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CN1329398C - 二氢卟吩e6锌合物光敏剂及其制备方法与应用 - Google Patents

二氢卟吩e6锌合物光敏剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了二氢卟吩E6锌合物光敏剂及其制备方法与应用。本发明的二氢卟吩E6锌合物是在二氢卟吩E6引入锌原子。在pH＞8的水溶液中将二氢卟吩E6与锌的化合物混合，再加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，即可得到二氢卟吩E6锌合物。所得二氢卟吩E6锌合物光敏剂可以通过口服或静脉注射，不会导致皮肤对光敏感的问题，不需要避光。另外，二氢卟吩E6锌合物光敏剂可以通过激光光照仪器激活进行局部治疗，但同时也可用小功率的发光管阵列仪器(光床)用作全身治疗；对比其它光敏剂，二氢卟吩E6锌合物光敏剂更具实用性和安全性，总体性能优于其它光敏剂。

Description

二氢卟吩E6锌合物光敏剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及光子动力疗法领域，具体涉及一种二氢卟吩E6锌合物光敏剂及其制备方法与应用。
背景技术
光子动力疗法(PDT)是一项有前景的癌症治疗法，包含了可见光子和光敏剂的使用。光敏剂的每个元素都是无害的，但一旦与氧元素结合时就会产生致命的细胞毒素因子，最初为单键氧形式，能阻止肿瘤细胞的发展。由于只有同时受作用于光敏剂、光子以及氧的病变细胞才会被细胞毒素攻击，因而该光敏剂对病变组织具有更高的选择性。PDT疗法的双重选择性体现在病变组织对光敏剂的优先摄取和能够使光照仅仅作用于这些停留在特定病变组织区域的光敏剂上。卟啉以及相关的环族为用于光子动力疗法(PDT)中最为广泛研究的合成物。卟啉是具有18p电子的芳香族大环化合物，它在400nm左右(Soret带)附近展现出特有的光谱并伴随着强烈的p-p跃迁并且在可见区域中有4个Q带吸收峰。自然界通过卟啉的这些光学特性来获取太阳能，与作为天线色素和反应中心色素的叶绿素和细菌叶绿素进行光合作用。该自然生色团的长波吸收特性使它们可作为光子动力疗法(PDT)中的光敏剂。
综上所述，光子动力疗法(PDT)是以停留在肿瘤组织上的光敏剂以及与可见光子的相互反应作用，从而导致产生单键氧(1O2)这种公认具有破坏性的介质。要达到彻底破坏肿瘤组织的结果需要极高的单键氧产量。即使在缺少重原子取代和过渡金属离子协调的情况下，卟啉系统一般也能够满足这些要求。这就是为什么最近为光子动力疗法(PDT)的临床评估所使用的感光剂都是卟啉或者以卟啉为基的分子了。  因此，近年来有很多的与二氢卟吩相关的光敏剂，像菌绿素(bacteriochlorins)，porphycenes，钛菁颜色(phthalocyanines)，萘钛菁(naphthalocyanines)和扩展卟啉(expanded porphyrins)都被用于合成和评估光子动力疗法(PDT)的疗效。但是，要设计出符合光子动力疗法(PDT)使用的光敏剂还需要考虑以下几个问题，例如全部的亲脂性，(即符合要求的亲水性和厌水性的平衡)、pH值、淋巴排泄系统以及脂蛋白粘合物，这些因素都会影响感光剂在病变组织和肿瘤中的分布和定位。除合成优质的水溶性卟啉外，研究通常都会注重于该些分子在推动科学方面和人道主义方面的实际应用。如卟吩可停留于身体的某一特定部位，便可体现出其在医学上的应用。血卟啉IX可在恶性组织中发出荧光，而磺化四苯基卟啉则能够聚集在肿瘤组织上。主要的二氢卟吩和菌绿素的产生有三种途径。第一种是从成型的卟啉中改良而成；第二种是使用叶绿素a作为原材料合成其它种类的二氢卟吩和菌绿素。第三种途径是利用不稳定的细菌叶绿素a作为培养基用作合成稳定的菌绿素。每一途径都已经可成功地被用作准备光子动力疗法(PDT)光敏剂使用的要求，而且每一途径都是根据合成的科学方法以及生物学上的意义进行。
卟啉与氯系很容易与多种金属元素相结合；金属卟啉为众多过渡金属元素，镧系元素，锕系元素及主族元素所熟悉。这些金属合成物不仅仅能够保护内部的氮原子远离亲电子剂和强大的基质。而且能够产生出显著的大环反应效果。后过渡金属元素的金属卟啉的化学性最为熟知。该合成物最常见的几何结构是八面体，金属离子位于N4卟啉平面的中间位置，金属配合基体位于横向位置。最近，前过渡金属元素卟啉的化学性被重新回顾。
金属化作用通常伴随有金属盐类或者合成物的反应(例如卤化物，氢化物，乙酰丙酮化物和碳酰基)在组织溶剂中，例如氯仿，甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。脱金属化反应需要在酸性环境中进行，酸性浓度的要求由金属合成物的稳定性决定。
现有在用的光敏剂如加拿大的Photofrin和中国重庆的喜泊分都是血卟啉制品，此类光敏剂采用静注，需要避光30-40天。激活作为血卟啉衍生物的光敏剂需要使用功率较大的激光仪器，而且仅能用于局部照射治疗，否则有烧伤皮肤的危险。
发明内容
本发明的目的在于克服现有光敏剂存在的不足，提供一种使用方便，毒副作用小的二氢卟吩E6锌合物光敏剂。
本发明的另一个目的是提供上述二氢卟吩E6锌合物光敏剂的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述二氢卟吩E6锌合物光敏剂在制备光子动力疗法光敏剂中的应用。
本发明的二氢卟吩E6锌合物结构式如(I)所示。
Figure C20061005500900051
M表示锌原子；R1、R2、R3......R14分别选自氢原子、(CH2)n-CHO、(CH2)n-CO2R15或一个任意被一个或多个-OH和-NH2取代的C1-C6饱和或不饱烷基群；n表示0，1，2或3；R15选自氢、锂、钠、钾、镁、钙、一个任意被一个或多个-OH和-NH2取代的C1-C6饱和或不饱烷基群、或一个自然生成的氨基酸。
上述二氢卟吩E6锌合物的优选物质为：R1、R3、R4、R5、R8、R11均表示氢原子，R2表示-CH2-CH2-COOH，R6、R9、R12均表示甲基，R7表示-CH＝CH2，R10表示-CH2-CH3，R13表示-COOH，R14表示-CH2-COOH，M表示锌原子。
二氢卟吩E6的结构式如(II)所示。
上述二氢卟吩E6锌合物的制备方法为：在pH＞8的水溶液中将二氢卟吩E6与锌的化合物混合，再加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，即可得到二氢卟吩E6锌合物。具体制备步骤为：
(1)二氢卟吩E6的未稳定反应：把碳酸氢钠溶解在去离子水中，加入二氢卟吩E6，缓慢搅拌；把聚乙烯吡咯烷酮溶解在去离子水中，然后将其加入到二氢卟吩E6试液中，在40℃下缓慢搅拌，得到未稳定的二氢卟吩E6；
(2)二氢卟吩E6锌合物的合成：把六水合硝酸锌溶解在去离子水中，室温下将六水合硝酸锌溶液加入到未稳定的二氢卟吩E6中，并缓慢搅拌，合成二氢卟吩E6锌合物；
(3)二氢卟吩E6锌合物的稳定步骤：把聚乙烯吡咯烷酮溶解在去离子水中，再加入二氢卟吩E6锌合物，在60℃下缓慢搅动。
上述二氢卟吩E6锌合物光敏剂可作为光动力治疗癌症中的药物。用于治疗子宫颈，气管，喉，支气管，细支气管，肺，皮肤，膀胱，食管，胃，直肠，结肠，前列腺，中空器官，胆管，尿道，肾，子宫，阴道等癌症。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.使用方便：二氢卟吩E6锌合物光敏剂可以通过口服或静脉注射，不会导致皮肤对光敏感的问题，不需要避光。另外，二氢卟吩E6锌合物光敏剂可以通过激光光照仪器激活进行局部治疗，但同时也可用小功率的发光管阵列仪器(光床)用作全身治疗；
2.毒副作用小；
因此，对比其它光敏剂，二氢卟吩E6锌合物光敏剂更具实用性和安全性，总体性能优于其它光敏剂。
附图说明
图1为二氢卟吩E6的吸收光谱图；
图2为二氢卟吩E6锌合物吸收光谱图；
图3为二氢卟吩E6锌合物活动时间曲线图。
具体实施方式
实施例1二氢卟吩E6锌合物的制备
流程1.二氢卟吩E6的未稳定步骤
