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CN1458839A - 含有增加骨生长的肽的牙用产品 - Google Patents

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Abstract

公开了牙用产品如牙膏、漱剂和牙线，这些产品通过在它们上面溶解、分散或包涂能促进骨骼生长的化合物而得到增强。优选的化合物是含有所公开的10－50个氨基酸肽序列。这些序列的特征是含有整联蛋白结合基序，如RGD序列，余下的氨基酸是邻近胞外基质磷糖蛋白的RGD序列的氨基酸。可将这些序列配制成分散入牙膏或漱剂中，然后给予，从而增强骨头/牙齿的生长。当这些牙用产品随着时间被重复使用时，它们有利于好牙齿健康生长。

Description

含有增加骨生长的肽的牙用产品
                            技术领域
本发明总的涉及牙用产品的领域，具体而言，本发明涉及经补充处理、这样可用于治疗骨骼疾病的这类产品。
                            发明背景
现在在使用各种各样的牙用产品，包括牙膏、漱剂和牙线。这些产品通常都试图减少牙病。但是，已很好记载，骨组织和矿物质代谢这方面的疾病引起了各种明显的健康问题，而其中具体可指牙齿的问题。
在人类中，最大的骨量出现在15-40岁之间，这个时期被称为“峰值骨量”。过了这个峰值骨量年龄后，骨量开始逐渐减少，骨的机械强度也因此而减少。结果，当机械强度减少到某个水平时，个体处于较大危险的骨折。这种自发事件被称为骨质疏松，严重的话足以致病。
个体中出现骨损失的速度不同，尤其是与性别有关。在女性中，骨损失的速度在绝经期后立即增加(参见图1)，因为她们所能得到的在维持健康的骨代谢方面起关键作用的激素——雌激素明显减少。绝经后的骨质疏松成为一个重要的临床问题，因为它使非常多的妇女深受其苦。值得注意的是，骨质疏松患者的男女比例为1∶3。
大多数骨疾病的特征是骨矿物质的损失，使得骨变弱，结果增加了骨折的频率和严重性，这被称为“病理性骨折”。在老龄人群中，这还产生明显的社会问题，因为许多骨折患者移动困难，这常常导致其它精神和机体功能的退化，导致痴呆、肌无力和/或疲劳。此外，血栓形成明显地增加了发病率和疼痛，如由于髋部或骨盆骨折的结果可发生肺栓塞。
单单在美国，据说到2000年，将有5千2百万名年龄超过45岁的妇女患有骨质疏松。目前，在全世界范围内，患有骨质疏松的人群大约为2亿。单单在美国，病理性骨折的年发病率大约为150万。据估计，每年治疗这些骨质疏松患者的医药费，在美国和在全世界分别为140亿美元和600亿美元。
肾衰竭也是一个与矿物质代谢和骨骼形成相关的重要的健康问题，其患者的数量也在迅速增加。这些患者中，肾功能在几年到十年的时期内逐渐下降。当肾功能下降到健康水平的大约1/4时，患者被归类为慢性肾衰竭患者。当肾功能下降到大约1/6时，这些患者需要开始透析，并被称为晚期肾病(ESRD)。在患有慢性肾衰竭的患者中，重要矿物质如钙和磷酸盐的血清水平损失了他们正常的体内稳态，导致骨骼畸形。这种疾病被称为肾性骨营养不良(ROD)，这是由肾衰竭导致的一种继发性骨质疏松。ROD还可能会引起病理性骨折，如骨质疏松。在美国，晚期肾病的流行迅速增加，在2000年达到了大约30万人。既然ESRD是慢性肾衰竭患者中的一部分，那么就有更多数量的ROD患者。
还有其它几种骨骼组织和矿物质代谢疾病，如佩吉特病、佝偻病、骨硬化症、甲状旁腺功能亢进等等，并且有很多患者受到这些疾病的困扰。
从代谢角度看，骨是高度活跃的器官，它们连续地发生骨吸收和形成(重塑)。破骨细胞促进了骨吸收，这类细胞由单核/巨噬细胞谱系细胞分化而成。破骨细胞粘附于骨的表明，通过分泌酸和酶降解骨组织。破骨细胞通过粘附于降解的骨组织并分泌骨基质蛋白，从而促进了骨形成，这些破骨细胞大多数被钙和磷酸盐矿化。破骨细胞分化成骨细胞，并成为骨组织的一部分。
许多实验方法都试图加速骨形成或者消除骨吸收。例如，已知生长因子如BMP(骨形态生成蛋白)、TGFβ(转化生长因子β)、IGF(胰岛素样生长因子)和成纤维细胞生长因子(FGF)在骨形成中具有潜在的生物学活性。具体而言，BMP的少数几种亚类分子如BMP-2被认为是用于硬组织的最有潜力的生长因子之一。但是，这些因子并没有被开发用作全身性骨疾病的治疗剂。因为它们之中没有任何一种可被选择性地传送到骨中，并且其中的一些因子如BMP将软组织转化成硬组织。这被称为异位钙化，当它们全身使用时，有非常不利的影响。此外，骨形成和吸收的过程是如此的紧密相关，因而使得骨形成的选择性增加或骨吸收的选择性抑制变得极端地困难。
目前，需要对骨损失进行有效的治疗。诸如雌激素、降钙素、维生素D、氟化物、异丙氧黄酮、二磷酸酯以及少数其它治疗剂都未能提供令人满意的治疗方法〔Gennari等， Drug Saf.(1994)，11(3)：179-95〕。
常常给患有绝经后骨质疏松的患者使用雌激素及其类似物。雌激素替代治疗涉及恰好在绝经期开始之前或之后给予雌激素。但是，与使用类固醇激素治疗常常出现的情况一样，长期使用雌激素也会产生明显的不利影响，如乳腺癌和其它妇科癌症〔Schneider等， Int.J.Fertil.Menopausal Study(1995)，40(1)：40-53〕。
降钙素是甲状腺产生的一种内源性激素，通过其受体选择性结合于破骨细胞，并将这些细胞灭活。由于破骨细胞是仅有的可以将骨组织溶解的细胞，所以降钙素结合会阻断或放慢由破骨细胞引起的骨降解。但是，这种生物学机制是非常短暂的，因为破骨细胞相对快速地对这种药物产生耐受。因此，降钙素的使用不能提供有效的治疗选择。
当将氟化物给予人时，已显示出可增加骨量。但是，虽然骨量增加了，骨的机械强度却没有增加。因此，尽管在表观骨量上有增加，但是骨折的风险仍存在〔Fratzl等， J.Bone Mineral Res.(1994)，9(10)：1541-1549〕。此外，给予氟化物有明显的健康风险。
在世界上的一些地区已使用异丙氧黄酮治疗骨质疏松。但是，这种化合物的实际疗效仍是个问题，因此它未被广泛接受用作治疗骨疾病的有用治疗剂。
二磷酸酯是从焦磷酸盐衍生得到的化合物。其合成涉及用碳取代位于两个磷原子之间的氧原子，然后用各种取代基修饰该碳。虽然已知二磷酸酯抑制骨吸收，但是它们对骨形成的影响小。此外，二磷酸酯粘附于骨表面，并在那里维持非常长的时间，导致骨组织更新的长时间减少。由于骨组织需要不断地更新，这种更新的减少最终导致骨退化〔Lufkin等， Osteoporos.Int.(1994)，4(6)：320-322；Chapparel等， J.Bone.Miner.Res.(1995)，10(1)：112-118〕。
与上述制剂相关的另一重要的问题是，除了氟化物和异丙氧黄酮之外的其它制剂不适合于口服给药，因而必须是经肠胃外给予。由于骨疾病常常是慢性的，而且需要长期的治疗，所以需要适合于口服给予的治疗剂。
总之，在可预防或治疗骨损失的治疗剂方面存在大量的需求。具体而言，非常需要可选择性增加骨形成和/或破骨细胞的数量而不影响骨吸收或软组织的新药物。
另一涉及骨骼和矿物质代谢的主要健康问题是牙齿。据估计，仅在美国就有六千七百万人受到牙周病的影响，2000年的治疗费用大约60亿美元。据说整个人群中有90％的人在他们的生命中患有龋齿。仅在美国，每年为治疗龋齿而花的费用每年超过500亿美元。
龋齿是一种常见的疾病，常常影响小孩和成人。另一方面，牙周病主要影响成人，更具体地说是年老者。在许多病例中，患者的牙龈发炎并被破坏，支持牙齿的牙槽骨损坏。组成根的核心的牙骨质也受到损伤，结果导致牙齿脱落。治疗牙齿缺失的一种最常用的方法涉及使用牙齿植入物。将人工植入物(骨整合的牙齿植入物)放置在丢失了牙齿的地方。在严重的病例中，要用植入物代替整个义齿。但是，植入物常常松动，或者脱落，这是因为它们在牙槽骨上的固定并不总是成功的。由于这些患者的牙槽骨由于某种原因而受到损伤，所以植入物并不总是得到牙槽骨的很好支持。当牙槽骨严重受损时，要进行自体的骨移植。对于这种情况，从同一患者的另一骨组织获得的骨移植物被移植到该损坏的牙槽骨上，以使硬组织在该处再生，并使该处的窦升高。由于这些治疗需要昂贵的可生物相容的材料和/或非常熟炼的技术，所以治疗成本一般都非常高。
据认为龋齿是由口腔中的酸性条件引起的。例如，糖被转化成酸，并溶解牙齿表面。虽然在许多病例中仅仅是釉质和部分牙质受到影响，但是在严重的病例中，这种损伤可到达牙髓腔，从而导致明显的疼痛。最典型的治疗是使用不可降解的材料如金属或金属氧化物填充龋齿病变。龋齿的治疗大多数依赖于那些材料以及牙医所采取的技术，这些通常是昂贵的。
虽然已开发出少量的治疗剂，并将它们用于牙科领域，但是通常情况下它们仅仅是抗炎症的药物、镇痛剂和抗生素。还没有开发出可直接改进牙周硬组织的一般有效的治疗剂。显然，仍非常需要一种治疗剂来促进牙槽骨和/或牙齿的再生、增加帮助形成牙组织的成牙质细胞和/或成骨细胞的数量和活性。
                            发明概要
公开了牙用产品，包括牙膏、漱剂和牙线，这些产品由增强牙齿生长的化合物组成。该化合物是用于治疗或预防与骨损失或弱化相关的疾病的一类化合物中的任何一种。这类化合物是肽或其类似物，含有10-50个单体(如氨基酸)单元。氨基酸序列含有整联蛋白结合基序序列，该整联蛋白结合基序序列可以是D-或L-构型。化合物中余下的单体单元(除了该整联蛋白结合基序以外的序列)可以是氨基酸类似物，但较佳是具有下述序列的天然氨基酸：该序列与天然蛋白质——胞外基质磷糖蛋白中的RGD序列邻近的氨基酸序列基本上相同〔Rowe等，《基因组学》(Genomics)(2000)，67：56-68〕。
本发明的一个方面是一组肽和/或肽类似物。
本发明的另一方面是提供牙膏，该牙膏含有足够浓度的本发明的化合物，用于增强已退化区域中的牙齿和/或牙槽骨的生长。
本发明的又一方面是提供一种漱剂，该漱剂含有足够浓度的本发明的化合物，用于增强已退化区域中的牙齿和/或牙槽骨的生长。
本发明的又一方面是牙线，包涂于其上和/或埋植于其中的是一定量的本发明化合物，这样反复施用于牙齿和/或牙槽骨时，增强已退化区域中的牙齿和/或牙槽骨的生长。
本发明的一个特征是，本发明的化合物含有成D或L构型的整联蛋白结合基序序列。
本发明的一个优点是，本发明的化合物增强骨骼的生长。
本发明的另一个优点是，本发明的化合物增加新骨骼生长表面上的成骨细胞的数量，并且可能也增加成牙质细胞的数量。
本发明的另一方面是提供一种治疗用的制剂，该制剂含有足够浓度的本发明化合物，可将该制剂注入牙齿的牙髓、牙齿的牙根和牙龈之间的空间，或者牙槽骨，以预防牙齿和/或牙槽骨上的损伤，或者使受损牙齿和/或牙槽骨中的硬组织再生。
本发明的一个目的，是提供一种治疗骨损失的方法，该方法包括给予/应用本发明的任何制剂/组合物。
在阅读了本发明的公开内容后，本领域熟练的技术人员将会理解本发明这些和其它目的、方面和特征以及优点。
                        附图的简要说明
图1是显示人的骨量和年龄的关系图。
图2是胞外基质磷糖蛋白质的示意图，其中，称为“A”的区域包括与本发明的肽匹配的序列，称为“B”的区域是与骨-牙齿基质磷糖蛋白质如骨桥蛋白(OPN)、牙质唾液磷蛋白(DSPP)、牙质基质蛋白质1(DMP1)和骨唾液蛋白II(IBSP)高度同源的基序。
图3A、3B、3C和3D是骨(从7天的小鼠颅盖器官培养研究中得到)横截面的实际图，分别显示对照(图3A)、成纤维细胞生长因子-1(FGF-1)(图3B)和本发明称为D-00004以及D-00006(分别为图3C和3D)的两条肽的效果。
图4是不同化合物对颅盖的影响的比较图。
                      优选实施例的详细描述
在描述本发明的牙膏、漱剂、牙线产品、肽、类似物、制剂和方法之前，应理解本发明并不受到所述的任何具体实施例的限制，这些都是可以改变的。还应理解，本文所周的术语仅仅是为了描述本发明的目的，而不是限定本发明的范围，本发明的范围应由附带的权利要求限定。
在给出一个范围的值时，应理解在该范围的上限和下限之间的各个居中值，除非文中另外清楚地说明该居中值为该下限单位的十分之一，否则这些居中值都被具体公开。任何指定的值或在指定范围中的居中值与任何其它指定的值或在该指定范围中的居中值之间的各较小范围都包括在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可独立包括在该范围之内或排除在该范围之外，任一极点、两个极点都或都不包括在此较小范围内的各范围也包括在本发明的范围内，从属于所述指定范围内的任何具体排除的限度。在所指定的范围包括一个或两个限度的情况下，不包括任一或两个这些包含的端点的范围也包括在本发明之中。
除非另有描述，否则本文所用的所有的技术和科学术语的含义与本领域普通的技术人员通常所理解的相同。虽然在实践或者测试本发明时，可采用与本文所述类似或等价的任何方法和材料，但是下文所述的是优选的方法和材料。通过公开和描述与本文所引用的出版物相关的方法和/或材料，将这些出版物纳入本文作为参考。
应注意的是，在本文和附带的权利要求书中，除非另有说明，否则单数形式的“一个”、“和”以及“该”包括其复数形式。因此，例如，以“一条肽”为例，它包括许多的这类肽，而“该方法”则包括一种或多种方法以及本领域熟练的技术人员熟知的等价形式，等等。
本文所讨论的出版物都是本申请的申请日以前公开的。在此不能认为因这些出版物先于本发明公开而不能给本发明授权。此外，所提供的出版日期可能与实际的出版日期不同，这可能需要单独确认。定义
术语“牙用产品”指在口腔中使用的所有和任何产品。较佳的是，所述产品被消费者按常规方式使用，如牙膏、漱剂和牙线。但是，该术语包括口腔科医生和牙医单独使用的产品，如牙齿移植物和用于填充牙齿空洞的材料。
术语“治疗”在本文中指获得所需的药理学上和/或生理学上的效果。该效果可以是预防性的，如完全或部分预防疾病或其症状，和/或可以是治疗性的，如部分或完全治愈一种疾病和/或由这种疾病引起的不利的影响，如增强维生素D的效果。“治疗”在本文中涵盖治疗脊椎动物尤其是哺乳动物、最特别是人的疾病，包括：
(a)预防易患上某种疾病但尚未诊断出已经患有该疾病的对象患上该疾病；
(b)抑制某种疾病，即阻止其发展；或者
(c)缓解某种疾病，即使该疾病退化。
本发明尤其涉及可治疗已患有骨损失或者被认为可能患有骨损失的患者的肽，因此，本发明具体涉及预防、抑制或缓解骨损失的影响。对象将被“治疗”，只要该对象存在治疗上可检测的和有利的效果，这种效果可在各种不同的标准上进行测量，包括增加的骨生长、增加的骨强度或本领域熟练的技术人员通常所理解的在治疗骨骼相关的疾病中所需的其它特征。
术语“抗体”指能结合抗原的免疫球蛋白。术语“抗体”在本文中包括能结合感兴趣的抗原或抗原片段的抗体片段〔如F(ab′)2，Fab′和Fab〕。
术语“特异性结合”指抗体对特异性肽——尤其是指本发明的肽的高亲合力和/或高亲和力结合。抗体与其特异性靶表位结合要强于该抗体与该肽上其它表位或者其它肽上的其它表位的结合。特异性与感兴趣的肽结合的抗体能与其它肽，在弱的但仍处于可检测的水平上结合。(如感兴趣的肽所显示的结合的10％或以下)。这种微弱的结合或背景结合很容易与与感兴趣的肽结合的特异性抗体相区分，如使用适当的对照。
术语“骨损失”指骨量、骨骼的物质或基质或任何成分(如钙和磷酸盐)减少，或者骨骼弱化(如其抵抗折断的能力变弱)的任何情况。
术语“骨骼”包括骨头和牙齿。同样的，术语“骨骼的”也包括骨头和牙齿。
术语“骨质疏松”指涉及骨损失的任何病症，即涉及由任何原因引起的骨量或物质的减少。该术语具体涉及由骨头的去矿化、绝经期后或者绝经期过程中雌激素减少或神经损伤而导致的骨损失。
术语“对象”指任何脊椎动物，尤其是任何哺乳动物，更具体是包括人。总的发明
总的来说，本发明包括任何含有增强骨头生长的化合物的牙用产品。该产品较佳是牙膏、漱剂或牙线。该化合物较佳是含有10-50个氨基酸的肽。这些氨基酸较佳是20种天然L-氨基酸中的一种。但是，D-氨基酸也可以氨基酸类似物的形式存在。本发明的序列将含有成L-或D-构型(但优选是L-构型)的整联蛋白结合基序，如RGD序列。本发明的肽在其C末端可以被酰胺化，或者未被酰胺化，在其N末端可以被羧化，或者未被羧化。本发明的肽可含有或不合有成L-或D-形式的粘多糖结合基序，如SGDG序列。本发明的化合物还可用生物学活性来表征，即它增强了骨骼的生长，以及新骨骼生长表面上成骨细胞或成牙质细胞的生长和召集。具体的牙用产品
本发明可广泛应用于所有类型的牙用产品，并且特别可用于消费者日常使用的产品，如牙膏、漱剂和牙线。
通过将本发明化合物溶解、悬浮或混合于其中而得到改进的牙膏的具体例子包括美国专利6045780、5951966、5932193、5932191和5876701中公开和描述的牙膏组合物。为了公开和描述可用于本发明的各种牙膏组合物，本文将这些专利以及它们所引用的专利和出版物纳入作为参考。
本发明的化合物还可与各种类型的漱剂组合使用。包括本文公开的特殊的肽在内的各种化合物可溶解或分散在大范围的不同组合物之中，这些组合物包括美国专利5993785、5817295、5723106、5707610、5549885、5470561、5466437、5455023、5407664、5328682和5256401中公开和描述的漱剂组合物。为了公开和描述可用于本发明的各种漱剂组合物，本文将这些专利以及它们所引用的专利和出版物纳入作为参考。
还可将本发明的化合物包涂或吸附在用作牙线的各种类型的丝状材料上。可用于本发明的牙线材料的特殊例子包括美国专利6102050、6080481、6027592、6026829、6016816、5967155、5937874、5915392、5904152、5875797和5845652中公开的材料。为了公开和描述可用于本发明的各种牙线用丝状材料，本文将这些专利以及它们所引用的专利和出版物纳入作为参考。具体的肽
本发明肽的具体例子是，在其胞外基质磷糖蛋白的天然的RGD序列的任一边上含有7-47个氨基酸的例子。因此，本发明的肽的例子含有从下述序列得到的序列，并包括以黑体字显示的RGD序列：DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQERGDNDISPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSEAESTHL (SEQ ID NO：1)
含有RGD序列作为其末端序列的本发明肽的具体例子包括以下序列：AQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQERGD (SEQ IDNO：2)RGDAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ IDNO：3)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDRGD (SEQ IDNO：4)RGDSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：5)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGRGD (SEQ ID NO：6)RGDTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE  (SEQ ID NO：7)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFERGD (SEQ ID NO：8)RGDLKHSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：9)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSRGD (SEQ ID NO：10)RGDLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：11)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKRGD (SEQ ID NO：12)RGDVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：13)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKRGD (SEQ ID NO：14)RGDIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：15)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDRGD (SEQ ID NO：16)RGDDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：17)DSQAQKSPVKSKSTHRRGD (SEQ ID NO：18)RGDGSGYTDLQE (SEQ ID NO：19)DSQAQKSPVKRGD (SEQ ID NO：20)RGDGYTDLQE(SEQ ID NO：21)DSQAQKSRGD(SEQ ID NO：22)RGDNDISPFSGDGQPFKIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA(SEQ ID NO：23)
RGD在序列之中的本发明肽的具体例子包括以下序列：NDIRGDSPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA (SEQ ID NO：24)NDISPFRGDSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDI (SEQ ID NO：25)NDISPFSGDRGDGQPFKDIPGKGEATGPDL (SEQ ID NO：26)FSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSEAESRGDTHL (SEQ ID NO：27)IPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSERGDAESTHL (SEQ ID NO：28)EATGPDLEGKDIQTGFAGRGDPSEAESTHL (SEQ ID NO：29)NDISPFSGDGQPFKDRGDIPGKGEATGPDLEGK (SEQ ID NO：30)GKGEATGPDLEGKDIRGDQTGFAGPSEAESTHL (SEQ ID NO：31)FSGDGQPFKDIPGKGEATG RGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO：32)DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：33)PFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQ (SEQ ID NO：34)DIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGP (SEQ ID NO：35)DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：36)GKGEATG RGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO：37)EATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：38)EATGRGDPDLEGK (SEQ ID NO：39)EATGRGDPDL (SEQ ID NO：40)
上述序列中的所有或者任一氨基酸都可以是D-或L-构型，并且可以被等价的类似物取代。优选的实施例包含天然的L-构型氨基酸。
所有或任一上述序列在其C末端可以被酰胺化或未酰胺化，或者在其N末端可以被羧化或未羧化。
从导致患者患骨软化的人肿瘤中克隆出胞外基质磷糖蛋白，并将其表征。这是一种很少见的肿瘤，称为致瘤性低磷酸盐性骨软化(OncogenicHypophosphatemic Osteomalacia，OHO)肿瘤，已知这种肿瘤引起肾的磷酸盐泄漏、低磷酸盐血(低的血清磷酸盐水平)、低的血清骨化三醇(1，25-维生素D3)，以及骨骼矿化中的异常(骨软化)。在OHO肿瘤患者中，肿瘤的切除导致上述所有的症状的消失，已提出从OHO肿瘤中分泌出来的循环的磷酸盐沉着因子在骨软化中起作用。胞外基质磷糖蛋白被认为是这种磷酸盐沉着因子磷糖蛋白的候选物〔Rowe等，Genomics(2000)，67：56-68)。
磷酸盐在许多基本过程中起到主要的作用，这些基本过程对于细胞和骨骼的矿化来说是必要的。具体而言，骨骼矿化依赖于体内磷酸盐和钙的的调节，磷酸盐-钙动态平衡的任何破坏都会对骨骼的完整产生严重的影响。在肾脏中，磷酸盐被动流失到肾小球滤液中，通过钠(Na+)依赖性磷酸盐共输送体被主动重吸收。在肠中，磷酸盐从食物中吸收。已发现钠(Na+)依赖性磷酸盐共输送体在肠中表达，并且最近将其克隆出来〔Hilfiker，美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，95(24)，(1998)，14564-14569〕。肝、皮肤和肾都涉及到维生素D3转化成其活性代谢物——骨化三醇的形式，这种代谢物在磷酸盐平衡的维持和骨骼矿化中起到积极的作用。
维生素D不足引起儿童佝偻病和成年人的骨软化。两种病症的特征都是骨样(为骨骼基质)钙化失败。
因此，由胞外基质磷糖蛋白产生的所有的体液功能，即肾磷酸盐泄漏、低磷酸盐血(低的血清磷酸盐水平)、低血清骨化三醇(1，25-维生素D3)，都对健康的骨骼形成有害。
胞外基质磷糖蛋白是一个具有525个氨基酸的大多肽，它有短的N末端信号序列。因此，这种分子非常有可能从其生产细胞中分泌到体液中，并进行循环。除了这525个氨基酸序列以外，在其C末端上的23个氨基酸基序表现出与骨-牙齿矿物基质磷糖蛋白〔如骨桥蛋白(OPN)、牙质唾液磷蛋白(DSPP)、牙质基质蛋白质1(DMP1)和骨唾液蛋白II(IBSP)〕具有高的相似性。已提出，这些骨-牙齿矿物基质磷糖蛋白可能在骨骼矿化过程中起到重要的作用。
