CN1463968A - 2－芳基－3－取代吲哚乙酰胺类衍生物,及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
下式所述化合物及其光学异构体或其可药用盐，本类化合物用于预防或治疗抑郁。式中各基因定义详见说明书。
Description
发明领域
本发明涉及新的式I2-芳基3-取代吲哚乙酰胺类衍生物。本发明还涉及式I化合物作为例如抗抑郁药的医药用途。
背景技术
Erminio等人在1993年公开的WO93/00334A(今后简称R1)中公开了一些具有抗焦虑作用的吲哚酰胺类化合物，在2000年8月9日公开的WO00/51984中公开了类似的取代吲哚酰哌嗪类化合物且它们具有多种药效作用。
人们认识到取代吲哚酰胺类化合物与MDR受体结合，从而有缓解焦虑的作用。但其作用机理不同于已有的抗焦虑剂如安定、4-氯地西泮、阿吡坦等药物，安定等直接作用在GABA-A受体的相应位点，这些已知抗焦虑剂除了有缓解焦虑的作用，还有其它的作用如抗惊厥、镇静、肌松等作用。
发明目的
本发明的目的是寻找新的具有抗抑郁作用的化合物。
本发明人现已发现式I取代吲哚酰胺衍生物在小鼠悬尾及大小鼠强迫游泳试验模型中显示出良好的抗抑郁作用。发明简述
本发明第一方面涉及式(I)化合物或其光学异构体或其可药用盐：
其中
m为0，1，2，3；
R1、R2可独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
n为0、1、2、3或4；
R’可独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
B环可以是6-14个碳原子的芳环或含有选自1-3个杂原子如氮、氧或硫的5员或6员环；芳香环还可被多个取代基取代，其中
x为0、1、2、3、4或5，
R”可独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
条件是当A环上n＝2、3或4时，即有2个以上是不为氢的取代基时，B环上x＝0、1、2、3、4或5；
当B环上x＝2、3、4或5时，即有2个以上是不为氢的取代基时，n＝0、1、2、3或4。
本发明再一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式I化合物或其光学异构体或其可药用盐，及药用载体或赋形剂。
本发明再一方面涉及式I化合物或其光学异构体或其可药用盐在制备用于预防或治疗抑郁药物中用途。
本发明再一方面涉及预防或治疗抑郁的方法，其包括将预防或治疗有效量的式I化合物或其光学异构体或其可药用盐给予需要的患者。
本发明再一方面涉及制备式I化合物或其光学异构体或其可药用盐的方法，其包括：
(a)将式1化合物，其中R，R″，X，B如上定义与EtOCOCl及Et3N反应，然后与NR1R2反应，生成式2化合物，其中R1，R2，R″，X，B，R如上定义；和
(b)将式2化合物与式3化合物反应，其中R1，n如上定义，生成式I化合物，如需要，将式I化合物转化为另一种式I化合物或将式I化合物通过色谱、分级结晶、与旋光酸成盐的方法拆分成其光学异构体或用药用酸将式I化合物转化为其药用盐。发明详述
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝0，即A环上无取代基；这时B环上x＝2，3，4或5，R”、m、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝0，即A环上无取代基；当B环为苯环，x＝2时，R”两个取代基可以处在苯环的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分别是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；m、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物或其可药用盐，其中n＝0，A环上无取代基；
其中B环为苯环，x＝2时，两个R”可以处在苯环的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分别是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
其中m＝1，R1、R2可独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、4-6员饱和环的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6烷基，其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝0，A环上无取代基；当B环为苯环，x＝2时，在苯环上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中m＝1，R1、R2可独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、4-6员饱和环取代的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6烷基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链。
根据本发明，更优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝0，A环上无取代基；当B环为苯环，x＝2时，在苯环上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1和R2是正-C3H7-、正C6H13-、iC3H7-；
根据本发明，更特别优选式I化合物，A环上无取代基；B环，R”是2’，4’-二氟；m＝1，R1和R2均为正-C3H7-。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中A环上m＝1，R’是1个不为氢的取代基，该取代基可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；这时B环上x＝2，3，4或5，R”是2个以上不为氢的取代基；R”、m、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中A环上m＝1，R’是1个不为氢的取代基，该取代基可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；
其中B为苯环，x＝2，2个R”可以处在苯环的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分别选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
m、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，更为优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；
其中B环为苯环，x＝2，2个R”可以处在苯环的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分别选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
其中m＝1，R1、R2可独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、4-6员饱和环的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链。