试剂：
·二氢卟吩E6；(C34H36N4O6，m.w.596.68)，
·碳酸氢钠，(NaHCO3，m.w.84.01)，
·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，(m.w.10,000)，
步骤：
a.把15M的碳酸氢钠溶解在浓度为7mg/ml的去离子水中；
b.加入1M的二氢卟吩E6，缓慢搅动溶剂，二氢卟吩E6的吸收光谱见图1；
c.把1M的PVP(10000)溶解在浓度为80mg/ml的去离子水中；然后将其加入到二氢卟吩E6试液中，在40℃下缓慢搅动；
d.完成第一步骤的稳定并在40℃的状态下保留2小时，缓慢搅动。
流程2.二氢卟吩E6锌合物的合成步骤
试剂：
·未稳定的二氢卟吩E6(见流程1)
·六水合硝酸锌Zn(NO3)2-6H2O，(m.w.189)，
步骤：
a.把1M的六水合硝酸锌溶解在浓度为1mg/ml的去离子水中；
b.室温下将六水合硝酸锌溶液加入到(二氢卟吩E6+PVP)中，并缓慢搅动，合成二氢卟吩E6锌合物，二氢卟吩E6锌合物吸收光谱见图2；
c.完成合成后至少等候3小时，(二氢卟吩E6锌合物活动曲线图见图3)然后把该合成物放于冰箱之中，并在2～8℃温度下保持24小时。
流程3.二氢卟吩E6锌合物的稳定步骤
试剂：
·二氢卟吩E6锌合物(参见流程1，2)
·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，(m.w.10,000)，
步骤：
a.把4M的PVP(10000)溶解在浓度为70mg/ml的去离子水中；
b.加入二氢卟吩E6锌合物进聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液中，在60℃下缓慢搅动；
c.冷却，保存在20℃或以下温度，避光保存直至到有所要求。
通过凝胶色谱法进行净化，以及通过抗菌微孔过滤进行杀菌。
实施例2药物代谢动力学
药物(代谢)动力学分布于特定的器官，组织，体液和肿瘤组织(embriocarcinome)上30个小时。试验鼠：雌性BALB/c小鼠总重20～21克。该研究是在Percin-elmer荧光分光光度计的基础上为器官和肿瘤的组织進行腹内注射，剂量为2.5毫克/千克(体重)的二氢卟吩E6锌合物。
注射结果见表1，这说明：
A.动物能够很好地承受注射剂量为2.5毫克/千克的二氢卟吩E6锌合物的腹部注射，没有出现任何毒性症状，在即时注射后和注射30小时后，小鼠的行为反应都没有影响。
B.所准备的剂量能迅速地从腹部吸收进血液里，并在注射后一小时内储存于肝脏。它在肝脏组织里的容量比其在血液里的水平要高出10到14倍。
C.在注射入准备剂量后的前12小时，肾脏储存了足够的剂量(仅仅比肝脏里面的数量少2～2.5倍)，然而在尿液中实际上并不存在。在接下来的18小时内作准备的剂量完全从肾脏组织清除到血液之中，同时，在整个观察期间内，动物的分泌功能没有受到任何影响。
D.在接受注射后前8小时内，光敏剂最大程度地聚集在肝脏组织上，剩余物在接下来的24小时内迅速被吸收进小肠内。肝脏的曲线动态与小肠的曲线动态恰好联合在一起。因此，为使注射剂量最大程度地聚集到肿瘤组织上，建议注射比准备剂量少5～10倍的量就已经足够。
E.在脾脏和肺组织的数量比在肝脏和肿瘤的聚集量少5～8倍，并在前24小时有数据读数(phone reading)产生。
F.在皮肤和肌肉上的聚集量曲线动态几乎一样，除了一个差别：在前15小时内肌肉里的剂量含量高出1.5倍。
G.肿瘤—聚集在肿瘤上的剂量从注射时起便逐步上升并在15小时后达最大值。而且最大剂量聚集的稳定状态的时间(12～20小时)比注射了氯e6合成物的要长的多。在前24小时末的明显下降以后，第二次达到最大聚集读数的稳定状态时间被标注为24至30小时。在肝脏和肿瘤的测试中，“截取”效果被记录了两次。这是一个12小时内的指数(肿瘤的读数上升，肝脏的读数下降)，24小时后会有更明显的对比。
结论：在腹部吸收后，从血液到器官的重新分配和多余剂量在第一个24小时内的清除，二氢卟吩E6锌合物聚集在肿瘤组织的量比在肝脏组织高2.5倍，比在皮肤肌肉和其他软组织器官高6倍。与药物(代谢)动力学的二聚物二氢卟吩E6锌合物相比，显示中的单体对肿瘤组织更具活性和在组织内的化学结构稳定性。
表1
  序号.器官   1小时   5小时   15小时   24小时   30小时
  1.血液   4   9   6   1   1
  2.尿液   7   0   0   0   0
  3.小肠   98   175   136   90   46
  4.肝脏   86   147   66   49   33
  5.脾脏   11   17   17   12   13
  6.肾脏   38   64   25   11   8
  7.肺脏   18   15   26   11   8
  8.肿瘤   8   40   99   67   79
  9.皮肤   9   8   19   7   15
  10.肌肉   25   7   33   6   18
注：表内的读数与和单位有关的Fl1一致。
实施例3毒性实验
为定义参数LD10和LD50，特地准备了三种剂量：100、125和150毫克/千克用于单个的腹内注射。氯e6合成物读数作为原形与LD10-119毫克/千克和LD50-160的进行对比。福特华光敏剂在注射上述剂量以后，只有第三组的剂量(150毫克/千克)注射有相应的反应，其注射量为3毫升，使动物由于腹部肿胀而产生暂时性的静止。在吸收完多余的剂量后，这组动物的反映与其他两组的行动反应无异(移动活动，抵抗行为，对食物的反应，皮毛情形)。在接下来的72小时内毒性的敏感度没有再出现(行动迟缓，凹陷侧，腹泻，无抵抗能力和对食物无反应)。在跟着的两星期继续对这些动物进行研究观察，以进行可能潜在毒性的观察研究。
第二组-175，200和225毫克/千克从2004年7月1日到7日进行，不存在毒性。
第三组-300，350和450毫克/千克从2004年7月10日到20日，不存在毒性。
实施例4二氢卟吩E6锌合物产生单键氧的比较实验
本发明的二氢卟吩E6锌合物光敏剂在光照下能产生单键氧，其与现有光敏剂的单键氧产量如表2所示。
表2
    光敏剂Photosensitiser     产量fΔ
    原卟啉Protoporphyrin dme     0.57
    血卟啉Haemotoporphyrin     0.65
    尿卟啉IIIUroporphyrinIII     0.52
    TPP     0.63
    四(3-羟基苯基)卟啉m-THPP     0.46
    细菌叶绿素Bacteriochlorophyll a     0.32
    Porphycene     0.30
    二氢卟吩e6 Chlorin e6     0.32
    锌(II)二氢卟吩e6Zinc(II)Chlorin e6     0.46
二氢卟吩E6锌合物光敏剂因单键氧而显示出发光性。其存在有两种发光形式，但在水溶液中均比较弱。单分子的发光区位于1270mn。
1O2->3O2+hv(1270nm)
但双分子能够相互作用并在更高的能量区发光
21O2->23O2+hv(634nm；704nm)

Claims (1)

1、一种二氢卟吩E6锌合物光敏剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)二氢卟吩E6的未稳定反应：把碳酸氢钠溶解在去离子水中，加入二氢卟吩E6，缓慢搅拌；把聚乙烯吡咯烷酮溶解在去离子水中，然后将其加入到二氢卟吩E6试液中，在40℃下缓慢搅拌，得到未稳定的二氢卟吩E6；
(2)二氢卟吩E6锌合物的合成：把六水合硝酸锌溶解在去离子水中，室温下将六水合硝酸锌溶液加入到未稳定的二氢卟吩E6中，并缓慢搅拌，合成二氢卟吩E6锌合物；
(3)二氢卟吩E6锌合物的稳定步骤：把聚乙烯吡咯烷酮溶解在去离子水中，再加入二氢卟吩E6锌合物，在60℃下缓慢搅动。
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