尽管有了上面关于胞外基质磷糖蛋白的观察，但是，含有存在于其氨基酸序列中但远离其C末端序列、与其它骨-牙齿矿化基质磷糖蛋白具有高度相似性的整联蛋白结合基序的较小的肽序列，也已证明具有非常潜在的骨骼形成活性，并且增加了这些骨骼形成表面上的成骨细胞的数量。这些活性的潜力相对于成纤维细胞生长因子(FGF)。令人惊讶的是，已证明存在于在骨骼上具有破坏功能的较大的蛋白质中的小基序具有潜在的骨骼形成活性，并且这些基序位于远离显示出与其它已知骨-牙齿基质蛋白同源的序列的位置上。
另一令人惊讶的事实是，本发明潜在的骨骼形成基序含有整联蛋白结合基序，具体而言，RGD序列。已报道含有该RDG序列的合成肽在胎儿大鼠骨骼的矿化器官培养系统中抑制骨骼形成和再吸收〔Gronowicz等，《骨骼和矿物研究期刊》(Journal of Bone and Mineral Research)，9(2)：193-201(1994)〕，这个试验方法与本发明采用的试验方法非常相似。
此外，由本发明小肽提供的骨骼形成活性与完整的生长因子(如FGF)一样有潜力。
实施例
给出下述实施例，以给本领域熟练的技术人员提供关于怎样制备和使用本发明的完整的公开和描述，但是，这些实施例并不限定本发明者所认为的范围，也不表示这些实施例是本发明者所进行的所有实施例，或者本发明仅仅进行这些实施例。已作出努力以确保所使用的数据(如数量、温度等)准确，但是，应考虑到一些试验误差和偏差。除非另有说明，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为℃，压力为大气压或接近大气压。
实施例1D-00001等的合成
采用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)策略人工合成6条不同的肽，并将它们制备成C末端酰胺化的形式。这6条肽如下：
D-00001：IPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：41)
D-00002：DFEGSGYTDLQERGD (SEQ ID NO：42)
D-00003：YTDLQERGDNDISPF (SEQ ID NO：43)
D-00004：ERGDNDISPFSGDGQ (SEQ ID NO：44)
D-00005：NDISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO：45)
D-00006：TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO：46)
(C末端酰胺化)
从Bachem，Inc.，Torrance(加拿大)和Novabiochem，La Jolla(加拿大)购得氨基酸衍生物和树脂。使用4-(2′，4′-二甲氧基苯甲-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂，以逐步的方式人工将各氨基酸缩合。在合成过程中，使用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂。对于缩合，使用二异丙基碳二亚胺/N-羟基苯并三唑，对于Nα-Fomc基团的去保护，使用20％的哌啶在N-甲基吡咯烷酮中的溶液。使用下述侧链保护基团：Asn和Gln，三苯甲基；Asp、Glu、Ser和Thr。叔丁基；Arg，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基；Lys，叔丁氧基羰基。使用三氟乙酸-苯硫基甲烷-m-甲苯酚-乙二硫醇-H2O(80∶5∶5∶5∶5，v/v)，在20℃处理所得肽树脂2小时，将该经保护的肽树脂去保护，使肽从树脂上解离。使所得的粗的肽沉淀，然后用乙醚洗涤，然后采用反相高效液相色谱法(使用Vydac 5C18柱和含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈的梯度)进行纯化。所有的肽的得率为5-20％(从起始树脂起算)。采用分析高效液相色谱法确定所得肽的纯度。采用Sciex API IIIE三极矩离子喷射质谱仪确认各肽的身份。
实施例2小鼠胎儿颅盖试验
试剂
从Peprotech Inc.(Rocky Hill，NJ)购得FGF-1。由Nomizu博士(Hokkaido大学，日本)提供RGD-1、2、3、4、5和6(在此指D-00001、D-00002、D-00003、D-00004、D-00005、D-00006)。
小鼠
从SLC日本公司(Shizuoka，日本)购得怀孕的ICR小鼠。
小鼠颅盖器官培养
如Mundy G等，Science，286：1946-1949，1999和Traianedes K等，Endocrinology，139：3178-3184，1998所述进行小鼠颅盖器官培养。切除4天龄小鼠的颅盖，沿着矢状缝将其切成两半。将每一半颅盖放在不锈钢格栅上，然后放到12-孔培养盘(Asahi Glass Techno Corp.，Funabashi，日本)中。各孔含有1.5毫升的BGj培养基(Sigma，St.Louis，MO)，该培养基补充了0.1％的胎牛白蛋白(Sigma)和各化合物。FGF-1如Mundy等所述用作阳性对照。在第1天和第4天更换该培养基，该试验在第7天停止。
组织形态学分析
用10％中性缓冲的福尔马林固定颅盖，用4.13％的EDTA将该颅盖脱钙，然后埋植在石蜡中。制备4毫米厚的切片，用苏木精和曙红染色。使用Image-ProPlus(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)测量新骨的面积。
测试实施例1的6条肽在实施例2所进行的试验中增加骨生长的能力。不含有RGD序列的肽没有显示出阳性结果。其它四条肽显示出阳性结果，其中，获得最好结果的是以下序列：
D-00004：ERGDNDISPFSGDGQ (SEQ ID NO：47)
D-00006：TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO：49)
最好的结果显示在图3中(分别为图3C和3D)。将从这些结果得到的数据绘制成图4。
虽然本发明已结合其特殊的实施例进行了描述，但是本领域熟练的技术人员应理解，在不偏离本发明的实质精神和范围的情况下，可对本发明作出各种变化，可用各种等价形式取代。此外，可实施许多修改，以使具体的环境、材料、物质的组成、方法、方法步骤适应本发明的目标、精神和范围。所有这些修改都包括在附带的权利要求书所限定的本发明的范围之内。
                               序列表
                               序列表<110>米田俊之(Yoneda，Toshiyuki)
 野水基义(Nomizu，Motoyoshi)
 熊谷是成(Kumagai，Yoshinari)<120>含有增加骨生长的肽的牙用产品<130>BEAR-007WO<140>未获得申请号<141>--<150>US 60/225,897<151>2000-08-16<160>46<170>用于Windows 4.0版的FastSEQ<210>1<211>97<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>1Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
       20                  25                   30Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu Arg
    35                  40                  45Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe Lys
50                  55                  60Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly Lys65                  70                  75                  80Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala Gly Pro Ser Glu Ala Glu Ser Thr His
            85                  90                  95Leu<210>2<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>2Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg Ile Gln His1                5                  10                  15Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys Ile Pro Ser
        20                  25                  30Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu Arg Gly Asp
     35                  40                   45<210>3<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>3Arg Gly Asp Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1                5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
        20                  25                  30Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu
    35                  40                  45<210>4<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>4Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
        20                  25                  30Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Arg Gly Asp
    35                  40                  45<210>5<211>44<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>5Arg Gly Asp Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg Ile Gln His1               5                  10                  15Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys Ile Pro Ser
        20                  25                  30Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu
    35                  40<210>6<211>44<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>6Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
        20                  25                  30Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Arg Gly Asp
    35                  40<210>7<211>37<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>7Arg Gly Asp Thr His Arg Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His1               5                  10                  15Leu Ser Lys Val Lys Lys Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr
        20                  25                  30Thr Asp Leu Gln Glu
    35<210>8<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>8Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
        20                  25                  30Ile Pro Ser Asp Phe Glu Arg Gly Asp
    35                  40<210>9<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>9Arg Gly Asp Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys Ile Pro Ser Asp1               5                  10                  15Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu
        20                  25<210>10<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>10Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Val Lys Lys
        20                  25                  30Ile Pro Ser Arg Gly Asp
    35<210>11<211>24<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>11Arg Gly Asp Leu Ser Lys Val Lys Lys Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly1               5                  10                  15Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu
        20<210>12<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>12Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys His Leu Ser Lys Arg Gly Asp
        20                  25                  30<210>13<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>13Arg Gly Asp Val Lys Lys Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr1               5                  10                  15Thr Asp Leu Gln Glu
        20<210>14<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>14Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Tyr Leu Lys Arg Gly Asp
        20                  25<210>15<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>15Arg Gly Asp Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu1               5                  10                  15Gln Glu<210>16<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>16Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Ile Gln His Asn Ile Asp Arg Gly Asp