根据本发明，更为优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；
其中B环为苯环，x＝2，R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中m＝1，R1、R2可独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、4-6员饱和环的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6烷基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链。
根据本发明，更为优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝1，R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；
其中B环为苯环，x＝2，R”分别是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中m＝1，R1和R2均是正-C3H7-、正-C6H13-、异C3H7-。
根据本发明，特别更为优选式I化合物，A环上R’是5-Br，B环为苯环，R”是3’，4’-二氯，m＝1，R1和R2均为nC3H7-。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐中，其中A环上n＝2，3或4，R’是2个、3个或4个不为氢的取代基，这几个不为氢的取代基可以独立地选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；
其中B环，x可以是0，1，2，3，4或5；B环、m、R”、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐中，其中A环上n＝2，R’是2个不为氢的取代基，该2个不为氢的取代基可以独立地选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；
其中B环，x可以是0，1，2，3，4或5；B环、m、R”、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝2，R’是2个不为氢的取代基，该2个不为氢的取代基可以连接于吲哚环的4，5-、4，6-、4，7-、5，6-、5，7-，6，7-位；这2个不为氢的取代基可以独立地选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；
其中B环是苯环，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐中，其中A环上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中B环是苯环，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐中，其中A环上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中B环为苯环，x为2，两个取代基可处在苯环的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以独立地选自C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
m、R1和R2为上述式I所定义。
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中B环为苯环，x为2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中m＝1，R1、R2可独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、4-6员饱和环的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6烷基，R1、R2可与氮原子组成4-6员饱和环，或R1、R2可与氮原子组成4-6员不饱和环；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
根据本发明，优选式I化合物及其光学异构体的化合物或其可药用盐，其中A环上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；
B环为苯环，x为2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
根据本发明，特别优选式I化合物，R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分别是nC6H13-。
根据本发明，本发明的式I化合物或其光学异构体或其可药用盐可通过下面反应路线制备。
反应路线：
用于合成本发明化合物式I的起始原料I系由相应的取代芳环(苯或萘环)和琥珀酸酐经傅-克反应制备得到{参考文献：[1]《Org.Synthesis》coll.vol.II：81～83；[2]李述文，范如霖编译，上海科技出版社出版《实用有机化学手册》：254～257}，或通过相应取代芳醛在氰离子催化下经亲核性加成到丙烯氰的双键上，然后酸性水解制备得到(Steter H，Kuhlmann H.The catalyzed nucleophilic addition of aldehydes toelectrophilic double bonds.Org.Reactions：1991，40，407-496)。3-取代芳甲酰丙酸(1)在-40℃时和氯甲酸乙酯在二乙胺存在下反应生成缩酯，再在-20℃时和相应的胺反应生成酰胺(2)。然后经Fischer吲哚合成法将2和相应的取代芳肼在氯化锌或多聚磷酸催化下制得目标化合物，即式I化合物{参考文献：[1]李述文，范如霖编译，上海科技出版社出版《实用有机化学手册》：460～461；[2]《Org.Synthesis》coll.vol.III：725～726；[3]Ishii H，Murakami Y et al.FischerIndolization and Its Related Compounds VIII.Formation of4-Aminoindole Derivatives on the Fischer Indolization of2-Methoxyphenylhydrazone Derivatives.Chem Pharm Bull，1974，22(9)：1981～1989}。所得式I化合物通过用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)中结晶或用硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)进行纯化或分离。取代芳环和取代苯肼为市售或参考常用的有机合成手册合成得到。
下面提到的所有百分比均为质量百分比。
分析仪器：元素分析CARLD ERBA-1106型：IRNicoletmaga-IRTMsepectromet550型：NMR JNM-GX400、BRUKER ARX400和INOVA-600型仪器；MS Zabspec型仪器；熔点测定采用天津分析仪器厂的RY-1型熔点测定仪，温度计未经校正。
用于合成本发明化合物的起始原料和试剂很容易得到，即从市场购得、通过文献方法制备或按下述实施例中列举的方法制备。
根据本发明，本发明式I化合物可单独或以组合物形式给予。本发明含式I化合物的药物组合物可以口服或非肠道或局部途径给药。当药物组合物以口服途径给药时，其可是片剂，胶囊，缓释片剂或胶囊，颗粒剂，粉剂，混悬液，溶液等。当药物组合物以非肠道途径给药时，其可是注射剂，冻干粉针剂等。当本发明组合物局部给药时，可例如为栓剂。
下面的实施例是对本发明的进一步描述，但其不意味着对本发明的任何限制。
生物活性实验
本发明化合物在小鼠悬尾试验中显示的作用实验内容：用经典的小鼠悬尾模型，观察了小鼠口服本发明化合物I20后对其悬尾不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。实验方法：雄性昆明种小鼠，18-22g。在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，夹小鼠尾尖1cm处使之倒悬，头部离箱底面4-5cm。实验前60分钟口服给予I20，悬尾6分钟，累计后4分钟小鼠不动时间。阳性对照药丙米嗪20mg/kg在实验前30分钟腹腔注射。实验结果：小鼠口服化合物I20 2.5mg/kg后，在2.5mg/kg剂量下显著缩短小鼠悬尾不动时间(P＜0.01)，阳性对照药丙米嗪也显示同样作用(结果见表1)。
表1.口服I20对小鼠悬尾不动时间的影响药物 剂量 给药 动物数 悬尾不动时间
(mg/kg) 途径 (sec)溶剂对照 - 腹腔 8 57.5±54.4丙米嗪 20 腹腔 8 17.4±21.9**溶剂对照 - 口服 12 99.0±32.2I20 2.5 口服 8 59.2±28.6**注：
x±s，**P＜0.01，与相应溶剂对照组比较。
本发明化合物在小鼠强迫游泳实验模型中的作用实验内容：用经典的小鼠强迫性游泳模型，观察了小鼠口服或腹腔注射不同剂量本发明化合物I20后对其强迫游泳不动时间的影响，以评价该药的抗抑郁活性。实验方法：雄性昆明种小鼠，体重18-22g。将小鼠置于盛有25℃自来水，水深为10cm的玻璃缸(直径10cm，高20cm)内，游泳6分钟，累计观察后4分钟内动物的不动时间(即动物后肢无动作或后肢微动却保持身体漂浮不动的的时间)，实验前60分钟(口服)或30分钟(腹腔注射)给予化合物I20。阳性对照药丙米嗪在实验前30分钟腹腔注射。实验结果：小鼠腹腔注射化合物I20 1.25，2.5mg/kg或口服5.0mg/kg后，显著减少强迫游泳不动时间，阳性对照药丙米嗪也显示同样作用(结果见表2)。
表2.腹腔注射或口服化合物I20对小鼠强迫游泳不动时间的影响药物 剂量 给药 动物数 强迫游泳不动时间
(mg/kg) 途径 (sec)溶剂对照 - 腹腔 15 80.5±49.6丙米嗪 20 腹腔 10 43.7±39.7**溶剂对照 - 腹腔 10 92.5±62.4I20 1.25 腹腔 10 39.5±26.5*
2.5 10 29.4±35.2**溶剂对照 - 口服 8 111.8±28.8I20 2.5 口服 8 89.4±61.0
5.0 8 60.1±44.6**注：
x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，与相应溶剂对照组比较。本发明化合物I20在大鼠强迫游泳实验模型中的作用实验内容 用经典的抑郁模型大鼠强迫游泳实验，观察了动物口服或腹腔注射本发明化合物I20后对大鼠强迫游泳不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。实验方法 雄性Wistar大鼠，体重220-260g。将大鼠置于盛有的自来水的玻璃缸(直径18cm，高40cm)中，水深23cm，水温25℃，游泳15分钟后取出置于红外线电暖炉前，用干布将动物身体上的水分擦拭后烤干。次日9:00am开始给药，分别在实验前60min(口服)或30min(腹腔注射)给予化合物I20，再次将大鼠放入上述同等条件的水缸中，累计观察大鼠在5分钟内的不动时间(即动物后肢无动作的时间)。阳性对照药丙米嗪在实验前30min腹腔注射。实验结果 大鼠腹腔注射化合物I20 0.5，1.0mg/kg或口服1.0mg/kg后，显著减少强迫游泳不动时间，阳性对照药丙米嗪15mg/kg也显示出同样作用(结果见表3)。表3.口服或腹腔注射化合物I20对大鼠强迫游泳不动时间的影响
剂量 给药 强迫游泳不动时间药物 动物数
(mg/kg) 途径 (sec)溶剂对照 - 腹腔 16 147.1±38.8丙米嗪 15 腹腔 8 83.7±51.2**溶剂对照 - 腹腔 8 145.9±30.8I20 0.5 腹腔 8 78.9±26.8**
1.0 8 96.4±30.9**溶剂对照 - 口服 8 122.5±14.3I20 1.0 口服 8 81.1±48.1*注：
x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，与相应溶剂对照组比较。
实施例1N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-3-吲哚乙酰胺(I1)的制备
取3-(2，4-二氟苯甲酰基)丙酸2.14g(0.01mol)和三乙胺3g(0.03mol，市售)溶于四氢呋喃25ml中，搅拌并冷至-40℃。搅拌下滴加氯甲酸乙酯1.1g(0.01mol市售)，然后在-20℃下继续反应0.5小时，随后加入二正丙胺1g(0.01mol，市售)，在室温下继续搅拌反应1小时。所得悬浊液用硅胶进行层析分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，减压蒸除洗脱液，蒸干得到酰胺。酰胺中加入苯肼2.2g(0.02mol，市售)、多聚磷酸5克混合，用温度计搅拌，在外温120℃油浴中慢慢加温，反应发生时内温突然上升，并有气体产生，在热浴中搅拌至反应平息，冷
后加入50ml水，滤集固体，以乙酸乙酯重结晶或用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得产物I1，为白色固体。
I1熔点142～143℃；元素分析(C22H24F2N2O)：计算值(％)：C71.35，H6.53，N7.56，实验值(％)：C71.18，H6.43，N7.47；IR(KBr)：3220，2966，1626，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)：8.28(s，1H)，7.67(d，1H)，7.61(q，1H)，7.36(d，1H)，7.28(t，1H)，7.15(t，1H)，6.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.26，3.13(tt，4H)，1.65(b，4H)，0.819、0.713(tt，6H)；MS(m/z)：471(M++1)。
同样制备方法制得化合物I2、I5、I6、I7、I8、I9、I10。部分理化数据见表8。
表8理化数据表编号 NR1R2 (R’)n (R”)x Mp(℃) 分子式 M.W. MSI1 N(n-C3H7)2 H 2’，4’-二氟 142～143 C22H24F2N2O 370 371(M++1)I2 N(n-C6H13)2 H 2’，4’-二氟 132～134 C28H36F2N2O 454 455(M++1)I5 N(n-C6H13)2 H 2’-Cl，4’-CH3 112～114 C29H39ClN2O 466 467(M++1)I6 N(n-C6H13)2 H 2’-CH3，4’-Cl 124～125 C29H39ClN2O 466 467(M++1)I7 N(n-C3H7)2 H 2’-Cl，4’-CH3 171～172 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I8 N(n-C3H7)2 H 2’-CH3，4’-Cl 174 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I9 N[CH(CH3)2]2 H 2’-Cl，4’-CH3 237～238 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I10 N[CH(CH3)2]2 H 2’-CH3，4’-Cl 265～266 C23H27ClN2O 382 383(M++1)N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-3-吲哚乙酰胺(I2)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后加入50ml水，滤集固体，以乙酸乙酯重结晶得I2白色固体，熔点132～134℃；元素分析(C28H36F2N2O)：计算值(％)：C74.01，H7.93，N6.17，实验值(％)：C74.11，H7.95，N6.22；IR(KBr)3250，2940，1620cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.34(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(q，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，7.11(t，1H)，6.95(m，2H)，3.8(s，2H，)，3.27，3.13(tt，4H)，1.43-0.83(m，22H)；MS(m/z)：455(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I5)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I5白色固体，经乙酸乙酯重结晶，熔点112～114℃；元素分析(C29H39ClN2O)：计算值(％)：C74.57，H8.42，N6.00，实验值(％)：C74.86，H8.58，N5.89；IR(KBr)：3210，2927，1619，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)：467(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I6)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I6白色固体，经乙酸乙酯重结晶，熔点124～125℃；元素分析(C29H39ClN2O)：计算值(％)：C74.57，H8.42，N6.00，实验值(％)：C74.71，H8.67，N5.70；IR(KBr)：3209，2927，1618，1456 cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.15(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)：467(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I7)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I7白色固体，经乙酸乙酯重结晶，熔点171～172℃；元素分析(C23H27ClN2O)：计算值(％)：C72.14，H7.11，N7.32，实验值(％)：C72.04，H7.08，N7.23；IR(KBr)：3205，2960，1614，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：8.12(s，1H)，7.54(d，1H)，7.33～7.12(m，6H)，3.63(s，2H)，3.23(t，2H)，3.02(t，2H)，2.25(s，3H)，1.41(m，4H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)：383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I8)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I8白色固体，经乙酸乙酯重结晶，熔点174℃；元素分析(C23H27ClN2O)：计算值(％)：C72.14，H7.11，N7.32，实验值(％)：C72.10，H7.18，N7.35；IR(KBr)：3236，2967，1616，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：8.23(s，1H)，7.79(d，1H)，7.42～7.11(m，6H)，3.76(s，2H)3.24(t，2H)，3.05(t，2H)，2.41(s，3H)，1.44(q，2H)，1.40(q，2H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)：383(M++1)。N，N-二-异丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I9)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I9白色固体，熔点237～238℃；IR(KBr)：3237，2929，1616，1448；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.34～7.10(m，6H)，3.65(s，2H)3.77(m，1H)，3.25(m，1H)，2.25(s，3H)，1.33(d，3H)，0.83(s，3H)；MS(m/z)：383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I10)的制备
按实施例1所述相同方法，待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I10白色固体，熔点265～266℃；IR(KBr)：3224，2966，1615，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.38～7.10(m，6H)，3.96(s，2H)3.83(m，1H)，3.28(m，1H)，2.40(s，3H)，1.33(d，3H)，0.82(s，3H)；MS(m/z)：383(M++1)。
实施例2N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I17)的制备：
取3-(3，4-二氯苯酰基)丙酸2.5g(0.01mol)和三乙胺3g(0.03mol)溶在25ml的四氢呋喃中，冷却到-40℃。搅拌下滴入氯甲酸乙酯1.1g(0.01mol)，溶液在-20℃下继续反应半小时，随后加入二正己胺1g(0.01mol)，在室温下继续搅拌一小时。所得悬浊液用硅胶进行层析分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，收集洗脱液，蒸干得到酰胺。酰胺中加入苯肼2.2g(0.02mol)、氯化锌10克混合，用温度计搅拌，在外温170℃下快速搅拌反应5分钟。冷后加入50ml水，滤集固体，以乙酸乙酯重结晶或用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得产物I17，为白色固体。
I17熔点79～80℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.366(s，1H)，7.585(s，1H)，7.480(s，2H)，7.392(d，1H)，7.262(d，1H)，7.235～7.077(m，3H)，3.839(s，2H)，3.344(t，2H)，3.224(t，2H)，1.599～0.852(m，22H) ；MS(m/z)：487(M++1)。
