

C表示氢原子，

D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状烷基(环中可含有杂原子)、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低级烷基取代的氨基、三烷基铵基，

T表示C(＝O)，

J和J’表示氢原子。

16.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其用下式表示，(式中，R1表示甲基或乙基，R8表示卤原子或甲基，R10表示氢原子或低级烷基，R11，R12可以分别相同或不同，表示氢原子、甲基、乙基或丙基，此外，R11、R12可以结合成环，此时R11-R12表示三甲撑基、四甲撑基、五甲撑基)。

17.根据权利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐，其用下式表示。

18.α4整合蛋白抑制剂，其以权利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐为有效成分。

19.α4整合蛋白依赖性的粘着过程参与其病态的炎性疾病的治疗剂或预防剂，其中，以权利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐为有效成分。

20.医药组合物，其中含有权利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐。

21.以下任一种病的治疗剂或预防剂，其中，以权利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可药用盐为有效成分，这些病为风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦式综合征、哮喘、干癣、变应性、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥。