CN1332700C - 一种用于治疗冠心病心绞痛的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗冠心病心绞痛的药物组合物，该组合物是由广枣480份、丹参240份、丁香60份、冰片30份、天竺黄30份，按常规工艺制备而成，包括颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂等剂型；临床药效学实验研究证实在对冠心病心绞痛类疾病的治疗方面较原药物组合物有着更为显著的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是一种用于治疗冠心病心绞痛的药物组合物。
背景技术
冠心病心绞痛，是一种常见病和多发病，严重地危害了人类特别是中老年人群的健康及生命。2003年11月5日中国专利公报公开了由本申请人申报的名称为“一种用于治疗冠心病心绞痛的中成药”、公开号为1452998的专利申请，组成发明所述中成药的各味药物原料的重量配比为：广枣10～300个重量单位、丹参20～200个重量单位、丁香20～200个重量单位、冰片2～40个重量单位，天竺黄2～60个重量单位，但是在实际应用过程中我们发现这种中成药的效果还不够理想。在近两年的时间里，我们在原来的基础上，通过大量的实验摸索，找到了最佳的组分配比，临床药效学实验效果更为显著，我们按常规工艺制成了颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂等剂型。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种疗效更为显著的治疗冠心病心绞痛的药物组合物。
本发明是这样实现的：按照重量组分计算，本发明药物组合物是由如下重量配比的原料按常规工艺制备而成：广枣480份、丹参240份、丁香60份、冰片30份、天竺黄30份。所述药物组合物可以是药剂学上可接受的剂型，例如颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂及注射剂等剂型。
以胶囊剂为例，主要药效学试验证明：原料重量配比广枣480份、丹参240份、丁香60份、冰片30份、天竺黄30份同原发明重量配比1：广枣10份、丹参20份、丁香20份、冰片2份、天竺黄2份及原发明重量配比2：广枣300份、丹参200份、丁香200份、冰片40份、天竺黄60份相比，药效学试验结果有显著提高。
主要药效学试验
一、目的：对比原发明药物组合物，观察本发明对实验动物心肌缺血、耐缺氧及血液流变学的影响。
二、方法：利用垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血，以及用肾上腺素复制大鼠急性“血瘀”证模型和应用常压耐缺氧实验方法，观察原发明药物组合物和本发明口服给药对大鼠模型防治作用。结果：两者均能对抗垂体后叶素致大鼠急性心肌缺血性改变有明显的预防作用，提高小鼠耐缺氧能力，对大鼠“血瘀”证有防治作用，本发明明显优于原发明药物组合物。说明本发明可明显改善实验性心肌缺血，降低心肌耗氧量和改善血液流变性。
1材料和方法
1.1动物Wstar大鼠，贱雄兼用，体重200±30g；昆明种小鼠.体重20±2g。
1.2药物
A、原料：
a、本发明组：由广枣480g、丹参240g、丁香60g、冰片30g、天竺黄30g制备。(按本发明广枣480份、丹参240份、丁香60份、冰片30份、天竺黄30份配比)
b、原发明1组：由广枣156g、丹参311g、丁香311g、冰片31g、天竺黄31g制备。(按原发明重量配比1：广枣10份、丹参20份、丁香20份、冰片2份、天竺黄2份配比)
c、原发明2组：由广枣315g、丹参210g、丁香210g、冰片42g、天竺黄63g制备。(按原发明重量配比2：广枣300份、丹参200份、丁香200份、冰片40份、天竺黄60份配比)
B、制法：
取广枣1/4量，粉碎成细粉，均分成二份，备用；剩余广枣粉碎成最粗粉，用70％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至50℃测的相对密度1.30～1.35，加一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。丹参提取3次，第一次加95％乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至55～60℃测的相对密度为1.30；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水煎煮2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至55～60℃测的相对密度为1.40，与第一次的浓缩液合并，混匀，浓缩至55～60℃测的相对密度为1.20～1.30，加另一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。天竺黄粉碎成细粉，均分成二份，备用；丁香用水蒸气蒸馏，提取挥发油，均匀喷入一份天竺黄细粉内，混匀，密闭；冰片与另一份天竺黄细粉混合，研成细粉，与上述药粉混匀，即得。
以上三组药品实验前用生理盐水配成溶液备用。
1.3仪器ECG6551单道自动心电图机；WDY-D稳压稳流红细胞电泳仪，SA-C型可调恒压力自动排液毛细管粘度计。
1.4.1对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响
取大鼠，戊巴比妥钠30mg/kg对比腹腔麻醉，描记肢体II导ECG(1mm：0.1mv，纸速2.5mm/s)，由尾静脉注射垂体后叶素1U/kg，于10s内注射完毕，然后立即描记15s，30s，1，3，5.10，15和2min的ECG。将ECG ST段未出现缺血性改变的大鼠剔除不用。1周后，取筛选过的大鼠40只，随机分成4组：生理盐水组，本发明组，原发明1组，原发明2组。连续给药(每kg体重生药量3g)7天，末次给药1h，腹腔麻醉后由尽静脉注射垂体后叶素，方法同上。立即描记心电图，观察ST段变化。见表1
表1本发明对垂体后叶素引起急性心肌缺血的对抗作用
| 组别 | n | 药前 | 缺血后(min)心电图ST段(mv) | |||||||
| 0.25 | 0.5 | 1 | 3 | 5 | 10 | 15 | 20 | |||
| 生理盐水 | 10 | 0.03±0.06 | 0.14±0.04 | 0.15±0.04 | 0.17±0.06 | 0.17±0.06 | 0.19±0.05 | 0.21±0.06 | 0.18±0.04 | 0.18±0.16 |
| 本发明组 | 10 | 0.04±0.02 | 0.05±0.05② | 0.06±0.05② | 0.06±0.05② | 0.07±0.05② | 0.08±0.05② | 0.11±0.02② | 0.10±0.03② | 0.11±0.05② |
| 原发明1组 | 10 | 0.02±0.02 | 0.11±0.06③ | 0.11±0.04②③ | 0.12±0.03②④ | 0.13±0.06②③ | 0.13±0.04②③ | 0.12±0.05② | 0.11±0.06② | 0.11±0.05② |
| 原发明2组 | 10 | 0.06±0.03 | 0.09±0.06① | 0.10±0.04① | 0.10±0.03② | 0.10±0.03② | 0.12±0.03② | 0.11±0.03② | 0.09±0.03② | 0.08±0.03② |
注：与生理盐水组比较.①p＜0.05；②p＜0.01。与本发明组比较，③p＜0.05；④p＜0.01。
通过本实验表明，与生理盐水组比较，三组药物均能显著对抗垂体后叶素引起的心电图ST段的变化。而与本发明组比较，原发明1组的对抗垂体后叶素引起的心电图ST段的变化在0.25，0.5，1，3，5的时段均明显远远弱于本发明组，而原发明2组的对抗垂体后叶素引起的心电图ST段的变化也略弱于本发明组，但无统计学差异。
1.4.2对小鼠常压耐缺氧的影响
取小鼠40只，分组同前，各组分别灌胃给药(每kg体重生药量6g)1h后将小鼠放入盛有钠石灰10g的250ml广口瓶内，密封瓶口，观察各鼠死亡时间(以呼吸停止为指标)，计算存活时间。
表2本发明对小鼠常压耐缺氧的影响
| 组别 | n | 存活时间 |
| 生理盐水 | 10 | 37.6±8.7 |
| 本发明组 | 10 | 4 8.3±3.9② |
| 原发明1组 | 10 | 42.4±4.7①④ |
| 原发明2组 | 10 | 44.5±5.7①③ |
注：与生理盐水组比较.①p＜0.05；②p＜0.01。与本发明组比较，③p＜0.05；④p＜0.01。
通过本实验表明，三组药物均有明显提高小鼠常压耐缺氧能力，降低心肌耗氧量的作用。而与本发明组比较，原发明1组的对小鼠常压耐缺氧能力的提高远远弱于本发明组，而原发明2组的对小鼠常压耐缺氧能力的提高也弱于本发明组。
1.4.3对大鼠“血瘀”证血液流变学的影响
取大鼠50只，随机分为5组：生理盐水组，“血瘀”模型组，本发明组，原发明1组，原发明2组。生理盐水组及模型组每天灌胃NS10mg/kg，连续7天。模型组第7天皮下注射0.1％肾上腺素0.08mg/kg，2h后将大鼠浸入冰水5min，2h后再注射肾上腺素1次后停食，于次晨取抗凝血测血液流变学指标。其余组各自连续给药(每kg体重生药量3g)7天，于第7天按上述方法测血液流变学指标
表3本发明对血瘀证大鼠的血液流变学影响
| 组别 | 全血还原粘度(比) | 全血粘度(比) | 血浆粘度(比) | 纤维蛋白原(mg/dl) | 红细胞压积(％) | 红细胞电泳时间 |
| 生理盐水 | 12.0±1.9 | 7.1±1.2 | 1.7±0.1 | 307.8±23.3 | 51.7±3.0 | 20.6±2.8 |
| 模型 | 15.8±4.4① | 9.1±2.8① | 2.1±0.2② | 393.8±20.3① | 59.3±5.9① | 24.2±3.0① |
| 本发明 | 11.2±3.0 | 6.8±1.7③ | 1.6±0.2④ | 335.4±38.4④ | 50.3±6.8③ | 21.5±2.6③ |
| 原发明1 | 13.6±4.4 | 8.4±1.8 | 2.3±0.3 | 368.7±22.6③⑤ | 59.1±6.8③⑤ | 22.9±2.3 |
| 原发明2 | 12.0±3.2③ | 7.1±1.7 | 1.8±0.2④ | 353.8±20.5③ | 50.4±9.2 | 22.0±1.8 |
注：模型组与生理盐水组比，①p＜0.05；②p＜0.01。本发明组与模型组比，③p＜0.05；④p＜0.01。与本发明组比较，⑤p＜0.05；⑥p＜0.01。
三组药物能明显改善血液流变学中的部分指标，其中以本发明组改善最为明显，本发明组中的各项血液流变学指标均较其他两组药物改善显著，其中纤维蛋白原、红细胞压积均较原发明1组有显著性差异，与原发明2组则无显著性差异，其他指标与原发明1、2组无显著性差异。
本发明以常规工艺制备成包括颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型。
具体实施方式
1、颗粒剂制备方法：取广枣360g，粉碎成细粉，均分成二份，备用；再取1080g广枣粉碎成最粗粉，用70％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30～1.35(50℃)，加一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水煎煮2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，浓缩至相对密度为1.20～1.30(55～60℃)，加另一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。天竺黄90g粉碎成细粉，均分成二份，备用。丁香180g用水蒸气蒸馏，提取挥发油，均匀喷入一份天竺黄细粉内，混匀，密闭；冰片90g与另一份天竺黄细粉混合，研成细粉，加入糊精1100g，甜菊素1g，与上述药粉混匀，装袋，制成1000袋，每袋2g。口服，一次1袋，一日3次，温开水送服。
2、片剂制备方法：取广枣120g，粉碎成细粉，均分成二份，备用；再取360g广枣粉碎成最粗粉，用70％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30～1.35(50℃)，加一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。丹参240g提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水煎煮2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，浓缩至相对密度为1.20～1.30(55～60℃)，加另一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。天竺黄30g粉碎成细粉，均分成二份，备用。丁香60g用水蒸气蒸馏，提取挥发油，均匀喷入一份天竺黄细粉内，混匀，密闭；冰片30g与另一份天竺黄细粉混合，研成细粉，加淀粉100g，与上述药粉混匀，压片，制成1000片，每片0.4g。口服，一次3片，一日3次，温开水送服。