同法制得化合物I22-I25，I28-I33，I37-I39，I41-I42，I46-I47，I49-I56，I58-I61，I64-I66，I69-I78，I82-I84，I86-I89，I92，I94-I96和I98的结晶(相应苯肼为市售)。理化数据见表9。
表9理化数据表编号 NR1R2 (R’)n (R”)x Mp(℃) 分子式 M.W. MSI17 N(n-C6H13)2 H 3’，4’-二氯 79～80 C28H36Cl2N2O 486 487(M++1)I22 N(n-C6H13)2 5-F 2’，4’-二氟 175～176 C28H35F3N2O 472 473(M++1)I23 N(n-C3H7)2 5-F 2’，4’-二氟 145～146 C22H23F3N2O 388 389(M++1)I24 N(n-C6H13)2 5-F 2’-Cl，4’-CH3 85～86 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I25 N(n-C3H7)2 5-F 2’-Cl，4’-CH3 158～159 C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I28 N(n-C6H13)2 5-F 3’，4’-二氯 75～76 C28H35FCl2N2O 504 505(M++1)I29 N(n-C3H7)2 5-F 3’，4’-二氯 174～175 C22H23FCl2N2O 420 421(M++1)I30 N(n-C6H13)2 5-Cl 2’，4’-二氟 70～71 C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I31 N(n-C3H7)2 5-Cl 2’，4’-二氟 141～142 C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I32 N(n-C6H13)2 5-Cl 3’，4’-二氯 71～72 C28H35Cl3N2O 520 521(M++1)I33 N(n-C3H7)2 5-Cl 3’，4’-二氯 178～179 C22H23Cl3N2O 436 437(M++1)I37 N(n-C6H13)2 5-Cl 2’-F，4’-CH3 81～82 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I38 N(n-C3H7)2 5-Cl 2’-F，4’-CH3 122～123 C23H26FClN2O 400 401(M++1)I39 N(n-7)2 5-Cl 2’-Cl，4’-CH3 165～166 C23H26Cl2N2O 416 417(M++1)I41 N(n-C6H13)2 5-Br 2’，4’-二氟 74～75 C28H36BrF2N2O 532 532.9*I42 N(n-C6H13)2 5-Br 3’，4’-二氯 110～111 C28H35BrCl2N2O 566 567I46 N(n-C3H7)2 5-Br 2’-CH3，4’-Cl 173～174 C23H26BrClN2O 460 463*I47 N(n-C6H13)2 7-F 2’，4’-二氟 69～70 C28H35Cl2FN2O 472 473(M++1)I49 N(n-C3H7)2 7-F 3’，4’-二氯 186～187 C22H23Cl2FN2O 420 421(M++1)I50 N(n-C6H13)2 7-F 3’，4’-二氯 108～109 C28H35Cl2FN2O 504 505(M++1)I51 N(n-C6H13)2 7-F 2’-Cl，4’-CH3 68 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I52 N(n-C6H13)2 7-F 2’-Cl，4’-CH3 121～122 C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I53 N(n-C6H13)2 7-Cl 2’，4’-二氟 85～86 C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I54 N(n-C3H7)2 7-Cl 2’，4’-二氟 87～88 C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I55 N(n-C3H7)2 7-Cl 3’，4’-二氯 184～185 C22H23Cl3N2OI56 N(n-C6H13)2 7-Cl 3’，4’-二氯 88～89 C28H35Cl3N2O 520 521(M++1)I58 N(n-C3H7)2 7-Cl 2’-Cl，4’-CH3 143～144 C23H26Cl2N2O 416 416.9I59 N(n-C6H13)2 7-Br 2’，4’-二氟 69～70 C28H35BrF2N2O 532 533(M++1)I60 N(n-C6H13)2 7-Br 3’，4’-二氯 97～98 C28H35BrCl2N2O 566 567(M++1)I61 N(n-C3H7)2 7-Br 3’，4’-二氯 170～171 C22H23BrCl2N2O 482 483(M++1)I64 N(n-C3H7)2 7-Br 2’-Cl，4’-CH3 152 C23H26BrClN2O 460 462.9*I65 N(n-C6H13)2 5-CH3 3’，4’-二氯 74 C29H38Cl2N2O 500 501(M++1)I66 N(n-C3H7)2 5-CH3 3’，4’-二氯 175～176 C23H26Cl2N2O 416 417(M++1)I69 N(n-C6H13)2 5-OCH3 3’，4’-二氯 98～99 C29H38Cl2N2O2 516 517(M++1)I70 N(n-C3H7)2 5-NO2 2’，4’-二氟 146～147.5 C22H23F2N3O3 415 416(M++1)I71 N(n-C6H13)2 7-C2H5 3’，4’-二氯 70～71 C30H40Cl2N2O 514 515(M++1)I72 N(n-C3H7)2 7-C2H5 3’，4’-二氯 119～120 C24H28Cl2N2O 430 431(M++1)I73 N(n-C6H13)2 4，7-二氟 3’，4’-二氯 90～91 C23H34Cl2F2N2O 522 523(M++1)I74 N(n-C3H7)2 4，7-二氟 3’，4’-二氯 185～186 C22H22Cl2F2N2O 438 439(M++1)I75 N(n-C3H7)2 4，7-二氯 2’，4’-二氟 89～90 C22H22Cl2F2N2O 438 439(M++1)I76 N(n-C6H13)2 4，7-二氯 2’，4’-二氟 110～111 C28H34Cl2F2N2O 522 523(M++1)I77 N(n-C6H13)2 4，7-二氯 3’，4’-二氯 120～121 C28H34Cl4N2O 554 556(M++1)I78 N(n-C3H7)2 4，7-二氯 3’，4’-二氯 222～223 C22H22Cl4N2O 470 473*I82 N(n-C6H13)2 4，7-二氯 2’-Cl，4’-CH3 125～126 C29H37Cl3N2O 534 535(M++1)I83 N(n-C3H7)2 4，7-二氯 2’-Cl，4’-CH3 181～182 C23H25Cl3N2O 450 450.9I84 N(n-C6H13)2 5，7-二氟 2’，4’-二氟 67～68 C28H34F4N2O 490 491(M++1)I86 N(n-C3H7)2 5，7-二氟 2’-Cl，4’-CH3 107～108 C23H25ClF2N2O 418 419(M++1)I87 N(n-C3H7)2 H 