        20                  25<210>17<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>17Arg Gly Asp Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu1               5                  10              15<210>18<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>18Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Ser Lys Ser Thr His Arg1               5                  10                  15Arg Gly Asp<210>19<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>19Arg Gly Asp Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu1               5                  10<210>20<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>20Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Pro Val Lys Arg Gly Asp1               5                  10<210>21<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>21Arg Gly Asp Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu1               5                  10<210>22<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>22Asp Ser Gln Ala Gln Lys Ser Arg Gly Asp1               5                  10<210>23<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>23Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe1              5                   10                  15Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly
        20                  25                  30Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala
    35                  40<210>24<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>24Asn Asp Ile Arg Gly Asp Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe1               5                  10                  15Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly
        20                  25                  30Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala
    35                  40<210>25<211>35<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>25Asn Asp Ile Ser Pro Phe Arg Gly Asp Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe1               5                  10                  15Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly
        20                  25                  30Lys Asp Ile
    35<210>26<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>26Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Arg Gly Asp Gly Gln Pro Phe1               5                  10                  15Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu
        20                  25                  30<210>27<211>45<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>27Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu1               5                  10                  15Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala
        20                  25                  30Gly Pro Ser Glu Ala Glu Ser Arg Gly Asp Thr His Leu
    35                  40                  45<210>28<211>35<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>28Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp1               5                  10                  15Ile Gln Thr Gly Phe Ala Gly Pro Ser Glu Arg Gly Asp Ala Glu Ser
        20                  25                  30Thr His Leu
    35<210>29<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>29Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe1               5                  10                  15Ala Gly Arg Gly Asp Pro Ser Glu Ala Glu Ser Thr His Leu
        20                  25                  30<210>30<211>33<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>30Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp Arg1               5                  10                  15Gly Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly
        20                  25                  30Lys<210>31<211>33<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>31Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Arg1               5                  10                  15Gly Asp Gln Thr Gly Phe Ala Gly Pro Ser Glu Ala Glu Ser Thr His
        20                  25                  30Leu<210>32<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>32Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu1           5                      10                  15Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr
    20                      25                  30Gly Phe Ala Gly Pro Ser Glu Ala
35                      40<210>33<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>33Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly1               5                  10                  15Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe
        20                  25                  30<210>34<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>34Pro Phe Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp1               5              10              15Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln
        20              25<210>35<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>35Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu1               5                  10                  15Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala Gly Pro
        20                  25<210>36<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>36Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp Ile Pro Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly1               5                  10                  15Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln Thr Gly Phe
        20                  25                  30<210>37<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>37Gly Lys Gly Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys1               5                  10                  15Asp Ile Gln Thr Gly Phe Ala Gly Pro Ser Glu Ala
        20                  25<210>38<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>38Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys Asp Ile Gln1               5                  10                  15Thr Gly Phe<210>39<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>39Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu Glu Gly Lys1               5                  10<210>40<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>牙用产品的肽<400>40Glu Ala Thr Gly Arg Gly Asp Pro Asp Leu1               5                  10<210>41<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00001<221>酰胺化<222>15<400>41Ile Pro Ser Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu1               5                  10                  15<210>42<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00002<221>酰胺化<222>15<400>42Asp Phe Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Asp Leu Gln Glu Arg Gly Asp1               5                  10                  15<210>43<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00003<221>酰胺化<222>15<400>43Tyr Thr Asp Leu Gln Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe1               5                  10                  15<210>44<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00004<221>酰胺化<222>15<400>44Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln1               5                  10                  15<210>45<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00005<221>酰胺化<222>15<400>45Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp1               5                  10                  15<210>46<211>23<212>PRT<213>人工序列<220><223>D-00006<221>酰胺化<222>23<400>46Thr Asp Leu Gln Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly1               5                  10                  15Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp
        20

Claims (15)

1.一种牙用产品，其特征在于，该产品包括基材和化合物，该化合物含有约10-50个氨基酸的序列，其中该序列含有整联蛋白结合基序，具有增加骨生长的生物学活性，其中所述氨基酸是D-或L-构型。
2.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述整联蛋白结合基序是RGD序列。
3.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述氨基酸序列是邻近天然的胞外基质磷糖蛋白中RGD序列的氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述牙用产品含有约15-35个氨基酸。
5.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述氨基酸是L-构型。
6.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述肽选自：AQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQERGD (SEQ ID NO：2)RGDAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：3)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDRGD (SEQ ID NO：4)RGDSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：5)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGRGD (SEQ ID NO：6)RGDTHRIQHNWIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：7)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFERGD (SEQ ID NO：8)RGDLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：9)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSRGD (SEQ ID NO：10)RGDLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：11)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKKHLSKRGD (SEQ ID NO：12)RGDVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：13)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKRGD (SEQ ID NO：14)RGDIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：15)DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDRGD (SEQ ID NO：16)RGDDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO：17)DSQAQKSPVKSKSTHRRGD (SEQ ID NO：18)RGDGSGYTDLQE (SEQ ID NO：19)DSQAQKSPVKRGD (SEQ ID NO：20)RGDGYTDLQE (SEQ ID NO：21)DSQAQKSRGD (SEQ ID NO：22)RGDNDISPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA (SEQ ID NO：23)NDIRGDSPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA (SEQ ID NO：24)NDISPFRGDSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDI (SEQ ID NO：25)NDISPFSGDRGDGQPFKDIPGKGEATGPDL (SEQ ID NO：26)FSGDGQPFKDIPOKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSEAES RGDTHL (SEQ ID NO：27)IPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSERGDAESTHL (SEQ ID NO：28)EATGPDLEGKDIQTGFAGRGDPSEAESTHL (SEQ ID NO：29)NDISPFSGDGQPFKDRGDIPGKGEATGPDLEGK (SEQ ID NO：30)GKGEATGPDLEGKDIRGDQTGFAGPSEAESTHL (SEQ ID NO：31)FSGDGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO：32)DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：33)PFKDIPGKGEATGRGDPDIEGKDIQ (SEQ ID NO：34)DIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGP (SEQ ID NO：35)DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：36)GKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO：37)EATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO：38)EATGRGDPDLEGK (SEQ ID N0：39)EATGRGDPDL (SEQ ID NO：40)。
7.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述牙用产品包括
TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO：46)。
8.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述基材是牙膏的糊剂。
9.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述基材是漱剂的液体。
10.如权利要求1所述的牙用产品，其特征在于，所述基材是牙线的纤维。
11.一种牙用产品，该产品包括基材和以下特征：
(a)10-50个氨基酸；
(b)RGD序列；
(c)与天然的胞外基质磷糖蛋白中RGD序列的邻近序列基本上相同的氨基酸；
(d)促进骨骼生长的生物学活性。
12.如权利要求11所述的牙用产品，其特征在于，所述肽选自：
DFEGSGYTDLQERGD(SEQ ID NO：42)
YTDLQERGDNDISPF(SEQ ID NO：43)
ERGDNDISPFSGDGQ(SEQ ID NO：44)
TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD(SEQ ID NO：46)。
13.一种制剂，其特征在于，该制剂含有：
载体；和
治疗有效量的肽，该肽含有约10-50个氨基酸的序列，其中该序列含有整联蛋白结合基序，并具有增加骨生长的生物学活性，其中所述氨基酸为D-或L-构型。
14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述载体是糊剂，所述制剂是牙膏。
15.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述载体是水性增香溶液，所述制剂是漱剂。
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