3、硬胶囊剂制备方法：取广枣120份，粉碎成细粉，均分成二份，备用；剩余360份广枣粉碎成最粗粉，用70％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30～1.35(50℃)，加一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水煎煮2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，浓缩至相对密度为1.20～1.30(55～60℃)，加另一份广枣细粉，拌匀，60℃真空干燥，粉碎成细粉。天竺黄粉碎成细粉，均分成二份，备用。丁香用水蒸气蒸馏，提取挥发油，均匀喷入一份天竺黄细粉内，混匀，密闭；冰片与另一份天竺黄细粉混合，研成细粉，与上述药粉混匀，装入胶囊，制成1000粒，每粒0.3g。口服，一次3粒，一日3次，温开水送服。
4、软胶囊剂制备方法：广枣80g用10倍量的70％乙醇进行渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至稠膏；丹参40g先用12倍量的酸水(0.01mol/L HCl)进行渗漉，收集渗漉液，滤液用AB-8树脂进行吸附后，酸水洗4个柱体积后用95％乙醇洗脱3个柱体积，收集醇洗液。水渗漉后的丹参残渣再用14倍量的95％乙醇渗漉，收集渗漉液，与上述洗脱液合并，减压浓缩至稠膏；天竺黄5g水提取2次，每次加水量为药材量的10倍，加热时间为2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏；合并以上药液，浓缩，60℃真空干燥后，粉碎成细粉，备用。丁香10g用水蒸气蒸馏提取挥发油，备用。取辅料大豆油适量，加入5％的蜂蜡，加热使溶解后，加入广枣、丹参、天竺黄的混合提取物，搅匀后加入丁香挥发油及冰片细粉5g，胶体磨研匀，压制成软胶囊1000粒，每粒0.3g。口服，一次3粒，一日3次，温开水送服。
5、滴丸剂制备方法：广枣80g用10倍量的70％乙醇进行渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至稠膏；丹参40g先用12倍量的酸水(0.01mol/L HCl)进行渗漉，收集渗漉液，滤液用AB-8树脂进行吸附后，酸水洗4个柱体积后用95％乙醇洗脱3个柱体积，收集醇洗液。水渗漉后的丹参残渣再用14倍量的95％乙醇渗漉，收集渗漉液，与上述洗脱液合并，减压浓缩至稠膏；天竺黄5g水提取2次，每次加水量为药材量的10倍，加热时间为2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏；合并以上药液，浓缩，60℃真空干燥后，粉碎成细粉，备用。丁香10g用水蒸气蒸馏提取挥发油，备用。将聚乙二醇4000，置水浴中加热熔融后加入广枣、丹参、天竺黄的混合提取物，搅匀后加入丁香挥发油及冰片细粉5g，搅拌均匀转移至贮液瓶，密闭并于70℃保温，以甲基硅油为冷却剂，制成滴丸1000粒，每粒50mg。口服，一次18粒，一日3次，温开水送服。
6、口服液体制剂制备方法：冰片30g加吐温80 30ml，搅匀，再加入乙醇80ml搅拌溶解，得冰片溶液，备用；广枣480g、丹参240g、丁香60g、天竺黄30g，加水煎煮3次，每次加水10倍量、煎煮1小时，合并煎液、滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18(60℃)，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，加入冰片溶液搅匀，加水至1000ml，滤过，灌装，灭菌，即得。每支10ml，口服，一次1支，一日3次。
Claims (3)
1、一种用于治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于按照重量组分计，制成该药物组合物有效成分的原料为：
广枣480份、丹参240份、丁香60份、冰片30份、天竺黄30份。
2、根据权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为药剂学上接受的剂型。
3、根据权利要求2所述的治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂。
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