2’-CH3，4’-F 153～155 C23H27FN2O 366 367(M++1)I88 N(n-C3H7)2 5-F 2’-F，4’-CH3 148～149 C23H26F2N2O 384 385(M++1)I89 N(n-C3H7)2 7-F 2’-CH3，4’-F 147～148 C23H26F2N2O 384 385(M++1)I92 N(n-C3H7)2 7-Cl 2’-CH3，4’-F 141～143 C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I94 N(n-C3H7)2 5-Br 2’-CH3，4’-F 132～133 C23H26BrFN2O 444 445(M++1)I96 N(n-C3H7)2 7-Br 2’-CH3，4’-F 130～131 C23H26BrFN2O 444 445(M++1)I96 N(n-C3H7)2 5，7-二氟 2’-CH3，4’-F 188～190 C23H25F3N2O 402 403(M++1)I98 N(n-C3H7)2 4，7-二氯 2’-CH3，4’-F 190～191 C23H25Cl2FN2O 434 435(M++1)*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I22)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I22白色固体，熔点175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：9.213(s，1H)，7.346(d，1H)，7.315(d，1H)，7.169(d，1H)，7.020(t，1H)，6.799(m，1H)，6.664(m，1H)，3.721(s，2H)，3.457(t，2H)，3.355(t，2H)，1.709～0.920(m，10H)；MS(m/z)：473(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I28)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I28白色固体，熔点75～76℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：9.063(s，1H)，7.381(m，3H)，7.222(d，1H)，6.928(t，1H)，6.872(d，1H)，3.728(s，2H)，3.428(t，2H)，3.330(t，2H)，1.622～0.868(m，22H)；MS(m/z)：505(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I29)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I29白色固体，熔点174～175℃；元素分析(C22H23Cl2FN2O)：计算值(％)C62.71 H5.50 N6.65，实验值(％)C62.52H5.26N6.40；1HNMR(CDCl3，600MHz)：9.213(s，1H)，7.341(d，1H)，7.308(d，1H)，7.160(q，1H)，6.875(q，1H)，6.648(t，1H)，3.721(s，2H，)，3.745，3.343(tt，4H)，1.685(m，4H)，0.984，0.933(tt，6H)；MS(m/z)：421(M+1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氯-3-吲哚乙酰胺(I32)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I32白色固体，熔点71～72℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：9.242(s，1H)，7.339(d，3H)，7.186(d，1H)，6.885(d，1H)，6.800(d，1H)，3.717(s，2H)，3.470(t，2H)，3.347(t，2H)，1.644～0.882(m，22H)；MS(m/z)：521(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I49)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I49白色固体，熔点186～187℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.897(s，1H)，7.545(d，1H)，7.423(d，2H)，7.279(d，1H)，6.965(m，1H)，6.772(m，1H)，3.792(s，2H)，3.382(t，2H)，3.288(t，2H)，1.640～0.879(m，10H)；MS(m/z)：421(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I50)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I50白色固体，熔点108～109℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.646(s，1H)，7.584(s，1H)，7.483(d，1H)，7.379(d，1H)，7.335(t，1H)，7.260(m，1H)，6.989(m，1H)，3.859(s，2H)，3.345(t，2H)，3.210(t，2H)，1.874～0.850(m，22H)；MS(m/z)：505(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氯-3-吲哚乙酰胺(I56)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I56白色固体，熔点88～89℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.389(s，1H)，7.646(d，1H)，7.531(d，1H)，7.444(m，1H)，7.258(t，1H)，7.184(m，1H)，7.062(m，1H)，3.836(s，2H)，3.331(t，2H)，3.194(t，2H)，1.479～0.837(m，22H)；MS(m/z)：521(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I60)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I60白色固体，熔点97～98℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.346(s，1H)，7.644(d，1H)，7.574(m，1H)，7.439(m，1H)，7.334(t，1H)，7.254(m，1H)，6.996(m，1H)，3.818(s，2H)，3.329(t，2H)，3.192(t，2H)，1.480～0.836(m，22H)；MS(m/z)：567(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I61)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I61白色固体，熔点170～171℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.330(s，1H)，7.646(s，1H)，7.557(t，1H)，7.445(m，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)，6.994(s，1H)，3.869(s，2H)，3.312(d，2H)，3.193(s，2H)，1.875～0.796(m，22H)；MS(m/z)：483(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I65)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I65白色固体，熔点74℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.146(s，1H)，7.586(d，1H)，7.494(d，1H)，7.395(d，1H)，7.262(t，1H)，7.181(m，1H)，6.997(m，1H)，3.837(s，2H)，3.349(t，2H)，3.213(t，2H)，1.502～0.857(m，20H)；MS(m/z)：501(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I66)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I66白色固体，熔点175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.274(s，1H)，7.564(d，1H)，7.470(m，1H)，7.370(d，1H)，7.268(t，1H)，7.132(d，1H)，6.964(m，1H)，3.832(s，2H)，3.361(t，2H)，3.253(t，2H)，1.606～0.813(m，10H)；MS(m/z)：417(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲氧基-3-吲哚乙酰胺(I69)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I69白色固体，熔点98～99℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.243(s，1H)，7.559(s，1H)，7.479(d，1H)，7.362(m，1H)，7.141(t，1H)，7.054(m，1H)6.807(m，1H)，3.815(s，2H)，3.347(t，2H)，3.192(t，2H)，1.650～0.851(m，22H)；MS(m/z)：517(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-硝基-3-吲哚乙酰胺(I70)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后，加入50ml水，滤集固体，以乙酸乙酯重结晶得I70橙色固体，熔点146～147.5℃；元素分析(C22H23F2N3O3)：计算值(％)：C63.61，H5.54，N10.12，实验值(％)：C63.43，H5.26，N10.02；IR(KBr)3250，2950，1630，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)：9.34(s，1H)，8.42(d，1H)，7.7(q，1H)，7.24(m，1H)，7.07(d，1H)，6.85(m，2H)，3.77(s，2H，)，3.6(tt，4H)，1.627(m，4H)，0.92(t，6H)；MS(m/z)：416(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I71)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I71白色固体，熔点70～71℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.126(s，1H)，7.622(d，1H)，7.508(d，1H)，7.494(d，1H)，7.259(m，2H)，7.081(m，1H)，3.855(s，2H)，3.327(t，2H)，3.213(t，2H)，1.874～0.834(m，10H)；MS(m/z)：515(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I72)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I72白色固体，熔点119～120℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.519(s，1H)，7.563(d，1H)，7.438(d，1H)，7.378(d，1H)，7.268(s，1H)，7.040(m，1H)，6.930(d，1H)，3.830(s，2H)，3.375(t，2H)，3.293(t，2H)，1.633～0.843(m，10H)；MS(m/z)：431(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I73)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I73白色固体，熔点90～91℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：8.944(s，1H)，7.512(s，1H)，7.435(d，1H)，7.327(m，1H)，7.316(t，1H)，7.269(m，1H)，3.737(s，2H)，3.400(t，2H)，3.279(t，2H)，1.803～0.863(m，22H)；MS(m/z)：523(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I74)的制备
按实施例2所述方法制备。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I74白色固体，熔点185～186℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)：9.479(s，1H)，7.425(s，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)，6.884(t，1H)，6.482(m，1H)，3.697(s，2H)，3.439(t，2H)，3.339(t，2H)，1.693～0.837(m，10H)；MS(m/z)：439(M++1)。
实施例3N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I16)的制备：
取3-(3，4-二氯)苯酰基-丙酸2.5g(0.01mol)和三乙胺3g(0.03mol)溶在25ml的四氢呋喃中，冷却至-40℃。搅拌下滴入氯甲酸乙酯1.1g(0.01mol)，溶液在-20℃下继续反应半小时，然后加入二正丙胺1g(0.01mol)，在室温下继续搅拌一小时。所得悬浊液用硅胶柱进行层析分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，收集洗脱液，减压蒸干，得到酰胺。酰胺中加入苯肼2.2g(0.02mol)，与15克无水氯化锌粉末混合，加40ml乙醇回流一小时。冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I16白色固体。
I16的熔点185～186℃；元素分析(C22H23ClN2O)：计算值(％)：C65.68，H5.76，N6.96，实验值(％)：C65.59，H5.75，N6.86；IR(KBr)：3268，2962，1625，1457cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：8.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49～7.01(m，6H)，3.83(s，2H)3.36(t，2H)，3.26(t，2H)，1.60(m，4H)，0.88(m，6H)；MS(m/z)：403(M+1)。
同法制得I20、I21的结晶(相应苯肼为市售)。部分理化数据见表10。
表10 理化数据表
NR1R2 R3、R4、R5 R’ Mp 分子式 M.W. MS编号 或R6 ℃I16 N(n-C3H7)2 H 3’，4’-二氯 185～186 C22H24Cl2N2O 402 403(M++1)I20 N(n-C3H7)2 5-Br 3’，4’-二氯 115～116 C22H23BrCl2N2O 480 483*I21 N(n-C3H7)2 5-Br 2’，4’-二氟 132～133 C22H23BrF2N2O 448 449(M++1)
*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I20)的制备
按实施例3所述相同方法进行。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，经乙酸乙酯重结晶得I20白色固体，熔点115～116℃；元素分析(C22H23BrCl2N2O)：计算值(％)C65.68H5.76N6.96，实验值(％)C65.59 H5.75 N6.86；IR(KBr)：3268，2929，1625，1457；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)：483(Br同位素M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I21)的制备
按实施例3所述相同方法进行。待反应混合物冷后用硅胶柱进行分离(层析液：乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，经乙酸乙酯重结晶得I21白色固体，熔点132～133℃；元素分析(C22H23BrFl2N2O)：计算值(％)：C58.81，H5.16，N6.23，实验值(％)：C59.20，H5.15，N5.98；IR(KBr)：3253，2964，1625，1450；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)：449(Br同位素M++1)。
Claims (11)
1.式(I)化合物及其光学异构体或其可药用盐，
其中
m为0，1，2，3；
R1、R2可独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12不饱和烃基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、4-6员饱和环的C1-C6烷基、4-6员不饱和环取代的C1-C6烷基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
n为0、1、2、3或4；
R’可独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨；C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧；C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
B环可以是6-14个碳原子的芳环或含有选自1-3个杂原子如氮、氧或硫的5员或6员环；芳香环还可被多个取代基取代，其中
x为0、1、2、3、4或5，
R”可独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧；C1-C3烷基、羟基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；
条件是当A环上n＝2、3或4时，即有2个以上是不为氢的取代基时，B环上x＝0、1、2、3、4或5；
当B环上x＝2、3、4或5时，即有2个以上是不为氢的取代基时，n＝0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中m＝0或1，R’是氢或是不为氢的1个取代基，这个不为氢的取代基可以是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、、C1-C6烷氨；C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨；C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧；C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；这时x＝2，3，4或5，R”是2个以上不为氢的取代基；B环、m、R”、R1和R2如权利要求1所述。
3.根据权利要求2的化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中，n＝0，即R’为氢；B环为苯环、x＝2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
4.根据权利要求3的化合物，其中R”是2’，4’-二氟，R1和R2分别是nC3H7-。
5.根据权利要求2的化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B环为苯环、x＝2，其中R”分别是2’，4’-二氟、3’，4’-二氧、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
6.根据权利要求5的化合物，其中R’是5-Br，R”是3’，4’-二氯，R1和R2分别是nC3H7-。
7.根据权利要求1的化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝2，R’是2个不为氢的取代基，这2个不为氢的取代基可以独立地是C1-C6烷基、C2-C6不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C2-C6不饱和烃氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不饱和烃氧基C1-C2烷基、C1-C6羧酸酯基、羟基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不饱和烃基可以是直链或支链；可以连接于吲哚环的4，5，6或7-位；这时x可以是0，1，2，3，4或5；B环、m、R”、R1和R2如权利要求1所述。
8.根据权利要求7的化合物及其光学异构体或其可药用盐，其中n＝2，R’是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B环为苯环，这时x为2， 其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
9.根据权利要求8的化合物，其中R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分别是nC6H13-。
10.药物组合物，其含有至少一个权利要求1-9任一要求的式I化合物或其光学异构体或其药用盐及药用赋形剂或载体。
11.权利要求1-9任一要求的化合物在制备用于预防或治疗抑郁药物中用途。
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